Нуклеофильно-электрофильные взаимодействия в реакциях оксиранов с протонодонорами в присутствии третичных аминов и фосфинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Бахтин Станислав Геннадиевич

• Бахтин Станислав Геннадиевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Бахтин Станислав Геннадиевич

Введение

1. Закономерности раскрытия оксиранов под действием протонсодержащих нуклеофильных реагентов (литературный обзор)

1.1. Некаталитическая реакция

1.2. Основный катализ третичными аминами и фосфинами

1.3. Нуклеофильный катализ

2. Нуклеофильно-электрофильные взаимодействия в реакционной системе «оксиран - RCOOH - R3X» (X = N, P) (обсуждение результатов)

2.1. Направление реакции уксусной кислоты с эпихлоргидрином при катализе третичными аминами

2.2. Формальная кинетика суммарной реакции эпихлоргидрина с уксусной кислотой в присутствии третичных аминов

2.3. Влияние основных и нуклеофильных свойств третичных аминов на их каталитическую активность в реакции раскрытия оксиранов протонодонорами

2.4. Детализация нуклеофильно-электрофильных взаимодействий в реакции оксиранов с протонодонорами в присутствии R3X

3. Экспериментальная часть

3.1. Физико-химические измерения

3.2. Синтез и очистка исходных соединений

3.3. Методики кинетических измерений

3.4. Методика исследования региоселективности реакции раскрытия оксиранового цикла эпихлоргидрина

3.5. Методика квантово-химического моделирования

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нуклеофильно-электрофильные взаимодействия в реакциях оксиранов с протонодонорами в присутствии третичных аминов и фосфинов»

Введение

Актуальность проблемы. Раскрытие оксиранового цикла протонсодержащими нуклеофильными реагентами (NuH) принадлежит к числу фундаментальных органических реакций, получивших широкое применение в процессах производства клеев, герметиков, пластификаторов, красителей [1], лекарственных препаратов [2], эпоксидных смол [3], растворителей [4], биологически активных соединений [5] и т.д. Неудивительно, что, согласно данным библиографической и реферативной базы данных Scopus, количество статей на запрос «Epoxide Opening.» за последние годы непрерывно возрастает (рис. 1).

Рис. 1. Суммарное количество научных публикаций на запрос «Epoxide Opening» в

системе Scopus

Среди оксиранов особое внимание привлекает эпихлоргидрин (ЭХГ). Он является ценным «строительным блоком» при наращивании цепи, поскольку под действием нуклеофила образует ациклический продукт, все три атома углерода которого содержат функциональную группу (схема 1, соединения 1 - 3) [6].

N11'~

N11

С1

Ми

Ми'

^С!

1

ОН

-С1

он

са!

3

О

+ NuH

ЭХГ

НО

С1

Ми

2

Схема 1

Более того, реакции оксиранов с протонсодержащими нуклеофильными реагентами (далее - протонодонорами) моделируют алкилирование молекул ДНК водорастворимыми эпоксидиолами, образующимися в организме в ходе метаболизма полиядерных ароматических углеводородов [7].

Скорость реакций оксиалкилирования крайне низка. Успехи синтетической химии оксиранов во многом обусловлены применением специальных катализаторов. В частности, реакция, представленная на схеме 1, катализируется различными классами органических и неорганических соединений: третичными аминами жирного [8] и жирноароматического рядов [9], гетероциклическими [10] аминами, соединениями типа MPhз ^ = P [11, 12, 13], Sb [14]), солями щелочных и щелочноземельных металлов [15], четвертичными аммониевыми солями [16, 17], комплексами переходных металлов [18, 19, 20, 21], кислотами Бренстеда и Льюиса [22]. Одними из наиболее эффективных катализаторов, обеспечивающих высокую региоселективность раскрытия эпоксидного цикла, являются третичные амины (Из^) и пиридины, которые в ходе реакции генерируют из протонодонора реакционноспособные нуклеофильные частицы Ки- [23, 24]. Несмотря на обширный объем экспериментальных данных, в настоящее время детальный механизм их действия остается до конца не выясненным, поскольку в реакционной системе «оксиран - протонодонор - катализатор RзN» последний может выступать и в качестве основания (общеосновный катализ), и в качестве нуклеофила (нуклеофильный катализ). Противоречивые трактовки роли RзN, а также большой интерес к ключевой для органической химии связи «структура - реакционная способность» являются причиной поиска новых экспериментальных данных, с помощью которых можно ответить на дискуссионный вопрос о поведении катализатора и механизме процесса в реакционной системе «оксиран -протонодонор - основание».

Цель работы заключалась в изучении кинетических закономерностей суммарной реакции раскрытия эпоксидного цикла под действием протонодоноров и ее элементарных стадий, а также установлении механизма каталитического действия в этой реакции органических оснований R3X (X = N, P). В связи с этим определены следующие задачи:

1) исследование структуры продуктов и направления реакции нуклеофильного раскрытия оксиранов под действием карбоновых кислот (в роли протонодоноров) при катализе третичными аминами (схема 1);

2) изучение формально-кинетических закономерностей суммарной реакции оксиранов с протонодонорами в присутствии основных катализаторов;

3) определение влияния основных и нуклеофильных свойств третичных аминов и фосфинов на их каталитическую активность в реакции раскрытия оксиранового цикла под действием протонодоноров;

4) детализация нуклеофильно-электрофильных, кислотно-основных взаимодействий на отдельных стадиях суммарной реакции и установление ее механизма.

Методы исследования. Для решения поставленных задач применяли различные кинетические методы исследования в зависимости от конкретного этапа работы: потенциометрическое кислотно-основное титрование протонодонорного реагента (Кинетическая методика I, формальная кинетика суммарной реакции), УФ-спектроскопическое определение нуклеофильных реагентов в реакционной системе (Кинетическая методика II, детализация элементарных стадий), потенциометрическое аргентометрическое титрование хлорид-иона в составе солей тетраалкиламмония (Кинетическая методика III, измерение нуклеофильности третичных аминов). Изучение структуры продуктов суммарной реакции и ее направления были проведены с помощью спектроскопии ЯМР 1Н. Для моделирования поведения различных электрофилов и нуклеофилов в реакционной системе применяли компьютерное симулирование кинетики суммарной реакции (программа KINSIM) и квантово-химический расчет (пакет FIREFLY 7.1.G). Анализ изменений, происходящих в структурах переходных состояний исследуемых реакций при варьировании природы реагентов, проведен с привлечением методов корреляционного анализа.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование влияния основных и нуклеофильных свойств третичных аминов и фосфинов RзX (X = N P) на их каталитическую активность в реакции раскрытия оксиранового цикла под действием карбоновых кислот. Установлено, что оксиалкилирование уксусной кислоты ЭХГ в присутствии стерически затрудненных третичных аминов имеет высокую региоселективность. Изучение различных реакционных серий как с симбатным, так и с антибатным изменением основности и нуклеофильности RзX позволило убедительно доказать, что каталитическая активность RзX определяется нуклеофильностью, а не основностью. Впервые экспериментальное исследование нуклеофильно-электрофильных взаимодействий в системе «оксиран -протонодонор - RзX» позволило установить, что в начале реакции RзX расходуется в стадии кватернизации по $N2 механизму с раскрытием цикла оксирана, активированного кислотным реагентом, образуя карбоксилат тетраалкиламмония или фосфония. Сформированная таким образом ионная пара служит истинным катализатором последующего раскрытия гетерокольца как активированного, так и неактивированного оксирана одновременно по двум параллельным компенсирующим друг друга потокам. Процесс кватернизации третичных аминов и трифенилфосфина в условиях реакции впервые количественно исследован методами ЯМР 1Н и УФ-спектроскопии. Методами моделирования и корреляционного анализа впервые показано, что переходные состояния стадии кватернизации относятся к диссоциативным, степень рыхлости которых зависит от кислотности протонодонора и нуклеофильности RзX.

Экспериментальное изучение поведения исходного ^зХ) и промежуточного (карбоксилат-анион) нуклеофилов как в элементарной стадии кватернизации RзX, так и в суммарной реакции, позволило детализировать механизм раскрытия оксиранового цикла протонодонорами в присутствии третичных аминов и фосфинов, включающий последовательно-параллельные стадии образования конечных продуктов реакции.

Практическая значимость полученных результатов. Полученные результаты дают возможность теоретически обосновано оптимизировать условия и проводить с высокой скоростью и региоселективностью катализируемую органическими основаниями реакцию оксиалкилирования протонсодержащих

нуклеофильных реагентов Ки^ Эти реакции играют важную роль в направленном синтезе практически важных соединений, позволяя одновременно с удлинением углеродной цепи вводить функциональные группы. Результаты исследования механизма раскрытия оксиранового цикла в присутствии RзX, реакционной способности серии катализаторов и протонодоноров, а также выявление закономерностей «структура - каталитическая активность» вносят вклад в концепции современной теоретической органической химии.

Апробация результатов диссертации. Результаты работы были представлены на XXIV Украинской конференции по органической химии (Полтава, 2016 г.); на VI и VII Международных научных конференциях «Химическая термодинамика и кинетика» (Тверь, 2016 г.; Великий Новгород, 2017 г.); на конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Литвиненковские чтения - 2017» (Донецк, 2017 г.).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 5 научных статьях и 4 тезисах докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного закономерностям раскрытия оксиранового цикла под действием протонсодержащих нуклеофильных реагентов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературных источников. Работа изложена на 139 страницах, иллюстрирована 44 рисунками, 35 таблицами, список литературы включает 117 наименований.

1. Закономерности раскрытия оксиранов под действием протонсодержащих нуклеофильных реагентов (литературный обзор)

1.1. Некаталитическая реакция

Литература по фундаментальному изучению некаталитических реакций оксиран - протонодонор немногочисленна по сравнению с данными для реакций, катализируемых аминами или солями аммония. Этот факт, в принципе, предсказуем, поскольку некаталитические реакции обычно являются чрезвычайно медленными и, как правило, не находят практического применения (к примеру, в присутствии катализатора вклад некаталитического потока в суммарную скорость реакции составляет менее 1% [25]).

В своих первых работах по изучению присоединения насыщенных кислот к этиленоксиду Swan J. D. [26] и Wrigley A. N. [27] указывали на протекание следующих пяти основных типов реакций (I - V) в смеси оксирана и карбоновой кислоты (схема 2).

+ -А>^гон в

ОН ° 1

X

О X 0 X

О^он о J (II)

х X

о

R^f + R^0^0H RA0/V°YR + Н2° (III)

он

R

R О

л.

о

л.

X

/X

Y7 + н20 —- но^/k^x (IV)

он

Н20 -- в-4 X (V)

X

Y

X о

Схема 2

Дальнейшие кинетические исследования показали [28], что в различных растворителях расход RCOOH и эпоксида происходит с одинаковой скоростью

9

(рис. 2). При этом данный расход полностью соответствует количеству образующихся групп ОН и С=0 в составе ЯСООЯ' (согласно данным ИК-спектроскопии), что позволяет пренебречь вкладом побочных реакций II - V (схема 2) в основной процесс раскрытия цикла оксирана (реакция I).

Рис. 2. Кинетические кривые для реакции 1,2-эпокси-3-феноксипропана (С0 = 0.27 М) и бензойной кислоты (С0 = 0.27 М) в различных растворителях при 107°С. I

- нитробензол; II - о-дихлорбензол; III - хлорбензол; IV - о-ксилол. о - оксиран; Л

- бензойная кислота [28]

Для подобных процессов было предложено несколько механизмов и продемонстрировано, что порядок реакции и, следовательно, ее механизм зависят от природы реакционной среды. Так, Madec P. J. и Maréchal E., изучая систему «1,2-эпокси-3-феноксипропан (фенилглицидиловый эфир, ФГЭ) - бензойная кислота (БК))» [25], обнаружили второй общий порядок реакции (первый как по кислоте, так и по оксирану) для растворов в о-ксилоле (диэлектрическая проницаемость s = 2.4), хлорбензоле (s = 5.6), о-дихлорбензоле (s = 7.5) и сделали вывод о бимолекулярном механизме взаимодействия. С другой стороны, в более полярном нитробензоле (s = 34.8) общий порядок реакции равен 1, что было объяснено образованием нуклеофильно-электрофильного комплекса между растворителем и оксираном (схема 3) [29]. Нуклеофильность указанного комплекса значительно превосходит таковую для исходного оксирана (|-ô'| >> |-ô|). Таким

образом, растворитель одновременно играет роль катализатора (к = 3.4-10-6 с-1 [29]).

+8 - / \ +'?

-8 О

-5' -8'»-5

Схема 3

В ряде работ [30, 31] для некаталитической реакции приведен механизм, включающий образование шестицентрового циклического переходного состояния (ПС1) и последующее раскрытие эпоксидного цикла на лимитирующей стадии при синхронном переносе электронов, как показано на схеме 4.

.0 кл .0 к,

+ у — ^

ОН ° кл он-----ос]

2

О V" НоО СНо

Г\ ±! ■ '

о-н

ПС1

.0

/—он

о—'

Схема 4

Геометрическая возможность образования такого активированного комплекса была проверена на моделях Стюарта-Бриглеба для молекул капроновой кислоты и ФГЭ [31]. В пользу данного механизма говорит также наблюдаемый второй порядок реакции и общеизвестный факт о склонности оксирана и нуклеофильного ОН-реагента к образованию подобного комплекса посредством водородной связи [32, 33]. Предложенный механизм некаталитического взаимодействия оксиранов с карбоновыми кислотами позволяет также объяснить уменьшение реакционной способности последних в реакции с бутил-9,10-эпоксистеаратом [34] в ряду: муравьиная (рКа 3.77) > уксусная (рКа 4.76) > масляная (рКа 4.82). При протекании реакции через стадию образования ПС1 скорость реакции тем больше, чем легче ОН группа кислоты отдает протон и чем основнее карбонильный кислород.

Похожий механизм, но с четырехчленным циклическим переходным состоянием (ПС2) на скоростьопределяющей стадии, был предложен в работе [35] на основании результатов исследования кинетики и реакционной способности спиртов в некаталитической реакции с этиленоксидом (схема 5). В поддержку этого механизма свидетельствовал общий второй порядок реакции в интервале

концентраций спирта от 1 до 10 моль/л, а также большая относительная

реакционная способность более кислого спирта в бинарных смесях спиртов.

ф

и-он +

Х7 о

Р-ОН

°С1

ко---н2с-сн2

I \/

-- о

н

-он

о-

ПС2

к^»к2, к. 1 » к2, к. 1 » /с-. Схема 5

Хорошим аргументом в пользу двух предложенных механизмов (схемы 4 и 5) явилось бы вытекающее из них син-раскрытие оксиранового цикла. С этой целью была целенаправленно изучена стереохимия раскрытия цис- и транс-2,3-эпоксибутанов в некаталитических реакциях со спиртами и карбоновыми кислотами [36]. При син- или анти-раскрытии циклов указанных оксиранов следует ожидать образования одного из двух возможных стереоизомеров моноэфира бутан-2,3-диола - трео- или эритро- (схема 6). Однако результаты исследования стереохимии (таблица 1) оказались неожиданными и совершенно несовместимыми с механизмами, представленными на схемах 4 и 5, которые, казалось бы, хорошо согласуются с данными по кинетике и реакционной способности спиртов и карбоновых кислот в некаталитических реакциях.

Ме

син-

ие

Н

Л~Л Н О Ме

транс-оксид

КОН

раскрытие

яо I н

анти-

раскрытие

трео-

ОН

анти-

раскрытие

син-

КОН

Н

Н

Л7Ч Ме О Ме

цис-оксид

раскрытие

эритро-Схема 6

Таблица 1. Условия и стереохимия некаталитических реакций спиртов и карбоновых кислот с 2,3-эпоксибутанами в избытке последних [36]

№ п. п. Оксиран Протонодонор г, °С Моноэфир, % Стереохимия раскрытия цикла

1 транс МеОН 190 эритро, 100 анти

2 цис МеОН 190 трео, 100 анти

3 транс ВиОН 190 эритро, 100 анти

4 цис ВиОН 190 трео, 100 анти

5 транс СЪССООН 15 эритро, 100 анти

6 транс АсОН 160 эритро, 100 анти

7 цис АсОН 160 трео, 100 анти

Как видно из данных таблицы 1, для любых протонодонорных реагентов имеет место исключительно анти-раскрытие эпоксидного цикла. Это наблюдение полностью исключает синхронный механизм в соответствии со схемами 4 и 5. Для разрешения этого противоречия Швец В. Ф. с сотр. провели детальное изучение различных реакционных систем «оксиран - протонодонор» [36], на основании которых были предложены вышеописанные механизмы, и показали, что порядок реакции определяется условиями ее проведения. На рис. 3 приведена зависимость константы скорости реакции псевдопервого порядка (по протонодонорному реагенту) от концентрации оксирана.

о г и 6 8 ю

с л-окиси, г-мол/л

Рис. 3. Зависимость константы скорости реакции уксусной кислоты с эпоксидами в о-ксилоле при 160°С от концентрации последних; 1 - 1,2-эпоксипропан, 2 -

эпихлоргидрин [36]

Как видно из рисунка 3, с увеличением концентрации 1,2-эпоксипропана (1) скорость реакции сначала возрастает приблизительно по линейному закону, а затем становится постоянной (в случае более сильной трихлоруксусной кислоты область независимости скорости от концентрации оксирана шире и начинается с более низких ее концентраций).

В отличие от 1,2-эпоксипропана, скорость реакции уксусной кислоты с эпихлоргидрином с увеличением концентрации последнего все время возрастает по линейному закону (рис. 3, кривая 2). Полученные результаты показывают, что порядок реакции по оксирану может быть первым или нулевым, в зависимости от его основности, силы кислоты и мольного соотношения кислота : оксиран.

С одной стороны, полученные дополнительные кинетические данные полностью согласуются с предложенными ранее схемами реакции 4 и 5, включающими быстрое равновесное образование комплекса оксирана с протонодонорным реагентом и последующее медленное мономолекулярное превращение комплекса в продукт реакции. Действительно, при значительном увеличении концентрации оксирана на кривой 1 (рис. 3) появляется участок насыщения, что соответствует смене порядка реакции по оксирану с первого на нулевой. Аналогичные исследования в случае трихлоруксусной кислоты показали, что область смены порядка реакции по оксирану наступает при меньших его концентрациях. При понижении основности оксирана (рис. 3, кривая 2) или при малом его избытке количество образовавшегося комплекса уже зависит от концентрации оксирана и порядок реакции по оксирану становится больше нуля, а при малой величине константы равновесия К = к^к-1 или соизмеримых концентрациях кислоты и оксирана приближается к единице [36].

В свете полученных стереохимических данных становится, однако, затруднительным объяснение механизма мономолекулярного превращения комплекса протонодонорного реагента с оксираном в продукты реакции. Антираскрытие эпоксидного цикла нельзя совместить с предложенными ранее циклическими переходными состояниями (схемы 4 и 5).

С другой стороны, авторы работы [37] предложили альтернативный родственный механизм реакции (схема 7):

+ ^ ^ + V.

ОН О кV д

О

о

-он

о-

0

1 I

0+ н

псз

Схема 7

Хотя данный механизм и способен описать наблюдаемое анти-присоединение протонодонора к эпоксиду ^N2) за счет взаимодействия между индивидуальными карбоксилат-анионом и протонированным оксираном и не противоречит обнаруженной в [36] стереохимической структуре продуктов (тыловая атака нуклеофилом), но не согласуется с полученными кинетическими данными. В соответствии с этим только ионным механизмом нельзя объяснить нулевой порядок реакции по оксирану, поскольку это требует количественной ионизации уксусной кислоты. Это не представляется возможным даже в значительно более основных растворителях, чем циклические эфиры. Тем не менее, схему 7 можно использовать для составления «усредненного» механизма (схема 8, [36]) мономолекулярного превращения комплекса оксиран-кислота в продукты антираскрытия оксиранового цикла. Образование продуктов в этом случае должно происходить в результате медленной ионизации комплекса. Быстрое последующее взаимодействие ионов дает продукты анти-раскрытия оксирана или регенерирует исходный комплекс.

К

он.....ос] кл

о

ч

О"

Х7 + 0 +

I

н

к! « к! « к2

.0

О"

I I

0+ I

н

псз

.0

14

о-

-он

Схема 8

В недавних работах [38, 39] представлено моделирование путей реакции некаталитического раскрытия эпоксидного цикла под действием фенолов и карбоновых кислот с использованием метода B3LYP/6-31G(d,p). При этом по данным авторов возможны два альтернативных механизма. Первый, так

называемый «изолированный» путь, заключается в непосредственном взаимодействии молекулы оксирана (электрофил) с одной молекулой кислотного реагента (нуклеофил) через ПС4 (схема 9). Второй, так называемый «промотированный» механизм, представляет собой путь, где дополнительная молекула ЯСООН стабилизирует переходное состояние (ПС5) за счет образования водородной связи с оксираном (схема 10).

Ф

о ксоон

¿А -

РСООч

н

I I

о

АЛ

ксоон

о

¿Л

■К

Ъ'

о

ПС4

ксоо.

О"

перенос протона

НО

■Ч

о-н

о

ч

Схема 9

Ф

н

I I

о

¿А

ч

\ -О

Ч

ПС5

,н

РСОО.

н

1

I _

О"

перенос протона

НО

К

о-н

к

о

о

Схема 10

Заключительная стадия обоих механизмов включает внутри- или межмолекулярные процессы переноса протона, что возможно также с привлечением молекул растворителя или каких-либо других протоактивных компонентов реакционной системы. Однако подобные процессы принадлежат к числу безбарьерных взаимодействий, поэтому реализация таковых не должна оказывать влияния на кинетику суммарной реакции.

Найденные переходные состояния для «изолированного» маршрута могут иметь циклическое или ациклическое строение (рис. 4). В циклическом переходном состоянии атом О2 кислоты из С=О группы приближается к атому С2 оксирана (электрофильный центр) по фронтальному направлению, в то время как ациклический путь включает традиционную для 8ы2 механизма тыловую атаку.

Анализ структур показывает, что разрывающаяся связь С2-О1 в ациклическом варианте ПС4 значительно длиннее по сравнению с циклическим (2.206 А и 2.026 А, соответственно); при этом образующаяся связь С2-О2, напротив, значительно короче (1.665 А и 2.277 А, соответственно). Из этого следует, что ациклическое ПС4 по координате реакции ближе к продукту раскрытия (позднее переходное состояние), по сравнению с циклическим путем, и таким образом, согласно постулату Хэммонда менее стабильно (поскольку суммарная реакция эндотермична [39]). Кроме того, хотя в классических 8ы2 реакциях тыловая атака энергетически предпочтительна, в данном случае ациклическое ПС4 исключает возможность стабилизации уходящей группы (атом О1) за счет координирования водородом протонодонора Н1. Как результат, циклическое ПС4 все же на 76.9 кДж/моль стабильнее по сравнению с ациклическим вариантом [39]. С другой стороны, авторы этой работы не учитывают ранее установленной Швецом В. Ф. невозможности реализации найденного циклического ПС4 в соответствии с результатами стереохимических исследований [36].

Рис. 4. Циклический (слева) и ациклический (справа) варианты ПС4 в «изолированном» маршруте. Длины связей указаны в А [39]

В случае «промотированного» пути дополнительная молекула карбоновой кислоты может стабилизировать ПС5 (рис. 5). Аналогично тому, как это имело место в случае раскрытия цикла оксирана фенолом [38], было обнаружено, что здесь предпочтительна тыловая атака (классический 8ы2 механизм). Длина разрывающейся связи С2-О1 оксирана значительно короче по сравнению с циклическим вариантом ПС4 «изолированного» маршрута (1.902 А и 2.026 А, соответственно), и поэтому циклическое ПС5 ближе по координате реакции к структуре реагентов (раннее переходное состояние). Этот факт, вероятно,

1.191

ТЫ (cyclic)

О

подтверждает стабилизацию ПС5 второй молекулой протонодонора. В результате для последнего маршрута наблюдается снижение Еа на 45.1 кДж/моль по сравнению с циклическим ПС4 [39].

Рис. 5. Структура циклического варианта ПС5 в «самоактивирующемся» маршруте некаталитической реакции. Длины связей указаны в А [39]

1.2. Основный катализ третичными аминами и фосфинами

Механизм каталитического действия третичных аминов в реакциях оксиранов с протонодонорными реагентами (NuH) исследуется уже достаточно давно рядом научных школ. Несмотря на тот факт, что о раскрытии эпоксидного цикла под действием NuH сообщается в большом количестве публикаций, общее понимание механизма реакции до сих пор остается дискуссионным вопросом. При этом большую часть из предложенных механизмов, в зависимости от роли третичного амина в реакции, можно классифицировать как ту или иную разновидность общего основного или нуклеофильного катализа.

Первое исследование механизма взаимодействия оксиранов с протонодонорами в присутствии оснований провели в 1914 г Boyd D. R. и Marle E. R. [40] на примере реакций этилен- и пропиленоксида с фенолом в водном этаноле в присутствии NaOH. В дальнейшем их идеи развил Shechter L. [41], исследуя реакции ФГЭ со спиртами, фенолами, карбоновыми кислотами и их ангидридами. В частности, для реакций октановой кислоты с ФГЭ в присутствии оснований (третичные амины, гидроксиды тетраалкиламмония, щелочи) был предложен ионный механизм, где на первой стадии происходит генерирование аниона нуклеофильного реагента, который затем атакует молекулу оксирана (схема 11). Образовавшийся алкоголят-анион быстро реагирует с присутствующим в

системе протонодонором С7Н15СООН, регенерируя нуклеофил С7Н15СОО- и, таким образом, приводя к повторению каталитического цикла.

С7Н15СООН + :В ^^ С7Н15СОО~ + ВН

О

С7Н15СОО- + — li

о

.О о

С7Н15 \ /=\ + С7н15^

+

ВН -► О—\ О ^ h + :В

о- НО

Схема 11

К сожалению, кинетические данные были представлены авторами лишь с качественной точки зрения (отсутствует информация о порядках по реагентам, не определены значения каталитических констант) и поэтому являются не вполне убедительными. Более того, для установленного авторами ряда реакционной способности использованных катализаторов

KOH < BnNMe2 ~ PhNMe2 < [BnNMesf OH-остается неясным, почему третичные амины, являясь менее сильными основаниями по сравнению со щелочами, проявляют повышенную каталитическую активность, а также то, что каталитические активности BnNMe2 (pKa = 8.91) и PhNMe2 (pK = 5.07) сопоставимы, несмотря на значительное различие их основных свойств.

Такой ионный механизм катализа неоднократно дальше будет подвергаться критике в ряде других работ. При этом проблема установления преобладающей формы катализатора осложняется тем, что в указанных условиях ионы могут существовать как свободные ионы, ионные пары, тройные ионы, квадруплеты [42]. В связи с этим в серии растворителей различной полярности Tanaka Y. с сотр. изучили электропроводность смеси PhCOOH с пиридином (Py), а также исследовали кинетику катализируемой пиридином реакции между ФГЭ и бензойной кислотой в этих же растворителях для ответа на вопрос о возможности образования свободных ионов (пиридиния и бензоат-аниона) в исследуемой реакционной системе [43]. Как оказалось, зависимость электропроводности (Л) от концентрации бензоата пиридиния (С), получаемого in situ эквимолярным

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бахтин Станислав Геннадиевич, 2018 год

С0 - С

К _ САсОН САсОН оЬя _ ,-,0

Сэхг'

(28)

где С0эхг - начальная концентрация оксирана (12.5 моль/л); г - время реакции (с).

Сопоставление наблюдаемых констант скорости реакции ЭХГ с уксусной кислотой и концентрации катализатора (рис. 16 на примере Ойз^ О^КМе,

ВиКМе2) показало наличие линейной корреляции, что позволяет рассчитывать каталитические константы скорости ксаг по уравнению (27):

10 9

1 - Oct3N

2 - BuNMe2

3 - Oct2NMe

0.001 0.002 0.003 0.004 0.005 0.006

C 0cat, M

Рис. 16. Зависимости наблюдаемых констант скорости реакции от концентрации катализатора при 60°С; С0асоы = 0.190 моль/л; коэффициенты корреляции (г): 0.999

(7); 0.992 (2); 0.995 (3).

8

7

6

5

4

3

2

0

0

Следовательно, порядок реакции по катализатору равен единице. Для изученных в работе катализаторов было найдено, что knon << kcatC cat (knon = 2.53-10-9 с-1, а kcat = 1.93-10-4 л/мольс для Oct2NMe). С учетом установленных порядков реакции по амину и кислоте, большого избытка оксирана, а также соотношения констант скорости каталитического и некаталитического потоков, кинетическое уравнение скорости суммарной реакции (схема 37) можно описать выражением:

_ dCAcOH = (k + k • C0) • (C )0 • C0 « k • C0 • C0 (29)

^ (knon + kcat Ccat) (CAcOH) ЬЭХГ ~ kcat Ccat ЬЭХГ (29)

Следует подчеркнуть, что для таких низкоосновных слабонуклеофильных аминов как трибензиламин, NjN-диэтиланилин кинетические кривые расхода AcOH являются выпуклыми и имеют ярко выраженный индукционный период (¿ind), после которого спрямляются (рис. 17 для Bn3N).

0.25

0.2

0.15

с О

0.1

0.05 -

100000 200000 300000

t, с

Рис. 17. Кинетические кривые для реакции уксусной кислоты (С0асоы = 0.196 М) с

ЭХГ в присутствии БиэК (С0сй = 0.0100 М)

Данная закономерность для низкоосновных слабонуклеофильных катализаторов, вероятно, связана с механизмом реакции и будет обсуждаться далее. В таком случае для нахождения ксаг обработку кинетических кривых проводили по прямолинейным участкам зависимостей Сасоы -

Значения найденных по кинетической методике I каталитических констант скорости суммарной реакции линеаризуются в координатах уравнения Эйринга (30) (рис. 18 на примере О^КМе).

1п ^=|п кБ+А?: Т к Я

АН *

~ЯТ

(30)

где кв, к - константы Больцмана (1.38-10"23 Дж/К) и Планка (6.63-10"34 Джс), соответственно; Я - универсальная газовая постоянная (8.314 Дж/мольК). Это делает возможным вычисление активационных параметров АН и

0

0

МГ

Рис. 18. Зависимость 1п(£оа^Т от 1/Т для реакции ЭХГ с уксусной кислотой (С0асоы = моль/л) в присутствии катализатора О^КМе (С^ = 0.00498 М) (г = 0.999)

Между найденными таким образом величинами энтальпии и энтропии активации реакции для различных аминов наблюдается линейная корреляционная зависимость (рис. 19), следовательно, реакционная серия является изокинетической. • Данный факт свидетельствует о едином механизме катализа раскрытия оксиранового цикла уксусной кислотой в присутствии различных третичных аминов.

-160 -140 -120 -100 -80 -60 -40

ДЭ *, Дж/моль^К

Рис. 19. Изокинетическая зависимость между активационными параметрами АН и для реакции ЭХГ с уксусной кислотой при катализе третичными аминами (г =

0.996)

2.3. Влияние основных и нуклеофильных свойств третичных аминов на их каталитическую активность в реакции раскрытия оксиранов

протонодонорами

Как было отмечено в литературном обзоре, в реакционной системе «оксиран - протонодонор ROH - амин» последний может выступать и в роли основания (первичное взаимодействие R3N с кислотным реагентом ROH), и в роли нуклеофила (первичная атака на атом углерода оксирана). Такое различие в поведении аминов учитывается в известных концепциях механизмов рассматриваемой реакции. С позиции механизма общеосновного катализа амин выступает в роли основания. Вначале он активирует кислотный реагент за счет частичного или полного переноса протона с образованием комплекса или соли триалкиламмония (схема 41):

+8-8 + _ R3N + ROH ^^ R3N -■ HÖR ^^ R3NH OR

Схема 41

С позиции нуклеофильного механизма амины служат нуклеофилами, которые вначале атакует атом углерода оксирана, что приводит к образованию соли тетраалкиламмония (схема 42):

_—r^^ci + _

R3N + \Q/ + ROH -^ R3N Cl OR

OH

Схема 42

Карбоксилат-, алкоголят- или фенолят-анион (RO-) из комплекса или соли далее взаимодействует с оксираном, образуя хлоргидриновые эфиры 1a и 1b (схема 37).

В литературном обзоре уже указывалось, что, за исключением хлоридов, попытки выделения солей триалкил(3-хлор-2-гидроксипропил)аммония в чистом виде оказались безуспешными. Кроме того, непосредственно зафиксировать соли [R3NCH2CH(OH)CH2Cl]+ RO- для исследуемой реакционной системы не представляется возможным ввиду близости структур этой соли и продуктов основной реакции - хлоргидриновых эфиров 1а и 1b, а также учитывая тот факт, что на фоне основных продуктов 1а и 1b эти соли присутствуют только в каталитических количествах (C0acoh/C0r3n = 20^160). В связи с этим, информацию

о механизме исследуемой реакции можно получить только косвенно с помощью кинетических методов и корреляционного анализа, используя зависимость «структура - реакционная способность».

Для установления механизма реакции ЭХГ с протонодонорами в присутствии третичного амина первостепенной задачей представляется анализ количественных закономерностей, описывающих влияние структуры амина на его каталитическую активность в процессе раскрытия оксиранового цикла реагентами ROH. Так, если амины в реакции выступают в роли оснований, то их каталитическая активность (kcat), согласно уравнению Бренстеда [90],

lg kCat = lg к0 + 0 pKa (31)

определяется константами кислотности р^а сопряженных аминам кислот [R3NH]+. В случае, если амины выступают в роли нуклеофилов, то их каталитическая активность зависит от параметра нуклеофильности (n), определяемого в соответствии с уравнением Свена-Скотта [81] (альтернативным обобщенному уравнению Бренстеда):

lg k№ = lg kNu + J - n (32)

где kNu и k°Nu - константы скорости реакций между электрофилом (S) и данным катализатором (В) или стандартным (В0) нуклеофилом, соответственно; n и s -постоянные, характеризующие нуклеофильность B и чувствительность реакции к изменению нуклеофильности атакующего реагента, соответственно.

Вместе с тем, при использовании уравнения (32) приходится сталкиваться с ограничениями, связанными с небольшим числом экспериментальных данных: определены параметры n лишь для незначительного числа аминов [91]; для разных электрофильных субстратов предложены разные стандартные нуклеофилы, что не дает возможности сопоставлять между собой различные реакционные серии. Однако уравнение (32) можно использовать для одной и той же реакционной серии с фиксированным субстратом (lgk°Nu и s = const). В этом случае константы скорости lgkNu и служат мерой нуклеофильности аминов. Это позволяет оценить влияние нуклеофильности В на их каталитическую активность в соответствии с уравнением:

^ ксл = ^ к0 + 7 ^ к -

Nu

(33)

где у характеризует чувствительность реакционной серии к нуклеофильности амина.

Для выяснения роли аминов (основание или нуклеофил) в реакции ЭХГ с протонодонорами целесообразным является сопоставление каталитической активности ксаг с параметрами основности (рА"а(ВИ+)) по известному уравнению (31) и нуклеофильности (^кш) по предложенному в данной работе уравнению (33). В расчетах использовались параметры нуклеофильности В, определенные для реакций бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2 типа, к которому относится исследуемая реакция. В зависимости от природы амина, стандартными выбраны следующие 8-2 реакции (схема 43 [92], схема 44 [93], схема 45 [94]):

"С1

+

(Г

С1

Схема 43

О

х

^ + МеО ОМе

К31Ч-Ме Ме0С02

Схема 44

К1

и2 + Ме1

N

+

N1' Ме

(Ч2

Схема 45

Для количественной оценки влияния основных и нуклеофильных свойств аминов на их каталитическую активность в реакции раскрытия оксиранового цикла ОН-кислотами были проанализированы реакционные серии №1 - №5 (таблица 16, [95])..

Таблица 16. Реакционные серии «оксиран - ОН-реагент - амин»

№ реакционной серии О X = ЯОН я = Р^а(ЯОН) Амины (В) С0кОН : С0в • С0 : С оксиран Р-ль 1, °С Порядок реакции по ЯОН Лит-ра

1 СШОРИ РИ 9.98 ЯзК 12:1:1 хлорбензол 50 1 [63]

2 СШОРИ РИСО 4.21 ЯРу 25:1:25 о-ксилол 96 1 [46]

3 СН2С1 3-С1СбН4 9.12 ЯРу 40:1:2500 ЭХГ 80 1 данная работа

4 СН2С1 4-О2КСбН4 7.16 ЯРу 40:1:2500 ЭХГ 80 0 данная работа

5 СН2С1 Ас 4.76 ЯэЧ Ру 40:1:2500 ЭХГ 60 0 данная работа

Наличие прямолинейной зависимости в соответствии с уравнениями (31) или (33) (г > 0.95) для констант скорости в рамках реакционных серий №1 - №5 (таблица 16) должно свидетельствовать в пользу того или иного поведения амина в реакции раскрытия оксиранового цикла под действием протонодоноров (таблица 17).

Таблица 17. Каталитические константы скорости для реакционных серий №1 - №5 «оксиран - протонодонор - амин» и коэффициенты корреляции (г) в уравнениях, характеризующих основные (уравнение (31)) и нуклеофильные (уравнение (33))

свойства аминов [95]

№ реакц. серии В Р^а(ВИ+) /схема кояг104 г для уравнения

л/моль-с л2/моль2-с (31) (33)

1 Бщ- 10.89 -7.60/44 0.730а) 0.999 0.999

Иехэ- 11.00 -7.66/44 0.700

0^ 11.20 -7.79/44 0.644

2 Ру 5.17 0/45 62.7 0.597 0.981

2-Ме-Ру 5.97 -0.37/45 52.3

3-Ме-Ру 5.68 0.32/45 72.5

4-Ме-Ру 6.02 0.23/45 67.8

2,4-Ме-Ру 6.79 -0.04/45 57.2

2,6-Ме-Ру 6.75 -1.40/45 18.7

3 2-Ме-Ру 5.97 -0.37/45 27.0 0.499 0.967

3-Ме-Ру 5.68 0.32/45 29.0

4-Ме-Ру 6.02 0.23/45 28.7

4 Ру 5.17 0/45 1.32 0.744 0.997

3-Ме-Ру 5.68 0.32/45 1.36

4-Ме-Ру 6.02 0.23/45 1.45

2,6-диМе-Ру 6.75 -1.40/45 0.903

5 10.75 -4.32/43 2.20 0.813 0.982

Бщ- 11.04 -4.91/43 1.23

РЬ—Ме2 5.07 -5.87/43 0.584

Ру 5.17 -5.04/43 0.960

а) Рассчитаны наблюдаемые константы скорости с учетом псевдопорядка по фенолу

Для всех рассматриваемых серий наблюдаются удовлетворительные корреляционные зависимости по уравнению (33), что указывает на определяющую роль нуклеофильности исследуемых аминов в этих реакциях. Для серий №2 - №5 коэффициенты корреляции для уравнения (31) < 0.9, т.е. способность аминов к переносу протона от протонодонора ROH в соответствии со схемой 41 не играет определяющую роль в процессе каталитического раскрытия оксиранового цикла.

Таким образом, исходя из количественных закономерностей «структура амина - каталитическая активность», на основании сравнения значений коэффициентов корреляций (r) уравнений, описывающих механизмы по схемам 41 и 42 для различных реакционных систем, можно предположить, что в реакциях оксиранов с протонодонорными реагентами (карбоновые кислоты, фенолы) каталитическая активность третичных аминов/пиридинов определяется их нуклеофильностью, а не основностью.

Для серии №1 наблюдается удовлетворительная корреляция как от основности, так и нуклеофильности аминов. И хотя для реакционных серий №2 -№4 определяющим является нуклеофильность аминов, сопоставление каталитической активности только 3- и 4-замещенных пиридинов (3-, 4-R-Py), не имеющих пространственных затруднений у атома азота, указывает на влияние основных свойств аминов в реакции раскрытия цикла эпоксидов реагентами ROH. Известно, что нуклеофильность третичных аминов при взаимодействии с различными электрофильными агентами может быть описана модифицированным двухпараметровым уравнением Тафта1 [96]:

lgk = lgk0 + рЪо" + ÖEn (34)

где а* и En учитывают электронное и пространственное влияние заместителей у атома N амина, соответственно, а величины р и ö выражают чувствительность реакционной серии к этим параметрам. К сожалению, в отличие от значений а*, литературные данные о стерических константах En ограничены. Более того, они пригодны лишь в случае аминов, содержащих атом N в состоянии sp3-гибридизации, но не применимы для пиридиновых оснований. Однако даже качественная оценка показывает, что в пределах указанных реакционных серий

1 Ее* - сумма индукционных констант заместителей Я в амине; Етс - стерические константы для молекул аминов КлЯгЯзМ, связанные с соответствующими стерическими константами углевородных радикалов Е8 соотношением Е^Я^К^) = Е^КлК^КзС-)

(№1 или №2 - №4 для 3-, 4-R-Py) стерические факторы по отношению к атому N практически постоянны, поскольку в случае серий №2 - №4 варьирование заместителей происходит на относительно удаленном расстоянии от реакционного центра, а в случае серии №1 параметры En для этих аминов имеют близкие значения (-4.50 и -4.39 для BU3N и Oct3N, соответственно [96]). Это обстоятельство позволяет пренебречь вкладом члена SEn в уравнении (34), что сводит эту корреляцию к однопараметровой зависимости (35):

lg к = lg к0 +рЪа (35)

С другой стороны, как показал Hall H. K. [82], в ряду триалкиламинов величины pKa хорошо коррелируются с La* аналогично уравнению (35). Таким образом, для серий №1 - №4 с фиксированными стерическими факторами, где нуклеофильность и основность изменяются симбатно, линейные зависимости в координатах Бренстеда указывают с равной степенью вероятности на влияние как основности, так и нуклеофильности аминов на их каталитическую активность в реакции раскрытия оксиранового цикла.

т-ч и

В связи с этим дальнейший интерес представляло изучение влияния пространственного строения третичных аминов, для которых основность и нуклеофильность изменяются в противоположных направлениях, на каталитическую активность в реакции оксиалкилирования уксусной кислоты. Для этого были выбраны третичные амины типа R3N (Oct3N, BU3N, Et3N) и RnNMe3-n (Oct2NMe, BuNMe2, BnNMe2), получаемые при последовательной замене алкильного заместителя R на пространственно менее разветвленные метильные группы (таблица 18) [97].

RзN (рКа) С°саГ10з, М ^•107, с-1 £саГ104, л/моль-с RnNMeз-n (рКа) С°саГ10з, М с-1 £саГ104, л/моль-с

О^ (11.2) 1.41 2.01±0.12 0.912±0.005 Oct2NMe (10.67) 1.з2 2.18±0.12 1.9з±0.02

2.47 з.24±0.09 2.69 4.7з±0.10

з.5з 4.1з±0.16 з.79 6.97±0.09

4.9з 5.26±0.09 4.98 9.21±0.з4

BuзN (11.04) 0.005 6.16±0.08 1.2з±0.02 BuNMe2 (10.02) 1.41 2.41±0.15 1.56±0.10

2.47 з.76±0.16

з.5з 5.96±0.28

4.9з 7.74±0.50

EtзN (10.75) 1.25 2.09±0.04 2.20±0.15 BnNMe2 (8.91) 1.9з з.15±0.15 1.60±0.10

2.50 4.10±0.08 з.з8 5.01±0.12

з.75 7.57±0.14 4.8з 7.22±0.24

5.00 10.1±0.з 6.77 10.9±0.78

Анализ данных таблицы 18 показывает, что для симметричных аминов RзN уменьшение размера алкильного радикала приводит к уменьшению основности и увеличению их каталитической активности, для аминов Я^Мез-п замена алкильных радикалов на метильные также приводит к понижению основности и повышает, хотя и не симбатно, их каталитическую активность. Таким образом, изменение основности аминов и их каталитической активности происходят в противоположных направлениях, что не соответствует гипотезе об основном катализе в реакции, представленной на схеме 37. Поскольку уменьшение длины заместителя Я и их количества у атома N в амине приводит к уменьшению как суммарного индукционного влияния (понижение основных свойств), так и

пространственных препятствий (Ей) у реакционного центра (повышение нуклеофильных свойств), причиной подобного изменения каталитической активности аминов, по-видимому, является доминирующее влияние их нуклеофильных свойств.

Параметры нуклеофильности (lgkNu, уравнение (33)) указанных аминов в рамках реакционной серии с единым электрофилом отсутствовали в литературе, и поэтому были установлены нами [98] в реакциях третичных аминов с бензилхлоридом в нитробензоле (реакция Меншуткина (схема 46), Экспериментальная часть, Кинетическая методика III, таблица 19):

/=\ Cl PhN02 + _

R3N + 60ос • RsN^^jJ Cl

Схема 46

Ввиду того, что в полярном апротонном растворителе реакция Меншуткина проходит по бимолекулярному механизму Sn2, константы скорости кватернизации аминов (£nu, таблица 19) вычисляли по тангенсу угла наклона прямых в координатах С соль /С0 амин Самин - t (рис. 20 для Oct3N, Oct2NMe и BuNMe2), соответствующих кинетике реакции второго порядка для эквимолярного соотношения исходных концентраций амина (С0амин) и BnCl (Самин, моль/л -текущая концентрация исходных реагентов; Ссоль, моль/л - концентрация образовавшейся четвертичной соли):

t, с

Рис. 20. Кинетические кривые второго порядка для реакции третичных аминов с

ВпС1 (60°С, нитробензол).

Я3К ксаХ-104, л/моль-с рКа кмЛ04, л/моль-с ЯпММе3-п ксаГ104, л/моль-с рКа кмЛ04, л/моль-с

ОсШ 0.912 ± 0.005 11.20 1.54 ± 0.10 ОсХ2КМе 1.93 ± 0.02 10.67 4.42 ± 0.12

БщК 1.23 ± 0.02 11.04 0.501 ± 0.013 БиКМе2 1.56 ± 0.10 10.02 30.2 ± 0.08

ЕХ3К 2.20 ± 0.15 10.75 2.67 ± 0.03 БпКМе2 1.60 ± 0.10 8.91 6.93 ± 0.10

Максимальную нуклеофильность имеют третичные амины с наибольшим количеством СНз-групп, то есть на скорость кватернизации преимущественное влияние оказывают стерические, а не электронные факторы в молекуле амина. Следует отметить, что ОйзК с более длинными алкильными радикалами проявляет большую нуклеофильность по сравнению с БщК Этот «аномальный» факт можно объяснить с учетом того, что: 1) основность триоктиламина (рКа = 11.20) выше, чем у трибутиламина (рКа = 11.04); 2) стерические изостерные постоянные Тафта Ек составляют -4.39 и -4.50 для октильного и бутильного радикалов, соответственно [96]. Действительно, совместный учет электронных и стерических факторов в структуре аминов (таблица 19) дает удовлетворительную корреляционную зависимость (36):

1екыи = (-0.81 ± 0.34) - (1.66 ± 0.52у + (0.89 ± 0.13)ек

(36)

(г = 0.981; N = 6; 5 = 0.152)2 Высокие значения коэффициентов реакционной серии р ид (-1.66 и 0.89, соответственно) свидетельствуют о значительной чувствительности системы «третичный амин - бензилхлорид» к изменениям стерического и индуктивного эффектов в молекуле нуклеофила.

Отсутствие линейной зависимости между 1§ксах (реакция по схеме 37) и 1§кш (реакция по схеме 46) для указанных аминов приводит к заключению о том, что стадия взаимодействия аминов с оксираном не является лимитирующей. Сопоставимые значения ксах для различных аминов согласуются с гипотезой о том, что в скоростьлимитирующей стадии соль тетраалкиламмония, образующаяся в

2 г - коэффициент корреляции; N - количество точек; 5 - стандартное отклонение

В связи с тем, что представленные в таблицах 18 и 19 амины являются относительно сильными и основаниями, и нуклеофилами, а их параметры рКа и изменяются в небольшом диапазоне, для идентификации механизма катализа представлялось важным включить в число изучаемых аминов так называемые ненуклеофильные органические основания, которые достаточно широко вошли в практику современного органического катализа. Для оптимального составления серии аминов, включающей как нуклеофильные, так и ненуклеофильные основания, удобным представляется использование корреляционных уравнений (34) и (35). Поскольку основность определяется только электронными эффектами, а нуклеофильность - электронными и стерическими факторами со стороны Я, то исходя из справочных значений £о"*(Я) и ХЕ^ЯО [80], нами была выбрана необходимая серия третичных аминов с широким диапазоном нуклеофильных и основных свойств (таблица 20).

Таблица 20. Реакционная серия нуклеофильных и ненуклеофильных третичных

аминов

ЯзЫ рКа Х^*(Я) 2£э(Я) ЯзЫ рКа Х^*(Я) 2£э(Я)

0 Ме 10.08 -0.142 -0.76 (/-РГЬЖ 10.90 -0.480 -2.54

Л N Ме 7.38 0.676 -0.76 БизЫ 7.48 0.645 -2.07

Согласно приведенным данным, наиболее сильными основаниями являются Ы-метилпиперидин и диизопропилэтиламин (Б1РЕА, основание Хюнига), молекулы которых содержат только электронодонорные алкильные радикалы. С другой стороны, с учетом значений ХЕ^ЯО, максимальную нуклеофильность следует ожидать для Ы-метилпиперидина и Ы-метилморфолина. Наиболее низкую каталитическую активность следует ожидать от трибензиламина (слабое основание, слабый нуклеофил).

Значения кт определены (таблица 21), как и выше, для реакции Меншуткина (схема 46) и составляют 1.28 10-3 л/моль-с для т-метилпиперидина и 1.01-10"4 л/моль-с для Шметилморфолина. Наблюдаемое снижение реакционной способности во втором случае, несмотря на изостеричность обоих аминов, вероятно, связано с наличием в молекуле т-метилморфолина атома кислорода, который проявляет -1-эффект, понижающий заряд на атоме N амина (аналогичное изменение наблюдается и для основности). В случае оснований Б1РЕА и Впзт продукт кватернизации не обнаружен. Это указывает на их низкую нуклеофильность, что обусловлено значительными стерическими препятствиями со стороны двух изопропильных и трех бензильных радикалов, соответственно. Более того, в случае Впзт имеет место акцепторное влияние бензольных ядер (высокое значение £о"*(Я;)). С учетом установленных количественных характеристик (таблица 21), амины можно разделить в соответствии с возможными попарными комбинациями их основно-нуклеофильных свойств на четыре группы: I - сильное нуклеофильное основание (т-метилпиперидин, рКа = 10.08, кт = 1.28-10-3 л/моль-с); II - сильное ненуклеофильное основание (Б1РЕА, рКа = 10.90); III - слабое нуклеофильное основание (т-метилморфолин, рКа = 7.38, кт = 1.01-104 л/моль-с); IV - слабое ненуклеофильное основание (ВпзН рКа = 7.48).

Таблица 21. Каталитические константы скорости реакции раскрытия ЭХГ уксусной кислотой в присутствии Яз^ параметры основности и нуклеофильности

аминов

Язт (модель) кса^ л/моль- с рКа кт, л/моль •с Язт (модель) кса^ л/моль • с рКа кт

9 Ме (I) (1.з4±0.09) •10-4 10.08 (1.28±0.09) •10-3 7-РГ2тЕ1 (II) (6.99±0.47) • 10-5 10.90 -

О N Ме (III) (1.12±0.0з) •10-4 7.з8 (1.01±0.з0) •10-4 Впзт (IV) (1.57±0.25) •10-6 7.48 -

Найденные значения kcat для аминов групп I - IV показывают, что наибольшую каталитическую активность проявляют N-метилпиперидин и N-метилморфолин - нуклеофильные амины I и III групп. Каталитическая активность аминов DIPEA и, в особенности, Bn3N низкая, хотя первый является наиболее сильным основанием в исследуемой реакционной серии. Кроме того, наличие find в случае каталитически наименее активного трибензиламина (см. рис. 17) связано с начальным накоплением некой более реакционноспособной, по сравнению с Bn3N, нуклеофильной частицы, от концентрации которой зависит скорость суммарной реакции.

Таким образом, именно нуклеофильность аминов является ключевым фактором в определении их каталитической активности в реакции раскрытия оксиранового цикла ЭХГ в присутствии уксусной кислоты. Расходование амина в этой реакции, вероятно, осуществляется через его кватернизацию (схема 42) с образованием реакционноспособной нуклеофильной частицы AcO-. При этом, сопоставимые значения kcat для нуклеофильных аминов I и III подтверждают сделанное выше предположение о том, что стадия кватернизации для них (схема 42) не является лимитирующей, а протекает достаточно быстро и количественно.

Тогда наблюдаемый нулевой порядок реакции по кислотному реагенту объясняется участием AcOH в дальнейшей быстрой не лимитирующей скорость реакции стадии (схема 47):

к2 (быстро)

АсСГ + V7 С1 О

АсОН

АсО

Схема 47

В соответствии со схемой 47, скорость накопления продукта 1а описывается выражением (37):

¿С,

r =

k2CXCAcOH (37)

dt

С учетом стационарной концентрации интермедиата X (уравнения (38) и (39)), скорость накопления продукта 1а (схема 47) можно описать уравнением (40).

—-— — к1Слсо_Сзхг — к-1СХ — к2СХСАсОН — 0 (38)

г =

к + к Г

к-1 + к2ГАс0Н

к к Г Г Г

_ к1к2ГАс0-ГЭХГГАс0Н

(40)

к + к Г

к-1 + к2ГАс0Н

При к-1 << к2ГАсон уравнение (40) трансформируется в (41),

Г = к1ГАс0-ГЭХГ (41)

что согласуется с результатами эксперимента - нулевой порядок реакции по реагенту и близкие значения ксаг (^ ~ к1) для разных аминов.

Таким образом, методом корреляционного анализа показано, что каталитическая активность третичных аминов ЯзК в реакции раскрытия ЭХГ уксусной кислотой определяются их нуклеофильностью, а не основностью. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что ключевой стадией реакции является кватернизация исходного основания с образованием реакционноспособного интермедиата - ацетат-аниона. Поэтому в случае низкоосновных слабонуклеофильных аминов наблюдается индукционный период, в течение которого происходит накопление соли тетраалкиламмония - истинного катализатора реакции, механизм которой более сложен, чем предполагалось в ранних исследованиях.

Для косвенного подтверждения протекания стадии кватернизации в случае алифатических третичных аминов методом ЯМР 1Н спектроскопии были проанализированы смеси «ЭХГ - Е1з№> (рис. 21) и «ЭХГ - АсОН - Е1з№> (рис. 22 -24) в различные интервалы времени (в случае каталитических количеств Е1зК чувствительность ЯМР не позволяет провести мониторинг поведения амина), Отнесение сигналов протонов ЭХГ проведено по данным базы [99].

1.02

CI

H О Н3

I Л к

1.03

2.52

4

3.57 3.56

3

3.23

!К

2.00 1_1 0.96 1_1

3.5

2.54

1 2

289 2.68

2.50

2.49

1.00

i_ii_I

18.42 I_I

| I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

Chemical Shift (ppm)

Рис. 21. ЯМР !Н спектр смеси ЭХГ и EtsN (CDCI3, 400 МГц)

1.97 1.20

н

CI

НО Н3

6' 5"

.N: - НО^ -8 Me 7

2.98

4

I

Л

2.99

2.96 5'

2.94 1 2

1.22

б'

1.19

JL

I i i i i I i I i i i i I i I i i i I i I i I i I I i I i i i i i I i I i I I I i i I i I i i i I i I i I i i I i I i I i i i I i i i i i I I i I i I i i i i i i i I I i i i I i I

5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

Chemical Shift (ppm)

Рис. 22. ЯМР 1Н спектр смеси ЭХГ, Et3N и АсОН в начальный момент времени

(CDCI3, 400 МГц)

Л * - -/

1+5'

2.06

1/3)

1.341

-|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—|—i—i—i—i—r~i—1—1—1—|—1—1—1—1—i—1—1—1—r 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

Chemical Shift (ppm)

Рис. 23. ЯМР 1Н спектр смеси ЭХГ, Et3N и АсОН после нагревания в течение 1 ч

при 60°С (CDCI3, 400 МГц)

2+5'

20

JU

1.34

А

1 ¡6

32

\J

6'

~1—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—П—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—П—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|—

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0 2.5

Chemical Shift (ppm)

2.0

1.5

1.0

Рис. 24. ЯМР 1Н спектр смеси ЭХГ, Е1зК и АсОН после нагревания в течение 2 ч

при 60°С (СБСЪ, 400 МГц)

В случае системы «ЭХГ - Е1з№> (рис. 21) наблюдаемые значения § триплета СНз-группы (Н(6), 1.02 м.д.) и квадруплета СШ-группы Е1зК (Н(5), 2.51 м.д.) практически полностью совпадают с данными литературы для раствора Е1зК/СБС1з [99] (0.97 м.д. и 2.43 м.д., соответственно) и принадлежат молекуле свободного основания. При добавлении уксусной кислоты в начальный момент времени (рис. 22) положение сигналов эпихлоргидрина остается неизменным, в то время как СНз и СН2 протоны триэтиламина сдвигаются в область более слабого поля на 0.2 и 0.5 м.д., соответственно (сигналы Н(6') и Н(5')). Такое дезэкранирование можно объяснить лишь за счет связывания третичного амина кислотным реагентом (схема 41), что приводит к возникновению положительного заряда на атоме N. При этом примечательно, что вследствие развития частичного отрицательного заряда на атоме О, синглет СНз-группы остатка уксусной кислоты (Н(7), § 1.97 м.д.) напротив незначительно смещается в более сильное поле (в самой уксусной кислоте [99] или ее эфирах (1а, 1Ь, таблица) §снз составляет 2.1 м.д.).

Нагревание эквимолярной смеси «ЭХГ - АсОН - Е1з№> при 60°С в течение 1 ч (рис. 23) и 2 ч (рис. 24) приводит к трем ключевым изменениям в ЯМР 1Н спектре исходной реакционной системы. Во-первых, появляется синглет при 2.1 м.д., соответствующий основным продуктам раскрытия ЭХГ под действием АсО-(эфиры 1а и 1Ь, таблица 11). Во-вторых, образуется новый триплет при § 1.34 м.д. Очевидно, единственным источником указанного триплета в данном диапазоне § может быть только метильная группа во фрагменте СНз-СШ-Ы^. Увеличение интенсивности нового триплета с течением времени (рис. 24) можно объяснить лишь постепенной кватернизацией EtзN и образованием карбоксилата тетраалкиламмония, изначально отсутствующего в реакционной системе. Наконец, усложнение характера и появление новых сигналов в области Э-5 м.д., постепенное уменьшение интенсивности мультиплетов исходного оксирана (сигналы Н(1), Н(2), Н(3)) обусловлено раскрытием цикла ЭХГ под действием нуклеофилов EtзN и АсО-.

Для изучения механизма катализа реакции ЭХГ с уксусной кислотой представляется необходимым более детальное исследование различных взаимодействий в системе (нуклеофильно-электрофильных, кислотно-основных), изучение кинетических закономерностей как суммарной реакции, так и отдельных ее стадий.

В соответствии с результатами проведенных кинетических и спектральных исследований, для детализации механизма реакции принципиальным является непосредственное изучение поведения основания в реакции. Если каталитическая активность аминов определяется только его основными свойствами (ключевая реакция по схеме 41), то текущая концентрация исходного основания (Сязы) должна оставаться практически неизменной на протяжении реакции, поскольку, по завершении каталитического цикла, молекула основания должна остаться в первоначальном виде. Если же каталитическая активность аминов определяется преимущественно его нуклеофильными свойствами (ключевая реакция по схеме 42), то следует ожидать непрерывное уменьшение Сязы за счет его необратимого расхода в независимой стадии кватернизации.

Вместе с тем, традиционные химические методики количественного определения третичных аминов оказались неприменимы к данной реакционной системе, поскольку либо предполагают совместное определение концентрации присутствующих органических оснований ЯзК и Я^Ы+Х-, либо определению ЯзК по его реакции с сильной кислотой Бренстеда мешает конкурирующее взаимодействие этой кислоты с ЭХГ [100].

Здесь следует отметить, что важной особенностью протекания стадии кватернизации является потеря атомом азота неподеленной пары электронов, которая идет на образование ковалентной связи с электрофильным центром -атомом С оксирана. Эта особенность позволяет провести мониторинг концентрации ЯзК с помощью УФ-спектроскопии путем измерения интенсивности полосы поглощения соответствующего п ^ а* перехода [101]. Однако наличие гетероатомов в молекуле ЭХГ (О, С1), имеющих собственные п ^ а* поглощения (Яшах = 230 нм, £шах = 160 л/моль-см), делает данную методику неселективной.

Для решения данной проблемы мониторинга поведения нуклеофилов нами было предложено [85] использовать в качестве оснований хромофоры, которые содержат отличный от указанного выше тип электронных переходов, например, п ^ п*. К числу таких систем принадлежат молекулы ароматических аминов А^Я2 (Я = алкил/арил), где имеет место сопряжение неподеленной пары электронов N с бензольным ядром. Поэтому были исследованы системы «эпихлоргидрин - уксусная кислота - производные ^^диметиланилина (ДМА)>>. Производные ДМА - амины типа А^Ме2, относящиеся к слабым основаниям и слабым нуклеофилам (амины группы IV), выбраны для изучения кинетики их поведения в данной реакционной системе.

Кроме того, важной особенностью молекул А^Ме2 является наличие в них сопряжения диалкиламиногруппы с бензольным ядром. На стадии их взаимодействия с электрофилом Е+ (Н+ или атом С оксирана) происходит потеря указанного сопряжения (схема 48). Это приводит к исчезновению в электронном спектре А^Ме2 (рис. 25) максимума поглощения при Яшах Э02 нм, соответствующего длинноволновой К-полосе я ^ я* перехода. Интенсивная полоса в области 250 нм связана с электронными переходами бензольного кольца.

К-полоса (А,тах 302 нм)

потеря сопряжения сМ

Схема 48

2 1.8 1.6 1.4 1.2 1

0.8 0.6 0.4 0.2

0 ■ 200 250 300 350 400

1, нм

Рис. 25. УФ-спектры реакционной смеси в различные моменты времени. С0асоы = 0.2 М; С0дма = 0.00358 М; избыток ЭХГ, 60°С

Для мониторинга концентрации амина максимум при 250 нм не пригоден, поскольку в этой области также поглощает ароматическое кольцо образующейся соли аммония (В-переходы [101]). Поэтому надежными являются измерения оптической плотности при 302 нм. Для определения концентрации ДМА получена калибровочная кривая на основе измерений в начальный момент времени оптической плотности (^шах) реакционных серий «ЭХГ (12.5 М) - уксусная кислота (0.2 М) - ДМА (0.00143, 0.00250, 0.00358, 0.00500 М)» с различной начальной концентрацией третичного амина. Построенный график зависимости ^шах от концентрации К,К-диметиланилина (рис. 26) свидетельствует о соблюдении закона Бугера-Ламберта-Бера для анализируемого вещества и позволяет определять текущую концентрацию амина в исследуемых реакционных системах.

С °ДМА> М

Рис. 26. Зависимость оптической плотности от концентрации амина в реакционной смеси «ЭХГ (12.5 М) - уксусная кислота (0.2 М) - ДМА» в начальный момент времени (разбавление в 10 раз); £шах = 2Э00 л/мольсм (г = 0.999)

Измерение концентрации амина методом УФ-спектроскопии (см. Экспериментальная часть, Кинетическая методика II) для указанных выше реакционных серий при варьировании С°дма показало, что концентрация ДМА с течением времени уменьшается (рис. 27).

^ с

Рис. 27. Кинетические кривые расходования ДМА в системе «ЭХГ (12.5 М) -уксусная кислота (0.2 М) - ДМА» для различных начальных концентраций амина;

60°С

Как следует из рис. 27, изменение концентрации амина описывается ниспадающей кривой, имеющей участок насыщения, спрямляющийся при достижении ~ 40 - 50% степени конверсии кислоты (Сюасоы), независимо от начальной концентрации амина. Время выхода ^ кинетической кривой на участок насыщения составляет 300 - 350 мин для всех С°дма. При этом степень конверсии ДМА достигает~60 - 70%.

Такое необратимое достаточно медленное превращение амина соответствует только образованию карбоксилата тетраалкиламмония (схема 42). В случае общеосновного механизма в любой момент времени реакции должно выполняться условие Сдма ~ С0дма. Кроме того, перенос Н+ от кислоты к третичному амину относится к быстрым реакциям (к = 102 - 103 л/мольс [52]).

Порядок реакции по ДМА (Кинетическая методика II) в стадии кватернизации (схема 42) был определен по методу Вант-Гоффа как наклон прямой зависимости начальной скорости от начальной концентрации ДМА в координатах г0 -С0 дма (рис. 28) и оказался приблизительно равным 1 (0.95):

-10.4 -10.6 -10.8 -11

о

-11.2

СЯ

-11.4 -11.6 -11.8 -12

-7 -6.5 -6 -5.5 -5

|д с °ДМА

Рис. 28. Зависимость начальной скорости расходования ДМА (1§ г0 ) от его начальной концентрации (1§С0дма) (коэффициент корреляции г = 0.988)

Установленный первый порядок по третичному амину в этой стадии вполне согласуется с представлениями о реакциях бимолекулярного SN2-замещения у насыщенного атома углерода, когда скорость реакции прямопропорциональна

концентрации нуклеофильного реагента. Следует добавить, что аналогичные рис. 27 и 28 зависимости были получены и в случае системы, содержащей в качестве катализатора 4-метокси-Ы,К-диметиланилин.

Для дополнительного подтверждения того факта, что генерирование нуклеофила АсО- в реакционной системе обеспечивается именно в ходе кватернизации амина киахег, Кинетическая методика II), а также с целью выяснения влияния кватернизации на скорость суммарной реакции раскрытия цикла оксирана карбоксилатом тетраалкиламмония (ксах, Кинетическая методика I), проведено изучение реакционных систем «ЭХГ - АсОН - АгКМе2» (таблица 22), в которых молекула амина содержит донорные и акцепторные заместители в бензольном ядре.

Таблица 22. Кинетические и корреляционные характеристики для реакционной

серии «ЭХГ - АсОН - АгКМе2»

Амин р£а(БИ+) ох [801 кдиаХег' 104 (70°С), д/модь^с ксах' 104 (60°С), л/моль^с

МеО—^ ММе2 5.86 -0.268 19.7 1.02 ± 0.03

5.07 0 6.11 0.584 ± 0.032

о2м 2.67 0.71 1.07 0.104 ± 0.007

Параметры корреляций вчиаХег = 0.37 (г = 0.984) уОдиаХег = -1.2 (г = 0.989) всах = 0.31 (г = 0.999) Рсах = -1.0 (г = 0.999)

Как видно, установленные значения кдиахег и ксах для трех представленных в таблице реакционных систем хорошо коррелируют с параметрами основности по уравнению Бренстеда (31) (^к = ^р^а), рис. 29) и электронного влияния заместителей по уравнению Гаммета (42) = ^ох)).

к = ^ к0 +ра (42)

-2.3 -2.5 -2.7 -2.9 » -3.1 -3.3

■¡е

-3.5 -3.7 -3.9 -4.1 -4.3

Рис.

3.5 4 4.5 рК а(ВИ+)

-3.5 -3.7 -3.9 -4.1

Я

* -4.3 ОТ

-4.5 -4.7 -4.9 -5.1

3 3.5 4 4.5 рК а(БИ+)

29. Зависимость константы скорости кватернизации кдиахег (схема 42) Л^Ме2 (слева) и каталитической константы ксах (схема 37, справа) от рКа амина

2

2.5

3

5

5.5

6

2

2.5

5

5.5

6

При этом обращают на себя внимание следующие факты. Во-первых, абсолютные значения р (характеризует развитие положительного заряда на атоме N в ПС) для реакции расходования Л^Ме2 в системах «ЭХГ - ЛсОН - Л^Ме2» (-1.2) и для кватернизации третичных аминов с ВпС1 по реакции Меншуткина (-1.66, уравнение (36)) сопоставимы, что дает возможность констатировать образование четвертичной аммониевой соли при взаимодействии амина с оксираном.

Во-вторых, значения соответствующих констант реакционных серий в (чувствительность к основным свойствам Л^Ме2) и р (чувствительность к электронным эффектам со стороны Лг), описывающие как кдиахег (раскрытие ЭХГ при участии Л^Ме2), так и ксах (раскрытие ЭХГ при участии ЛсО-) практически совпадают виахег = 0.37, всах = 0.31; рдиахег = -1.2, рсах = -1.0, таблица 22). Это указывает, что стадия кватернизации (кдиаХег) амина детерминирует наблюдаемую скорость раскрытия оксиранового цикла (ксах) и является составной реакцией механизма суммарного процесса (схема 37).

Вместе с тем, реакция кватернизации (схема 42) вряд ли может считаться элементарной, поскольку тримолекулярные процессы в растворах маловероятны, в отличие от бимолекулярных. Это ограничение требует более детального выяснения природы электрофильной компоненты - свободный (8) или активированный кислотой (8') оксиран (ЭХГ):

С1

К=

э

+ АсОН

С1

НО Ас Б"

Схема 49

Наличие данного равновесия делает возможным существование двух путей раскрытия оксиранового цикла под действием двух присутствующих в системе нуклеофилов (Ми) - ЯзМ (исходный) и АсО- (образующийся в результате кватернизации ЯзК);

путь I

Ми

О

+

Ми

АсОН

8'1+>81+ 8,2+>82+

быстро путь II

СН2С1

г

О"

з'Г^Тб^01

0

! в1

1

НОАс

АсОН

быстро

-АсО"

Ми

+

Ми

СН2С1

г