Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Иванов Константин Львович

• Иванов Константин Львович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Константин Львович

введение

глава 1. раскрытие активированных циклопропанов м-нуклеофилами (обзор литературы)

1-1. Раскрытие аминами

1-2. Раскрытие аминами, сопровождающееся вторичными процессами

1-2.1. Реакции циклопропан-1,1-диэфиров с первичными аминами. Синтез у-лактамов

1-2.2. Реакции кетоциклопропанов с первичными аминами. Синтез производных пиррола

1-2.3. Циклопропан-1,1-динитрилы в синтезе пятичленных Ы-гетероциклов

1-2.4. Синтез пирролоизоксазолидинов и -пиразолидинов

1-2.5. Синтез пиперидинов

1-3. Раскрытие третичными алифатическими аминами

1-4. Раскрытие Ы-гетероароматическими соединениями

1-4.1. Раскрытие пиридинами

1-4.2. Раскрытие индолами

1-4.3. Раскрытие ди- и триазолами

1-4.4. Раскрытие пиримидинами

1-5. Раскрытие нитрилами (реакция Риттера)

1-6. Раскрытие азид-ионом

глава 2. нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом. синтез м-гетероциклов (обсуждение результатов)

2-1. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ ДОНОРНО-АКЦЕПТОРНЫХ ЦИКЛОПРОПАНОВ

2-2. СТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ РАСКРЫТИЕ ДОНОРНО-АКЦЕПТОРНЫХ ЦИКЛОПРОПАНОВ АЗИД-ИОНОМ

2-2.1. Разработка метода нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом

2-2.2. Синтез производных у-азидомасляной кислоты

2-2.3. Нуклеофильноераскрытие оптически активных донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом ... 73 2-2.4. Квантовохимические расчёты механизма реакции и относительная реакционная способность донорно-акцепторных циклопропанов

2-3. ПОЛИФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ АЛКИЛАЗИДЫ В СИНТЕЗЕ Ы-ГЕТЕРОЦИКЛОВ

2-3.1. Синтез пятичленных Ы-гетероциклов с использованием реакций Штаудингера и аза-Виттига

2-3.2. Синтез Ы-гетероциклов с предварительной СН-функционализацией алкилазидов

2-3.3. Синтез Ы-гетероциклов с предварительной функционализацией электронодонорной группы

глава 3. экспериментальная часть

3-1. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ ДОНОРНО-АКЦЕПТОРНЫХ ЦИКЛОПРОПАНОВ

3-1.1. Синтез диэфиров циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот 2.4а-аа

3-1.2. Синтез диметилового эфира (2Я)-2-(пиридин-3-ил)циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты ((Я)-2.4р)

3-1.3. Синтез других ДА циклопропанов

3-2. НУКЛЕОФИЛЬНОЕ РАСКРЫТИЕ ДА ЦИКЛОПРОПАНОВ 2.4 АЗИД-ИОНОМ

3-2.1. Синтез азидов 2.12 (общая методика)

3-2.2. Синтез азидов 2.13 (общая методика)

3-3. ТРАНСФОРМАЦИИ АЗИДОВ 2.12,

Синтез (-)-никотина

Синтез тетразамещённого пиррола

Синтез триазолов

Синтез тетразолов

основные результаты и выводы

список литературы

161

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нуклеофильное раскрытие донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом в синтезе N-гетероциклов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В современной органической химии широко востребованы реагенты, молекулы которых содержат несколько реакционных центров, способных легко и селективно активироваться в заданных условиях. Разнообразие путей трансформации таких реагентов открывает широкие перспективы для разработки синтетических стратегий, основанных на one pot, каскадных, тандемных процессах и позволяющих осуществлять сборку целевых молекул за минимальное число стадий. Особую актуальность стратегии, основанные на использовании мультицентровых реагентов, приобретают в синтезе структурно сложных молекул, к которым зачастую относятся природные и синтетические физиологически активные соединения.

Предметом исследования в данной работе стала реакция стереоспецифического нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторных (ДА) циклопропанов азид-ионом как простой путь к новым мультицентровым реагентам - полифункционализированным алкилазидам. Исходные ДА циклопропаны, в молекулах которых напряжённый трёхчленный цикл дополнительно активирован расположенными в вицинальных положениях акцепторными и донорными заместителями, уже зарекомендовали себя как реагенты с широким спектром синтетического применения. На основе реакций с участием ДА циклопропанов разработаны методы получения десятков классов органических соединений [1-13]. Синтетически простая трансформация ДА циклопропанов в полифункционализированные алкилазиды как в рацемической, так и в оптически активной форме открывает возможности для получения разнообразных ^-содержащих ациклических и циклических структур, включая физиологически активные соединения [14, 15]. При этом особую значимость имеет разработка синтетических подходов к ^-гетероциклическим соединениям различных типов, поскольку согласно данным управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA US) 59% лекарственных препаратов, действующими веществами в которых являются низкомолекулярные соединения, относятся к #-гетероциклам [16].

Целью работы являлось создание метода синтеза новых мультицентровых реагентов -полифункционализированных алкилазидов - на основе нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом и разработка стратегий трансформации синтезированных соединений в различные #-гетероциклы.

Научная новизна. В работе на основе нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом разработан новый метод синтеза полифункционализированных алкилазидов. Показано, что разработанный метод эффективен для широкого спектра ДА циклопропанов,

содержащих арильные, гетарильные, алкенильные заместители в качестве донора и сложноэфирные, карбонильные, нитрильные, нитро-группы в качестве акцептора. Синтезирована представительная серия ранее неописанных полифункционализированных алкилазидов.

Предложен новый синтетический one pot подход к f-азидобутиратам, предшественникам производных f-аминомасляной кислоты, основанный на сочетании разработанной реакции нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом с деалкоксикарбонилированием по Крапчо.

Впервые проведены расчёты в рамках теории функционала плотности (Density Functional Theory, DFT) нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом, найдены переходные состояния, и установлен $#2-подобный характер данного взаимодействия. Показано, что результаты расчётов находятся в хорошей качественной корреляции с экспериментальными данными, связанными с изменением реакционной способности ДА циклопропанов по отношению к азид-иону в зависимости от заместителей в трёхчленном цикле.

Разработаны новые стратегии трансформации полифункционализированных алкилазидов в разнообразные ^-гетероциклические соединения. На основе этих стратегий, сочетающих в себе реакции Штаудингера, аза-Виттига, Михаэля, f-лактамизации, нуклеофильного алифатического и ароматического замещения, предложены простые и эффективные методы синтеза производных пиррола, пиридина, триазоло- и тетразолопиридина и азепина, более сложных поликонденсированных гетероциклических систем. Методы использованы для получения известных физиологически активных соединений - алкалоида (^-никотина и предшественника гиполипидемического лекарственного препарата аторвастатина.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанный метод нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом открывает широкие перспективы для простого и эффективного создания мультицентровых реагентов, содержащих азидную группу в сочетании с другими функциональностями и прекрасно подходящих для синтеза широкого спектра пяти-, шести, семичленных ^-гетероциклических соединений, которые широко востребованы при получении лекарственных препаратов. Полученные теоретические представления об $#2-характере нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом позволяют на основе этого процесса планировать и разрабатывать синтетические подходы к оптически активным соединениям. Кроме того, установленные механистические аспекты

предоставляют возможность прогнозировать условия проведения данной реакции для ранее неизучавшихся ДА циклопропанов.

Личный вклад автора состоял в подборе и анализе литературы, постановке локальных задач, проведении синтетических и аналитических (регистрация спектров ЯМР) экспериментов, а также квантовохимических расчётов, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке материалов к публикации, представлении полученных результатов на конференциях.

Положения, выносимые на защиту.

■ Синтез исходных ДА циклопропанов.

■ Разработка метода стереоспецифического нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов азид-ионом, включая оптимизацию условий реакции на модельном субстрате, изучение реакции на широкой серии ДА циклопропанов при варьировании донорных и акцепторных заместителей, синтез полифункционализированных алкилазидов, разработку синтетического подхода к эфирам f-азидомасляной кислоты, установление механистических особенностей реакции с привлечением данных квантовохимических расчётов и экспериментов с участием оптически активных ДА циклопропанов.

■ Разработка методов трансформации синтезированных полифункционализированных алкилазидов в N- гетероциклические соединения: производные пиррола, пиридина, спирооксиндол-3,3'-пирролидина, триазоло- и тетразолопиридинов и азепина, алкалоида (-)-никотина, основного структурного фрагмента гиполипидемического препарата аторвастатина.

Апробация результатов. Результаты работы были представлены в виде докладов на следующих конференциях: 20-ой международной конференции по органическому синтезу «ISOC-20» (Budapest, Hungary, 2014), международной конференции «Molecular Complexity in Modern Chemistry» (Москва, Россия, 2014), международной конференции «Drug Discovery Conference» (Riga, Latvia, 2015), международной конференции «European Symposium on Organic Reactivity» (Kiel, Germany, 2015), международной конференции «KOST-2015. Heterocyclic Congress» (Москва, Россия, 2015).

ГЛАВА 1. Раскрытие активированных циклопропанов ^-нуклеофилами

(Обзор литературы)

Нуклеофильное раскрытие активированных циклопропанов - как индивидуальный процесс или как стадия в составе каскадных реакций - представляет собой один из самых простых и эффективных синтетических подходов к 1,3-функционализированным соединениям (Схема 1-1). В литературе зачастую проводят аналогию между данным процессом и нуклеофильным присоединением по Михаэлю, при этом нуклеофильное раскрытие активированных циклопропанов рассматривают как гомолог реакции Михаэля. В то же время стереохимический результат нуклеофильного раскрытия ДА циклопропанов, которое в большинстве случаев сопровождается инверсией конфигурации реакционного центра трёхчленного цикла, позволяет сравнивать эту реакцию с бимолекулярным нуклеофильным замещением (Б#2).

Схема 1-1

Нуклеофильное раскрытие электроФильных и ДА циклопропанов

EWG - электроноакцепторная группа Nu" - нукпеофил EDG - электронодонорная группа Е+ - электрофил

Нуклеофильное присоединение к электроФильным и ДА алкенам

(реакция Михаэля)

N " У"

Е+ Е

/ \ Раскрытие активированных циклопропанов <У-нуклеофилами

(EDG) Н

R (EDG) Н

[N] - Л/-нуклеофил X = О, N

/

[N]

R'

(EDG) Н.

NH2

производные ГАМК •

(EDG) Н

X(R)

А/-гетероциклы

Первые примеры реакций раскрытия активированных циклопропанов С-, О- и На1-нуклеофилами описали Боун и Перкин в конце позапрошлого века [17]. Систематическое изучение реакций активированных циклопропанов с #-нуклеофилам началось с работ Стюарта лишь в середине 60-х годов прошлого века [18, 19]. Однако к настоящему времени это направление стало наиболее изученным и представительным по числу публикаций среди реакций нуклеофильного раскрытия активированных циклопропанов. Интерес, проявляемый к этим реакциям, связан, прежде всего, с возможностью их использования в синтезе ациклических и циклических производных ^-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также для получения разнообразных ^-гетероциклических соединений (Схема 1-1). Высокая стереоселективность раскрытия трёхчленного цикла #-нуклеофилами позволяет применять эти реакции для сборки структур в энантиомерно чистом виде, в том числе синтетических и природных биологически активных соединений.

Ключевое место среди реакций раскрытия электрофильных и ДА циклопропанов #-нуклеофилами занимают реакции с аминами, приводящие к ациклическим функционализированным аминам как конечным продуктам или как интермедиатам, претерпевающим дальнейшие превращения в различные ^-гетероциклические соединения. Поэтому рассмотрение таких реакций составляет основную часть настоящего обзора. Кроме того, в обзоре рассмотрены реакции активированных циклопропанов с такими #-нуклеофилами, как нитрилы, азиды, #-гетероароматические соединения.

1-1. Раскрытие аминами

Нуклеофильное раскрытие активированных циклопропанов аминами как отдельное направление в химии трёхчленных карбоциклов получило своё развитие благодаря появившимся в середине прошлого века работам Стюарта и Данишефского с сотрудниками [18-21]. В этих работах были описаны результаты исследований реакций циклопропанов, 1,1-диактивированных акцепторными заместителями (сложноэфирные, нитрильные, амидные группы), с первичными и вторичными аминами в условиях термической активации.

В частности, Стюарт и Вестберг показали, что при действии вторичных аминов на производные циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот 1.1a-e происходит раскрытие трёхчленного цикла в 1.1 с образованием ^-(амино)этилмалонатов 1.2a-g (Таблица 1-1) [18]. При этом для раскрытия диэфира 1.1а требуется его длительное нагревание с избытком амина, тогда как аналогичная реакция динитрила 1.1b проходит при охлаждении. Реакции менее нуклеофильных первичных аминов с эфирами 1.1а,с приводят к амидированию исходных соединений с сохранением трёхчленного цикла. Таблица 1-1

^EWG HNR2 R2N^^EWG

EWG' EWG'

1.1 a-e 1.2a-g

Винилциклопропан 1.3а в реакциях со вторичными аминами ведёт себя аналогичным образом, давая продукты раскрытия 1.4а,Ь (Таблица 1-2) [19]. При этом образования продуктов сопряжённого 1,5-присоединения амина к винилциклопропану зафиксировано не было. В качестве побочного процесса происходит моноамидирование продуктов 1.4а,Ь. Реакции 1.3а с первичными аминами также сопровождаются нуклеофильным раскрытием трёхчленного цикла с последующим внутри- и межмолекулярным амидированием сложноэфирных групп и

1.1 1.2 EWG EWG' R2 Выход [%]

a a CÜ2Et CÜ2Et Et2 40

a b CÜ2Et CÜ2Et -(CH2)5- 73

b c CN CN Et2 30

b d CN CN -(CH2)5- 36

c e CN CÜ2Et -(CH2)5- 43

d f CN CONH2 -(CH2)5- 49

e g CONH2 CÜNH2 -(CH2)5- 45

образованием ;к-лактамов 1.5а,Ь и 1.6а,Ь, соответственно. Продукты нуклеофильного раскрытия диметилового эфира 1.3Ь первичными и вторичными аминами в значительной степени подвергаются декарбоксилированию в изученных условиях. В результате в реакции 1.3Ь с пиперидином была получена смесь моно- и диэфиров 1.7 и 1.8, а единственным продуктом в реакции с бензиламином стал ^-лактам 1.9.

Таблица 1-2

RУR' X Выход [%]

1.4а Е12 - 72

1.4Ь -(СН2)5- - 46

1.5а «-Би ОЕг 39

1.5Ь с-Нех ОЕг 35

R' X Выход [%]

1.6а «-Би КН(п-Би) 18

1.6Ь с-Нех 1ЧН(с-Нех) 36

1.7 - СО2Ме 26

1.8 - Н 30

Влияние алкильных заместителей в трёхчленном цикле на реакционную способность циклопропандиэфиров было изучено Данишефским и Ровняком [20]. Для 2-алкилциклопропан-1,1-диэфиров отмечается низкая хемоселективность раскрытия аминами, которые атакуют как по С2, так и по С3 положению малого цикла. В частности, в реакции ДА циклопропана 1.10 с пирролидином образуется смесь четырёх продуктов 1.11-1.14 (14.5:10:1.5:1) с общим выходом 40% (Схема 1-2). При введении второго алкильного заместителя в положение С2 ДА циклопропана, как в случае 1.15, атака амина происходит исключительно по этому центру, однако скорость реакции резко падает, и полной конверсии 1.15 в продукт 1.16 не достигается. Диэфир тетраметилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты оказался инертным в изученных условиях.

Схема 1-2

-К

^ оу-ус02в

с02Е1 н (2 экв.) Е1 с02Е1 -► 1.11

С02Е1 110 °С, 50 ч

1.10

О

Е1

1.12

Е1

С02Е1 С02Е1

1.13

С02Е1

Е 40% 1.14

Ж

С02Е1

9

н (2 экв.)

Ме''! С02Е1 120 °С, 40 ч 40% конверсии

1.15

С02Е1

)2е

1.16, 13%

х^г

Ме Ме С02Е1

Результаты изучения хемоселективности раскрытия трёхчленного цикла в циклопропапиразолопиримидинах 1.17 опубликованы Курихара в серии работ [22-25]. Было

показано, что основным направлением реакции 1.17а,Ь с #-метиланилином является нуклеофильная атака амина на углеродный центр метиленовой группы циклопропана с разрывом связи ШС-САс и образованием продуктов 1.18а,Ь (Схема 1-3). Однако в целом реакция протекает с низкой хемоселективностью и приводит к смеси продуктов, в том числе, образовавшихся в результате нуклеофильной атаки на четвертичный атом С(CO2Et).

гч-ме

Ч Р11МНМе (1-1.1 экв.)

Схема 1-3

РЬ

У|-Ме

_„ I 7 ^

р^ЧЧ^^д 1.17а: бензол, А, 20 мин К^^Г

СМ 1.17Ь: ксилол, Д, 20 ч СИ

1.17а: Р = Н 1.18а: 14 = Н, 44%

1.17Ь:1* = Ме 1.18Ь: I* = Ме, 49%

Сато и Ючимару показали, что активация циклопропана только одним более сильным в сравнении со сложноэфирной группой акцептором и одним донорном также позволяет проводить раскрытие трёхчленного цикла аминами [26]. Так, полная конверсия ДА циклопропанов 1.19а,Ь в реакции со вторичными циклическими аминами наблюдается в условиях длительной термической активации, приводящей к ^-аминокетонам 1.20а-а с умеренными выходами (Таблица 1-3).

Таблица 1-3

^ р

' _х

запаянная ампула

О

— (1-3 экв.) / ^ / ^

У .

20а-(1

1.19 1.20 я Т [°С] 1 [ч] Выход [%]

а а H 110 48 18

Ь Ь OMe 160 40 49

Ь с OMe о /-\ N14 160 20 41

Ь а OMe НС1 160 50 42

Активация трёхчленного цикла сильным электроноакцептором, таким как нитро-группа, позволяет проводить нуклеофильное раскрытие электрофильных и ДА циклопропанов более слабыми #-нуклеофилами, в частности, производными анилина.

Зеебах с сотрудниками при разработке подходов к производным а-аминокислот показал, что длительное кипячение нитроэфира 1.21 с избытком анилина в метаноле приводит к ациклическим аминопроизводным 1.22а,Ь с высокими выходами (Схема 1-4) [27]. Снижение

нуклеофильности анилина при введении акцепторного заместителя в ароматическое кольцо приводит к существенному увеличению времени реакции с 21 до 66 часов и снижению выхода целевого продукта 1.22Ь.

Схема 1-4

1.21

N811

ОМе

(5 экв.)

МеОН, Д Х = Н, 21 ч X = Р: 66 ч

(-Ви

1.22а: Х = Н, 95% 0Ме 1.22Ь:Х=Р, 75%

О'Беннон и Дейли изучили аналогичную реакцию для ДА циклопропана 1.23 [28], который оказался более реакционноспособным по отношению к анилину в сравнении с 1.21. Полная конверсия 1.23 в ациклический продукт 1.24 происходит за 15 часов в идентичных условиях (Схема 1-5).

Схема 1-5

РИ

С02Е1 РИМН2 (7 экв.) РЖМ

N0,

МеОН Д, 15 ч

ГУ

РИ N02

С02Е1

1.23 1.24, 75%, с!г 1:1

Включение фрагментов электрофильных и ДА циклопропанов в молекулы, которые содержат структурные элементы, создающие дополнительное напряжение, увеличивает тенденцию трёхчленного цикла к раскрытию.

Частный пример структурной активации электрофильных циклопропанов описан в работах Кука [29, 30], который исследовал реакции трицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-она 1.25 со вторичными циклическими аминами (Таблица 1-4). Полная конверсия 1.25 в аминокетоны 1.26а-а наблюдается уже через 2 часа, хотя и в условиях дополнительной термической и каталитической активации.

Таблица 1-4

(2 экв) О ТбОН (кат.)

1.25

ксилол Д, 2 ч

1.26а-с1

1.26 Выход [%]

а Он 62

Ь Он 71

1.26 Выход [%]

с СИ 58

а о^_ы—| 74

Более универсальным способом дополнительной структурной активации циклопропанов стала их спиро-активация. Данный термин был введён в середине 70-х годов прошлого века Данишефским, который использовал в своих исследованиях электрофильный циклопропан 1.27, синтезированный на основе кислоты Мельдрума и впоследствии получивший название циклопропана Данишефского [31]. В частности, было показано, что циклопропан 1.27 вступает в реакции с первичными, вторичными и третичными аминами в мягких условиях при

комнатной температуре, давая продукты раскрытия 1.28-1.30 (Схема 1-6). В тех случаях, когда амины представляют собой достаточно сильные основания (пиперидин), продуктами реакции являются бетаины, например, 1.28. При использовании анилина, проявляющего более слабые основные свойства, продуктом реакции стал лактам 1.30, который образуется в результате нуклеофильного раскрытия 1.27 в ациклический амин 1Л-1 с последующей нуклеофильной атакой амино-группы по карбонильной группе, сопровождающейся элиминированием молекулы ацетона.

Схема 1-6

бензол 1.27 1) 5-10 °С, 0.5 ч 2) 11, 12 ч

V

А.

о

у—О

О© мн

к

о

о

1.28, 100%

С02Н

1.30, 100%

Аналогичную реакционную способность по отношению к аминам различного строения проявляет динитроциклопропан 1.31 [32]. Его реакции с первичными, вторичными и третичными аминами протекают в очень мягких условиях и приводят главным образом к бетаинам 1.32 (Таблица 1-5). Исключение составляет реакция 1.31 со слабоосновным анилином, который образует амин 1.33.

Таблица 1-5

О"

N02 N02

О-

1ЧН2

N11 (амин)

1.33, 90%

MeCN 60 °С, 4 ч

х

N02 1.31

МеСМ 11

N02

0

N02

1.32а-е

1.32 t [ч] Выход [%]

a Он 1 67

Ь Ш2Ш2 72 48

c Б1зК 48 79

1.32 t [ч] Выход [%]

d О 24 80

e 24 88

Реакционная способность необычных спироактивированных ДА циклопропанов типа 1.35 по отношению к первичным и вторичным аминам была исследована Шобертом с сотрудниками (Таблица 1-6) [33]. Источниками 1.35 служат аллиловые эфиры тетроловых кислот (тетронаты) 1.34, которые при нагревании претерпевают последовательно перегруппировку Кляйзена и циклизацию по Кониа, приводящие к 1.35. Раскрытие 1.35 под действием первичных и вторичных аминов протекает в мягких условиях при комнатной

температуре или кипячении в хлористом метилене с образованием аминов 1.36. Относительная конфигурация стереоцентров в продуктах 1.36 позволяет предположить, что раскрытие трёхчленного цикла в 1.35 протекает по $#2-подобному механизму с инверсией конфигурации реакционного центра циклопропана.

1.36 Я R' Растворитель Т [°С1 1 [ч] Выход [%]

а Et Et шаэ Й 16 64

Ь H Et cназ Й 16 78

с H Bn cн2a2 42 18 80

6 H Bu cнaз 16 67

Внешняя активация электрофильных и ДА циклопропанов кислотами Льюиса зачастую позволяет проводить раскрытие малого цикла аминами в более мягких условиях и повысить эффективность процесса.

В работе Шнейдера [34] для активации алкил-, аллил- и арилзамещенных циклопропандиэфиров 1.37 и 1.39, содержащих трет-бутильные заместители (для снижения вероятности амидирования), был использован диэтилалюминийхлорид (Таблицы 1-7 и 1-8). Разработанный метод эффективен для первичных и вторичных аминов, а также аммиака. В случае тетразамещенных циклопропанов 1.37Ь-6 наблюдается исключительно транс-диастереоселективность процесса.

Таблица 1-7

Ви'02С

ЫиН (амин) (2 экв.)

С02Ви'

С02Ви(

1.37а-с1

Е12А1С1 (2 экв.) толуол, 110 °С

1.38 п ШИ г [ч1 Выход [%1

1.37а: Я = 4-МеО

а - н 3.5 91

Ь - Et2NH 2 89

с - EtNH2 1.5 72

- 0.3 83

е - NHзa 3.5 55

1.37 1.38 п NuИ г [ч1 Выход [%1

Я = И

Ь f 1 н 22 47

с % 1 мео^^ч^ч^мнг мео"^-^ 3 30ь

6 Ь 2 О н 20 37

" 10 экв. ад- Et2AlCl, CHClз, кипячение.

ь Образуется 16% изомерного ди-трет-бутил-2-(1Н-

инден-2-ил)малоната.

о

со^. и ,гзк,.,

соэви' р1.д1п1 ю чи-в 1 г^ л. л _ *

,, С02виг Е12А1С1 (2 экв.) 1.39а-с толуол, 110 °С

№ С02Ви' 1.40а-с

1.40 Я Я' t [ч] Выход [%]

а Vinyl И 12 71

Ь Et и 12 30

с Me Ме 4 34

Авторы [34] предполагают, что реагирующей частицей в этой реакции является амбифильный комплекс амин-Et2AlCl (Схема 1-7). Амин как нуклеофил атакует электрофильный центр трёхчленного цикла, тогда как алюминий как электрофил способствует раскрытию циклопропана благодаря координации по сложноэфирной группе.

Схема 1-7

СО,Ви(

К2МН о) -|_37

1.39

ОВи'

ОА1Е12 1Ч2НМ+ С02Ви' С1" .

гидролиз

,.С02Ви'

^ С02Ви' 1.38,1.40

В группе Керра был разработан каталитический вариант нуклеофильного раскрытия циклопропан-1,1-диэфиров 1.41 бициклическими производными анилина - индолинами (Таблица 1-9) [35, 36]. В реакцию вступают циклопропаны 1.41 как с третичным, так и с четвертичным реакционным центром. Образующиеся аминомалонаты 1.42а-р могут быть конвертированы в пирролиноиндолы 1.43а-р под действием ацетата марганца(Ш) в результате домино-процесса, включающего окисление и радикальную 1,5-циклизацию. Продукт 1.43о был использован в синтезе 1.45, содержащего основной структурный фрагмент бис-индольного алкалоида флиндерола С, для которого обнаружена антималярийная активность (Схема 1 -8).

Таблица 1-9

р - - н (1 Экв)> N ь _

С02Ме д. уь(СП7)з (5 мол%) Р"4>^С02Ме МеОН, Д, 12

С02Ме

1.41

В: 5с(ОТ0з (10 мол%) толуол, Д, ^

Мп(0Ас)3-2Н20 С02Ме (5экв)

,С02Ме С02Ме

1.42

1.43

1.42 Я ь Выход 1.42 [%] t2 Выход

1.43 [ч] (метод) ^г [%]} [ч] 1.43 [%]

а И И и 16 80 (А) 16 82

Ь РЬ и и 16 74 (А) 16 86

с 4-БгСбИ4 и и 16 71 (А) 16 84

с1 4-С1СбИ4 и и 3 73 (А) 16 63

е 2-№рЬ и и 16 63 (А) 16 61

{ 2-Би и и 4 63 (А) 16 75

2 Viny1 и и 16 72 (А) 16 91

Ь 7-Рг и и 24 24 (А) 6 60

1 РЬ и 0.3 72 (А) {1:1} 0.5 92

] СИ^С Ме и 2 77 (А) 88 (В) 1 65

к ЕЮ^С Ме и 2 80 (А) 1.5 65

72 (В)

1 PhC=C Me H 3 79 (А) 79 (В) 1.5 61

т Ph Me H 2.5 85 (А) 76 (В) 2 83

п Vinyl Me H 3 50 (А) 44 (В) 1 40

О Me TBSO(CH2)2 1.5 80 (В) {1:1} 3 80

Р Me 3 63 (В) {1:1} 3 63

Схема 1-8

1.43о

ОТВЭ РсЮ12(РРЬ3)2 (5 мол%)

НЭпВиз С02Ме ТГФ С02Ме О °С - П 30 мин

ВизЭп'

ОТВБ

1.44

Рс1(РРИ3)4 (5 мол%)

С02Ме Т0ЛУ°Л С02Ме НО "С 24 ч

7 ^ГМТя

ОТВв

,С02Ме С02Ме

Томилов с сотрудниками показали, что 1- и 2-пиразолины с успехом могут быть вовлечены во взаимодействие с циклопропан-1,1-диэфирами 1.41а,Ь,п в присутствии кислот Льюиса (Таблица 1-10) [37]. При этом реакции как 1-, так и 2-пиразолинов протекают в мягких условиях и могут приводить к образованию продуктов нуклеофильного раскрытия 1.46 и (3+2)-циклоприсоединения 1.47. Была найдено, что эффективность и хемоселективность процесса может управляться с помощью кислоты Льюиса. Лучшие результаты были получены при использовании Sc(OTf)з и GaClз, причём последний направляет реакцию исключительно по пути нуклеофильного раскрытия, приводящего к 1.46. Возможность образования продуктов нуклеофильного раскрытия 1.46 и (3+2)-циклоприсоединения 1.47 в реакциях как с 1-, так и с 2-пиразолинами объясняется авторами [37] инициируемой кислотой Льюиса изомеризацией 1-пиразолина в 2-пиразолин, который и является реагентом в обоих процессах.

Таблица 1-10

М

С02Ме

С02Ме

/ГЗ'К

_н

1_А, СН2С12

№

1.41

С02Ме

Ме02С С02Ме

* Л^г

1.46

N Н

1.47

1.46 1.47 Пиразолин LA (мол%) Т [0C] t Выход [%] (Л")

1.46 | 1.47

1.41Ь: Я = РЬ

а ^ Ме Sc(OTf)з (5) СгОз (100) 20 0-5 12 ч 5 мин 61 (1:1) 72 (1:1) 29 (1:1)

Ь 1\с02Ые 'й Ме Sc(OTf)з (5) 20 12 ч 31 (1:1) 61 (1:1)

с мОс™ N РЬ Sc(OTf)з (5) 20 160 ч 5 63

d NDcPh N Ph Sc(OTf)3 (5) 20 24 ч - 83

e sib GaCls (100) 10 5 мин 60 (1.5:1) -

f С02Ме HN^tty Sc(OTf)3 (5) GaCl3 (100) 20 10 12 ч 5 мин 85 (2:1) 95 (2:1) -

g Ме02С Ул Н Sc(OTf)3 (5) 20 3 ч 96 (1.8:1) -

h м^З^СОгМе SN Me COPh Sc(OTf)3 (10) 80° 12 ч - 22 (1:1)

1.41n: R = 2-Th

i мТЗсС°2Ме N Me Sc(OTf)3 (5) GaCl3 (100) 20 5 9 ч 15 мин 66 (1:1) 72 (1:1) 18 (1:1)

j м^^-СОгМе Me Sc(OTf)3 (5) 20 3 ч 28 (1:1) 57 (1:1)

1.41a: R = H

k мТЗсс°2Ме Me GaCl3 (100) 20 3 ч 79 -

а Реакцию проводили в 1,2-дихлорэтане.

Лифшиц и Шаретт показали [38], что дополнительная каталитическая активация циклопропаннитроэфиров 1.48 позволяет существенно смягчить условия раскрытия их аминами по сравнению с методами, предложенными Зеебахом и Дейли [27, 28]. В частности, было установлено, что фенилциклопропан-1,1-нитроэфир 1.48а раскрывается анилином при продолжительном нагревании при 90 °С, тогда как применение гексагидрата перхлората никеля(П) в качестве катализатора позволяет проводить эту реакцию при комнатной температуре за меньшее время (Таблица 1-11).

Таблица 1-11

PhHN NO, H2NPh (1.5 экв.) Rl М02 HNR3R4 (1.5 экв.) R4R3N N02

JU -- IX --rAA

h ^^ CO,Me пп«л п.. f ("tO-Mo \ eu <->/■) n ..«„о/\ I

ПиА„АрП .. .. И I С02Ме

С02Ме МеСЫ, 90 °С, 17 ч С02Ме МКСЮ4)2-6Н20 (10 мол%) ¿2

1.49а запаянная ампула 1.48а-с1 СН2С12, П, 10 ч 1.49Ь-1

' R1 = РЬ, R2 = Н ' '

1.49 R3 R4 Выход [%]

R1 = Ph, R2 = H

b 2-BrC6H4 H 83

c 4-ClC6H4 H 86

d 3-(BocHN)C6H4 H 66

e Ph Me 80

f PMP H 71

g 4-O2NC6H4 H 92°

h -(CH2)4- 90°,ь

i -(CH2)5- 63°

1.49 R1 R2 R3 Выход [%]

R4 = H

j 4-ClC6H4 H Ph 74

k ¡У 4-ClC6H4 78

l Vinyl H Ph 76

а Время реакции 48 ч. ь Использовали 2.1 экв. амина.

Эффективность предложенного метода была продемонстрирована с использованием серии 2-арил- и винилциклопропаннитроэфиров 1.48a-d и производных анилина и вторичных

циклических аминов в качестве нуклеофилов; в результате были синтезированы эфиры а-нитро-;к-аминобутановой кислоты 1.49 с хорошими выходами. Кроме того, при введении в реакцию оптически активных циклопропанов (К)- и (5)-1.48а и (^)-1.48e было найдено, что процесс является энантиоселективным и протекает с полным обращением конфигурации при атоме С2 исходного циклопропана (Схема 1-9).

Схема 1-9

г

Н

N02 "С02Ме

ОС

N0,

(К)-1.48а

(92% ее)

С02Ме (в)-1 -48а (90% ее)

N02

¡X

.. С02Ме

а-ЫаРЬ (3).1-48е

(92% ее)

HNRR, (1.5 экв.), М1(СЮ4)2-6Н20 (10 мол%) СН2С12, П, 10 ч

PhHN N02

РИ'^-^СОгМе (5)-1.49а, 82% (92% ее)

N N02

-кА

РИ*' (Я?)-1.49т, 94% (90% ее)

РИМ N02

I X

С02Ме а-Ыар^1' С02Ме

(Я)-1.49п, 73% (92% ее)

Данная реакция была впоследствии распространена Шареттом на аналогичные циано- и кетоэфиры 1.50 [39]. При использовании оптически активных ДА циклопропанов (5)-1.50а-с был получен такой же стереохимический результат: полное сохранение стереоинформации с инверсией конфигурации стереоцентра при атоме С2 исходного циклопропана (Таблица 1-12).

Таблица 1-12

РН" (в)-1.50а-с

03

(1.5 экв.) Е\ЛКЗ М(СЮ4)2-6Н20 (10 мол%)

О

N EWG

СН2С12, П, 16 ч

РЬ*" (Я)-1.51а-с К

(¿)-1.50 ее [%] R EWG (Я)-1.51 Выход [%] ее [%]

а >99 OPMP Ш2 а 93 >99

Ь 98 OPMP CN Ь 96 98

c >99 PMP CO2Me c 98 >99

Мэттсон с сотрудниками предложили использовать дифторборилфенилмочевину 1.52 для активации циклопропаннитроэфиров 1.48 в реакциях с аминами (Таблица 1-13) [40, 41]. Механизм активации циклопропанов 1.48 заключается в координации мочевины 1.52 по нитро-группе циклопропана (Схема 1-10). Наличие дифторборильного заместителя в орто-положении арила увеличивает эффективность реакции на 20%, что связывают с увеличением кислотности амидных протонов за счёт координации бора по кислороду карбонильной группы в 1.52.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Константин Львович, 2016 год

ри //

СМ Со(СЮ4)2 ТГФ Д, 30-48 ч

02М

1.116

о,м

1.118 R R' Выход [%]

Ь 4-МеО 4-МеО 85

1 4-Ме 3-С1 80

Р 4-Ме 4-Бг 84

а 4-Би' 4-С1 76

г 4-МеО 3-Ш2 80

1.118

Цао с коллегами описал синтез пиразолов 120 на основе взаимодействия циклопропанов 119 с гидразином в кипящем диметоксиэтане (Таблица 1-36) [71, 72]. Авторы предполагают, что на первой стадии образуется циклопропилгидразон 1.1-20, который претерпевает внутримолекулярное нуклеофильное раскрытие в условиях реакции с образованием дигидропиразола 1.1-21 (Схема 1-28). Элиминирование молекулы малонодинитрила из 1.1-21 приводит к конечному пиразолу 1.120.

Таблица 1-36

? см

см

Аг 1.119

МН2МН2Н20 (2 экв.) ДМЭ, Д, 3 ч

Аг

' 1.120а-к

1.120 Аг Выход [%] 1.120 Аг Выход [%]

R = РИ R = РИ

а РЬ 58 е 2-С1С6Н4 75

Ь 4-РС6И4 74 f 2,4-С12С6Н4 70

с 4-БгС6И4 69 g 4-МеС6Н4 69

(1 4-С1С6Н4 70 И 4-МеОС6Н4 55

1.120 R Выход [%]

Аг = 4-Е3ССбН4

1 РЬ 90

1 2-Би 80

к 2-ТЬ 78

1.119 1.1-20 1.1-21 1.120

1-2.4. Синтез пирролоизоксазолидинов и -пиразолидинов

Стратегия формирования гетеробициклов - производных пирролоизоксазолидинов 1.122 и -пиразолидинов 1.129 - была разработана в группе Керра [73, 74]. Стратегия основана на использовании во внутримолекулярном нуклеофильном раскрытии ДА циклопропанов, в которых #-нуклеофил - эфир оксима, гидроксиламина или гидразон - находится в 1,3-расположении с атакуемым углеродным центром трёхчленного цикла.

В частности, было показано, что ДА циклопропаны 1.121 в присутствии каталитических количеств трифлата иттербия(Ш) изомеризуются в пирролоизоксазолидины 1.122, 1.124, 1.126 (Таблицы 1-37, 1-38, Схема 1-29) [73]. При использовании оптически активных циклопропанов (5)-1Л21 (ее>99%) были получены оптически активные продукты 1.122ЬЛ,к с ее>99%, при этом реакция сопровождается инверсией конфигурации атакуемого нуклеофилом стереоцентра циклопропана. Кроме того, было установлено, что конфигурация двойной связи в исходном эфире оксима определяет относительную конфигурацию стереоцентров в продукте реакции: транс-оксим даёт транс-1.122, цис-оксим - цис-1.122. Поскольку оксимы 1.121 существуют в основном в виде транс-изомеров, их изомеризация приводит к транс-1.122 с высокими выходами (Таблица 1-37). Проблема синтеза цис-1.122 была решена благодаря изменению последовательности добавления реагентов: в изомеризацию под действием УЬ(0ТГ)э вводили предшественники оксимов 1.121 - алкоксиамины 1.127, после чего к промежуточно образующемуся изоксазолидину 1Л-22 добавляли альдегид (Таблица 1-38).

Таблица 1-37

УЬ(СШ)з н к м (5 мол%)

у ¿СгМе снгс|2 Я0,М^Ас02Ме

^ К

1.121 транс-1.122

транс-1.122 R R' Выход [%] транс-1.122 R R' Выход [%]

a РЬ 98 g 81

Ь 4-ВгСбЩ 99а И 2-Ме^уг Н 85

c 4-Ме0СбН4 Н 99 i 7-Рг 82

с1 4-02КСбН4 99 1 г-Ви 75а

e 2-Ру 97 к РЬ С02Ме 98а

{ 2-(6-Вг)-КарЬ 99а а Был использован (5)-1.121.

Ме02С

Ме02С

1.123

С02Ме С02Ме

С02Ме С02Ме

1.124, 70%

Ме02С^Д Ме02С

Ме02С

Ме02С Г

v 1.125

Yb(OTf)3 (5 мол%)

CH2CI2

С02Ме

С02Ме ,С02Ме

С02Ме

Н 1.126а, 48%

Н

С02Ме С02Ме

,С02Ме С02Ме

Н 1.126Ь, 35%

Таблица 1-38

h2n-o

1.127

С02Ме Yb(OTf)3 (5 мол%)

С02Ме -

CH2CI2 30 мин

С02Ме

0'NH С02Ме 1.1-22

RCHO

18ч

С02Ме С02Ме

цис-1.122

цис-1.122 R Выход [%]

a Ph 98

b 4-ВгСбШ 88

c 4-МеОСбШ 99

d 4-O2NC6H4 91

l 2-Fu 85

m 3-Fu 81

f 2-(6-Br)-Naph 100а

цис-1.122 R Выход [%]

h 2-Me-Styr 50

n Et 70

o n-Pr 73

i i-Pr 60

t-Bu 82а

p n-Hept 70

а Был использован (S)-1.127.

Механистически трансформация 1.121 в 1.122 может быть описана двухстадийной последовательностью: 1) внутримолекулярным нуклеофильным раскрытием циклопропана в результате атаки азотного центра оксима с образованием моноциклического интермедиата 1.1-23 и 2) внутримолекулярной реакцией Манниха, приводящей к формированию бициклического продукта 1.122 (Схема 1-30).

Схема 1-30

С02Ме Yb(OTf)3

С02Ме

1.121

МеО.

1.1-23

Манниха

Аналогичный процесс был осуществлён для £-гидразонов 1.I-24, которые генерируются in situ из гидразинов 1.128 и альдегидов в присутствии каталитических количеств трифлата иттербия при комнатной температуре и изомеризуются в транс-пирролопиразолидины 1.129 при 40 °С (Таблица 1-39) [74]. Процесс включает внутримолекулярную нуклеофильную атаку циклопропана гидразоном с образованием моноциклического интермедиата 1.I-25, который замыкается в бициклический продукт транс-1.129 по реакции Манниха. Изомеры цис-1.129

могут быть получены в качестве основных продуктов при изменении порядка стадий в данном домино-процессе: сначала проводится изомеризация гидразинов 1.128 в пиразолидины 1.1-26, которые с альдегидами образуют ^мс-1.129 (Таблица 1-40).

Таблица 1-39

МеО

Вос1Ч-Н2М

С02Ме

ИСНО (1.2 экв.)

Н С°2Ме УЬ(ОТ0з (5 мол%)

1.128

СЬ^С^

Г©

м"мл>)С02Ме Вос^

1.1-25

/^Л.С02Ме ^-М^ЛсОаМв

Вое

R

транс-1.129

1.129 Я Выход [%]

транс цис

а РЬ 85 -

Ь 4-МеОСбШ 83 -

с 4-О^С<Н4 90 (>99% ее) -

2-№рЬ 80 17

е 8гуг 83 -

1.129 Я Выход [%]

транс цис

f 3-(^-Т8)Ш 60 22

8 2-Би 89 -

Ь 7-Рг 85 -

1 г-Ви 70 -

1 п-Нер! 48 14

Таблица 1-40

ВосМ-Н2М

Н

1.128

С02Ме Ьо2Ме

УЬ(ОТ03 (5 мол%) СН2С12 Д

С02Ме

М-Ж С02Ме Вое

1.1-26

ксно

24 ч

С02Ме С02Ме

цос-1.129

1.129 Я Выход [%]

цис транс

а РЬ 61 20

Ь 4-МеОСбН4 48 24

с 4-О2КСбН4 66а 18

2-КарЬ 58 17

е 8гуг 56 27

1.129 Я Выход [%]

цис транс

{ 3-(Л-Т8)Ы 72 11

8 2-Би 75 22

Ь 7-Рг 16 49

1 п-Нер! 53 16

а >99% ее.

1-2.5. Синтез пиперидинов

Группа Керра разработала новый подход к синтезу замещенных пиперидинов 1.130 на основе реакции циклопропанов 1.41 с #-бензилпропаргиламином в присутствии 2и(КТ12)2 в качестве катализатора [75]. Процесс представляет собой каскад нуклеофильного раскрытия амином малого цикла в интермедиат 1.1-27 и последующей циклизации по Кониа, приводящей к продуктам 1.130 (Таблица 1-41). Подтверждением этому служит тот факт, что авторам удалось в процессе оптимизации - при использовании в качестве кислоты Льюиса трифлата скандия(Ш) - выделить промежуточный ациклический продукт 1.1-27. Примечательно, что использование в реакции оптически активных циклопропанов приводит к пиперидинам 1.130 с полностью обращенной конфигурацией при соответствующем атоме углерода.

С02Ме (1.5 экв.)

м

С02Ме Тп(ОЛ2)2 (Ю мол%) бензол, А

1.41

Ме02Сч,Л202Ме

Г

РИ

1.1-27

, С02Ме

у^Т^СОгМе

Г

РЬ

1.130

1.130 Я Выход [%] (ее [%])

а РЬ 96 (96)

Ь РМР 95

с 4-КССбШ 80

а 4-Ме02ССбШ 93а

е 4-С1СбШ 95 (98)

{ 4-ВгСбШ 95

8 3,4-(0СН20)СбН3 95

а Амин (3 экв.), Zn(OTf2)2 (30 мол%). ь Амин (3 экв.), Zn(0Tf2)2 (20 мол%).

1.130 Я Выход [%]

ь 2-ТЬ 92

1 2-Би 84ь

1 3-(^-Т8)1па 99

к Уту1 84

1 93

т Ме 59ь

п Н 73сЛ

с Амин (1.5 экв.), Zn(0Tf2)2 (15 мол%). л Использовали толуол как растворитель.

1-3. Раскрытие третичными алифатическими аминами

Спецификой реакций активированных циклопропанов с третичными алифатическими аминами является то, что амин в них выступает в роли инициатора раскрытия трёхчленного цикла в нуклеофильный интермедиат, который способен реагировать с подходящим электрофилом. Последующее замещение амина другим нуклеофилом возвращает амин в реакционную среду, что позволяет использовать его как катализатор.

Ду и Ванг описали интересный пример взаимодействия ДА циклопропана 1.131, содержащего в качестве одной из акцепторных групп фрагмент акрилата, с бензальдегидами в присутствии диазабициклооктана (БАВС0) с образованием изомерных лактонов 1.132 и 1.133 (Таблица 1-42) [76]. Авторы предполагают, что на начальном этапе реакции третичный амин раскрывает циклопропан с образованием енолята 1.1-28, который конденсируется с альдегидом, давая 1.1-29 (Схема 1-31). В интермедиате 1.1-29 происходит нуклеофильное замещение амина карбоксильным атомом кислорода с последующим элиминированием молекулы спирта и образование лактонов 1.132 и 1.133.

Таблица 1-42

С02Е1

Р

РК

0АВСО-6Н2О (1.2 экв. С°2В МеСМ-Н20 (1:1) 1.131 (1.2 экв.) 70-80 °С

1.132 1.133 Я г [ч] Выход [%] 1.132/ 1.133

а 4-Ш2 18 50 2.5:1

Ь 3-Ш2 22 51 >20:1

с 2-Ш2 23 53 >20:1

1.132 1.133 Я г [ч] Выход [%] 1.132/ 1.133

f 3-СБ3 63 31 >20:1

3,5-(СБ3)2 56 28 >20:1

ь 3,5-(СБ3)2 44 29 >20:1

6 4-СК 53 42 >20:1

е 3-СК 64 41 >20:1

1 4-С1 72 20 >20:1

1 4-1 48 23 >20:1

Схема 1-31

С02Е1 N1*3

РК

С02Е1

1.131

Группой Лианга было показано, что циклопропанкетамиды 1.134 также вступают в реакцию с БЛВСО [77]. При этом в отсутствие электрофила реакция приводит к стабильным бетаинам 1.135, в которых дополнительная стабилизация анионного центра обеспечивается образованием водородной связи между атомом водорода амидной группы и кислородным центром енолята (Схема 1-32). При добавлении электрофильных реагентов - алкилгалогенидов Е-На1 - происходит С-алкилирование енолятов 1.135 с промежуточным образованием солей 1.1-30, обработка которых №ОН в течение получаса даёт кетолактамы 1.136, в течение 12 ч -лактамы 1.137 (Таблица 1-43).

Схема 1-32

=0 ОАВСО (1.05 экв.) =0

шни

1.134а-с

Н20 (0.5 М) 60 °С, 12 ч.

м'Лм^

1.135а-с

1.135а: = РИ, 95% 1.135Ь: К = РМР, 87% 1.135с: = 2-Ру, 91%

Таблица 1-43

1) ОАВСО (1.05 экв.) О МеСЫ, 60 °С, 12 ч

=0 2) Е-На1 (1.5 экв.) ИНМ ДМФА, 30 мин

1.134а-с

На,® О' 1.1-30

МаОН (1.2 экв.

30 мин

О Д _^

ГХо 12 ч ГХо

N

I

1.136а-е

Е

N

I

1.137а-с1

1.136 Я Е На1 Выход [%]

а РЬ Ме I 87

Ь 4-То1 Ме I 89

с РЬ Вп Вг 86

РЬ СН2=СН-СН2 Вг 88

е РЬ СН=С-СШ Вг 90

1.137 Я Е На1 Выход [%]

а 2-Ру Ме I 85

Ь РЬ Вп Вг 84

с РЬ СН2=СН-СН2 Вг 85

6 РЬ СН=С-СШ Вг 89

Эта реакция была распространена Лиангом на электрофильные алкены, причём показано, что использование третичного амина в каталитических количествах не снижает эффективности процесса (Таблица 1-44) [78].

-Е\/УС

EWG [Г (1.1 экв.) /—\ Л

=0 ОАВСО (0.2 экв.) П

1ЧНМ МеСМ, 60 °С и

1.134 1.138

1.138 Я г [Ь] Выход [%]

EWG = СОМе, EWG' = CN

а РЬ 7 93

Ь 4-То1 12 90

с РМР 10 89

а 2,4-Ме2С6Н3 10 82

е 4-С1С6Н4 12 81

{ 2-С1С6Н4 12 65

8 2-С1-5-Ме0С6Н3 9 61

ь 2-02^Ш 12 79

1 1-КарЬ 7 87

1 2-Ру 7 95

1.138 EWG' г [Ь] Выход [%]

Я = РЬ, EWG = CN

к СК 10а 93

Я = РЬ, EWG = СОМе

1 С02Бг 6 95

т С02Ви" 5 97

п С02Ви' 5 94

о 802РЬ 6 98

Р С0КМе2 12 35

а Реакцию проводили при 80 °С.

Дополнительно было найдено, что в отсутствие других электрофилов сами циклопропаны 1.134 могут выступать в этой роли. Таким образом, сразу две молекулы циклопропана 1.134а-с участвуют в формировании конечных лактамов 1.139а-с (Схема 1-33).

Схема 1-33

=0 РАВСО (0.2 экв.)

=0 -»-

НЫ МеСМ

Аг 1.134а-с

100 °С АГ-4-5 ч

1.139а: Аг = РЬ, 82% 1.139Ь: Аг = 4-То1, 91% о ' 1.139с: Аг = 2-С1С6Н4, 85%

1.139а-с

1-4. Раскрытие ^-гетероароматическими соединениями 1-4.1. Раскрытие пиридинами

Первый пример раскрытия активированных циклопропанов пиридинами был опубликован в середине прошлого века Кингом [79]. В реакцию с пиридином в присутствии иара-толуолсульфокислоты вводили /-холестен-6-он 1.140, который после длительного нагревания давал соль 1.141 (Схема 1-34).

Схема 1-34

СяН1

СоН-|

/ (30 экв.)

НОзЭ

(2.2 экв.)

1)Д, 12ч О 1.140 2) 100 °С, 24 ч

В отсутствие источника протонов активированные циклопропаны раскрываются пиридином с образованием бетаинов. Как было показано выше, циклопропан Данишефского

1.27 и динитроциклопропан 1.31 реагируют с пиридинами при комнатной температуре, образуя соответствующие бетаины 1.29 и 1.32^е (Схема 1-6, Таблица 1-5).

(3+2)-Аннелирование ДА циклопропанов по связи N-0 пиридинов, хинолинов и изохинолинов описано в работах Пагенкопфа и Ванга с сотрудниками [80, 81].

1-4.2. Раскрытие индолами

Типичными реакциями ДА циклопропанов с производными индола являются С2 и С3 алкилирование индолов циклопропанами, а также (3+2)-циклоприсоединение циклопропанов по связи С2-С3 индолов [82-89]. При этом хемоселективность процесса в основном зависит от положения заместителей в индоле. В то же время при введении в реакцию с циклопропандиэфиром 1.1а ^-незамещённого скатола в жёстких условиях наряду с (3+2)-циклоприсоединением протекает ^-алкилирование, приводящее к продукту 1.142 (Схема 1-35) [84].

Схема 1-35

X

С02Е1

С02Е1 1.1а

РИМе, 120 °С, 24 ч запаянная ампула

ЕЮ2С

С02Е1 1.142,75%

В группе Ренье разработали синтез высоко напряженного ДА циклопропана 1.143, который способен раскрываться целым рядом нуклеофилов в очень мягких условиях [90]. В частности, было показано, что раскрытие 1.143 индолом при катализе основанием в продукт 1.144 протекает при 0 °С за 5 мин (Схема 1-36).

Схема 1-36

,С02Ме

(1.5 экв.)

М^Вос н

N "Н КОВи' (0.5 экв.)

Вое МеСГЧ, 0 °С, 5 мин 1.143

?С02Ме

. Вое N Н

Вое 1.144,70%

Нуклеофильное раскрытие тетрафторбората циклопропилтрифенилфосфония 1.145 индолом в основных условиях описано в работе Чанга [91] (см. следующий раздел, Таблица 1-47).

1-4.3. Раскрытие ди- и триазолами

Пятичленные гетероциклы с несколькими атомами азота - ди- и триазолы - также с успехом могут выступать в качестве нуклеофилов в реакциях раскрытия активированных

циклопропанов. Так, группой Катсуки был предложен метод раскрытия циклопропан-1,1-диэфиров 1.1а, 1.15а,Ь, 1.41Ь ди- и триазолами в условиях катализа кислотой Льюиса и микроволновой активации [92]. Основными продуктами реакции являются моноаддукты 1.146, однако в большинстве случаев в соизмеримых количествах образуются диаддукты 1.147 (Таблица 1-45). Кроме того, в реакциях 1,2,4-триазола и пурина происходит образование региоизомерных моноаддуктов 1.146'.

Таблица 1-45

С02[* 1.1а С ,мн(1-5экв.) ( ] 1.146

ГХ 1.15а,Ь-^-- ^

С02к 1.41Ь 1_а(Ст)3 (20 мол%) к

И" МеСЫ, цУУ 120 Вт

100 °С, 3.4 атм

ГП.В

1.146" 1.147

Я R' г [мин] 1.146 (1.146') 1.147

n н Et H H 10 С02И 76% <@) отг ы-м ею2с—^ / 4 ^-с02е1 с02е1 ею2с 14%

Et Me Me 10 со2в 83% -

Me Ph H 10 РИ С02Ме 89% -

Et -(CH2)5 40 Г ] с02е1 37% -

П n н Et H H 10 со2н 40% ею2с с02е1 ею2с отг с02е1 36%

Et Me Me 10 со2н 41% ею2с гел ^ .с02е1 ею2с /\ отг- /\ с02е1 28%

н Et H H 10 со2н 48% ею2с со2е1 ею2с т с02е1 1 отг 26%

n. 3> N Н Et H H 40 со2и 37% м 1 С°2Н 33% ею2с с02е1 ею2с отг с02е1 21%

Et Me Me 10 со2и 37% Л со2и 20% ею2с со2Е1 ею2с /\ отг /\ с02е1 19%

гО N Н Бг н н 10 с02е1 45% О ею2с УЛ со2е1 ею2с отг с02е1 22%

•Г© N Н Бг н н 10 Г^ун^у с02е1 с02е1 52% О ею2с ьл со2е1 ^^^ ею2с ™ отг с02е1 33%

ГМ н Бг н н 5 с02е1 41% Н^ с02е1 33% -

Цилопропан Данишефского 1.27 в реакции с избытком пиразола в аналогичных условиях претерпевает нуклеофильное раскрытие и амидирование вторым эквивалентом пиразола, давая продукт 1.148 (Схема 1-37).

Схема 1-37

-О

(2.5 экв.)

^^О 1-а(Ст)з (20 мол%) О МеСМ, 120 Вт

1.27 100 °С, 3.4 атм, 60 мин

V»

о

1.148, 66%

Чанг с коллегами описал процесс, в основу которого положено раскрытие тетрафторбората циклопропилтрифенилфосфония 1.145 пиразолами в основных условиях и последующее взаимодействие промежуточно образующегося илида фосфора 1Л-31 с алифатическими и ароматическими альдегидами по Виттигу [91]. Данный метод позволяет синтезировать пиразолзамещённые алкилиден- и бензилиденбутираты 1.149 исключительно в виде ^-изомеров (Таблица 1-46).

Таблица 1-46

[X

С02Е1

РИ

©РРЬз м |_| 1 \

л №1-1(1.1 экв.)

0вр4 толуол

1.145 80 °С, 2 ч

(1.1 экв.)

РРИ3

РК

С02Е1

80 °С, 12 ч

// N

РК

С02Е1

1.1-31

1.149а-и

1.149 R Выход [%]

a Он 91

Ь "•^Он 80

1.149 R Выход [%]

h 90

i Он N02 83

1.149 R Выход [%]

o м=\ /—! 50

P Ъг^ 27

c си Ме 75

(I Он Ме 56

е °-СИ 82

f Он С1 83