Новый подход к синтезу производных фурана на основе превращений 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Маадади Рамзи

• Маадади Рамзи
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Маадади Рамзи

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтезы и свойства 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов

1.1.1 Способы получения 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов

1.1.1.1 Гетероциклизация а-диазотионов (реакция Вольфа)

1.1.1.2 Реакция циклоприсоединения диазоалканов по тионной связи (реакция Пехмана)

1.1.1.3 Реакция гидразонов кетонов с хлористым тионилом (реакция Хурда-Мори)

1.1.2 Строение и химические свойства 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов

1.1.2.1 Строение и физико-химические свойства

1.1.2.2 Химические свойства

1.1.2.2.1 Реакции 1,2,3-тиадиазола как гетероцикла

1.1.2.2.2 Разложение 5-незамещённых 1,2,3-тиадиазолов

1.1.3 Реакционная способность ацетиленовых тиолатов

1.1.3.1 Физико-химические свойства ацетиленовых тиолатов

1.1.3.2 Химические свойства ацетиленовых тиолатов

1.1.3.2.1 Реакции с электрофильными агентами

1.1.3.2.2 Реакции этинтиолатов с протонсодержащими нуклеофилами

1.1.3.2.3 Реакции циклизации ацетиленовых тиолатов

1.2 Известные 4-фурил-1,2,3-тиадиазолы - синтез и свойства

1.3 Методы получения производных 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

1.3.1 Получение эфиров 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

1.3.2 Ацилирование эфиров фуранкарбоновых кислот

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и их превращения

2.1.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.1.1.1 Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

2.1.1.2 Циклизация карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

2.1.2 Синтез амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

2.1.2.1 Синтез амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

2.1.2.2 Синтез амидов 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

2.1.2.3 Синтез карбоэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты

2.1.2.4 Циклизация карбоэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты

2.2 Функционализация производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1 Функционализация по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1.1 Бромирование амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1.2 Бромирование этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1.3 Нуклеофильное замещение брома в этиловом эфире 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в реакциях с о-, £-, N и р-нуклеофилами

2.2.1.3.1 Взаимодействие с о-нуклеофилами

2.2.1.3.2 Взаимодействие с £-нуклеофилами

2.2.1.3.3 Взаимодействие с #-нуклеофилами

2.2.1.3.3.1 Синтез этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и его производных

2.2.1.3.3.1.1 Синтез первичного амина и его дальнейшие превращения

2.2.1.3.3.1.2 Синтез псевдопептидов на основе этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1.3.3.1.2.1 Синтез этилового эфира 2-хлорацетаминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1.3.3.1.2.2 Синтез псевдопептидов на основе эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.2.1.3.3.2 Реакции этилового эфира 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты с первичными и вторичными аминами

2.2.1.2.4 Взаимодействие с р-нуклеофилами

2.3 Реакции эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с раскрытием тиадиазольного кольца

2.3.1 Действие трет-бутилата калия на производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии иодистого метила

2.3.2 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии доноров протонов

2.3.3 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии протонсодержащих нуклеофилов

2.3.4 Действие гидразингидрата на производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

2.4 Прогноз биологической активности синтезированных соединений

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические методы исследования

3.2 Синтез производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и их превращения

3.2.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.2.1.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

3.2.1.2 Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

3.2.1.3 Циклизация карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

3.2.2 Синтез амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

3.2.2.1 Синтез амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

3.2.2.2 Синтез амидов 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

3.2.2.3 Синтез карбоэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновых кислот

3.2.2.4 Циклизация карбоэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновых кислот

3.3 Функционализация 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.3.1 Функционализация по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.3.1.1 Бромирование этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.3.1.2 Нуклеофильное замещение брома в этиловом эфире 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты с О-, 8-, Ы- и Р-нуклеофилами

3.3.1.2.1 Взаимодействие с О-нуклеофилами

3.3.1.2.2 Взаимодействие с £-нуклеофилами

3.3.1.2.3 Взаимодействие с #-нуклеофилами

3.3.1.2.3.1 Синтез этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и его производных

3.3.1.2.3.1.1 Синтез первичного амина и его дальнейшие превращения

3.3.1.2.3.1.2 Функционализация этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.3.1.2.3.1.2.1 Синтез этилового эфира 2-хлорацетаминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.3.1.2.3.1.2.2 Синтез псевдопептидов на основе эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

3.3.1.2.3.2 Реакции этилового эфира 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты с первичными и вторичными аминами

3.3.1.2.4 Взаимодействие с р-нуклеофилами

3.4 Реакции эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с раскрытием тиадиазольного кольца

3.4.1 Действие трет-бутилата калия на производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии иодистого метила

3.4.2 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии доноров протонов

3.4.3 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии протонсодержащих нуклеофилов

3.4.4 Действие гидразингидрата на производные 2-мнтил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый подход к синтезу производных фурана на основе превращений 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Сочетание в одной молекуле п-избыточного и п-дефицитного гетероциклического фрагмента, которые находятся в сопряжении друг с другом приводит к перераспределению электронной плотности между ними и изменяет свойства обоих гетероциклов. Поэтому интерес к подобным так называемым «гибридным» гетероциклическим системам как новым лекарственным средствам был проявлен давно [1]. На этом принципе построены структуры ингибиторов ферментов, в которые для обеспечения эффективного связывания с белками вводят несколько ароматических и гетероароматических фрагментов, одни из которых являются донорами, а другие - акцепторами электронной плотности [2]. В качестве п-избыточного фрагмента давно пытаются использовать фурановый цикл, который в паре с азолом или азином образует сильно поляризованную систему.

Были синтезированы и изучены 2-фурилтиазолы, 5-замещенные 3-(2-фурил)пиразолы, 2-(2-фурил)бензимидазолы, 2-(2-фурил)имидазо[1,2-а]пиридины, производные 5-(2-фурил)-1,2,4-триазола, 2-(2-фурил)пиримидины, производные 2,3-бис-(2-фурил)пиразина и 2-(2-фурил)хиноксалина [1]. Анализ тематики более поздних работ в области наиболее п-дефицитных азолов, содержащих фурильный заместитель, показывает, что наибольший интерес был проявлен к фурильным производным 1,3,4-тиадиазола [3, 4], пиразола [5], 1,2,3-[6] и 1,2,4-триазола [7-9] и тетразола [10]. При этом 2-амино-5-(5-нитрофур-2-ил)-1,3,4-тиадиазол [11], 3-амино-5-(2-фурил)пиразол 3-(2-фурил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота и 5-(5-нитрофур-2-ил)-4Н-1,2,3-триазол-3,4-диамин предлагаются реактивными фирмами как промышленные продукты.

В то же время, аналогичная система, состоящая из фуранового и 5-незамещенного 1,2,3-тиадиазольного цикла остается практически неизученной. Синтезированы простейшие представители, 4-(2-фурил)- и 4-(3-фурил)1,2,3-тиадиазол. В работах проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ) в нашей научно-исследовательской группы показано, что эти соединения

термически нестабильны [12, 13]. Введение метильной группы в фурановое кольцо повышает лабильность, тогда как в присутствии акцепторных заместителей и прежде всего карбоксильной группы в фурановом кольце система становится устойчивой и позволяет вводить подобные соединения в довольно широкий круг химических превращений [14].

Таким образом, стабильные производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты представляют интерес сами по себе как гибридные гетероциклические системы, а также как исходные вещества для получения функциональных производных фурана на основе превращений тиадиазольного цикла и также карбоксильной и метильной группой. С теоретической точки зрения важным представляется изучение пределов устойчивости фурилтиадиазольной системы, а также изменения химических свойств каждого из гетероциклов под влиянием второго гетерокольца.

Степень разработанности темы. Работа является продолжением систематических исследований реакционной способности 4-замещенных 1,2,3-тиадиазолов и методов функционализации фурана, проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ).

Синтез и свойства производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты не исследовались.

Целью работы является поиск путей синтеза производных 2-метил-5-( 1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и изучение путей их превращения в полифункционализованные соединения ряда фурана. Выбор направления исследований обусловлен тем, что полизамещенные 3-функционализованные фураны широко распространены в природе [15, 16], однако синтетически они чрезвычайно труднодоступны. Отсутствие удобных методов синтеза приводит к тому, что широкий круг структур, привлекательных с точки зрения наличия биологической активности, выпадает из поля зрения фармацевтической химии.

Задачи работы:

-Разработка методов синтеза карбэтоксигидразонов производных 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты.

-Изучение их превращений в производные 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты.

-Разработка методов функционализации по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты.

-Разработка методов функционализации фуранового кольца на основе превращений тиадиазольного цикла.

- Проведение виртуального скрининга биологической активности синтезированных веществ.

Научная новизна. Впервые разработан метод ацилирования амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты включая эфиры Ы-фуроил-/-пролина, получены карбэтоксигидразоны этилового эфира и амидов 2-метил-5-ацетил-фуран-3-карбоновой кислоты, установлено наличие их геометрических изомеров (син- и анти-) относительно связи С=К и показано, что в случае производных пролина во всей этой цепочке превращений оптическая активность сохраняется.

Впервые проведена циклизация производных карбэтоксигидразонов 2-метил-5-ацетил-фуран-3-карбоновой кислоты в условиях реакции Хурда-Мори и показано, что образующиеся в результате реакции 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фураны термически стабильны.

Впервые разработаны методы функционализации 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты на основе радикального бромирования метильной группы и последующих реакций бромметильной группы с разнообразными О-, Ы-, 8- и Р-нуклеофилами. Подобраны такие условия реакций, при которых разрушения тиадиазольного кольца под действием оснований не происходит.

Изучены реакции производных 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты функционализованных по положению 2-метил фуранового кольца с основаниями. Показано, что на первой стадии образуются высокореакционноспособные фурилацетиленовые тиоляты в результате разложения тиадиазольного кольца с выбросом азота. В отсутствие доноров протонов они могут алкилироваться по сере с образованием фурилацетиленовых

сульфидов. В присутствии донора протонов этанола они образуют соединения ряда дитиофульвена, а в присутствии вторичных аминов образуются тиоамиды фурилуксусной кислоты.

Впервые показано, что реакции производных 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты функционализованные по положению 2-метил , фуранового кольца с гидразином гидратом в зависимости от природы 2-метильного заместителя могут либо давать гидразиды 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты либо образовывать гидразиды [4-(гидразинокарбонил)фур-2-ил]уксусной кислоты в результате расщепления тиадиазольного кольца и последующего превращения образующегося ацетиленового тиолята.

Практическая значимость. Разработан эффективный метод ацилирования амидов 3-фуранкарбоновой кислоты. В случае оптически активных амидов он не вызывает существенной рацемизации. Разработаны препаративные методы синтеза термически стабильных производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и способы введения кислород-, серу-, азот- и фосфорсодержащих функциональных групп в боковую цепь в положении 2 фуранового кольца. На основе превращений тиадиазольного кольца разработан препаративный метод введения тиоацетиленового заместителя в фурановое кольцо. Разработан практически важный способ перехода от фурилтиадиазолов к

производным фурилтиоуксусной кислоты.

1 1 ^ ^ 1

Данные спектроскопии ЯМР Н, С и Р и масс-спектрометрии можно использовать для идентификации родственных соединений.

Методология и методы исследования. Для доказательства строения

полученных в работе соединений использованы современные методы:

1 1 ^ ^ 1

спектроскопия ЯМР высокого разрешения на ядрах Н, Си Р и масс-спектрометрия электронного удара.

Положения, выносимые на защиту:

-Методы синтеза термически стабильных производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты

-Методы функционализации производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты по метильной группе.

-Закономерности реакции образования фурилацетиленовых тиолятов из производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты под действием оснований различной природы и их дальнейших превращений в апротонных средах и в присутствии доноров протонов и протон содержащих нуклнофилов.

Личный вклад автора состоит в подборе и анализе литературы, постановке промежуточных задач, планировании и проведении синтетических экспериментов, подготовке синтезированных соединений к исследованиям физико-химическими методами, обработке, анализе и интерпретации полученных данных, подготовке материалов к публикации в научных журналах и представлению ключевых результатов работы на конференциях.

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность экспериментальных данных подтверждается согласующимися между собой результатами, полученными различными современными химическими и экспериментальными методами. Сформулированные в работе выводы научно обоснованы, вытекают из результатов эксперимента и находятся в соответствии с современными научными представлениями.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на :

- Всероссийской конференции с международным участием «Химия непредельных Соединений: Алкинов, алкенов, аренову и гетероаренов» Кучеров, СПБ 2014;

- IV Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2014». СПбГТИ. Санкт-Петербург;

- «6 Международной Конференции Молодых Ученых «Органическая Химия Сегодня» Intercys-2014, Санкт-Петербург;

-V Научно-технической конференции с международным участием. "Неделя науки-2015", приуроченная к 80-летию проф. кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ) Б.И.Ионина. 25-27 марта 2015 г. Санкт-Петербург;

-Научной конференции посвященной 187-й годовщение образования Санкт-петербургского государственного института «Традиции И Инновации-2015», Санкт-Петербург;

-VI Научно-Технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых. «Неделя Науки-2016», Санкт-Петербург 2016;

- Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» 27 июня-01 июля 2016 г Санкт-Петербург;

-Менделеевском съезде по общей и прикладной химии «Фундаментальные проблемы химической науки» Сентябрь 2016 г. Екатеринбург.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 оригинальные статьи в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК и 8 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов экспериментальной части, заключения и списка литературы, содержит 9 таблиц и 66 рисунков. Библиография включает 137 ссылки на литературные источники.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтезы и свойства 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов

1,2,3-Тиадиазолы впервые были получены в 1896 г. Пехман Г. и другим методом в 1904 г Вольф Л.. Методы получения были экспериментально сложные и до 1955 г. исследований в области данных гетероциклов не проводились. Только после открытия в 1955 г. достаточно простого метода синтеза 1,2,3-тиадиазола реакцией Хурда и Мори, начались подробные исследования химии 1,2,3-тиадиазолов. Благодаря исследованиям были получены широкие ряды этих соединений и обнаружено, что эти соединения, в отличие от 1,3,4- и 1,2,5-тиадиазолов, легко разлагаются под действием сильных оснований, света или нагревания с выбросом азота и образованием разнообразных органических веществ [17].

1.1.1 Способы получения 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов

4-Замещённые-1,2,3-тиадиазолы можно получить тремя методами: реакцией циклоприсоединения диазоалканов к веществам со связями C=S (реакция Пехмана); тионированием а-диазокарбонильных соединений (реакция Вольфа) и реакцией гидразонов кетонов с а-метиленовой или метильной группой схлористым тионилом (реация Хурда-Мори).

1.1.1.1 Гетероциклизация а-диазотионов (реакция Вольфа)

Диазотионы - малоустойчивые соединения, циклизующиеся в 1,2,3-тиадиазолы в условиях их получения. Существование этих соединений доказано

выделением комплекса 2-диазобензолтиона с нонкарбонилом железа, полученного при взаимодействии бензо[^]-1,2,3-тиадиазола с Fe3(CO)9 [18].

Диазотионы могут быть генерированы введением диазогруппы в молекулы соединений, содержащих двойную связь углерод - сера, наведением связи C=S в молекуле диазосоединения или одновременным введением в молекулы органических соединений диазо - или тионной группы.

При взаимодействии тиокетонов, содержащих кислые метиленовые протоны, с тозилазидом происходит введение в молекулу диазофункции [19, 20]. Образующиеся диазотионы быстро циклизуются в 1,2,3-тиадиазолы, рисунок 1.1.

O

° в ^N3 N—/

//

\\

, - , , N »___

R=CN; С(О)СН3; СООС2Н5; Лг-С(О)-;Не1Аг-С(О)-. R"=H; Лг.

Рисунок 1.1

Способы введения связи С=в в молекулы диазосоединений существенно ограничены лабильностью последних.

При взаимодействии ацилдиазоалканов с сульфидом аммония происходит образование 4-карбонильных производных 1,2,3-тиадиазола, рисунок 1.2 [21].

О О СЖ

N

R V -

N2

R=CN; С(О)СН3; СО2С2Н5; Лг-С(О)-;Не1Лг-С(О)-. R"=H; Лг.

Рисунок 1.2

Также могут быть использованы и другие тионирующие агенты, например реактив Лавессона С14Н14О2Р2в4, рисунок 1.3 или Р4в10. Таким образом, был получен нафто[2, 3-ё]-1,2,3-тиадиазол [22].

\

N

\

N

Рисунок 1.3

Одновременное введение в молекулу органических соединений диазо- и тионной групп характерно для реакций получения 1,2,3 -тиадиазольных и триазольного циклов.

о

о

1.1.1.2 Реакция циклоприсоединения диазоалканов по тионной связи

(реакция Пехмана)

Диазосоединений могут реагировать с различными тиокарбонильными соединениями (тиокетонами, тиоэфирами, тиоамидами, сероуглеродом, тиокетенами, тиофосгеном и изотиоцианатами). Реакция заключается в [3+2] циклоприсоединении диазосоединения по тиокарбонильному соединению.

Реакция диазоалканов с изотиоционатами приводит к разнообразным 5-амино-1,3,4-тиадиазолам, рисунок 1.4 [23].

я2

N

N

я1

н

9 V

я1

Рисунок 1.4

1.1.1.3 Реакция гидразонов кетонов с хлористым тионилом (реакция Хурда-Мори)

8

+

Более распространённым и удобным методом синтеза 1,2,3-тиадизолов является взаимодействие гидразонов с хлористым тионилом, рисунок 1.5.

Механизм реакции достаточно хорошо изучен и подтверждён выделением промежуточных продуктов реакции [24-31].

я

о

Я=Н, А1к, СН2РЬ, Аг; Я'=Н, С1, А1к, РЬ, СООН; Я"=СООС2Н5, СОЫН2, То8.

Рисунок 1.5

Несмотря на простоту данного метода, существуют некоторые неудобства в его применении. Метод синтеза не применим для гидразонов, которые содержат амино-, гидрокси-, меркапто- и другие группы, способные реагировать с хлористым тионилом, синтез усложняется необходимостью введения специальных защитных групп.

1.1.2 Строение и химические свойства 4-замещённых-1,2,3-тиадиазолов

Производные 1,2,3-тиадиазола впервые были описаны в конце девятнадцатого века [23, 32]. Эти работы долгое время были единственными по этому направлению и лишь к середине 20-го века начались подробные исследования 1,2,3-тиадиазольного кольца. Благодаря исследованиям были получены широкие ряды этих соединений и обнаружено, что эти соединения, в отличие от 1,3,4- и 1,2,5-тиадиазолов легко разлагаются под действием сильных оснований или тепловой энергии в разнообразные органические вещества. На основе 1,2,3 -тиадиазола были получены соединения, обладающие высокой биологической активностью. Одним из таких веществ является дефолиант тонковолокнистого хлопчатника тидиазурон №фенил-К'-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)мочевина, который выпускается в промышленных масштабах [33].

1.1.2.1 Строение и физико-химические свойства

Для 1,2,3-тиадиазола был исследован его микроволновый спектр и определены углы и длины связей в газообразном состоянии, а также методами рентгеноструктурного анализа исследовано строение ряда производных 1,2,3 -тиадиазола представлены в таблице 1.1 [34]. Показано, что гетероатомы и атомы углерода расположены в одной плоскости, длины связей С - Б и N - Б составляют 0,169 нм, что характерно для гетероциклов с 3р^ - 2рп-сопряжением.

Таблица 1.1 - Физико-химические характеристики тиадиазольного цикла

Длины связей, нм Валентные углы,град. Спектр ЯМР 13С Спектр ПМР

С(4) С(5) С4 - Н С5 - Н

а - 0,16971 215 - 92,91 147,3 135,8 8,8 8,8

Ь - 0,12897 321 - 111,21

с - 0,13662 234 - 113,95

ё - 0,13686 345 - 114,15

е - 0,16888 451 - 107,79

1 1

Сравнение спектров ЯМР 1Н и С 1,2,3-тиадиазола и его производных со спектрами имидазола, 1,2,3-триазола, тиофена, фурана и тиазола показало, что

13

сигналы С смещены в более слабое поле на 10 - 20 м.д. Химические сдвиги сигналов протонов тиадиазола также смещены в слабое поле по сравнению с сигналами протонов других пятичленных ароматических гетероциклов, что является доказательством принадлежности 1,2,3-тиадиазолов к ^-дефицитным гетероциклам.

Исследование масс-спектров 1,2,3-тиадиазолов показали, что самой характерный распад молекулярных ионов тиадиазола - это выброс молекулы азота [35].

1.1.2.2 Химические свойства

1.1.2.2.1 Реакции 1,2,3-тиадиазола как гетероцикла

1,2,3-Тиадиазол вступает в реакции, характерные для других л-дефицитных гетероциклов. Так, при кипячении 1,2,3-тиадиазола в Э2О в присутствии КаОЭ происходит замещение водорода в положении 5 цикла на дейтерий, рисунок 1.6 [36]. При этом атом водорода в положении 4 не замещается.

Рисунок 1.6

1,2,3-Тиадиазолы взаимодействуют с алкилгалогенидами с образованием соответствующих солей тиадиазолия, рисунок 1.7 [37].

При фотолизе или термолизе 1,2,3-тиадиазольный цикл разрушается с выбросом молекулы азота, в результате чего генерируется нестабильный тиокетен [38]. Образование тиокетенов доказано флештермолизом и фотоэлектронной спектроскопией и также подтверждено химическими способами. Так, если проводить термолиз или фотолиз 1,2,3-тиадиазолов в присутствии аминов, образующиеся тиокетены реагируют с ними, давая тиоамиды, а в присутствии спиртов образуются соответствующие тиоэфиры [39-41].

При действии на 5-незамещенные 1,2,3-тиадиазолы сильных оснований образуется нестабильный анион при отрыве протона от молекулы 1,2,3-

Я'Д"-А1к, Аг

Рисунок 1.7

1.1.2.2.2 Разложение 5-незамещённых 1,2,3-тиадиазолов

тиадиазола, который претерпевает гетеролитическое расщепление связи S-N с выделением азота и образованием этинтиолата щелочного металла, рисунок 1.8 [42].

R

/, N

Il \

"S

R

+ _ Y-N

N M ^ m+ г \

. . .N -RC=CSM

H^ \ /N - N2

МВ - сильное основание; М+ - катион щелочного металла

Рисунок 1.8

Так получают незамещённые и замещённые этинтиолаты. Данную реакцию разложения проводят с использованием различных оснований и условий: действием амидов щелочных металлов в жидком аммиаке; раствором н-бутиллития в гексане; метилсульфинилметанидом натрия («димсил-№») в смеси Тетрагидрофуран и Диметилсульфоксид; трет-бутилатом калия, далее ТГФ, ДМСО, в смеси трет-бутанола и ТГФ; метилатом натрия в метаноле; гидроксидом калия в диоксане [42].

В таблице 1.2 приведены выходы продуктов алкилирования иодистым метилом 2-фенилэтинтиолата, полученных разложением 4-фенил-1,2,3-тиадиазола различными основаниями, по которым можно оценивать количества образующихся тиолатов в зависимости от примененного основания [42]. Таблица 1.2 - Выходы продуктов алкилирования 2-фенилэтинтиолата

Основание Растворитель Температура, 0С Выход 1-метил-тио-2-фенилэтина, %

H-BuLi ТГФ -65 91

MeLi ТГФ -65 91

PhLi ТГФ -65 84

NaNH2 NH3 -60 83

NaCH2SOCH3 ДМСО+ТГФ -20 88

i-BuOK i-BuOH+ТГФ 0 68

KOH + EtOHa6e. Диоксан 20 80

Из таблицы следует, что наиболее эффективными основаниями в реакции разложения 4-фенил-1,2,3-тиадиазола являются металлорганические соединения, главным недостатком которых - повышенные меры предосторожности при проведении реакции с их участием.

Таким образом, реакции разложения 4-замещенных-1,2,3-тиадиазолов сильными основаниями являются удобным альтернативным способом получения ацетиленовых тиолатов, обладающих разнообразной реакционной способностью. Ранее был известен только способ получения данных ацетиленовых тиолатов реакцией ацетиленидов щелочных металлов с элементной серой, рисунок 1.9 [43].

ЯС=СН —-^ ЯС = СКа -- ЯС=С8Ка

Рисунок 1.9

При этом всегда реакция сопровождалась образованием побочных ди- и полисульфидных производных.

1.1.3 Реакционная способность ацетиленовых тиолатов

1.1.3.1 Физико-химические свойства ацетиленовых тиолатов

Известно, что только лабильный 2-фенилэтинтиолат калия был выделен в индивидуальном виде и представлял собой белое волокнистое вещество, легко гидролизующееся на воздухе. Получение 2-фенилэтинтиолата калия в чистом

13

виде позволило исследовать его с помощью ИК и ЯМР С спектроскопии. В ИК спектрах этого вещества, снятых в таблетке КВг, присутствовала полоса поглощения, соответствующая валентному колебанию тройной связи 2150 -2200 см-1. Анализ спектральных данных и данных квантовохимических расчётов показал существенную неравномерность распределения заряда в системе С=С-Б~ [44].

На основании измерения электропроводности растворов 2-этинтиолата калия в ТГФ и ацетонитриле и расчёта параметров системы [РИС=СБ ]К+ было показано, что 2-фенилэтинтиолат калия в ТГФ слабо диссоциирован, в ацетонитриле диссоциирован в большей степени, в смеси ТГФ и ацетонитрила содержит в основном ионные пары [45].

1.1.3.2 Химические свойства ацетиленовых тиолатов

1.1.3.2.1 Реакции с электрофильными агентами

Анионы ацетиленовых производных элементов VI группы являются потенциально амбидентными (ЯС=СЭ_-^Я- С=С=Э) и имеют два нуклеофильных центра. Однако, этинтиолаты атакуются электрофильными агентами только по гетероатому и для них характерны реакции алкилирования по гетероатому, рисунок 1.10 [46-49].

_ - я1Иа1 1

я—=—э -- я—=—эя1

э = 81, 8п, 8е, 8

Рисунок 1.10

Тогда как кислородные аналоги ведут себя как кетены и алкилируются только по углеродному центру, рисунок 1.11 [50].

_ - , ях Р\_

[РЬС=С0 ^-- РИС=С=0] -^ >=0

я

Рисунок 1.11

Алкилированием этинтиолатов получают незамещенные ацетиленовые сульфиды, а также алкил-, арил-, карбокси-, алкокси-, алкенил-, алкинил-, ди(алкинил)-, алкинтиоалкинил, 2-тиенил, 5-изотиазолил, 3-пиридилацети-ленсульфиды.

В качестве алкилирующих агентов применяются галоидные алкилы и галоидные производные других типов: С1СН2С6Н5, С1СН2С(О)ОЕ1:, Я381Вг, Я38пС1, а также Я8С1 и ВгСН2С(О)Я [46-49].

Для этинтиолатов также возможны реакции ацилирования, рисунок 1.12

[51].

Я-

Я1С(О)На1

Я-

Я1

К

О

Рисунок 1.12

В результате реакции образуются 1-ацилтио-1-алкины с интересными химическими свойствами. Так, при их взаимодействии с избытком первичных и вторичных аминов происходит образование амидов тиоуксусных кислот. Предполагают, что реакция протекает через образование соответствующего тиокетена, который генерируется при нуклеофильной атаке амина по карбонильному атому углерода, рисунок 1.13 [52].

// Л —

V

СНСОС1

КНЯ'Я"

КНЯ'Я' Я

Я'

Я''

Рисунок 1.13

Метод позволяет проводить реакции, как с первичными, так и вторичными аминами с хорошим выходом.

Однако, при взаимодействии с таким нуклеофилом как вода, присоединение по тройной связи происходит необычным путём с образованием ацилтиокетонов. Предполагают, что промежуточным продуктом этой реакции является 1,3-оксатиол, рисунок 1.14 [53].

8

О

Я

Я

8

Я

8

СН СОЫЯ'Я"

8

8

Я

VN

II -R

OH

YR'

R = Alk, Ar; R'= H, Alk.

Рисунок 1.14

Ацетиленовые тиолаты в присутствии протонодоноров превращаются в соответствующие тиолы, существующие в равновесии с тиокетонной формой [54, 55]. Так, 2-этинтиолаты натрия в присутствии протонодоноров, имеющих pKa < 18, реагируют с образующимися тиокетенами, давая 2,ю-дифенил-1,4-ди-тиафульвены, рисунок 1.15.

" x r <

— ХМ

s h " s

R

H

R /

H

Рисунок 1.15

O

R

H+, HO

CH COCl

R

S

R

S

O

R

R

S

O

1.1.3.2.2 Реакции этинтиолатов с протонсодержащими нуклеофилами

2-Фенилэтинтиолат натрия, синтезированый разложением

соответствующего тиадиазола, вступает в реакцию с вторичными аминами, при

этом получаются соответствующие тиоамиды, рисунок 1.16 [56].

РИ я

НМК2- морфолин, диэтиламин Рисунок 1.16

Выход Д#-диэтилфенилтиоацетамида 47 %, а морфолинофенилтиоаце-тамида 24 %.

При добавлении эфирных растворов литийалкинилтиолатов ЯС=С8Ы к избытку амина и трет-бутилбромиду получают алкилтиоамиды с хорошим выходом, рисунок 1.17 [57].

трет-БиБг

1-Би-С=СЬ1

1-Би-С=С8Ь1

[ 1-Би-С=С8И:

:ЯСИ=8]

- ЫБг

- си2=с(си3)2

—2-» 1-Би-СНСС

2

Рисунок 1.17

Также для алкинилтиолатов описана реакция взаимодействия с алкилмеркаптанами и предложен механизм образования алкилзамещённых дитиоацетатов с промежуточным образованием тиокетенов, рисунок 1.18 [58].

РЬ-С=С8И

8 Я8И

РЬ-С=СЬ1 ■

88 _ Я8И

эфир Я8Ь1

Я8И

РЬ-СИ2С*

8

8Я

РЬ-СИ=8

где R-алкил

Рисунок 1.18

При добавлении раствора 2-фенилэтинтиолата лития в ТГФ к раствору этилмеркаптана в том же растворителе, получают смесь, состоящую из 45 % дифенилдитиафульвена («димера») и 50 % алкилпроизводных дитиофенилуксусной кислоты [43].

В то же время при добавлении по каплям раствора 2-фенилэтинтиолата лития к раствору этилмеркаптана получают 61 % этилового эфира дитиофенилуксусной кислоты и 15 % дитиофульвена [59].

Этинтиолаты реагируют со спиртами, рисунок 1.19.

ЯС=С8И

СЯ=С8" М +

Я'ОИ

Я'ОИ

яси2Сч

8

ЯСИ=8 где М - катион щелочного металла.

ОЯ

Рисунок 1.19

8

8

Так, при добавлении метилового эфира 1,2,3-тиадиазол-4-карбоксилата к трёхкратному избытку метилата натрия в метаноле получают диметилмонотионмалонат с выходом 71 %, рисунок 1.20 [60].

о

МеО" '

N МеОЫа ^ МеОН ' SNa -

V—N MeONa \\

Г Ъ —-

— ^ N -

Н^ МеО

О

О Ъ*^—// О .S

^ МеО^_ч —- ¡X

МеО / Меа — 'ОМе

МеО Н

Рисунок 1.20

Аналогичным образом идёт реакция 4-карбоксиамид-1,2,3-тиадиазола с метанолом в присутствии метилата натрия, при этом образуется метоксити-онкарбоксилацетамид, рисунок 1.21 [60].

О

Г

Г^ п п

4 ^ MeONa ^Ч.х'Х-

О .

Н^^ MeONa Н^' — "ОМе Рисунок 1.21

Взаимодействием 4-фенил-1,2,3-тиадиазола с кипящим метанольным раствором метилата натрия получают метилфенилтионацетат с выходом 69 %, рисунок 1.22 [60].

РЬ

П

РЬ-

КОН

^ МеОН _ .

МеО

Рисунок 1.22

При медленном добавлении раствора 2-фенилэтинтиолата лития к метанолу при 0 оС получают смесь метилфенилтионацетата (18 %) и 2,ю-дифенил-1,4-дитиафульвена (48 %). Если раствор 2-фенилэтинтиолата лития добавляют к кипящему метанолу, то 2,ю-дифенил-1,4-дитиафульвен получают с выходом 82 %, рисунок 1.23 [60].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маадади Рамзи, 2017 год

// Л —

V

СНСОС1

КНЯ'Я"

КНЯ'Я' Я

Я'

Я''

Рисунок 1.13

Метод позволяет проводить реакции, как с первичными, так и вторичными аминами с хорошим выходом.

Однако, при взаимодействии с таким нуклеофилом как вода, присоединение по тройной связи происходит необычным путём с образованием ацилтиокетонов. Предполагают, что промежуточным продуктом этой реакции является 1,3-оксатиол, рисунок 1.14 [53].

8

О

Я

Я

8

Я

8

СН СОЫЯ'Я"

8

8

Я

VN

II -R

OH

YR'

R = Alk, Ar; R'= H, Alk.

Рисунок 1.14

Ацетиленовые тиолаты в присутствии протонодоноров превращаются в соответствующие тиолы, существующие в равновесии с тиокетонной формой [54, 55]. Так, 2-этинтиолаты натрия в присутствии протонодоноров, имеющих pKa < 18, реагируют с образующимися тиокетенами, давая 2,ю-дифенил-1,4-ди-тиафульвены, рисунок 1.15.

" x r <

— ХМ

s h " s

R

H

R /

H

Рисунок 1.15

O

R

H+, HO

CH COCl

R

S

R

S

O

R

R

S

O

1.1.3.2.2 Реакции этинтиолатов с протонсодержащими нуклеофилами

2-Фенилэтинтиолат натрия, синтезированый разложением

соответствующего тиадиазола, вступает в реакцию с вторичными аминами, при

этом получаются соответствующие тиоамиды, рисунок 1.16 [56].

РИ я

НМК2- морфолин, диэтиламин Рисунок 1.16

Выход Д#-диэтилфенилтиоацетамида 47 %, а морфолинофенилтиоаце-тамида 24 %.

При добавлении эфирных растворов литийалкинилтиолатов ЯС=С8Ы к избытку амина и трет-бутилбромиду получают алкилтиоамиды с хорошим выходом, рисунок 1.17 [57].

трет-БиБг

1-Би-С=СЬ1

1-Би-С=С8Ь1

[ 1-Би-С=С8И:

:ЯСИ=8]

- ЫБг

- си2=с(си3)2

—2-» 1-Би-СНСС

2

Рисунок 1.17

Также для алкинилтиолатов описана реакция взаимодействия с алкилмеркаптанами и предложен механизм образования алкилзамещённых дитиоацетатов с промежуточным образованием тиокетенов, рисунок 1.18 [58].

РЬ-С=С8И

8 Я8И

РЬ-С=СЬ1 ■

88 _ Я8И

эфир Я8Ь1

Я8И

РЬ-СИ2С*

8

8Я

РЬ-СИ=8

где R-алкил

Рисунок 1.18

При добавлении раствора 2-фенилэтинтиолата лития в ТГФ к раствору этилмеркаптана в том же растворителе, получают смесь, состоящую из 45 % дифенилдитиафульвена («димера») и 50 % алкилпроизводных дитиофенилуксусной кислоты [43].

В то же время при добавлении по каплям раствора 2-фенилэтинтиолата лития к раствору этилмеркаптана получают 61 % этилового эфира дитиофенилуксусной кислоты и 15 % дитиофульвена [59].

Этинтиолаты реагируют со спиртами, рисунок 1.19.

ЯС=С8И

СЯ=С8" М +

Я'ОИ

Я'ОИ

яси2Сч

8

ЯСИ=8 где М - катион щелочного металла.

ОЯ

Рисунок 1.19

8

8

Так, при добавлении метилового эфира 1,2,3-тиадиазол-4-карбоксилата к трёхкратному избытку метилата натрия в метаноле получают диметилмонотионмалонат с выходом 71 %, рисунок 1.20 [60].

о

МеО" '

N МеОЫа ^ МеОН ' SNa -

V—N MeONa \\

Г Ъ —-

— ^ N -

Н^ МеО

О

О Ъ*^—// О .S

^ МеО^_ч —- ¡X

МеО / Меа — 'ОМе

МеО Н

Рисунок 1.20

Аналогичным образом идёт реакция 4-карбоксиамид-1,2,3-тиадиазола с метанолом в присутствии метилата натрия, при этом образуется метоксити-онкарбоксилацетамид, рисунок 1.21 [60].

О

Г

Г^ п п

4 ^ MeONa ^Ч.х'Х-

О .

Н^^ MeONa Н^' — "ОМе Рисунок 1.21

Взаимодействием 4-фенил-1,2,3-тиадиазола с кипящим метанольным раствором метилата натрия получают метилфенилтионацетат с выходом 69 %, рисунок 1.22 [60].

РЬ

П

РЬ-

КОН

^ МеОН _ .

МеО

Рисунок 1.22

При медленном добавлении раствора 2-фенилэтинтиолата лития к метанолу при 0 оС получают смесь метилфенилтионацетата (18 %) и 2,ю-дифенил-1,4-дитиафульвена (48 %). Если раствор 2-фенилэтинтиолата лития добавляют к кипящему метанолу, то 2,ю-дифенил-1,4-дитиафульвен получают с выходом 82 %, рисунок 1.23 [60].

РИ

РИ

Б

МеОН

КОН

РИ

Рисунок 1.23

Преимущественное образование этого продукта объясняют большой скоростью реакции фенилтиокетена с 2-фенилэтинтиолатом лития, в то время как в очень разбавленных растворах скорость бимолекулярной реакции, приводящей к 2,ю-дифенил-1,4-дитиафульвену, может падать и преобладать реакция с протонным растворителем.

1.1.3.2.3 Реакции циклизации ацетиленовых тиолатов

а, ^-Ацетиленовые тиолаты могут вступать в разнообразные межмолекулярные и внутримолекулярные реакции циклизации.

Для межмолекулярных реакций циклизации а,у#-ацетиленовых тиолатов наличие тройной связи и аниона серы, с одной стороны, способствует реакциям циклизации по ступенчатому механизму. С другой стороны, а,у#-ацетиленовые тиолаты можно отнести к изоэлектронным аналогам пропаргильного аниона, способным к реакциям согласованного 1,3-анионного циклоприсоединения

Установлено, что а,у#-ацетиленовые тиолаты взаимодействуют с сероуглеродом, образуя только 1,3-дитиол-2-тионы соответственно, рисунок 1.24

[61, 62].

[63, 64].

Н

М = Ыа, К; Я = Н, А1к, Аг.

Рисунок 1.24

Предполагают, что реакция протекает по механизму обычного нук-леофильного присоединения (образование соли тритиоугольной кислоты) с последующим внутримолекулярным присоединением аниона по тройной связи по правилам согласованного анионного циклоприсоединения.

Реакции а,^-ацетиленовых тиолатов с изотиоцианатами приводят только к ^-замещённым 4-арил-1,3-дитиол-2-иминам, рисунок 1.25 [65].

Лг.

Лг-

-М"

1 рь^Б

2 Н

Н

М = Ы, Ш; Я = Л1к, Лг.

Рисунок 1.25

а, ^-Ацетиленовые тиолаты реагируют с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты по схеме [3+2] циклоприсоединения с образованием производных 2,3-тиофендикарбоновой кислоты, рисунок 1.26 [66].

Я

соя

+

Я

снск

-// V

Б

соя

+ [СШС:Ы]Мн

соя1

соя1

ХМ

М = Ы, К; Я = Л1к, Лг; Я1 = Л1к

Рисунок 1.26

При исследовании взаимодействия 2-арилэтинтиолатов калия с нитрили-минами было показано, что в результате этой реакции образуются продукты [2+3] циклизации - 1,3,4-тиадиазолины, рисунок 1.27 [67, 68], а не продукты [3+3] циклизации - 1,3,4-тиадиазины [69].

жз ^

Я—N—N1

-Я

Я—N—^=С—Я

С1

- НС1

Лг-

.8К_НС1 Лг-

; Лг-Я

\

Лг

Б +Я—N—^=С—Я

N

Лг

Я

Рисунок 1.27

Так, реакция 2-фенилэтинтиолата калия с С-бензоил-#-фенилнитрилимином приводит к образованию соединения с пятичленным циклом, с включением в

Б

+

Б

Б

Б

цикл атома серы - 2-бензоил-4-фенил-5-бензилиден-1,3,4-тиадиазолина, рисунок 1.28 [67].

+

РИ

РИ---8 К \

Б^-ИО N—N

+ + ^

РИ—N—^=С—С(°)РИ

РИ

Рисунок 1.28

Было доказано, что данная реакция может проходить как согласованное 1,3-диполярное циклоприсоединение, так и в две стадии. Вначале образуется линейный продукт нуклеофильной атаки тиолата по электрофильному центру нитрилимина, который при обработке раствором К°И в метаноле количественно превращался в тиадиазолин. Взаимодействие 2-арилэтинтиолатов калия с исходными соединениями в синтезе нитрилиминов - гидразоноилхлоридами проходит исключительно как нуклеофильное замещение галогена на тиолатный остаток, рисунок 1.29 [67, 68].

Лг---Б

Лг---БК+ Я—N—-Я'

И \

/-11 и

С1 N—N

Я К°И _ /

\ Я

N-N ~

//

-Я'

Лг

Б Я'

Аг=РИ, р-СИ3С6И4, р-СИ30С6И4, р-С\С6И4, р-М02С6И4;

Я=РИ, р-СИ3С6И4, р-С\С6И4;

я'=РЬ, СОРИ, СОСИ, СО2С2И5

Рисунок 1.29

В тоже время, показано, что реакция 2-шреш-бутилэтинтиолата калия с нитрилиминами приводит только к линейному продукту нуклеофильной атаки тиолата по электрофильному центру нитрилимина. Данный продукт не вступает в реакцию внутримолекулярной циклизации под действием оснований, что объясняется геометрией молекулы [68].

Наряду с межмолекулярными реакциями этинтиолатов с протонсодержащими нуклеофилами недавно на кафедре органической химии

СПбГТИ(ТУ) были открыты внутримолекулярные реакции «внутренних» протонсодержащих нуклеофилов (ОН, ^ЫН2, БН) с ацетиленовыми тиолятами, генерируеми из 4-(2-замещенных арил)-1,2,3-халькогендиазолов [70].

Так, 2- (орто-гидроксифенил)алкинтиолаты, полученные путем расщепления кольца 4- (орто-Гидроксифенил) -1,2,3-тиадиазолов основанием (К2СО3) в ДМФА, легко образуют 2-бензофурантиолы, рисунок 1.30 [71].

Base

S -N2

OH N=

N

W II

SR''

Рисунок 1.30

Аналог, 4-(2-аминофенил) -1,2,3-тиадиазол, получен в результате реакции Хурда-Мори гидразона о-нитроацетофенона с последующим восстановлением нитрогруппы. Данный 4-(2-аминофенил)-1,2,3-тиадиазол образует 2-метилсульфанилиндол в результате разложения тиадиазольного кольца под действием оснований с последующей внутримолекулярной циклизации. В этом случае надо добавить эквивалентное количество уксусной кислоты после расщепления тиадиазольного кольца для получения производного индола, рисунок 1.31 [70, 71].

nhj n=n

chi

\

schj

Рисунок 1.31

В свою очередь подобным методом были получены бензотиофены. Реакция 4-(2-тиоарил) -1,2,3-тиадиазолов с /-ВиОК в ТГФ с последующим добавлением разбавленной соляной кислоты до слабокислого значения, дает бензо [Ь] тиофен-

R

R

S

S

2-тиола с выходом 76 %; а в случае добавления воды и алкилирующего агента, образует бензо [Ь] тиофен-2- сульфиды, рисунок 1.32 [72].

я

я

я

t -ВиОК, ТИР 20°С,4И

И О 2 „

я'Вг

8 И2О

я.

N0, МИДе; И, А1к, Лг

Рисунок 1.32

Недавно были открыты новые методы получения 2-аминобензотиофенов реакцией первичных и вторичных аминов с 4-(2-галогенарил)-1,2,3-тиадиазолами в присутствии оснований. 4-(2-Хлор-4-нитроарил)-1,2,3-тиадиазол под действием оснований в ДМФА в присутствии первичных и вторичных аминов образует 6-нитробензотиофен-2-амины, рисунок 1.33. Однако без нитро группы реакция не идет.

С1

К2С03, ИЖ2

БМР,д

-к.

N0,,

С1-

т,

т,

Рисунок 1.33

Для 4-(2-бромфенил)-1,2,3-тиадиазола реакция образования 2-аминобензотиофенов стала возможна только под действием поташа и вторичных аминов в присутствии солей меди, рисунок 1.34 [70, 73, 74].

к2то3, :ыт2

Вг

БМРЛ

-к

Вг О

Си!

-Вг

оъ

8

Рисунок 1.34

Таким образом, 4-(Арил) -1,2,3-тиадиазолы, имеющие в положении 2 арильного кольца галоген, гидроксильную или аминогруппу в присутствии

оснований образуют ацетиленовые тиоляты, которые быстро перегруппировываются в тиокетены, вступающие в реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения или присоединения в зависимости от природы заместителя. Этот путь приводит к образованию гетероциклических соединений, таких как 1 -бензофураны, индолы, 1-бензотиофены, и их более сложные производные.

Анализ литературных данных показал, что расщепление 5-незамещённых 1,2,3-тиадиазолов под действием оснований - удобный способ генерирования ацетиленовых тиолатов. Реакция в большинстве случаев протекает однозначно, с высокими выходами и без специального оборудования. Исходные 5-незамещённые 1,2,3-тиадиазолы могут быть легко получены из гидразонов соответствующих Я-замещённых метилкетонов по реакции Хурда - Мори. Круг получаемых по этому способу ацетиленовых тиолатов определяется диапазоном заместителей в 4-положении 1,2,3-халькогендиазольного кольца, то есть выбором заместителя Я в исходном метилкетоне.

1.2 Известные 4-фурил-1,2,3-тиадиазолы - синтез и свойства

В литературе описано несколько представителей фурилтиадиазолов. 4-(Фуран-2-ил)-1,2,3-тиадиазол был впервые получен [12] путем циклизации семикарбазона 2-ацетилфурана по реакции Хурда-Мори. Это же соединение было получено на кафедре органической химии СПбГТИ (ТУ) путем циклизации карбэтоксигидразона 2-ацетилфурана. Эта молекула оказалась термической нестабильной. По эту же рисунку 1.35 был получен 4-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3-тиадиазол, который оказался еще более термолабильным [12, 75].

ГА

НЫЫНС'ОЫН^

Я^^-^СОМе

Я= Н, Ме

БОС!,

СО(Ме)=Т^ЫНООЧН- Я'

/п

V

V

N

Рисунок 1.35

4-(2-Метилфуран-3-ил)-1,2,3-тиадиазол и 4-(3-Метилфуран-2-ил)-1,2,3-тиадиазол были синтезированы аналогично из карбэтоксигидразонов соответствующих 2- и 3-ацетилфуранов и тоже оказались неустойчивыми, рисунок 1.36 [75].

о

о

бюос-к и

и2кыисообт

// ы

йось

к

о

41 / ^ //

к '

7 \\

о

о

Рисунок 1.36

Известно стабилизирующее влияние на фурановое кольцо таких акцепторных заместителей как карбоксильная группа. Оказалось, что при циклизации метилового эфира карбэтоксигидразона 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты в условиях реакции Хурда-Мори образуется стабильный метиловый эфир 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-2-карбоновой кислоты. Свободная кислота, ее хлорангидрид и амид также оказались стабильны [76]. Устойчивыми оказались и их винилоги, аналогичные производные 3-[5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фур-3-ил]акриловой кислоты, рисунок 1.37 [76].

ЫNNHC00Et

МеСО'

МеООС'

СООМе

ч \

йОСЦ

КОИ

8

Бt00CNЫ' /1

СООМе

МеООС

// ^

ИООС

йОСЬ,

кы,

О

Бt00CNИ'

ГУ

йОС^

С1ОС'

/1

О

^ 8 ЫКОС

Г у

C00Бt

Бt00C

/

Рисунок 1.37

Полученные данные показывают, что понижение электронной плотности в фурановом кольце придает термическую стабильность системе фуран-тиадиазол,

причем достаточно наличия даже такого слабого акцептора, как амидная группа, находящегося в сопряжении с тиадиазольным кольцом.

В связи с этим возник вопрос, способен ли акцепторный заместитель, находящийся в положении 3 фуранового кольца 5-(фуран-2-ил)-1,2,3-тиадиазола также обеспечить стабильность системы и в каких пределах можно эти свойства варьировать. Решение этой проблемы стало одной из задач диссертационной работы по синтезу и функционализации производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты. Ключевыми исходными соединениями для получения подобных продуктов являются производные сравнительно легкодоступной 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты.

1.3 Методы получения производных 2-метил-5-ацетилфуран-3-

карбоновой кислоты

Известный синтез эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты включает две стадии. На первой стадии по реакции Фейста-Бенари исходя из ацетоуксусного эфира и хлорацетальдегида происходит построение фуранового цикла с образованием эфира 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты, а на второй -его ацетилирование.

1.3.1 Получение эфиров 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты

Эфир 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты получают путем взаимодействия хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром в слабощелочной среде при нагревании. Этот процесс носит название реакции Фейста-Бенари [77-81]. Продажный хлорацетальдегид представляет собой раствор гидрата его димера в воде с концентрацией 50 % в пересчете на хлорацетальдегид, то есть взаимодействие реагентов происходит на самом деле в водно-органической среде. В качестве основания используют карбонат натрия или пиридин [77-81].

Механизм реакции Фейста-Бенари был предолжен авторами [78]. На первой стадии происходит альдольная конденсация хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром с образованием эфира 2-ацетил-3-гидрокси-4-хлорбутановой кислоты. В енольной форме этого соединения происходит внутримолекулярное замещение галогена с замыканием гетероцикла. Затем образовавшееся производное 3-гидрокси-2,3-дигидрофурана элиминирует воду, формируя таким путем гетероароматическое фурановое кольцо. В данном случае это происходит самопроизвольно, но иногда требует кислотного катализа [78]. Экспериментальное подтверждение приведенной схемы было получено авторам [79-81], выделившими и охарактеризовавшими 3-гидрокси-2,3-дигидрофураны, рисунок 1.38.

но

Рисунок 1.38

1.3.2 Ацилирование эфиров фуранкарбоновых кислот

Синтез производных ацилфуранкарбоновых кислот практически всегда начинается с ацилирования эфиров фуранкарбоновых кислот. Примеров ацилирования других функциональных производных этих соединений в литературе не найдено. Условия ацилирования эфиров фуранкарбоновых кислот сильно зависят от структуры субстрата. Наиболее изучено ацилирование эфиров 2-фуранкарбоновой кислоты и их алкильных производных. Установлено, что если в молекуле эфира фуранкарбоновой кислоты имеется свободное а-положение, то заместитель обычно занимает его, рисунок 1.39 [82], а если оно занято, заместитель вступает в положение 4. Так, эфиры 2-фуранкарбоновой кислоты

ацетилируются в присутствии каталитических количеств тетрахлорида олова при комнатной температуре с образованием 5-ацетильных производных. Однако, реакция на этом не останавливается, и основными продуктами реакции становятся 5-ацетоацетильные производные [83]. Смешанный ангидрид уксусной и п-толуолсульфокислоты ацетилирует эфиры 2-фуранкарбоновой кислоты без катализатора при кипячении в бензоле в течение 24 ч с образованием 5-ацетильных производных [84].

Возможно ацилирование фуранкарбоновых кислот и другими ангидридами карбоновых кислот. Метиловый эфир 3-метил-2-фуранкарбоновой кислоты пропионилируется пропионовым ангидридом в присутствии 85 % фосфорной кислоты при нагревании до (65-70) оС в течение 48 ч [85]. С удлинением алкильного радикала в ангидриде региоселективность реакции заметно снижается. Реакция метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты с ангидридом капроновой кислоты в присутствии тетрахлорида олова приводит к образованию с невысоким выходом смеси 4- и 5-капроильных производных в соотношении 2:3, рисунок 1.40 [86].

Если акцепторный заместитель находится в положении 3 фуранового кольца, реакция протекает в значительно более мягких условиях. Так, ацетилирование этиловых эфиров 2-алкил-3-фуранкарбоновой кислоты в присутствии эквимолярных количеств уксусного ангидрида и тетрахлорида олова

о

Рисунок 1.39

Рисунок 1.40

проходит при комнатной температуре в бензоле и завершается в течение 1-3 ч, рисунок 1.41 [87] в зависимости от длины радикала.

сх

(СН3СН2С0)20

^ СООР НзР04 -^^г х0 СООР

о

Ск

СООБ1 .СООБ1

Де„0 г,—л

"2 ЭпС!4

о

Р=Ме, п-СН

Рисунок 1.41

Примеров ацилирования 2,5-дизамещенных фуранов значительно меньше. Реакция ацетилирования этилового эфира 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты проводится в бензоле при 60 оС и мольном соотношении фуран: уксусный ангидрид: тетрахлорид олова 1:1:1 в течение 24 ч. Единственным продуктом реакции является эфир 4-ацетил-5-метилфуран-2-карбоновой кислоты [88].

Таким образом, рассмотрев данные по ацилированию эфиров фуранкарбоновых кислот можно заключить, что для получения этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты можно взять за образец ацетилирование этилового эфира 2-алкил-3-фуранкарбоновой кислоты [87]. Оптимальным катализатором ацетилирования является четыреххлористое олово.

\

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и их превращения

2.1.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-

карбоновой кислоты

Ранее [75] было показано, что хотя 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил) и 3-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фураны термически нестабильны, введение акцепторного заместителя в положении 5 фуранового кольца 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фурана стабилизирует молекулу и позволяет провести довольно широкий круг химических реакций [89]. Учитывая изложенные выше данные в настоящей работе мы обратились к синтезу производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты. На первом ее этапе необходимо было установить, может ли введение сложноэфирной группы в положение 3 фуранового кольца, не сопряженного с тиадиазольным фрагментом, обеспечить термическую стабильность системы.

Для синтеза исходных 5-фурил-1,2,3-тиадиазолов был применен метод Хурда-Мори: синтез карбэтоксигидразонов 5-ацетилфурана и циклизация последних хлористым тионилом [42, 24].

Исходный этиловый эфир 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты (2) получали в две стадии по описанным методикам. Конденсация хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром приводила к этиловому эфиру 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (1) [80]. Последный ацетилировали уксусным ангидридом в присутствии тетрахлорида олова, рисунок 2.1 [90].

Рисунок 2.1

2.1.1.1 Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты

Реакция конденсации между гидразином (или прозводными гидразина) и карбонильной группой альдегидов или кетонов рассматривается в качестве промежуточной стадии реакции Вольфа-Кижнера. Она занимает важное место в органической и фармацевтической химии [91-93].

В присутствии каталитического количества уксусной кислоты, 5-ацетил-2-метилфуран-3-карбоновая кислота (2) с карбэтоксигидразином в этиловом или изопропиловом спирте образует карбэтоксигидразон 5-ацетил-2-метил-3-этоксикарбонилфурана (3), рисунок 2.2.

Рисунок 2.2

Строение карбэтоксигидразона (3) доказано данными спектроскопии ЯМР

1 1 ^

Н, С и масс-спектроскопии.

2.1.1.2 Циклизация карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты