Нозокомиальная пневмония в многопрофильном стационаре: значение ультразвукового исследования легких, биомаркеров воспаления и мониторинга этиологической структуры в оптимизации диагностики и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Петров Андрей Анатольевич

• Петров Андрей Анатольевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Петров Андрей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Социально-экономическое значение НП

1.2 Этиология и патогенетические аспекты НП

1.2.1. Тенденции антибиотикорезистентности

возбудителей НП

1.3 Диагностика НП

1.3.1. Биомаркеры воспаления в диагностике, прогнозировании динамики и исходов при НП

1.3.2. Имидж-диагностика НП

1.3.3. УЗИ легких в диагностике НП

1.4 Современные подходы к лечению НП

1.5 Профилактика НП

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Проспективное наблюдательное исследование пациентов с НП

2.2 Одномоментное клинико-микробиологическое исследование этиологической структуры и тактики АБТ взрослых больных НП и НПИВЛ

2.3 Регистрация и статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Проспективное наблюдательное исследование пациентов с НП

3.1.1 Общая характеристика пациентов

3.1.2 Исследование биомаркеров воспаления при НП

3.1.3 Исследование уровня ЭТ-ршВКР у пациентов с НП

3.1.4 Изучение информативности УЗИ легких в диагностике НП в сравнении с рентгенографией и КТ ОГК

3.2 Одномоментное клинико-микробиологическое исследование этиологической структуры и тактики АБТ при НП и НПИВЛ

3.2.1 Общая характеристика пациентов

3.2.2 Изучение структуры бактериальных возбудителей НП

3.2.3 Изучение профиля чувствительности наиболее часто выявляемых бактериальных возбудителей НП к АМП

3.2.4 Изучение рациональности назначаемой эмпирической и этиотропной АБТ НП

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нозокомиальная пневмония в многопрофильном стационаре: значение ультразвукового исследования легких, биомаркеров воспаления и мониторинга этиологической структуры в оптимизации диагностики и лечения»

Актуальность проблемы

Нозокомиальная пневмония (НП) является одним из наиболее часто встречающихся в стационаре типов инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Заболеваемость НП составляет 5-20 случаев на 1000 госпитализаций; более высокая частота регистрируется у пожилых, лиц с иммунодефицитом и пациентов хирургических отделений стационаров [24].

Клинические и экономические последствия заболевания весьма значительны. НП отличает высокая атрибутивная летальность, составляющая в среднем 10% и возрастающая до 27-50% при НП, связанной с ИВЛ (НПИВЛ) [2,165]. К предикторам неблагоприятного прогноза помимо интубации и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) относятся сопутствующие хронические заболевания (например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рецидивирование НП на фоне интенсивной терапии; вероятность неблагоприятного прогноза также возрастает у пациентов хирургического профиля и при инфицировании полирезистентными возбудителями (ПРВ) [2,19,165,166].

В соответствии с результатами недавних исследований, развитие НП у госпитализированного пациента продлевает период его пребывания в стационаре как минимум на 11,5 дней и в несколько раз увеличивает затраты на оказание медицинской помощи [163,164].

Несмотря на наличие клинических рекомендаций, своевременная диагностика НП представляет определенные сложности. Это связано с недостаточной специфичностью симптомов и признаков заболевания, известными ограничениями рутинно выполняющихся инструментальных исследований по выявлению и интерпретации характерных изменений в паренхиме легких [2].

Традиционно используемым методом инструментальной диагностики НП является рентгенография органов грудной клетки (ОГК) [5,162].

Существенным недостатком рентгенографии ОГК является недостаточная информативность метода в выявлении пневмонической инфильтрации и ее дифференциации с другими патологическими изменениями в легочной паренхиме [2]. Спиральная компьютерная томография (КТ) является наиболее чувствительным методом оценки лёгочной паренхимы и органов средостения [17]. Однако ее использование в рутинной клинической практике для диагностики НП ограничено высокой стоимостью и не всегда выполнимо технически.

В последние годы для выявления патологических процессов в легких широкое применение находит ультразвуковое сканирование [153]. Потенциальными преимуществами УЗИ легких являются неинвазивность, быстрота выполнения, доступность, сравнительно низкая стоимость, отсутствие необходимости в транспортировке больных, возможность проведения при наличии противопоказаний или технических сложностей для КТ/рентгенографии ОГК [6, 137]. В то же время, исследования по использованию УЗИ легких при НП остаются немногочисленными, а место в диагностическом алгоритме требует дополнительного изучения.

Проблема поиска и внедрения в клиническую практику простых и объективных лабораторных биомаркеров является одной из актуальных для современной медицины [121]. Потенциальными "точками приложения" для них могут быть повышение точности диагностики заболевания, прогнозирование исхода, оценка эффективности терапии [121,122]. Наиболее изученными лабораторными биомаркерами при НП помимо лейкоцитов периферической крови являются С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ) [123]. Наибольшее внимание среди новых биомаркеров с точки зрения диагностики и оценки прогноза при серьезных инфекциях в последние годы уделяется пресепсину.

Несмотря на значительное число исследований биомаркеров у пациентов с НП следует отметить, что их использование в рутинной

практике по-прежнему является предметом обсуждения. Следует также отметить, что имеющаяся доказательная база в основном касается пациентов с НПИВЛ, исследования же у лиц с НП, не связанной с ИВЛ остаются единичными. Практически отсутствует сравнительная характеристика диагностической ценности уровней ПКТ, пресепсина и СРБ у больных НП, недостаточно информации о возможности использования комплекса данных показателей для верификации НП и прогнозирования исхода заболевания.

Одной из наиболее актуальных задач при лечении пациентов с НП остается своевременное назначение антибактериальной терапии (АБТ) [2,19,20]. Широкая распрост-раненность поли- и экстремально резистентных возбудителей (ПРВ/ЭРВ) в многопрофильных стационарах России, а также ограниченный спектр эффективных антимикробных препаратов (АМП) сокращают возможности адекватной эмпирической АБТ НП [4].

При выборе режимов эмпирической АБТ НП клиницисты должны ориентироваться на локальные данные по резистентности возбудителей в тех отделениях лечебного учреждения, где находятся пациенты. Это обусловлено значительными вариациями преобладающих этиологических агентов и их чувствительности к АМП в зависимости от профиля стационара и отделения. Важным является периодическое обновление этих данных и адаптация на их основе применяющихся режимов эмпирической и этиотропной АБТ.

Степень разработанности темы

УЗИ легких до недавнего времени не рассматривалось в качестве эффективного инструмента диагностики НП. Внедрение специальных протоколов (Bedside Lung Ultrasound in Emergency или BLUE протокол), а также накопление клинических данных способствовали существенному росту интереса к данному методу исследования. Результаты метаанализов сравнительных клинических исследований (КИ), выполненных преимущественно в странах Европы, демонстрируют высокую чувствительность и специфичность УЗИ легких в диагностике пневмонии у

взрослых [Chavez M.A., 2014; Hu Q.J., 2014]. В тоже время российские исследования по использованию УЗИ легких в диагностике как внебольничной пневмонии, так и НП остаются немногочисленными. Галстян Г.М., и соавт. (2015 г.) продемонстрировали эффективность метода для диагностики поражения легких у беременных с онкогематологическими заболеваниями. Новиков В.А., и соавт. (2016 г.) исследовали больных гемобластозами и острой дыхательной недостаточностью (ОДН), вызванной пневмонией - чувствительность УЗИ легких составила 78, специфичность -70%. В текущих международных рекомендациях УЗИ легких не рассматривается в качестве альтернативы рентгенографии ОГК для быстрой диагностики НП [Kalil A.C., 2016; Torres A., 2017]. В российских рекомендациях, напротив, обсуждаются перспективы использования данного метода c целью выявления легочной консолидации и альвеолярно-интерстициального синдрома [Гельфанд Б.Р., 2016]. При этом эксперты отмечают, что место УЗИ легких в диагностике НП требует дополнительного изучения, прежде всего в сравнении с «золотым стандартом» имидж-диагностики - спиральной КТ ОГК.

Несмотря на значительное число исследований биомаркеров у пациентов с инфекциями, их место в клинической практике при лечении НП остается предметом обсуждения. Исследования в этой области выполнялись Lin Q., и соавт., 2015; Povoa Р. и соавт., 2005, 2016; Kiaei В., и соавт., 2015; Abu Elyazed M., и соавт., 2017; Su L., и соавт., 2012; Nakamura Y., и соавт., 2015; Takahashi G., и соавт., 2016. В российских клинических рекомендациях отмечается, что роль ПКТ и СРБ в диагностике НП представляется ограниченной, прежде всего, в силу наличия основного заболевания, которое может приводить к повышению их уровня в крови [Гельфанд Б.Р., 2016]. Эксперты Американского торакального общества/Американского общества по инфекционным болезням не рекомендуют использовать ПКТ и СРБ в рутинной клинической практике для принятия решения о начале АБТ при

подозрении на НП [Kalil A.C., 2016]. Другие возможности применения биомаркеров при НП (прогноз, оценка эффективности терапии) в действующих клинических рекомендациях не рассматриваются, что, вероятно, является подтверждением ограниченной доказательной базы, обусловленной недостатком исследований в данной области.

Одной из наиболее актуальных задач при лечении пациентов с НП остается своевременное назначение адекватного режима АБТ [Masterton R.G., 2008; Kalil A.C., 2016]. Широкая распространенность ПРВ и экстремально резистентных возбудителей (ЭРВ) в многопрофильных стационарах России, а также ограниченный спектр эффективных АМП сокращают возможности адекватной эмпирической АБТ НП [Козлов Р.С., 2017; Яковлев С.В., 2016]. Российское многоцентровое исследование МАРАФОН, выполнявшееся в рамках национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности нозокомиальных возбудителей, позволило выявить основные тенденции относительно как преобладающих возбудителей, так и их чувствительности к АМП. В частности, его результаты свидетельствуют о растущей роли грамотрицательных бактерий в этиологии нозокомиальных инфекций и высокой распространенности ПРВ/ЭРВ [Сухорукова М.В., 2017; Эйдельштейн М.В., 2017; Романов А.В., 2017]. Аналогичные данные получены в многоцентровом исследовании ЭРГИНИ [Яковлев С.В., 2016, Суворова М.П., 2015]. Однако выбор режимов АБТ НП должен быть основан на локальных данных о структуре возбудителей НП и их чувствительности к АМП. Локальные исследования этиологии НП и практики выбора режимов эмпирической и этиотропной АБТ в Российской Федерации являются единичными.

Цель исследования: Повышение эффективности диагностики и качества лечения НП у взрослых с использованием УЗИ легких, лабораторных биомаркеров, локального мониторинга структуры бактериальных возбудителей и их чувствительности к АМП.

Задачи исследования:

1. Исследовать чувствительность УЗИ легких для верификации НП, не связанной с ИВЛ в сравнении с рентгенографией и КТ ОГК.

2. Определить сонографические профили, выявляемые при УЗИ легких у лиц с подтвержденной НП.

3. Изучить перспективы использования биомаркеров воспаления сыворотки крови (СРБ, ПКТ, пресепсин) для верификации диагноза НП, не связанной с ИВЛ и оценки прогноза заболевания.

4. Исследовать уровень сывороточной концентрации NT-proBNP у больных НП, не связанной с ИВЛ.

5. Проанализировать структуру бактериальных возбудителей НП и НПИВЛ и профиль чувствительности наиболее часто выявляемых бактериальных возбудителей к АМП в многопрофильном стационаре.

6. Оценить рациональность режимов эмпирической и этиотропной терапии НП и НПИВЛ в многопрофильном стационаре.

Научная новизна

Впервые в РФ изучена чувствительность УЗИ легких, выполняемой по BLUE протоколу у пациентов с НП, не связанной с ИВЛ, показана более высокая информативность данного метода по сравнению с рентгенографией ОГК. Исследованы сонографические паттерны, выявляющиеся у больных НП.

Впервые выполнена сравнительная оценка различных сывороточных биомаркеров воспаления - СРБ, ПКТ, пресепсина в диагностике НП, не связанной с ИВЛ; выявлена наиболее высокая информативность СРБ в верификации диагноза и прогнозировании госпитальной летальности при динамическом наблюдении. Показана низкая чувствительность пресепсина в диагностике НП, не связанной с ИВЛ.

Впервые в РФ выявлено значимое повышение уровня NT-proBNP у больных НП, не связанной с ИВЛ независимо от наличия/отсутствия

сопутствующей хронической сердечной недостаточности (ХСН) с достоверно более высокими показателями у умерших больных.

Практическая значимость

Изучена информативность УЗИ легких в диагностике НП, показано, что данный метод превосходит по чувствительности рентгенографию ОГК и, учитывая дополнительные преимущества (простота, быстрота выполнения, сравнительно низкая стоимость исследования, отсутствие необходимости в транспортировке больных), может быть рекомендован в качестве скринингового метода у данной группы пациентов.

Среди сывороточных биомаркеров воспаления у больных НП, не связанной с ИВЛ, продемонстрирована наиболее высокая чувствительность СРБ, который может быть рекомендован как для повышения точности диагностики, так и для прогнозирования госпитальной летальности.

Выявлена низкая чувствительность пресепсина у больных НП, не связанной с ИВЛ, что делает нецелесообразным его использование в комплексной диагностике заболевания.

Выполненный мониторинг структуры возбудителей и их чувствительности к АМП выявил преобладание типичных нозокомиальных патогенов и ПРВ среди пациентов с НП, что должно учитываться при планировании локальных режимов эмпирической АБТ.

Выявлена высокая доля нерациональной эмпирической и этиотропной АБТ НП и НПивл в стационаре, что свидетельствует о необходимости пересмотра локальных рекомендаций и внедрения комплексной образовательной программы для врачей, занимающихся лечением данной группы пациентов.

Положения, выносимые на защиту 1. УЗИ легких, выполняемое по BLUE протоколу у пациентов с подозрением на НП, характеризуется более высокой чувствительностью, чем рентгенография ОГК: профили, соответствующие пневмонии при УЗИ

легких выявлены у 77,5% больных НП, что достоверно выше данных, полученных при рентгенографии ОГК (50%).

2. СРБ является наиболее чувствительным сывороточным биомаркером воспаления при НП, не связанной с ИВЛ его повышение регистрировалось у 100% пациентов по сравнению с 86,1 и 27% для ПКТ и пресепсина, соответственно; при пороговом значении >_ 50 мг/л чувствительность СРБ в диагностике НП составила 88,2%; отсутствие значимого снижения или повышение уровня СРБ на 3-6 день лечения при динамическом наблюдении за пациентами с НП, не связанной с ИВЛ, является предиктором неблагоприятного прогноза.

3. У пациентов с НП, не связанной с ИВЛ, отмечается существенное повышение в сыворотке крови NT-proBNP; уровень NT-proBNP выше у лиц с неблагоприятным прогнозом.

4. Наиболее частыми бактериальными возбудителями НП и НПИВЛ являлись энтеробактерии (преимущественно K. pneumoniae), Acinetobacter spp. и S. aureus, выявлявшиеся в 65,8%, 29% и 23,7% случаев, соответственно; среди Enterobacterales отмечался высокий уровень резистентности к ципрофлоксацину, цефотаксиму, гентамицину, меропенему; Acinetobacter spp. - к цефтазидиму, меропенему, амикацину и ципрофлоксацину; большинство изолятов S. aureus были устойчивыми к оксациллину.

5. У пациентов с НП и НПИВЛ выявлена высокая частота нерациональной эмпирической и этиотропной АБТ - соответствие национальным клиническим рекомендациям отмечено в 20,7% и 29,0% случаев соответственно.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика В.С. Моисеева РУДН, а

также в практическую работу кардиологических, терапевтических и реанимационных отделений ГКБ им. В.В. Виноградова и ГКБ им. А.К. Ерамишанцева (г. Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики имени академика В.С. Моисеева медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГКБ им. В.В. Виноградова г. Москвы 13 февраля 2019 г. Материалы диссертации доложены на XXVII, XXVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (2018 г.).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 5 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 2 работы в Международных базах данных Scopus/Web of Science.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 20 отечественных и 164 зарубежных источников. Работа содержит 38 таблиц и 14 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Социально-экономическое значение нозокомиальной пневмонии

Пневмонии - группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (чаще бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриаль-веолярной экссудации [5].

НП - пневмония, развивающаяся через 48 часов и более после госпитализации в стационар при условии исключения инфекций, которые на момент поступления в стационар находились в инкубационном периоде [145]. Важно отличать НП от внебольничной пневмонии, так как она в большинстве случаев вызывается другими микроорганизмами и/или возбудителями с отличающимся профилем чувствительности к АМП [1,2]. Особым видом НП является пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) - НПИВЛ; к ней относят пневмонии, развивающиеся не ранее чем через 48 ч от момента интубации и начала проведения ИВЛ при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации [1,2].

В 2005 году были опубликованы одни из первых рекомендаций по лечению НП/НПИВЛ Американского торакального общества (ATS) и Американского общества по инфекционным заболеваниям (IDSA) [24]. Это способствовало значительному прогрессу в понимании НП, например, в отношении различных форм заболевания (в частности, выделении НПИВЛи НП вызванной микроорганизмами и множественной устойчивостью к АМП), разработке новых препаратов и более эффективных методов профилактики НП.

Однако на текущий момент НП и НПивл по-прежнему являются частыми осложнениями стационарного лечения [25]. НП является второй наиболее распространенной нозокомиальной инфекцией (НИ) и ведущей

причиной смерти от внутрибольничных инфекций. Заболеваемость НП составляет от 5 до 20 случаев на 1000 госпитализаций. Самые высокие показатели заболеваемости НП регистрируются среди пожилых больных, лиц с иммунодефицитом и у пациентов хирургических отделений стационаров [1]. Около трети случаев НП приходится на пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); большинство из них составляет вентилятор-ассоциированная пневмония - НПИВЛ [145]. У 10% пациентов, которым требуется ИВЛ, в последующем диагностируется НПивл и эта частота за последнее десятилетие существенно не изменилась [20].

НП отличает высокая атрибутивная летальность, показатели которой широко варьируются в литературе [12, 141]. В недавних исследованиях она составила около 10%, однако, летальность при НП у некоторых категорий больных может достигать 50-70% [146]. Более высокая летальность наблюдается при инфицировании такими возбудителями, как Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) и Acinetobacter spp., а также НПИВЛ [24]. Летальность, непосредственно связанная с НПИВЛ, по данным недавнего метаанализа рандомизированных клинических исследований (РКИ) составила 13% [20].

Достоверные данные о заболеваемости и летальности при НП в Российской Федерации (РФ) на данный момент отсутствуют [2]. По официальным данным Роспотребнадзора ежегодно в РФ регистрируется 2426 тыс. случаев НИ в год, что составляет 0,8 на 1000 госпитализаций [14]. По мнению экспертов, реальное число НИ в России в 50 раз выше данных официальной статистики, и составляет 2,0-2,5 млн случаев в год [15].

НП, главным образом НПИВЛ, значительно увеличивает продолжительность госпитализации и расходы на здравоохранение [24]. Недавнее исследование «случай-контроль», выполненное в США, продемонстрировало большую продолжительность нахождения на ИВЛ, пребывания в ОРИТ и в стационаре у пациентов с НПИВЛ [118]. Общий риск развития

НПИВЛувеличивается на 3% в день в течение первых 5 дней ИВЛ, на 2% в день с

6 по 10 дни и на 1% - после 10 дней ИВЛ [24]. Развитие НПИВЛ продлевает продолжительность ИВЛ от 7,6 до 11,5 дней, а госпитализацию на 11,5-13,1 дней по сравнению с аналогичными пациентами без НПИВЛ [26,27]. Расходы, связанные с НПИВЛ, составляют приблизительно 40 000 долл. США на одного пациента [20]. Даже при НП, не связанной с ИВЛ, серьезные осложнения, включающие дыхательную недостаточность (ДН), экссудативный плеврит, септический шок (СШ), почечную недостаточность и эмпиему плевры встречаются примерно у 50% пациентов [28]. Это особенно актуально в случае развития НП у пациентов ОРИТ, где летальность приближается к таковой при НПИВЛ [28,29].

Время возникновения пневмонии является важным эпидемиологическим показателем, фактором риска инфицирования конкретными возбудителями и предиктором исхода у пациентов с НП и НПИВЛ. Согласно Российским национальным клиническим рекомендациям принято выделять:

• раннюю НП, возникающую в течение первых 4-х дней госпитализации, которая ассоциируется с возбудителями, чувствительными к традиционно используемым АМП и имеет, как правило, лучший прогноз;

• позднюю НП, возникающую при нахождении в стационаре 5 дней и более, которая отличается более высоким риском наличия поли-и экстремально резистентных возбудителей (ПРВ/ЭРВ) и менее благоприятным прогнозом [2].

Концепция ранней и поздней НП основана на данных конца 1980-х годов, показавших, что у около 50% пациентов на ИВЛ НП развивалась в течение первых 4 дней после госпитализации [30]. Эта концепция была валидирована в нескольких последующих исследованиях. Исследование Ewig S., и соавт. всесторонне иллюстрирует ее патогенез [31]. Во-первых, было

показано, что колонизация верхних дыхательных путей является независимым предиктором последующей трахеобронхиальной колонизации. Во-вторых, модели колонизации верхних и нижних дыхательных путей менялись в первые 3-4 дня от внебольничного до типичного нозокомиального паттерна. В-третьих, внебольничные паттерны колонизации были ассоциированы с ранней пневмонией, тогда как нозокомиальные паттерны были связаны с риском позднего начала пневмонии [167].

Однако, не все последующие исследования подтвердили обнаруженные Ewig S., и соавт. закономерности. Некоторые исследователи не выявили существенных различий в структуре возбудителей у пациентов с ранним или поздним началом НПИВЛ [167]. Это может быть связано с повсеместным ростом распространенности ПРВ в стационарах и свидетельствует о том, что местный микробиологический пейзаж ОРИТ может быть более важным фактором риска инфицирования ПРВ, чем продолжительности интубации. Исходная тяжесть НП и НПИвЛ (например, наличие такого осложнения, как СШ) также является значимым фактором риска инфицирования ПРВ независимо от времени начала заболевания [167].

В исследовании Trouillet J.L., и соавт. инфицирование ПРВ достоверно возростало при продолжительности ИВЛ >7 дней - отношение шансов (ОШ) 6,0, предшествующем использовании АМП (ОШ 13,5) и применении препаратов широкого спектра действия (ОШ 4,1) [32].

Следовательно, время начала НПИВЛ должно оцениваться в контексте наличия других факторов риска. В современных клинических рекомендациях пациентов с ранней НП подразделяют на две группы - с и без факторов риска инфицирования ПРВ/ЭРВ [2]. К факторам риска относят следующие:

• системная антибактериальная терапия (АБТ) - 2 и более дней в предшествующие 90 дней;

• высокий уровень антибиотикорезистентности у основных возбудителей в конкретных отделениях стационаров;

• госпитализации в течение >2 дней в предшествующие 90 дней;

• пребывание в домах длительного ухода;

• хронический диализ в предшествующие 30 дней;

• наличие члена семьи с инфекцией, вызванной ПРВ/ЭРВ.

1.2. Этиология и патогенетические аспекты нозокомиальной пневмонии

В отличие от внебольничной пневмонии НП имеет широкий спектр возбудителей, среди которых доминируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, такие как P. aeruginosa, Escherichia coli (E. coli), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) и Acinetobacter spp. (табл. 1). Часто при НП выделяют и грамположительные бактерии, в первую очередь Staphylococcus aureus (S. aureus), включая метициллинорезистентные изоляты (MRSA) [33].

Спектр возбудителей ранней НП практически аналогичен спектру возбудителей внебольничной пневмонии. В данном случае наиболее частыми микроорганизмами являются S. aureus (как правило, метициллино-чувствительные изоляты - MSSA), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) и нетипируемая Haemophilus influenzae (H. influenzae) [5,36].

У отдельных категорий пациентов c НП в этиологической структуре возрастает значение других микроорганизмов - например, таких неферментирующих бактерий (НФБ) как Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia) и Burkholderia cepacia (B. cepacia), Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii) [2]. Роль Legionella pneumophila как возбудителя НП более значима у пациентов с иммунодефицитными состояниями [2].НП может иметь полимикробный характер, что наблюдается в 10-50% случаев [2,34,35].

В таблице 2 представлена частота выделения различных возбудителей НП в РФ в рамках многоцентрового исследования МАРАФОН (2013-2014 гг.) [2]. Исследование проводилось в рамках Национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности и показало, что более половины всех случаев НП установленной этиологии приходилось на энтеробактерии, следующими по актуальности возбудителями являлись P. aeruginosa и

Acinetobacter baumannii (A. baumannii).

Таблица 1.

Этиология НП с учетом сроков возникновения [2]

Основные Частота/вид НП Частота ПРВ

возбудители НП приНПИВЛ

Грамотрицательные возбудители

Enterobacterales:

E. coli Часто/ранняя, поздняя Часто Часто

K. pneumoniae Часто/ранняя, поздняя Часто Часто

Enterobacter spp. Часто/ранняя, поздняя Часто Часто

Другие энтеробактерии Варьирует/ранняя, поздняя Варьирует Часто

P. aeruginosa Часто/поздняя Часто Часто

Acinetobacter spp. Часто/поздняя Часто Часто

S. maltophilia Редко/поздняя Редко Часто

B. cepacia Редко/поздняя Редко Часто

H. influenzae Варьирует/ранняя Варьирует Нет

L. pneumophila Варьирует/поздняя Варьирует Нет

Грамположительные микроорганизмы

MSSA Часто/ранняя, поздняя Часто Нет

MRSA Часто/поздняя Часто Часто

S. pneumoniae Варьирует/ранняя Варьирует Варьирует

Анаэробы Редко/ранняя Редко Нет

Грибы

Candida spp. Очень редко/поздняя Редко Варьирует

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петров Андрей Анатольевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гельфанд Б. Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации для врачей / Гельфанд Б.Р., Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология - 2009 - С. 90-92.

2. Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации / Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций Гельфанд Б.Р., Авдеев С.Н., Козлов Р.С. и др. // Пульмонология - 2016 - C. 176-180.

3. Вельков В.В. С-реактивный белок - структура, функция, методы определения, клиническая значимость / Вельков В.В. и др. // Лабораторная медицина - 2006 - Т. 8 - С. 1-7.

4. Козлов Р.С. Резистентность к антибиотикам - между Сциллой и Харибдой. Доклад на XIX Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии, Москва, 17-19 мая 2017 г.

5. Синопальников А.И. Бактериальная пневмония / Синопальников А.И. и др. // Респираторная медицина - 2007 - Т.2 - С. 474-509.

6. Галстян Г.М. Этиология нозокомиальных пневмоний у онкогематологических больных в отделении реанимации и интенсивной терапии / Галстян Г.М., Клясова Г.А., Катрыш С.А., и соавт. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2011 - Т. 13 - С. 231-240.

7. Климко Н.Н. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии / Климко Н.Н. и др. // Российские рекомендации - 2015 - Т.1 - С. 96.

8. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 / Российский кардиологический журнал // -2017 - Т. 1 (141) - С. 7-81.

9. Романов А.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов 81арЬу1ососсшаигешв стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования "МАРАФОН" в 2013-2014 / Романов А.В., Дехнич А.В., Сухорукова М.В., и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2017 - Т. 19(1) - С. 57-62.

10. Сухорукова М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов ЕПегоЬаСтасеаев стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования "МАРАФОН" 2013-2014 / Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2017 - Т. 19(1) - С. 49-56.

11. Галстян Г.М. Диагностика пневмонии с помощью ультразвукового исследования легких у беременных с опухолевыми заболеваниями системы крови / Галстян Г.М., Новиков В.А., Троицкая В.В. и др. // Тер. архив - 2015 -Т.1 - С. 79-87.

12. Новиков В.А. Ультразвуковое исследование легких и плевральных полостей при острой дыхательной недостаточности, вызванной пневмонией, у онкогематологических больных. / Новиков В.А., Галстян Г.М., Гемджян Э.Г. и др. // Анестезиология и реаниматология - 2016 - Т. 61 (3) - С. 183-189.

13. Эйдельштейн М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Рвеиёотопаваег^тоБа в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 20132014 / Эйдельштейн М.В., Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю. и соавт. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2017 - Т. 19(1) - С. 37-41.

14. Эпиднадзор заИСМП вРФ. Роспотребнадзор. М., 2013.

15. Фокин А.А. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России / Фокин А.А., Галкин Д.В., Мищенко В.М. и др. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. - 2008 - Т.10. - № 1. - С. 4-14.

16. Зубков М.Н. Микробиологическая диагностика при легочных заболеваниях. / Зубков М.Н., А.Г. Чучалина и др. // В кн.: Респираторная медицина - 2007 - Т.1 - С. 238-252.

17. Тюрин И.Е. Методы визуализации / Чучалин А.Г., Тюрин И.Е. // В кн.: Респираторная медицина. 2 изд., переработанное и дополненное - 2017 - Т.1 -С.245-302.

18. Сухорукова М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacterspp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014 / Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и соавт. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. - 2017 - Т. 19(1) - С. 42-48.

19. Национальные клинические рекомендации «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», 2015 г. Документ доступен на сайте Федеральной медицинской электронной библиотеки: http ://feml.scsml.rssi. ru/feml.

20. Техника сбора и транспортировки биоматериалов в микробиологические лаборатории. Методические указания 4.2. 2039-05. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора - 2006 - С.126.

21. Garnett E.S. Lung density: clinical method for quantitation of pulmonary congestion and edema / Garnett E.S., Webber C.E., Coates G., et al. // Canadian Medical Association Journal. - 1977 - vol.116 (2) - p. 153-157.

22. Hu Q.J. Diagnostic performance of lung ultrasound in the diagnosis of pneumonia: a bivariate meta-analysis / Shen Y.C., Jia L.Q., et al. // Int J Clin Exp Med - 2014 - vol.71 - p. 115-121.

23. Meisner M. Update on procalcitonin measurements / Meisner M. // Ann Lab Med - 2014 - vol.34 - p. 263-273.

24. Kalil AC. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia / Kalil AC, et al. // Am J Respir Crit Care Med - 2005 - vol. 171 - p. 388-416.

25. Magill SS. Emerging Infections Program Healthcare-Associated Infections Antimicrobial Use Prevalence Survey Team. Survey of health care-associated infections / Magill SS, Edwards JR, Fridkin SK // N Engl J Med - 2014- vol. 370 -p.2542-2543.

26. Jones R.N. Microbial etiologies of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia / Jones R.N. // Clin Infect Dis. - 2010 -vol. 51 - p. 81-87.

27. Kollef MH. Epidemiology and outcomes of health-care-associated pneumonia: results from a large US database of culture-positive pneumonia / Kollef MH, Shorr A, Tabak YP, et al. // Chest - 2005 - vol. 128 - p. 3854-3862.

28. Sopena N. Neunos Study Group. Multicenter study of hospital-acquired pneumonia in non-ICU patients / Sopena N, Sabria M // Chest - 2005 - vol. 127 -p. 213-219.

29. Esperatti M. Validation of predictors of adverse outcomes in hospital-acquired pneumonia in the ICU / Esperatti M, Ferrer M, Giunta V, et al. // Crit Care Med -2013 - vol. 41 - p. 2151-2161.

30. Langer M. Early onset pneumonia: a multicenter study in intensive care units. / Langer M, Cigada M, Mandelli M, et al. // Intensive Care Med - 1987 - vol. 13 -p. 342-356.

31. Ewig S. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury. Incidence, risk factors, and association with

ventilator-associated pneumonia / Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. // Am J Respir Crit Care Med - 1999 - vol.159 - p.188-98.

32. Trouillet JL. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria / Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, et al. // Am J Respir Crit Care Med - 1998 - vol. 157 - p. 531-539.

33. Masterton RG. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy / Masterton RG, Galloway A, French G, et al. // J Antimicrob Chemother - 2008 - vol. 62 - p. 5-34.

34. Rouby JJ. Nosocomial bronchopneumonia in the critically ill. Histologic and bacteriologic aspects / Rouby JJ, Martin de Lassale E, Poete P, et al. // Am Rev Respir Dis 1992 - vol. 146 - p. 1059-1066.

35. Lynch JP. Hospital-acquired pneumonia: risk factors, microbiology, and treatment / Lynch JP. // Chest - 2001 - vol. 119 - p. 373-384.

36. Brito V. Healthcare-associated pneumonia is a heterogeneous disease, and all patients do not need the same broad-spectrum antibiotic therapy as complex nosocomial pneumonia / Brito V., Niederman MS. // Current Opinion in Infectious Diseases - 2009 - vol. 22(3) - p. 316-325.

37. Alicia N. Hospital-Acquired Pneumonia: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment / Alicia N. Kieninger, Pamela A. Lipsett. // Surg Clin N Am - 2009 - vol. 85 - p. 439-461.

38. Von Dossow V. Circulating immune parameters predicting the progression from hospital-acquired pneumonia to septic shock in surgical patients / Von Dossow V, Rotard K, Redlich U, et al. // Crit Care - 2005 - vol. 9 - p. 662-669.

39. P. Tarsia. Hospital-acquired pneumonia / P. Tarsia, S. Aliberti, R. Cosentini, et al. // Breathe - 2005 - vol.1 - p. 296-301.

40. Metheny NA. Tracheobronchial aspiration in critically ill tube-fed patients: frequency, outcomes and risk factors / Metheny NA, Clouse RE, Chang Y, et al. // Crit Care Med - 2006 - vol. 34 - p. 1007-1015.

41. Rello J. Bench to bedside review: therapeutic options and issues in the management of ventilator-associated bacterial pneumonia / Rello J. // Crit Care -2005 - vol. 9 - p. 259-265.

42. Herzig SJ. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia / Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, et al. //JAMA - 2009 - vol. 301 (20) - p. 2120-2128.

43. Bergmans DC. Cross-colonization with Pseudomonas aeruginosa of patients in an intensive care unit / Bergmans DC, Bonten MJ, van Tiel FH, et al. // Thorax -1998 - vol. 53 - p. 1053-1058.

44. Centers for Disease Control and Prevention: Ventilator-Associated / Event (VAE) // - 2014 - vol. 10 - p. 1-46.

45. Blanquer J. Normativa SEPAR: neumonía nosocomial [SEPAR guidelines for nosocomial pneumonia] / Blanquer J, Aspa J, Anzueto A, et al. // Arch Bronconeumol - 2011 - vol. 47 - p. 510-520.

46. Berton DC. Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia / Berton DC, Kalil AC, Teixeira PJZ. // Cochrane Database Syst Rev - 2014 - vol. 10 - p. 120.

47. Díaz E. Neumonía nosocomial [Nosocomial pneumonia] / Díaz E, Martín-Loeches I, Vallés J. // Enferm Infecc Microbiol Clin - 2013 - vol. 31 - p. 692-698.

48. Timsit JF. De-escalation as a potential way of reducing antibiotic use and antimicrobial resistance in ICU / Timsit JF, Harbarth S, Carlet J. // Intensive Care Med - 2014 - vol. 40 - p. 1580-1582.

49. Raman K. Early antibiotic discontinuation in patients with clinically suspected ventilator-associated pneumonia and negative quantitative bronchoscopy cultures /

Raman K, Nailor MD, Nicolau DP, et al. // Crit Care Med - 2013 - vol. 41 - p. 1656-1663.

50. Garcia LS. Clinical microbiology procedures handbook / Garcia LS, Isenberg HD // 3rd ed. 3 vol. set. Washington, DC - 2010 - vol. 46. - p. 122.

51. Agbaht K. Bacteremia in patients with ventilator-associated pneumonia is associated with increased mortality: a study comparing bacteremic vs. nonbacteremic ventilator-associated pneumonia / Agbaht K, Diaz E, Munoz E, et al. // Crit Care Med - 2007 - vol. 35 - p. 2064-2070.

52. Kunac A. Bacteremia and ventilator-associated pneumonia: a marker for contemporaneous extra-pulmonic infection / Kunac A, Sifri ZC, Mohr AM, et al. // Surg Infect (Larchmt) - 2014 - vol. 15 - p. 77-83.

53. DeRyke CA. Epidemiology, treatment, and outcomes of nosocomial bacteremic Staphylococcus aureus pneumonia / DeRyke CA, Lodise TP Jr, Rybak MJ, et al. // Chest - 2005 - vol. 128 - p. 1414-1422.

54. Wunderink RG. The radiologic diagnosis of autopsy-proven ventilator-associated pneumonia / Wunderink RG, Woldenberg LS, Zeiss J, et al. // Chest -1992 - vol. 101 - p. 458-463.

55. Luna CM. Resolution of ventilator-associated pneumonia: prospective evaluation of the clinical pulmonary infection score as an early clinical predictor of outcome / Luna CM, Blanzaco D, Niederman MS, et al. // Crit Care Med - 2003 -vol.31 - p. 676-682.

56. Chastre J. Antimicrobial treatment of hospital-acquired pneumonia / Chastre J. // Infect Dis Clin North Am - 2003 - vol. 17 - p. 727-737.

57. Ioanas M. Causes and predictors of non-response to treatment of intensive care unit-acquired pneumonia / Ioanas M, Ferrer M, Cavalcanti M, et al. // Crit Care Med - 2004 - vol. 32 - p. 938-945.

58. Mueller EW. Effect from multiple episodes of inadequate empiric antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia on morbidity and mortality among critically ill trauma patients / Mueller EW, Hanes SD, Croce MA, et al. // J Trauma - 2005 - vol.58 - p. 94-101.

59. Garcia JCP. Impact of the implementation of a therapeutic guideline on the treatment of nosocomial pneumonia acquired in the intensive care unit of a university hospital / Garcia JCP, Filho OFF, Grion CMC, et al. // J Bras Pneumol - 2007 - vol. 33 - p. 175-184.

60. Metersky. New guidelines for nosocomial pneumonia / Metersky, Mark L., Kalil, Andre C. // Current Opinion in Pulmonary Medicine - 2017 - vol. 23 -p. 211-217(7).

61. Antoni Torres. Summary of the international clinical guidelines for the management of hospital-acquired and ventilator-acquired pneumonia / Antoni Torres, Michael S. Niederman. // ERJ Open Res. - 2018 - vol. 4(2) - p. 28-35.

62. Martin-Loeches I. Resistance patterns and outcomes in intensive care unit (ICU)-acquired pneumonia. Validation of European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) classification of multidrug resistant organisms / Martin-Loeches I, Torres A, Rinaudo M, et al. // J Infect - 2015 - vol. 74 - p. 213-222.

63. Kumar A. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/meta-regression study / Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al. // Crit Care Med - 2010 - vol. 38 - p. 1651-1664.

64. Kumar A. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis / Kumar A, Zarychanski R, Light B, et al. // Crit Care Med - 2010 - vol. 38 - p. 1773-1785.

65. Van Eldere J. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections / Van Eldere J. // J Antimicrob Chemother - 2003 - vol. 51 - p. 347-352.

66. Landman D. Citywide clonal outbreak due to a multiresistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in Brooklyn, NY: the preantibiotic era has returned / Landman D, Quale JM, Mayorga D, et al. // Arch Intern Med - 2002 -vol. 162 - p. 1515-1520.

67. Dubois V. Nosocomial outbreak due to a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa P12: efficacy of cefepime-amikacin therapy and analysis of lactam resistance / Dubois V, Arpin C, Melon M, et al. / J Clin Microbiol - 2001 - vol. 39 - p. 2072-2078.

68. Richards MJ. Nosocomial infections in medical ICUs in the United States: National Nosocomial Infections Surveillance System / Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. // Crit Care Med - 1999 - vol. 27 - p. 887-892.

69. Fridkin SK. Increasing prevalence of antimicrobial resistance in intensive care units / Fridkin SK. // Crit Care Med - 2001 - vol. 29 - p. 64-68.

70. Tsiodras S. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus / Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. // Lancet - 2001 - vol. 358 - p. 207-208.

71. Dupuy AM. Role of biomarkers in the management of antibiotic therapy: an expert panel review: I - currently available biomarkers for clinical use in acute infections / Dupuy AM, Philippart F, Pqan Y, et al. // Ann Intensive Care - 2013 -vol. 3(1) - p. 22.

72. Moreno MS. C-reactive protein: a tool in the follow-up of nosocomial pneumonia / Moreno MS, Nietmann H, Matias CM. //J Infect. - 2010 -vol. 61 (3) - p. 205-211.

73. Lobo SM. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients / Lobo SM, Lobo FR, Bota DP, et al. // Chest - 2003 - vol. 123 (6) - p.2043-2049

74. Po'voa P. C-reactive protein as a marker of ventilator-associated pneumonia resolution: a pilot study / Po'voa P, Coelho L, Almeida E, et al. // Eur Respir J -2005 - vol. 25 (5) - p. 804-812.

75. Po'voa P. Biomarker kinetics in the prediction of VAP diagnosis: results from the BioVAP study / Po'voa P, Martin-Loeches I, Ramirez P, et al. // Ann Intensive Care - 2016 - vol. 6 - p. 32.

76. Po'voa P. Early identification of intensive care unitacquired infections with daily monitoring of C-reactive protein: a prospective observational study / Po'voa P, Coelho L, Almeida E, et al. // Crit Care - 2006 - vol.10 - p. 63.

77. Salluh JIF. The current status of biomarkers for the diagnosis of nosocomial pneumonias / Salluh JIF, Souza-Dantas VC, Pyvoa P. // Curr Opin Crit Care - 2017

- vol. 23 - p. 391-397.

78. Lin Q. Pentraxin 3 in the assessment of ventilator-associated pneumonia: an early marker of severity / Lin Q, Fu F, Shen L, et al. // Heart Lung - 2013 - vol. 42

- p. 139-145.

79. Ho KM. C-reactive protein concentration as a predictor of intensive care unit readmission: a nested case-control study / Ho KM, Dobb GJ, Lee KY, et al. // J Crit Care - 2006 - vol. 21 (3) - p. 259-266.

80. Ho KM. C-reactive protein concentration as a predictor of in-hospital mortality after ICU discharge: a prospective cohort study / Ho KM, Lee KY, Dobb GJ, et al. // Intensive Care Med - 2008 - vol. 34 (3) - p. 481-487.

81. Kopterides P. Procalcitonin and sepsis: recent data on diagnostic utility prognostic potential and therapeutic implications in critically ill patients / Kopterides P, Tsangaris I. // Minerva Anestesiol - 2012 - vol. 78 - p. 823-835.

82. Riedel S. Procalcitonin as a marker for the detection of bacteremia and sepsis in the emergency department / Riedel S, Melendez JH, An AT, et al. // Am J Clin Pathol - 2011 - vol.135 - p. 182-189.

83. Sotillo-Diaz JC. Role of plasma procalcitonin in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia: systematic review and meta-analysis / Sotillo-Diaz JC, Bermejo-Lopez E, Garcia-Olivares P, et al. // Med Intensiva - 2014 - vol. 38 - p. 337-346.

84. Li B. Risk in critically ill patients with ventilator-associated pneumonia / Li B, Zhao X, Li S. // Cell Physiol Biochem - 2015 - vol. 37 - p. 1967-1972.

85. Su LX. Diagnosing ventilator-associated pneumonia in critically ill patients with sepsis / Meng K, Zhang X, et al. // Am J Crit Care - 2012 - vol. 21 - p. 110119.

86. Zagli G. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a pilot, exploratory analysis of a new score based on procalcitonin and chest echography / Zagli G, Cozzolino M, Terreni A, et al. // Chest - 2014 - vol. 146 - p. 1578-1585.

87. Nora D. Biomarker-guided antibiotic therapy - strengths and limitations / Nora D, Salluh J, Martin-Loeches I, et al. // Ann Transl Med - 2017 - vol. 5 - p. 208.

88. Shozushima T. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome /Shozushima T, Takahashi G, Matsumoto N, et al. // J Infect Chemother - 2011 - vol. 17 - p. 764-769.

89. Popov D. Prognostic value of sCD14-ST (presepsin) in cardiac surgery / Popov D., Plyushch M, Ovseenko S, et al. // KardiochirTorakochirurgia Pol - 2015 - vol. 1 - p.30-36.

90. Jovanovic Bojan. Prognostic value of soluble CD14-ST (presepsin) in diagnosis of ventilator-associated pneumonia and sepsis in trauma patients /

Jovanovic Bojan, Olivera Duric, Ljiljana Markovic-Denic, et al. // Vojnosanitetski pregled - 2017 - vol.75 — p.968-977.

91. Salluh JIF. Using procalcitonin to guide antimicrobial duration in sepsis: asking the same questions will not bring different answers / Salluh JIF, Nobre V, Po'voa P // Crit Care - 2014 - vol. 18 - p.142.

92. Lim WS. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults / Lim WS, Baudouin SV, George RC, et al. // Thorax - 2009 -p.1-55.

93. Shah VP. Prospective evaluation of point-of-care ultrasonography for the diagnosis of pneumonia in children and young adults / Shah VP, Tunik MG, Tsung JW. // JAMA Pediatr. - 2013 - vol.167 - p. 119-125.

94. Guyi Wang. Lung ultrasound: a promising tool to monitor ventilator-associated pneumonia in critically ill patients / Guyi Wang, Xiaoying Ji, Yongshan Xu. //Critical Care - 2016 - vol. 20 - p. 320

95. Hayden GE. Chest radiograph versus computed tomography scan in the evaluation for pneumonia / Hayden GE, Wrenn KW. // J Emerg Med. - 2009 - vol. 36 - p. 266-270.

96. Esayag Y. Diagnostic value of chest radiographs in bedridden patients suspected of having pneumonia / Esayag Y, Nikitin I, Bar-Ziv J, et al. // Am J Med. - 2010 - vol. 123.

97. Syrjala H. High-resolution computed tomography for the diagnosis of community-acquired pneumonia / Syrjala H, Broas M, Suramo I, et al. // Clin Infect Dis. - 1998 - vol. 27 - p. 358-363.

98. Claessens YE. Early chest computed tomography scan to assist diagnosis and guide treatment decision for suspected community-acquired pneumonia / Claessens YE, Debray MP, Tubach F, et al. // Am J Respir Crit Care Med - 2015 - vol. 192 -p. 974-982.

99. Brenner DJ. Computed tomography: an increasing source of radiation exposure / Brenner DJ, Hall EJ. // N Engl J Med - 2007 - vol. 357 - p. 2277-2284.

100. Self WH. High discordance of chest x-ray and computed tomography for detection of pulmonary opacities in ED patients: implications for diagnosing pneumonia / Self WH, Courtney DM, McNaughton CD, et al. // Am J Emerg Med. - 2013 - vol.31 - p.401-406.

101. Prina E. Community-acquired pneumonia. / Prina E, Ranzani OT, Torres A. // Lancet. - 2015 - vol.386 - p.1097-1108.

102. Rana H. El-Helbawy. Utility of chest ultrasonography and pulmonary infection score in early diagnosis of ventilator-associated pneumonia / Rana H. El-Helbawy, Mohammed A. Agha, et al. // The Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis - 2018 - vol. 67 - p. 119-125.

103. Ding W. Diagnosis of pneumothorax by radiography and ultrasonography: a meta-analysis / Ding W, Shen Y, Yang J, et al. // Chest 2011 - vol. 140 - p. 859866.

104. Xia Y. Utilization of the International Association for the Study of Lung Cancer and Wang's nodal map for the identification of mediastinum and hilar lymph nodes / Xia Y, Ma Y, Arias S, et al. // Thorac Cancer - 2015 - vol. 6 - p. 464-468.

105. Xia Y. Evaluation of lymph node metastasis in lung cancer: who is the chief justice? / Xia Y, Zhang B, Zhang H, et al. // J Thorac Dis - 2015 - vol. 7 - p. 231-237.

106. Benci A. Sonographic diagnosis of pneumonia and bronchopneumonia / Caremani M, Menchetti D, et al. // Eur J Ultrasound - 1996 - vol. 4 - p.169-176.

107. Yang Xia.Effectiveness of lung ultrasonography for diagnosis of pneumonia in adults: a systematic review and meta-analysis / Yang Xia, Yinghua Ying, Shaobin Wang, et al. // J Thorac Dis - 2016 - vol. 8(10) - p. 2822-2831.

108. Mongodi S. Lung ultrasound for early diagnosis of ventilator-associated pneumonia / Mongodi S, Via G, Girard M, et al. // Chest. - 2016 - vol. 149 - p. 969-980.

109. Bedetti G. Evaluation of ultrasound lung comets by hand-held echocardiography / Bedetti G, Gargani L, Corbisiero A, et al. // Cardiovasc Ultrasound - 2006 - vol. 4 - p. 34.

110. Nazerian P. Accuracy of lung ultrasound for the diagnosis of consolidations when compared to chest computed tomography / Nazerian P, Volpicelli G, Vanni S, et al. // Am J Emerg Med - 2015 - vol. 33 p. 620-625.

111. Beckh S. Real-time chest ultrasonography: a comprehensive review for the pulmonologist / Beckh S, Bolcskei PL, Lessnau KD. // Chest - 2002 - vol. 122 - p. 1759-1773.

112. Peris A. The use of point-of-care bedside lung ultrasound significantly reduces the number of radiographs and computed tomography scans in critically ill patients / Peris A, Tutino L, Zagli G, Batacchi S, et al. // Anesth Analg. - 2010 -vol. 111 - p. 687-692.

113. Lichtenstein D.A. BLUE-Protocol and FALLS-Protocol: Two applications of lung ultrasound in the critically ill / Lichtenstein D.A., et al. // Chest - 2015 - vol. 147(6) - p. 1659-1670.

114. Ignacio Martin-Loeches. New guidelines for hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia: USA vs. Europe / Ignacio Martin-Loeches, Alejandro H. Rodriguez, Antoni Torres // Curr Opin Crit Care - 2018 -vol. 24 - p. 347-352.

115. Eccles S. Diagnosis and management of community and hospital acquired pneumonia in adults: summary of NICE guidance. / Eccles S, Pincus C, Higgins B, et al. // BMJ - 2014 - vol. 349 - p. 6722.

116. Shan J. Diagnostic Accuracy of Clinical Pulmonary Infection Score for Ventilator-Associated Pneumonia: A Meta-analysis / Shan J, et al. // Respir. Care -2011- vol. 56 (8) - p. 1087-1094.

117. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia in adults: diagnosis and management. NICE guidelines [CG191]. Published date: December 2014.

118. Rello J. Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database / Rello J, Ollendorf DA, Oster G, et al // Chest - 2002 - vol. 122

- p. 2115-2121.

119. Garcia L.S. Clinical microbiology procedures handbook / Garcia L.S., Isenberg H.D. // Editor in chief, 3d ed. and 2007 update, L.S. Garcia - 2010 - p. 2681.

120. Mayo P.H. Pleural Ultrasonography. / Mayo P.H., et al. // Clin. Chest. Med.

- 2006 - vol. 27 (2) - p. 215-227.

121. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework / Clin Pharmacol Ther.

- 2001 - vol. 69 (3) - p. 89-95.

122. Unnewehr M. Biomarkers in Diagnosis, Treatment and Prognosis of Infectious Lung Diseases / Unnewehr M., Kolditz M., Windisch W., et al. // Pneumologie - 2017 - vol. 70 - p. 78-92.

123. Fagon J. Biological markers and diagnosis of ventilator-associated pneumonia / Fagon J. // Crit Care - 2011 - vol. 15(2) - p. 130.

124. Ramirez P. Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia / Ramirez P., Garcia M.A., Ferrer M., Aznar J., Valencia M., Sahuquillo J.M., et al. / Eur Respir J - 2008 - vol. 31 - p. 356-362.

125. Povoa P. Biomarkers kinetics in the assessment of ventilator-associated pneumonia response to antibiotics - results from the BioVAP study / Povoa P. Martin-Loeches I., Ramirez P., et al. // J. Crit. Care - 2017 - vol. 41 - p. 91-97.

126. Kiaei B.A. Precalcitonin and C-reactive protein as markers in response to antibiotic treatment in ventilator-associated pneumonia in intensive care unit-hospitalized patients / Kiaei B.A., Ghiasi F., Moradi D // Adv Biomed. Res. - 2015 - vol. 4 - p. 240.

127. Abu Elyazed M.M. Value of procalcitonin as a biomarker for postoperative hospital-acquired pneumonia after abdominal surgery / Abu Elyazed M.M., El Sayed Zaki M. // Korean J Anesthesiol - 2017 - vol. 70 - p. 177-183.

128. Shi Y. Procalcitonin kinetics and nosocomial pneumonia in older patients / Shi Y. Xu Y.C., Rui X., et al. // Respir Care - 2014 - vol. 59 - p. 1258-1266.

129. Liu D. Prognostic value of procalcitonin in pneumonia: A systematic review and meta-analysis / Liu D., Su L., Guan W., et al. // Respirology - 2016 - vol. 21 -p. 280-288.

130. Bouchon A. Cutting edge: inflammatory responses can be triggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes / Bouchon A., Dietrich J., Colonna, M. // J Immunol - 2000 - vol. 164 - p. 4991-4995.

131. Bouchon A. TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock / Bouchon A., Facchetti F., Weigand M.A., et al. // Nature - 2001 - vol. 410 - p. 1103-1107.

132. Palazzo S. J. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as a diagnostic marker of ventilator-associated pneumonia / Palazzo S. J., Simpson T.A., Simmons J.M., et al. // Respir Care - 2012 - vol. 57 - p. 20522058.

133. Grover V. A biomarker panel (Bioscore) incorporating monocytic surface and soluble TREM-1 has high discriminative value for ventilator-associated

pneumonia: a prospective observational study / Grover V., Pantelidis P., Soni N., et al. // PloS - One - 2014 - vol. 9 - p. 109.

134. Shi J.X. Diagnostic Value of sTREM-1 in Bronchoalveolar Lavage Fluid in ICU Patients With Bacterial Lung Infections: A Bivariate Meta-Analysis / Shi J.X., Li J.S., Hu R., et al. // PLoS One - 2013 - vol. 8(5) - e65436.

135. Ye W. Diagnostic value of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in lower respiratory tract infections: A meta-analysis / Ye W., Hu Y., Zhang R., et al. // Respirology - 2014 - vol. 19 - p. 501-507.

136. Parlamento S. Evaluation of lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in the ED / Parlamento S., Copetti R., Di Bartolomeo S. // American journal of emergency medicine - 2009 - vol. 27 (4) - p. 379-384.

137. Lichtenstein D.A. Relevance of lung ultrasound in the diagnosis of acute respiratory failure: the BLUE protocol / Lichtenstein D.A., Meziere G.A. // Chest -2008 - vol. 134 (1) - p. 117-125.

138. Chavez M.A. Lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in adults: a systematic review and meta-analysis / Chavez M.A., Shams N., Ellington L.E., et al. // Respiratory research - 2014 - vol. 15 (1) - p. 2-9.

139. Hu Q.J. Diagnostic performance of lung ultrasound in the diagnosis of pneumonia: a bivariate meta-analysis / Hu Q.J., Shen Y.C., Jia L.Q., et al. // Int J Clin Exp Med - 2014 - vol. 7(1) - p. 115-121.

140. Llamas-Alvarez A.M. Accuracy of Lung Ultrasono-graphy in the Diagnosis of Pneumonia in Adults: Systematic Review and Meta-Analysis / Llamas-Alvarez A.M., Tenza-Lozano E.M., Latour-Perez J. // Chest - 2017 - vol. 151(2) - p. 374382.

141. Papazian L. Effect of ventilator-associated pneumonia on mortality and morbidity / Papazian L., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996 - vol. 154. -

p. 91-98.

142. Hanberger H. Infections, antibiotic treatment and mortality in patients admitted to ICUs in countries considered to have high levels of antibiotic resistance compared to those with low levels / Hanberger H., et al. // BMC Infectious Diseases - 2014 - vol. 14. - p. 513-521.

143. Chalmers J. Epidemiology, antibiotic therapy, and clinical outcomes in healthcare-associated pneumonia / Chalmers J, et al. // Clinical Infectious Diseases - 2011 - vol. 53 (2) - p. 107-113.

144. Lichtenstein D. General Ultrasound in the Critically Ill. / Lichtenstein D // New York, NY: Springer - 2004.

145. Torres A. International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia (HAP)/ventilator-associated pneumonia (VAP) of the European Respiratory Society (ERS), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT) / Torres A, Niederman MS, Chastre, J et al. //European Respiratory Journal - 2017 - vol. 50 (3).

146. Cushman M. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary heart disease in older men and women: the cardiovascular health study. / Cushman M, Arnold AM, Psaty BM, et al. // Circulation - 2005 - vol. 112(1) - p. 25-31.

147. Póvoa P. C-reactive protein as a marker of ventilator- associated pneumonia resolution: a pilot study / Póvoa P, Coelho L, Almeida E, et al. // Eur Respir J -2005 - vol. 25(5) - p. 804-812.

148. Seligman R. Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia / Seligman R, Meisner M, Lisboa TC, et al. // Crit Care - 2006 - vol. 10 - p. 125.

149. Jung B. Microbiogical data, but not procalcitonin improve the accuracy of the clinical pulmonary infection score / Jung B, Embriaco N, Roux F, et al. // Intensive Care Med - 2010 - vol. 36 - p. 790-798.

150. Luyt C-E. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator-associated pneumonia / Luyt C-E, Guérin V, Combes A, et al. // Am J Respir Crit Care Med - 2005 - vol. 171 - p. 48-53.

151. Nakamura Y. Potential use of procalcitonin as bio- marker for bacterial sepsis in patients with or without acute kidney injury / Nakamura Y, Murai A, Mizunuma M, et al. // J Infect Chemother - 2015 - vol. 21 - p. 257-263.

152. Takahashi G/ Diagnostic accuracy of procalcitonin and presepsin for infectious disease in patients with acute kidney injury / Takahashi G, Shibata S, Fukui Y, et al. // Diagn Microbiol Infect Dis - 2016 - vol. 86 - p. 205-210.

153. Blaivas M. Lung ultrasound in evaluation of pneumonia / Blaivas M. // Journal of Ultrasound in Medicine - 2012 - vol. 31(6) - p. 823-826.

154. Parlamento S. Evaluation of lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in the ED / Parlamento S., Copetti R., Di Bartolomeo S. // American journal of emergency medicine - 2009 - vol. 27 (4) - p. 379-384.

155. Copetti R. Ultrasound diagnosis of pneumonia in children / Copetti R., Cattarossi L. // Radiol Med - 2008 - vol. 113 (2) - p. 190-198.

156. Volpicelli G. Diagnosis of radio-occult pulmonary conditions by real-time chest ultrasonography in patients with pleuritic pain / Volpicelli G., Caramello V., Cardinale L., et al. // Ultrasound in medicine & biology - 2008 - vol. 34 (11) -p. 1717-1723.

157. Zanobetti M. Can chest ultrasonography replace standard chest radiography for evaluation of acute dyspnea in the ED? / Zanobetti M., Poggioni C., Pini R. // CHEST - 2011 - vol. 139 (5) - p. 1140-1147.

158. Volpicelli G. International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound / Volpicelli G., Elbarbary M., Blaivas M., et al. // Intensive care medicine - 2012 - vol. 38 (4) - p. 577-591.

159. Reissig A. Lung ultrasound in the diagnosis and follow-up of community-acquired pneumonia: a prospective, multicenter, diagnostic accuracy study / Reissig A., Copetti R., Mathis G., et al. // Chest - 2012 - vol. 142 - p. 965-972.

160. Chavez M.A. Lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in adults: a systematic review and meta-analysis / Chavez M.A., Shams N., Ellington L.E., et al. // Respiratory research - 2014 - vol. 15 (1) - p. 122-124.

161. Wu P.E. Lung ultrasonography had varied sensitivity and specificity for diagnosing pneumonia in adults / Wu P.E., Morris A.M. // Annals of internal medicine - 2017 - vol. 166 (12) - p. 69.

162. Wunderink R.G. Community-Acquired Pneumonia / Wunderink R.G., Waterer G.W. // N Engl J Med - 2014 - vol. 370 - p. 543-551.

163. Muscedere JG. Mortality, attributable mortality, and clinical events as end points for clinical trials of ventilator-associated pneumonia and hospital-acquired pneu- monia / Muscedere JG, Day A, Heyland DK. // Clinical Infectious Diseases 2010 - vol. 51- p. 120-125.

164. Kollef MH. Economic impact of ventilator-associated pneumonia in a large matched cohort / Kollef MH, Hamilton CW, Ernst FR. // Infection Control and Hospital Epidemiology - 2012 - vol. 33(3) - p. 250-256.

165. Melsen WG. Estimating the attributable mortality of ventilator-associated pneumonia from randomized prevention studies / Melsen WG, Rovers MM,

Koeman M, Bonten MJ. // Critical Care Medicine - 2011 - vol. 39(12) - p. 27362742.

166. Nguile-Makao M. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: respective impact of main characteristics at ICU admission and VAP onset using conditional logistic regression and multi-state models / Nguile-Makao M, Zahar JR, Franfais A, Tabah A, Garrouste-Orgeas M, Allaouchiche B, Goldgran-Toledano D, Azou-lay E, Adrie C, Jamali S, Clec'h C, Souweine B, Timsit JF. // Intensive Care Medicine - 2010 - vol. 36(5) - p. 781-789.

167. Kalil AC. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society / Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. // Clinical Infectious Diseases - 2016 - vol. 63 (5) - p. 61-111.

168. Henriquez-Camacho C. Biomarkers for sepsis / Henriquez-Camacho C, Losa J. // Biomed Res Int - 2014.

169. Long L. Lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in adults: A metaanalysis / Long L., Zhao HT, Zhang ZY, et al. // Medicine (Baltimore) - 2017 - vol. 96(3) - p.5713.

170. Busti C. Lung ultrasound in the diagnosis of stroke-associated pneumonia / Busti C, Agnelli G, Duranti M, et al. // Intern Emerg Med - 2014 - vol. 9 - p. 73-78.

171. Berlet T. Sonographic patterns of lung consolidation in mechanically ventilated patients with and without ventilator-associated pneumonia: a prospective cohort study / Berlet T, Etter R, Fehr T, et al. // J Crit Care - 2015 - vol. 30 - p. 327-333.

172. Bitar ZI/ Diagnostic accuracy of chest ultrasound in patients with pneumonia in the intensive care unit: A single-hospital study / Bitar ZI, Maadarani OS, El-Shably AM, et al // Health Sci Rep -2018 - vol. 2(1) - p.122.

173. Bouhemad B. Lung ultrasound for diagnosis and monitoring of ventilator-associated pneumonia / Bouhemad B, Dransart-Raye O, Mojoli F, et al. // Ann Transl Med - 2018 - vol.6(21) - p.418.

174. Corradi F. Lung ultrasonography fails detection of non-subpleural community acquired pneumonia / Corradi F, Ball L, Brusasco C, et al. // Intensive Care Med -2012 - vol. 38 - p. 238.

175. Rello J. Variations in Etiology of Ventilator-associated Pneumonia across Four Treatment Sites / Rello J., Sa-Borges M., Correa H., et al. // Am J Respir Crit Care Med - 1999 - vol. 160 - p. 608-613.

176. Jones R.N. Microbial Etiologies of Hospital-Acquired Bacterial Pneumonia and Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia / Jones R.N. // Clinical Infectious Diseases - 2010 - vol. 51 - p. 81-87.

177. Babak Alikiaie. Comparative Study of the Prevalence of Bacterial Strains in Early and Late-Onset Ventilator-Associated Pneumonia in Critically Ill Patients / Babak Alikiaie, Daryoush Moradi, Sarah Mousavi A. // J Pharm Care - 2016 - vol. 4(3-4) - p. 64-69.

178. Endo S. Usefulness of presepsin in the diagnosis of sepsis in a multicenter prospective study / Endo S, Suzuki Y, Takahashi G, et al. // J Infect Chemother -2012 - vol.18 (6) - p. 891-897.

179. Nowak A. Direct comparison of three natriuretic peptides for prediction of short- and long-term mortality in patients with community-acquired pneumonia / Nowak A., Breidthardt T., Christ-Crain M., et al. // Chest - 2012 - vol. 141(4) -p. 974-982.

180. Chang CL. Biomarkers of cardiac dysfunction and mortality from community-acquired pneumonia in adults / Chang CL, Mills GD, Karalus NC, et al. // PLoS One -2013 - vol.8 (5) - p. 24.

181. Mehta C. Retrospective study on prognostic importance of serum procalcitonin and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide levels as compared to Acute Physiology and Chronic Health Evaluation IV Score on Intensive Care Unit admission, in a mixed Intensive Care Unit population / Mehta C, Dara B, Mehta Y, et al. // Ann Card Anaesth - 2016 - vol.19(2) - p. 256-262.

182. Yang S. The differential diagnostic value of serum NT-proBNP in hospitalized patients of heart failure with pneumonia / Yang S, Li L, Cao J, et al. // J Clin Lab Anal - 2015 - vol. 29(1) - p. 37-42.

183. Xiao K. Analysis of the severity and prognosis assessment of aged patients with community-acquired pneumonia: a retrospective study / Xiao K, Su LX, Han BC, et al. // J Thorac Dis - 2013 - vol. 5(5) - p. 626-633.

184. Putot A. A New Prognosis Score to Predict Mortality After Acute Pneumonia in Very Elderly Patients / Putot A, Tetu J, Perrin S, et al. // J Am Med Dir Assoc -2016 - vol.17(12) - p. 1123-1128.