Новые тиосесквитерпеноиды на основе оксида кариофиллена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Гырдымова, Юлия Вячеславовна

• Гырдымова, Юлия Вячеславовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гырдымова, Юлия Вячеславовна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СЕСКВИТЕРПЕНОИДЫ: СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ. ПОЛУЧЕНИЕ ТИОТЕРПЕНОИДОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Реакции кариофиллена его оксида

1.1.1 Перегруппировки

1.1.2 Реакции окисления и восстановления

1.1.3 Биотрансформации кариофиллена и его производных

1.2 Синтез функциональных производных сескви - и монотерпеноидов

1.2.1 Синтез Ы-, О-производных сесквитерпеноидов

1.2.2 Синтез ^-производных сескви- и монотерпеноидов

1.3 Биологические свойства сесквитерпеноидов

Заключение

ГЛАВА 2. ТИОСЕСКВИТЕРПЕНОИДЫ НА ОСНОВЕ КАРИОФИЛЛЕНОКСИДА. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1. Синтез и окисление сульфидов на основе кариофиленоксида с трет-бутантиолом

2.2 Синтез и окисление сульфидов на основе оксида кариофиллена и бензилтиола

2.3 Получение кариофиллановых тиолов

2.4 Синтез сульфидов на основе бетуленона

2.5 £-алкилирование 4,5-эпоксикариофилланил-15-тиола и 5-гидроксикариофилл-3-ен-9-илметантиола

2.6 Окисление кариофиллановых сульфидов

2.7 Получение ди- и бис-сульфидов

2.8 Результаты первичного тестирования синтезированных тиосесквитерпеноидов на биологическую активность

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Приборное обеспечение и условия измерения

3.2 Реактивы. Очистка растворителей

3.3 Методы анализа биологической активности

3.4. Методики синтеза соединений и их характеристика

3.4.1 Синтез сульфидов на основе оксида кариофиллена с использованием кислот Льюиса в качестве катализатора

3.4.2 Общая методика окисления сульфидов мета-хлорпероксибензойной кислотой (т-СРБА)

3.4.3 Получение кариофиллановых тиолов

3.4.4 Синтез сульфидов на основе бетуленона

3.4.5 £-алкилирование 4,5-эпоксикариофилланил-15-тиола и 5-гидроксикариофилл-3-ен-8-илметантиола

3.4.6 Получение ди- и бис-сульфидов

3.4.7 Общая методика винилирования дисульфидов

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AcO - ацетил

Al2O3 - алюмогель

BAIB - бис(ацетоксийод)бензол

DCE - дихлорэтан

DCM - дихлорметан

de - диастереомерный избыток

DPPH - дифенилпикрилгидразин

dr - соотношение диастереомеров

LDA - диизопропиламид лития

SiO2 - силикагель

TBAF - фторид тетрабутиламмония

TBAF2H20 - дигидрат фторида тетрабутиламмония

TBAI - йодид тетрабутиламмония

TEMPO - тетраметилпиперидил оксид

TMAF - фторид тетраметиламмония

TsOHH2O - моногидрат иора-толуолсульфокислоты

АОА - антиоксидантная активность

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

МА - мембранопротекторная активность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ТСКЕ - тетрацианоэтилен

ТБК-АП - вторичные продукты ПОЛ, реагирующие с 2-тиобарбитуровой кислотой

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые тиосесквитерпеноиды на основе оксида кариофиллена»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Использование возобновляемых природных веществ в органическом синтезе является одним из принципов зеленой химии. Доступность природных веществ (терпеноидов) делает их важными субстратами в органическом синтезе. Широкий спектр биологической активности терпеноидов позволяет использовать их для получения биологически активных соединений с низкой токсичностью. Разнообразное строение терпеноидов, в частности сесквитерпеноидов, и наличие в их молекулах нескольких реакционных центров открывает богатые синтетические возможности этого класса соединений.

Наиболее изученным сесквитерпеноидом является оксид кариофиллена. Поскольку это соединения чувствительно к кислотным реагентам, то основным объектом изучения на протяжении длительного времени оставались кислотно -катализируемая изомеризация кариофилленоксида. Синтетические возможности оксида кариофиллена изучены недостаточно и ограничиваются лишь некоторыми производными преимущественно клованового строения.

В связи с этим изучение реакционной способности оксида кариофиллена, а также синтез функциональных производных и исследование их биологических свойств является актуальным. Функционализация кариофилленоксида серосодержащими реагентами помимо практического значения (синтез биологически активных веществ) имеет и фундаментальное, а именно - изучение реакционной способности и исследование особенностей поведения оксида кариофиллена в химических трансформациях.

Цель работы. Разработка методов синтеза новых тиосесквитерпеноидов на основе оксида кариофиллена и первичная оценка биологической активности полученных серосодержащих соединений.

Основные задачи диссертационной работы.

1. Катализируемый кислотами Льюиса синтез сульфидов на основе оксида кариофиллена.

2. Разработка способов получения сесквитерпеновых тиолов и получение на

их основе сульфидов, ди- и бис-сульфидов.

6

3. Окисление кловановых и кариофиллановых сульфидов до сульфинильных и сульфонильных производных.

4. Установление структур полученных продуктов комплексом физико-химических методов исследования.

5. Первичный скрининг антиоксидантной, мембранопротекторной и противовирусной активностей синтезированных серосодержащих сесквитерпеноидов.

Научная новизна. Синтезирована серия неописанных ранее серосодержащих производных на основе оксида кариофиллена, в том числе с гетероциклическими фрагментами.

Реакцией присоединения бензил - и трет-бутантиолов к кариофилленоксиду синтезированы новые сульфиды клованого типа.

Впервые в препаративных количествах получен природный сесквитерпеноид бетуленон путем изомеризации кариофилленоксида в а-бетуленол с последующим его окислением.

Присоединения по Михаэлю тиолов к бетуленону синтезированы неописанные ранее диастереомерные сульфиды кариофилланового типа.

Впервые разработаны способы получения сесквитерпеновых 4,5-эпоксикариофилланил-15-тиола и 5-гидроксикариофилл-3-ен-8-илметантиола с возможностью их наработки в препаративных количествах.

Синтезированы ранее неизвестные кариофиллановые сульфиды и проведено их окисление мета-хлорпероксибензойной кислотой и системой трет-бутилгидропероксид-ацетилацетонат ванадила до сульфоксидов и сульфонов. Показано, что окислители в реакциях дополнительно являются инициаторами реакции изомеризации 4,5-эпоксикариофилланилтиопроизводных до соединений со структурой 5-гидроксикариофиллена.

Впервые получены сесквитерпеновые симметричные и несимметричные дисульфиды, бис-сульфиды.

Впервые проведена оценка антиоксидантной, мембранопротекторной и противовирусной активностей серосодержащих производных

кариофилленоксида.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны эффективные способы получения сесквитерпеновых тиолов и кетона - бетуленона на основе оксида кариофиллена. Проведена первичная оценка антиоксидантной, мембранопротекторной и противовирусной активностей полученных серосодержащих продуктов.

В работе синтезирована серия новых серосодержащих соединений кариофиллановой и кловановой структур, которые могут быть использованы для дальнейшего изучения их биологических свойств.

Степень достоверности. При выполнении диссертационного исследования было синтезировано 67 новых, не описанных ранее в научной литературе, соединения. Строение всех соединений доказано комплексом физических методов исследования: ЯМР-, ИК- спектроскопией, масс-спектрометрией; кристаллические вещества дополнительно были исследованы методом РСА.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы (1 62 наименований) и приложения. Объем работы 136 страниц машинописного текста, включая список литературы, 58 схем, 11 рисунков и 10 таблиц.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на 11 Всероссийских, в том числе с международным участием, конференциях (Сыктывкар, 2015; Москва, 2015; Сыктывкар, 2016, Санкт-Петербург, 2016; Екатеринбург, 2016; Н.Новгород, 2017; Севастополь, 2017; Казань, 2017 (2 конференции); Иркутск, 2017; Н.Новгород, 2018) и конкурсе проектов молодых ученых «Химия-2017», Москва. По материалам работы опубликовано 8 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, получено 2 патента РФ на изобретения.

Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ,

проводимых в Институте химии Коми научного центра УрО РАН, а также в

8

рамках проектов УрО РАН № 18-3-3-17 и № 16-03-01064-а Российского фонда фундаментальный исследований.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н. Светлане Альбертовне Рубцовой за руководство и постоянную поддержку в проведении данной работы. Выражаю признательность член-корр. РАН Александру Васильевичу Кучину за поддержку при выполнении работы, а также к.х.н. Евгению Сергеевичу Изместьеву и к.х.н. Денису Владимировичу Сударикову за помощь в реализации данной работы.

Автор приносит свои благодарности сотрудникам лаборатории физико -химических методов анализа Е. Н. Зайнуллиной, И. Н. Алексееву, С. П. Кузнецову, Е. У. Ипатовой, В. А. Белому, С. А. Патову, а также сотруднику Института органического синтеза им. И. Я. Постовского П. А. Слепухину за проведение анализов для установления структур синтезированных соединений.

Выражаю благодарность к.б.н. О. Г. Шевченко (Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар) и к.б.н. В. В. Зарубаеву (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, г. Санкт- Петербург) за проведение биоиспытаний.

ГЛАВА 1. СЕСКВИТЕРПЕНОИДЫ: СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ. ПОЛУЧЕНИЕ ТИОТЕРПЕНОИДОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ

ОБЗОР)

Группа кариофиллена самая небольшая по числу соединений среди всех сесквитерпеноидов, но в то же время самая обширная по распространенности в биообъектах [1]. Кариофиллен (ß-кариофиллен, транс-кариофиллен) и наиболее часто встречающееся в природе его производное - 4,5-эпоксид кариофиллена (или кариофилленоксид) содержатся в базилике (Ocimum spp.), корице (Cinnamomum spp.), черном перце (Piper nigrum L.), гвоздике (Syzygium aromaticum) [2], орегано (Origanum Vulgare L.) [3] и ряде других растений [1,4-10]. В живице пихты Abies broxteata Don. содержание кариофиллена достигает 60% [1]. Широкое распространение в природе, своеобразное строение, а также многообразие продуктов скелетных перегруппировок, образующихся при химических трансформациях кариофиллановых соединений, на протяжении многих лет привлекают ученых к исследованиям этих сесквитерпеноидов.

1.1 Реакции кариофиллена его оксида

Кариофиллен и его оксид вследствие своих уникальных структурных особенностей является перспективным источником для множества интересных реакций. Все имеющиеся на сегодня работы по изучению химических свойств кариофиллановых соединений можно разделить на три большие группы: перегруппировки углеродного скелета, реакции окисления-восстановления и биотрансформации.

1.1.1 Перегруппировки

Кариофиллен 1 обладает весьма интересной структурой, состоящей из экзо-и эндоциклической двойных связей и транс-сочленненных 4- и 9-членных колец. Такое своеобразное строение сесквитерпеноида приводит к возникновению углового (байеровского) напряжения в молекуле и, как следствие, повышенной

рекционной способности, в том числе к различным перегруппировкам углеродного скелета [11].

О

2 воздух

Наличие эпоксидного цикла в молекуле оксида кариофиллена 2 при С4-С5 атомах увеличивает угловое напряжение, что приводит еще к большей неустойчивости рассматриваемого соединения и склонности его к изомеризации до более устойчивых трициклических структур клованового и кариоланового типов. Чаще всего перегруппировки углеродного скелета кариофиллановых сесквитерпеноидов происходят при воздействии на них кислотных реагентов и катализаторов. Именно поэтому кислотно катализируемая изомеризация кариофиллена 1 и его оксида 2 десятилетиями оставалась актуальной тематикой в химии природных соединений.

Первые опыты по кислотно катализируемой изомеризации кариофиллена 1 были проведены в 1953 г. научной группой А. Аэби (А. АеЫ), в ходе которых были получены продукты преимущественно клованового 3-5 и кариоланового 6 типов (схема 1.1) [12].

Р,

ОН

6 5

Несколько позже, в 1970 г., Ф. Едамура (F. Edamura) с коллегами провели изомеризацию ^-кариофиллена 1 до трициклических кловановых и кариолановых производных с использованием дейтерированной серной кислоты в качестве катализатора, что позволило установить строение образовавшихся продуктов и направление циклизации кариофиллена в кислых условиях [13].

Примерно в это же время А.С. Гупта и С. Дев предложили для изомеризации терпеноидов использовать твердые сорбенты - SiO2 и Al2O3. Они обнаружили, что при взаимодействии эпоксида кариофиллена 2 с сорбентами, импрегнированными минеральными кислотами (HNO3, H3PO4), образуются продукты 7, 8 со структурами, отличающимися от исходного терпеноида (схема 1.2) [14].

о он он

silica gel

Н3Р04

8

Схема 1.2

Позднее ими было показано, что активный БЮ2 является акцептором электронов и выступает в роли матрицы, на которой происходит изомеризация терпенового субстрата. Поэтому силикагель является удобным и эффективным катализатором перегруппировки природных соединений [15, 16].

Наибольший интерес к химии кариофиллановых соединений со стороны

ведущих научных групп в области химии природных соединений проявился в

1990-2010 гг. Именно в этот период наблюдался пик публикационной активности

в области кислотно-катализируемой изомеризации рассматриваемых

сесквитерпеноидов. Для перегруппировки использовались различные

катализаторы: минеральные кислоты [17, 18], ацетатная буферная смесь с рН = 4.0

[19], органические кислоты (Н803Б, СБ3С00Н, НСООН) [20], кислоты Льюиса

(^-цеолиты, асканит-бетонитовая глина, синтетическая глина К-10) [20],

циклопентадиенильный комплекс Т1(Ш) Ср2Т1С14 [21], тетрацианоэтилен (ТСКБ)

12

[22, 23]. Однако, во всех случаях изомеризация протекала нехемоселективно с образованием большого числа продуктов разнообразного строения.

Но, несмотря на большое число работ, посвященных изучению кислотно катализируемых перегруппировок соединений кариофилланового ряда, практически ничего не было сказано о возможных направлениях протекания этих процессов. Наибольший вклад в изучение механизма изомеризации 4,5-эпоксикариофиллена сделан группой российских ученых под руководством А.В. Ткачева из Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН. Они провели серию экспериментов по изомеризации кариофилленоксида на силикагеле и алюмогеле, импрегнированными растворами серной кислоты различной концентрации. В качестве продуктов реакции были выделены соединения с кловановой 3, 16-19, кариолановой 12, 13, кариофилллановой 7, 9-11 и другими структурами. Проанализировав экспериментальные данные, А.В. Ткачев с коллегами предложили основные пути изомеризации кариофилленоксида (схема 1.3) [24].

18 19

Схема 1.3

Молекула кариофилленоксида 2 в кислых средах подвергается протонированию, которое может происходить по двум основным реакционным

8 15

центрам: двойной связи С =С и эпоксидному циклу. В первом случае на атоме С8 образуется карбокатионный центр, что приводит к расширению циклобутанового цикла и образованию би- и трициклических продуктов [24-27]. Во втором случае взаимодействие кислотного катализатора с эпоксидным циклом кариофилленоксида 2 приводит к разрыву связи С4-О. Образующийся при этом карбокатион А может претерпевать различные изменения: а) 1,2-гидридный сдвиг с образованием кетона 9, б) миграцию С4-С5- связи с образованием альдегидов 10-12, в) отрыв

Н+ с образованием ненасыщенных спиртов 7, 14. Но наиболее предпочтительным вариантом развития событий является циклизация карбокатиона А с образованием устойчивых трициклических структур клована 3, 16-19 [24].

но'

нч

В 1985 г. научной группой А.В. Ткачева была осуществлена циклизация кариофиллена 1 под действием (AcO)2Hg в среде АсОН. 'Н Основными продуктами реакции меркурирования-демеркурирования

21

кариофиллена 1 явились соединения кариоланового ряда. Строение одного из продуктов циклизации кариофиллена - изокариолан-8-ола 21 было установлено впервые [28, 29].

Наибольшая заслуга по селективной изомеризации кариофилленоксида 2 принадлежит немецким ученым. Используя основный катализ с диизопропиламидом лития (LDA), У. Вогт с коллегами получили смесь сесквитерпеновых спиртов с преимущественным преобладанием а-бетуленола 8 (схема 1.4) [30].

Схема 1.4

Содержание в реакционной смеси спирта 8, встречающегося в природе в незначительных количествах, составляет 90%.

1.1.2 Реакции окисления и восстановления

Наличие ненасыщенных связей в молекулах кариофиллена 1 и его оксида 2 позволяют проводить реакции окисления-восстановления и гидроборирования. Известно, что кариофилленоксид 2 в растворах существует в виде быстро взаимопревращающихся аа-, а^-конформеров, что затрудняет проведение с ним селективных реакций [25-27]. А конформационная неоднородность и байеровское напряжение молекул кариофилленоксида 2 и его предшественника 1 способствуют легкому протеканию реакции окисления кариофиллена 1 кислородом воздуха до эпоксидных производных (схема 1.5).

Эпоксидирование у0-кариофиллена 2 по эндоциклической двойной связи водным Н2О2 в этаноле (схема 1.5) приводит к образованию рацемической смеси цис- и транс-эпоксикариофилленов 2 и 22 [31].

'.О, \ О

[О]

+

22

Схема 1.5

Повышение диастереоселективности процесса окисления в сторону образования транс- кариофилленоксида 2 достигается путем введения в реакционную смесь катализаторов: оснований Льюиса (А-метилимидазол) и Бренстеда (NaOH), ЭДТА. Использование TEMPO в качестве ингибитора радикалов приводит к изменению соотношения кариофилленоксид 2 / изокариофилленоксид 22 от 1:1 (при некаталитическом эпоксидировании) до 1:0 [31]. Последующее окисление оксидов 2 и 22 монопероксинадфталевой кислотой приводит к образованию диэпоксидов 23a,b (схема 1.6) [20, 32].

[О]

'О [О]

23а

23Ь

Схема 1.6

Озонирование кариофилленоксида 2 при комнатной температуре протекает без перестройки циклической системы терпеноида с образованием сесквитерпенового кетона - кобузона 11, при сольволизе которого образуются продукты со структурами панасинсена 24 и кариофиллена 25 (схема 1.7) [33].

+

ОН

он

Схема 1.7

Окислением кариофиллен-4Д5у#-оксида (изокариофилленоксида) 22 С.Шанкар получил некоторые сесквитерпеновые спирты и кетоны (схема 1.8): 4в,5а-эпокси-15-норкариофиллен-8-он 26, восстановлением которого были получены (Е)-15-норкариофилл-4-ен-8-он 27, (Е)-кариофилл-4-ен-8^-ол 28, (Е)-15-норкариофилл-4-ен-8-ол 29 [34].

гп-Си \ ьшн4

о ^

о,

28 (Я=Н),

29 (Я=Ме)

Схема 1.8

Окисление у0-кариофиллена молекулярным кислородом с использованием каталической системы Pd(OAc)2-бензохинон (BQ) в среде AcOH приводит к селективному образованиию аллилацетатов 30, 31 (схема 1.9) [35].

Рё/ВО

02, НОАс 70-80°С

30

31

Схема 1.9

Широко используемая окислительная система трет-бутилгидропероксид-ацетилацетонат ванадила [/-BuOOH-VO(acac)2] нашла применение и при эпоксидировании изомерных 8-метилиденкариофилл-3-ен-5-ола 7, 7а, а-бетуленола 8 (схема 1.10) [21, 36].

'ОН

■он

32а

Схема 1.10

Результирующими продуктами окисления сесквитерпенолов 7, 8 являются эпоксидные производные 32, 32а, 33.

М.С. Юсубов с коллегами окисляли системой ИБг-ОМБО клован-2,9-диол 3 - продукт перегруппировки кариофилленоксида 2 - с получением а,в-ненасыщенного а-бромкетона 34 (схема 1.11) [37].

НВг-БМБО

110°С

но

'ОН

но

но

Схема 1.11

Наличие в молекулах кариофиллена 1 и его оксида 2 ненасыщенных связей позволяют проводить реакции восстановления и гидроборирования этих соединений. Так, гидрированием кариофилленоксида 2 над Рё/С синтезирован дигидрокариофилленоксид 35 с выходом 30% (схема 1.12) [38].

а о,

тс

Позднее стереохимию сесквитерпеноида 24 установила научная группа А.В.Ткачева методами квантовой механики и данными спектроскопии ЯМР.

Сравнением экспериментальных КССВ с расчетными они установили Я-

£

конфигурацию хирального центра С , что затем подтвердили данными РСА [26].

Наличие эндоциклической С4=С5 связи в молекуле кариофиллена 1 обеспечивает протекание реакции гидроборирования с образованием сесквитерпенового спирта 36 (схема 1.13) [39].

ОН

1) (С6НП)2ВН

2) Н202, ОН-

С5Н5№1СгОзС1

37, 72%

36, 70% Схема 1.13

Последующее окисление спирта 36 комплексом хромовой кислотой в пиридине приводит к кетону 37.

Восстанавление четырех изомеров оксидов кариофиллена 2 литием в жидком КИ3 (схема 1.14) сопровождается биомиметической циклизацией с образованием соединений со скелетом 4,8-циклокариофиллана 38 (углеродный скелет природного антибиотика пунктатина А) [40] или 5,8-циклокариофиллана 39 [41].

О.

он

он

1л

кн

3 Ид.

+

38

Схема 1.14

Стереохимия восстановления и циклизации контролируется конфигурацией исходных эпоксидов 2 [26, 41].

1.1.3 Биотрансформации кариофиллена и его производных

Плесневый гриб Botrytis cinerea (B. cinerea, бортритис серый) является возбудителем серой гнили многих овощных, фруктовых и ягодных культур, паразитирует на винограде, и представляет опасность для виноградарей. Имеются сведения, что активные в отношении этого гриба сесквитерпеноиды botrydial и dihydrobotrydial образуются из фарнезилпирофосфата через стадию образования катиона кариофиллановой структуры [42]. Также известно, что некоторые сесквитерпеноиды (кариофиллен, глобулол, цедрол) проявляют фунгицидную активность, а некоторые продукты жизненедеятельности (метаболиты) грибов и микроорганизмов имеют структуры изомеризованного кариофиллена или его эпоксида и также являются активными в отношении некоторых патогенных грибов [43]. Поэтому в последнее время синтез некоторых сесквитерпеновых соединений осуществляют с использованием грибков и микроорганизмов.

Изомеризация у0-кариофиллена 1 грибом Aspergillus tubingensis приводит к многочисленным продуктам метаболизма различной структуры 40-46 (схема 1.15), многие из которых химически не были получены [44].

Jlj \ A. tubingensis

н Y

1 40 41 42

ОН он он он

У\ оА,нон У--WV

\ \ Х^/__ —о но

Хуу ^н

43 44 45 46

Схема 1.15

Испанскими учеными под руководством И. Колладо проведена биотрансформация оксида кариофиллена 2 с использованием гриба B. cinerea, в результате которой получено 15 соединений, 10 из которых обнаружены и описаны впервые [45]. Этой же научной группой изучена фунгицидная

активность продукта изомеризации кариофилленоксида 2 - 2у#-метоксиклован-9Я-ола в отношении грибов B. cinerea и Macrophomina phaseolina. Среди продуктов-метаболитов выделены различные соединения клованового типа (с элиминированием метоксильной и других функциональных групп) [46].

Ферментативная изомеризация а-бетуленола 8 микроорганизмами Cunninghamella elegans и Rhizopus stolonifer заканчивается образованием широкого спектра сесквитерпеновых соединений [47]. Стоит отметить, что используемые для изомеризации культуры микроорганизмов и грибков приводят к различным наборам продуктов реакций, которые обладают разной степенью фунгицидной активности [46, 47].

1.2 Синтез функциональных производных сескви- и монотерпеноидов

Получение функциональных производных сесквитерпеноидов представляет интерес как с фундаментальной точки зрения (изучение реакционной способности природных соединений), так и с практической (синтез потенциальных биологически активных веществ). Например, серосодержащие соединения имеют широкий спектр применения в органическом синтезе [48] и в медицинской практике [49, 50]. Например, природные тиолы, такие как глутатион, цистеин находятся в клетке в подвижном равновесии окисленных и восстановленных форм (-SS-/-SH) [51-53], защищая организм от воздействия свободных радикалов [52, 54], а многие монотерпеновые производные проявляют фунгицидную, гемолитическую, противовоспалительную и другие виды биологической активности [55].

1.2.1 Синтез N-, O-производных сесквитерпеноидов

Согласно литературным данным, функциональные производные кариофиллена 1 и его оксида 2 представлены кислород-, азот- и сероорганическими соединениями, большинство из которых составляют О -содержащие сесквитерпеноиды [56-59].

Сесквитерпеновые 1,3-диоксоланы 50-52 получены присоединением карбонильных производных к 4,5-эпоксикариофиллену 2 (схема 1.16). Асканит-бентонитовые глины, используемые в данных реакциях в качестве катализаторов, промотируют присоединение карбонильных соединений (акролеина, а-метакролеина, ацетона и кротонового альдегида) по эпоксидному реакционному центру субстрата 2 [60].

н

+ RHC=C

\

сно

/

R'

50-52

53

н

О

н' н

2 2 47-49

47, 50 - К=Я'=Н; 48, 51 - Я=Ме, Я'=Н; 49, 52- Я=Н, Я'=Ме

но Ч/' он он

54 3 16 17

Схема 1.16

Поскольку используемые катализаторы носят кислотный характер, то реакции присоединения неизменно сопровождаются изомеризацией исходного кариофилленоксида 2 с образованием продуктов 3, 10, 16, 17, 37 [60].

Гидроформилированием у^-кариофиллена 1 синтезирован альдегид 55 (схема

37

1.17) [56].

СНО

со/н2

Некоторые кариофиллановые спирты - (Е)-кариофилл-4-ен-8у#-ол 28, (Е)-15-норкариофилл-4-ен-8-ол 28 и их пара-нитробензоат 56 и пара-толуолсульфонат 57 (схема 1.18) получены группой С. Шанкара (S. Shankar) [34].

'OBN/?

'OTs

28,29

R = Н (28), Me (29)

Схема 1.18

При последующем сольволизе соединений 38, 39 в 60%-м водном ацетоне при 125 °С в качестве мажорного продукта выделен кариофиллен 1, которому сопутствовали также кариофиллен-8у#-ол и 5,8-кариофиллен-4а-ол. Использование более низких температур (75 °С) для сольволиза приводит к стереоспецифической цикликлизации реактантов до 12-нор-8-а-презилфиперфолан-9у#-ола [34].

Селективное получение кловановых производных долгое время оставалось ведущим направлением работы большинства химиков-синтетиков. Многие научные труды в этой области посвящены синтезу трициклических сесквитерпеноидов из кариофилленоксида 2 и кариофиллена 1 с использованием тетрацианоэтилена (TCNE) в качестве катализатора. В этом плане преуспела группа испанских ученых под руководством И. Колладо (I. Collado). Так, простые эфиры клованового типа 58-63 получали алкоголизом кариофилленоксида 2 (схема 1.19) [22].

о,

TCNE

ROH

RO

ОН

58-63

2 "" ' 64

R: Ме (58, 64), г'Рг (59), СН2СН2С1 (60), СН2СН2ОН (61), CH2CH2N02 (62), СН2СН=СН2 (63)

ОН

Однако реакции алкоголиза не отличались большим выходом целевых эфиров вследствие образования побочных продуктов изомеризации субстрата 2. Среди всех 2-алкоксиклованолов 58-63 с наибольшим выходом (40%) образуется 2-метоксиклован-9-ол 58. Также был выделен и охарактеризован продукт внутримолекулярной перегруппировки кариофилленоксида 1 с кариолановой структурой сесквитерпенового фрагмента 64 [22, 34].

Изокариолановые производные 13, 65-67 образуются при поэтапной каталитической функционализации кариофилленоксида 2, либо же прямым синтезом из а-бетуленола 8 (схема 1.20).

В качестве катализаторов использовались DEAD, Ph3P, HBr в ацетоне, H2SO4 в Et2O [61]. Наилучшие результаты были получены при использовании TCNE в качестве катализатора. В этом случае 8-метоксиизокариоланол 65 образуется с выходом 60%. Функционализацией эфира 65 синтезированы пара-толуолсульфонат 8-метоксиизокариоланола 66 и 9-карбоксигидразин 8-метоксиизокариоланола 67 [57, 58].

К наиболее хемоселективным реакциям, когда-либо проводимым с кариофилленом и его эпоксидом, следует отнести получение кловано- и кариоланомагнололов 68, 69, проводимое в технике Шленка (схема 1.21) [49-51].

66

67

Схема 1.20

epoxidation

<

22

68

H

1

н

h

О,

н

но

Ме \ &

н' ь

2

69

Схема 1.21

В этом случае реакции протекают селективно с незначительным образованием перегруппировочных продуктов.

Азотсодержащие сесквитерпеноиды занимают второе место по числу полученных производных после кислородсодержащих соединений. В данной группе производных получены гидразоны [38], амины [64], нитро- и азотсодержащие гетероциклические производные с различным строением сесквитерпеновых фрагментов [65]. Изучена также активность некоторых азотсодержащих производных клованового типа в отношении фитопатогенного гриба B. cinerea [65].

Сесквитерпеновые 2,4-динитрогидразоны 70-72 получали конденсацией кариофилленоксида 2 и дигидрокариофилленоксида 35 с 2,4-динитрофенилгидразином (схема 1.22) [38].

Н Н /=\ С =N-N^^N02

СШ

н н /=\ С =N-N^^N02

09К

н н /=\ о,к

Схема 1.23

Образование гидразонов сопровождается внутримолекулярной перегруппировкой исходного терпеноида, в результате которой, вероятно, образуется гидразон 70 с кариолановой структурой терпенового фрагмента. Помимо целевых ^-производных выделены продукты изомеризации терпеноидов - клован-2,9-диол 3, а-бетуленол 8 [38].

Функционализация бетуленона 8, полученного в свою очередь из кариофилленоксида 2, приводит к дальнейшей изомеризации скелета сесквитерпеновых субстратов до структуры трифиллена 73-75 (схема 1.23) [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гырдымова, Юлия Вячеславовна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений. - Казань, 2001. - 376 с.

2. Tkachev A. V. The chemistry of caryophyllene and related compounds // Chem. Nat. Compd. 1987. - V. 23 (4). - P. 393-412.

3. Мяделец М. Я., Домрачев Д. В., Черемушкина В. А. Исследование химического состава эфирных масел некоторых видов семейства Lamiaceae L., культивируемых в условиях Западной Сибири // Химия растительного сырья. 2012. - № 1. - С. 111-117.

4. Kökdil G., Tanker M., Kurucu S., Top?u G. Essential Oil Analysis of Nepeta cilicia Boiss // Flav. Frag. J. - 1997. - V. 12. - P. 99-101.

5. Fidyt K., Fiedorowicz A., Strz^dala L., Szumny A. ß-Caryophyllene and ß-caryophyllene oxide - natural compounds of anticancer and analgesic properties // Cancer Med. 2016. - V. 5 (10). - P. 3007-3017.

6. Katsuyama S., Mizoguchi H., Kuwahata H., Komatsu T., Nagaoka K., Nakamura H., Bagetta G., Sakurada T., Sakurada S. Involvement of peripheral cannabinoid and opioid receptors in ß-caryophyllene-induced antinociception // Eur. J. Pain. 2013. - V. 17 (5). - P. 664-675.

7. Treibs W., Lossner G. Über Caryophyllen, V. Die Betulenole // Liebigs Ann. Chem. 1960. - V. 634 (1). - P. 124-131.

8. Kim C., Cho S. K., Kapoor ., Kumar A., Vali S., Abbasi T., Kim S. H., Sethi G., Ahn K. S. ß-Caryophyllene oxide inhibits constitutive and inducible STAT3 signaling pathway through induction of the SHP-1 protein tyrosine phosphatase // Mol. Carcinog. 2014. - V. 53 (10). - P. 793-806.

9. Латыпова Г. М.,. Шафикова С. Ф, Давлетшина Р. Я., Катаев В. А. Исследование эфирного масла сырья хмеля обыкновенного // Башкирский химический журнал. 2013. - Т. 20 (2). - C. 87-92.

10. Жигжитжапова С. В., Рандалова Т. Э., Раднаева Л. Д., Тараскин В. В., Чимитцыренова Л. И. Эфирные масла Artemisia vulgaris L. , произрастающей на

территории Республики Бурятия: состав и сравнение с литературными данными // Журнал «Фундаментальные исследования». 2014. - № 8 (ч. 1) - С. 68-73.

11. Племенков В. В. Химия изопреноидов: уч. пособие. - Барнаул: изд-во Алт. ун-та. 2007. - 322 с.

12. Aebi A., Barton D. H. R., Burgstahler A. W., Lindsey A. S. Sesquiterpenoids. Part V. The stereochemistry of the tricyclic derivatives of caryophyllene // J. Chem. Soc. 1954. - P. 4659-4665.

13. Edamura F. Y., Nickon A. Stereospecific syntheses of deuterated clovane and caryolane derivatives related to the cyclization of caryophyllene // J. Org. Chem. 1970. - V. 35 (5). - P. 1509-1515.

14. Gupta A. S., Dev S. Studies in sesquiterpenes - XLVI : sesquiterpenes from the oleoresin of dipterocarpus pilosus: humulene epoxide - III, caryophyllenol - I and caryophyllenol - II // Tetrahedron. 1971. - V. 27 (3). - P. 635-644.

15. Joshi V.S., Damodaran N.P., Dev S. Organic reactions in a solid matrix - III: silica gel-induced oxirane rearrangements // Tetrahedron. 1971. - V. 27 (2). - P. 475485.

16. Kazushi A., Kiyoharu H., Haruhisa S. Isomerization of caryophyllene oxide catalyzed by solid acids and bases // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - V. 66 (1). - P. 218223.

17. Tsui W. Y., Brown G. Acid-catalysed rearrangement of caryophyllene oxide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. - V. 20. - P. 2507-2509.

18. Хоменко Т. М., Корчагина Д. В., Гатилов Ю. В., Багрянская Ю. И., Ткачев А. В., Вялков А. И., Кун О. Б., Саленко В. Л., Дубовенко Ж. В., Бархаш В. А. Синтез и превращения в кислотных средах некоторых диенов с кариофиллановым остовом // ЖорХ. - 1990. - Т. 26 (10). - С. 2129-2145.

19. Yang X., Deinzer M. Hydrolysis and rearrangement reactions of caryophyllene oxide // J. Nat. Prod. 1994. - V. 57 (4). - P. 514-517.

20. Salomatina O. V., Yarovaya O. I., Korchagina D. V., Gatilov Yu. V., Polovinka M. P., Barkhash V. A. Transformations of isocaryophyllene diepoxide under conditions

of homogeneous and heterogeneous acid catalysis // Russ. J. Org. Chem. 2005. - V. 41 (9). - P. 1280-1285.

21. Barrero A. F. Herrador M. M., Quílez del Moral J. F., Arteaga P., Sánchez E. M., Arteaga J. F., Piedra M. Transannular cyclization of epoxycaryophyllenes catalyzed by Ti111: an efficient synthesis of tricyclo[6.3.0.02,5]undecanes // Eur. J. Org. Chem. 2006. - V. 2006 (15). - P. 3434-3441.

22. Collado I. G., Hanson J. R., Macías-Sánchez A. J. The cleavage of caryophyllene oxide catalysed by tetracyanoethylene // Tetrahedron. 1996. - V. 52 (23). - P. 79617972.

23. Collado I. G., Hanson J. R., Hernández-Galán R., Hitchcock P. B., Macías-Sánchez A. J., Racero J. C. Stereochemistry of a rearrangement of B and C rings in clovane skeleton // Tetrahedron. 1998. - V. 54 (8). - P. 1615-1626.

24. Романенко Е. П., Ткачев А. В. Кислотно-катализируемая изомеризация кариофиллен оксида на SiO2 и Al2O3, импегнированных серной кислотой // Химия в интересахустойч. развития. 2007. - Т. 15 (5). - С. 581-594.

25. Агафонцев А. М. Кислотно-катализируемые перегруппировки а-амино- и а-ациламино- оксимов терпенового ряда // Автореферат дисс. канд. хим. наук. Новосибирск. 2005. - 21 с.

26. Ткачев А. В. Химия возобновляемого растительного сырья: исследование терпеноидов растений сибири и дальнего востока. Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук. - Новосибирск, 1996, 76 с.

27. Gatilov A. Yu., Tkachev A. V., Korchagina D. V., Denisov A. Yu. Attempts of ^^o^ation analysis of natural medium ring epoxides - caryophyllene-40,5a-epoxide and humulene-6,7-epoxide // Book of abstracts of the 14th conference on isoprenoids. Czechoslovakia, Tabor, 1991. - P. 50-51.

28. Ткачев А. В., Гатилов Ю. В., Багрянская И. Ю., Шакиров М. М., Маматюк В. И., Дубовенко Ж. В., Пентегова В. А. Стереохимически необычная циклизация кариофиллена под действием ацетата ртути(11) // ЖОрХ. 1985. - V. 21 (3). - P. 541-556.

29. Ткачев А. В., Маматюк В. И, Дубовенко Ж. В. Превращение кариофиллсна и изокариофиллена на кислой окиси алюминия: строение изокариолан-8-ола -нового продукта циклизации кариофиллена // ЖОрХ. 1990. - Т. 26 (8). - С. 16981706.

30. Vogt U., Eggert U., Slawin A. M. Z., Williams D. J., Hoffmann H. M. R. A stereoselective n Cyclization to a combined bridgehead olefin-bridgehead alcohol // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990. - V. 29 (12). - P. 1456-1457.

31. Steenackers B., Neirinckx A., De Cooman L., Hermans I, De Vos D. The strained sesquiterpene в-caryophyllene as a probe for the solvent-assisted epoxidation mechanism // ChemPhysChem. 2014. - V. 15 (5). - P. 966-973.

32. Salomatina O. V., Korchagina D. V., Gatilov Yu. V., Polovinka M. P., Barkhash V. A. Transformations of caryophyllene diepoxides in various acidic media // Russ. J. Org. Chem. 2004. - V. 40 (10). - P. 1441-1449.

33. Amigo C. F. D., Collado I. G., Hanson J. R., Hernández-Galán R., Hitchcock P. B., Macías-Sánchez A. J., Mobbs D. J. Novel rearrangements of sesquiterpenoid panasinsane derivatives under acidic conditions // J. Org. Chem. 2001. - V. 66 (12). -P. 4327-4332.

34. Shankar S., Coates R. M. Solvolysis of caryophyllen-8^-yl derivatives: biomimetic rearrangement-cyclization to 12-nor-8a-presilphiperfolan-9^-ol // J. Org. Chem. 1998. - V. 63 (25). - P. 9177-9182.

35. Camargo Faria A., Santos Wanderley T. A., Alberto E.E., Gusevskaya E.V., Palladium catalyzed aerobic oxidation for the incorporation of an olfactory group on naturally occurring в-caryophyllene // Appl. Catal., A (gen.). 2017. - V. 548. -P. 33-38.

36. Collado I. G., Hanson J. R., Hitchcock P. B., Macías-Sánchez A. J. Stereochemistry of epoxidation of some caryophyllenols // J. Org. Chem. 1997. - V. 62 (7). - P. 1965-1969.

37. Юсубов М. С., Дрыгунова Л. А., Ткачев А. В. Окислительное бромирование трициклических сесквитерпеноидов (15',35',5R,65',9^)-5-гидрокси-6,10,10-триметилтрицикло[7.2.0.01,6]ундекан-2-она и клован-2в,9а-диола системой HBr-DMSO // Известия АН. Cерия химическая. 2001. - Т. 50 (8). - C. 1419-1422.

123

38. Warnhoff E. W. New rearrangements of the caryophyllene skeleton: the dinitrophenylhydrazones from caryophyllene oxide // Can. J. Chem. 1964. - V. 42 (7). -P. 1664-1675.

39. Rao V. V. R., Devaprabhakara D. Hydroboration and diimide reduction of caryophyllene and isocaryophyllene // Tetrahedron. 1978. - V. 34 (14). - P. 22232227.

40. Ткачев А. В. Восстановление 4,3-эпоксидов кариофиллсна и изокариофилена литием в жидком аммиаке // ЖОрХ. 1989. - Т. 25 (1). - С. 122132.

41. Ткачев А. В. Образование спирта с углеродным скелетом 5,8-циклокариофиллана при восстановлении кариофиллен-а-оксида литием в жидком аммиаке // ЖОрХ. 1990. - Т. 26 (8). - С. 1706-1710.

42. Rebordinos L., Cantoral J. M., Prieto M. V., Hanson J. R., Collado I. G. The phytotoxic activity of some metabolites of Botrytis cinerea // Phytochemistry. 1996. -V. 42 (2). - P. 383-387.

43. Aleu J., Hanson J. R., Galán R. H., Collado I. G. Biotransformation of the fungistatic sesquiterpenoids patchoulol, ginsenol, cedrol and globulol by Botrytis cinerea // J. Mol. Catal. B: Enzym. 2001. - V. 11 (4-6). - P. 329-334.

44. Tang H. Y., Gao J. M., Zhang Q. Endophyte inspired chemical diversity from beta-caryophyllene // RSC Adv. 2015. - V. 5 (88). - P. 72433-72436.

45. Duran R., Corrales E., Hernandez-Galan R., Collado I. G. Biotransformation of caryophyllene oxide by Botrytis cinerea // J. Nat. Prod. 1999. - V. 62 (1) - P. 41-44.

46. Musharraf S. G., Najeeb A., Ali R. A., Ali A. A., Choudhary M. I. Metabolites of the fungistatic agent 2^-methoxyclovan-9a-ol by Macrophomina phaseolina // J. Agric. Food Chem. 2011. - V. 59 (7). - P. 3234-3238.

47. Musharraf S.G. et al. Biotransformation of 5a-hydroxycaryophylla-4(12),8(13)-diene with Cunninghamella elegans and Rhizopus stolonifer // Biocatal. Biotransform. 2011. - V. 29 (4). - P. 141-146.

48. Оаэ С. Химия органических соединений серы. - М.: «Химия», 1975. - 512 с.

49. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для вузов. - Пятигорск, 1996. - 608 с.

50. Граник В. Г. Основы медицинской химии. - М.: Вузовская книга, 2001. -384 с.

51. Jacob C., Giles G. I., Giles N. M., Sies H. Schwefel und Selen: Bedeutung der Oxidationsstufe für Struktur und Funktion von Proteinen // Angew. Chem. 2003. - V. 115 (39). - P. 4890-4907.

52. Schulz J. B., Lindenau J., Seyfried J., Dichgans J. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration: glutathione and neurodegeneration // Eur. J. Biochem. 2000. -V. 267 (16). - P. 4904-4911.

53. Deneke S. M. Thiol-based antioxidants // Curr. Top. Cell. Regul. 2000. - V. 36. - P. 151-180.

54. Galano A., Alvarez-Idaboy J. R. Glutathione: mechanism and kinetics of its non-enzymatic defense action against free radicals // RSC Adv. 2011. - V. 1 (9). - P. 17631771.

55. Никитина Л. E., Артемова Н. П., Старцева В. A. Природные и тиомодифицированные монотерпеноиды. - LAP Lambert Academic Publishing, 2012. - 176 c.

56. Oliveira K. C. B., Camargo Faria A., Monteiro A. C., Santos E. N., Gusevskaya E.V. Aggregating an olfactory group on the naturally occurring ß-caryophyllene by hydroformylation // Appl. Catal., A.(gen.). 2016. - V. 523. - P. 139-145.

57. Racero J. C., Collado J. G., Macias A. J. Sintesis de sesquiterpenos isocariolanicos con potential actividad antifungica frente a Bortrytis cinerea // Rev. Soc. Quim. Mex. 2004. - V. 48. - P. 58-66.

58. Racero J.C., Macias-Sanchez A. J., Hernandez-Galan R., Hitchcock P. B., Hanson J. R., Collado I. G. Novel rearrangement of an isocaryolane sesquiterpenoid under Mitsunobu conditions // J. Org. Chem. 2000. - V. 65 (23). - P. 7786-7791.

59. Ashitani T., Borg-Karlson A. K, Fujita K., Nagahama S. Reaction mechanism of direct episulfidation of caryophyllene and humulene // Nat. Prod. Res. 2008. - V. 22 (6). - P. 495-498.

60. Tatarova L. E., Korchagina D. V., Barkhash V. A. Reactions of caryophyllene 4p,5a-epoxide with carbonyl compounds on clay // Russ. J. Org. Chem. 2002. - V. 38 (4). - P. 519-524.

61. Ascari J., Boaventura M. A., Takahashi J. A., Durán-Patrón R., Hernández-Galán R., Macías-Sánchez A. J., Collado I. G. Phytotoxic activity and metabolism of Botrytis cinerea and structure-activity relationships of isocaryolane derivatives // J. Nat. Prod. 2013. - V. 76 (6). - P. 1016-1024.

62. Cheng X., Harzdorf N.L., Shaw T., Siegel D. Biomimetic syntheses of the neurotrophic natural products caryolanemagnolol and clovanemagnolol // Org. Lett. 2010. - V. 12 (6). - P. 1304-1307.

63. Fukuyama Y., Otoshi Y., Kodama M., Hasegawa T., Okazaki H. Structure of clovanemagnolol, a novel neurotrophic sesquiterpene-neolignan from Magnolia obovata // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31 (31). - P. 4477-4480.

64. Hoffmann H. M. R., Eggert U. Chiral, nonracemic bridgehead amine: bridgehead olefin of a new tricyclic sesquiterpene // Synlett. 1991. - V. 1991 (5). - P. 337-338.

65. Saiz-Urra L., Racero J. C., Macías-Sánchez A. J., Hernández-Galán R., Hanson J. R., Perez-Gonzalez M., Collado I. G. Synthesis and quantitative structure-antifungal activity relationships of clovane derivatives against Botrytis cinerea // J. Agric. Food Chem. 2009. - V. 57 (6). - P. 2420-2428.

66. Zhang Q., Tang H. Y., Chen M., Yu J., Li H., Gao J. M. Natural product driven diversity via skeletal remodeling of caryophyllene P-lactam // Org. Biomol. Chem. 2017. - V. 15 (20). - P. 4456-4463.

67. Yarovaya O. I., Korchagina D. V., Rybalova T. V., Gatilov Yu. V., Polovinka M. P., Barkhash V.A. Reactions of caryophyllene, isocaryophyllene, and their epoxy derivatives with acetonitrile under ritter reaction conditions // Russ. J. Org. Chem. 2004. - V. 40 (11). - P. 1593-1598.

68. Karimov R.R., Sharma A., Hartwig J. F. Late stage azidation of complex molecules // ACS Cent. Sci. 2016. - V. 2 (10). - P. 715-724.

69. Rhlid R. B., Blank I., Fay L. B., Juillerat M. A., Mathey-Doret W. Preparation of thiols and derivatives by bio-conversion: pat. WO 2001077359 A2 USA. 2001. - P. 149.

70. Ott F., Kindel G. Use of certain isopropyl methylcyclohexene thiols as fragrances and/or flavors. Пат. US 20100310479A1, 2010. - P. 1-22.

71. Snow A. W., Foos E. E. Conversion of alcohols to thiols via tosylate intermediates // Synthesis. 2003. - V. 4. - P. 509-512.

72. Banach A., Scianowski J., Ozimek P. The use of sulfides derived from carane, p-menthane, pinane, and bornane in the synthesis of optically active epoxides // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2014. - V. 189 (2). - P. 274-284.

73. Simian H., Robert F., Blank I. Identification and synthesis of 2-heptanethiol, a new flavor compound found in bell peppers // J. Agric. Food Chem. 2004. - V. 52 (2). - P. 306-310.

74. Nakano T., Shikisai Y., Okamoto Y. Helix-sense-selective free radical polymerization of 1-phenyldibenzosuberyl methacrylate // Polym. J. 1996. - V. 28 (1). -P. 51-60.

75. Taj S. S., Soman R. Asymmetric methylene transfer reactions I: asymmetric synthesis of oxiranes from carbonyl compounds by methylene transfer reaction using chiral S-methyl-S-neomenthyl-N-tosyl sulfoximines // Tetrahedron Asymmetry. 1994. -V. 5 (8). - P. 1513-1518.

76. Mikolajczyk M., Perlikowska W., Omelanczuk J. Synthesis of (+)-neomenthanethiol and some of its derivatives. A new example of asymmetric induction in the sulfoxide synthesis // Synthesis. 1987. - V. 1987 (11). - P. 1009-1012.

77. Aggarwal V. K., Kalomiri M., Thomas A. P. Asymmetric epoxidation using chiral sulfur ylides // Tetrahedron Asymmetry. 1994. - V. 5 (4). - P. 723-730.

78. Blanco J. M. Caamaño O., Eirín A., Fernández F., Medina L. Synthesis of chiral sulfinic acids: sodium(1 S-exo )-2-bornanesulfinate // Synthesis. 1990. - V. 1990 (7). -P. 584-586.

79. Taj S. S., Shah A. C., Lee D., Newton G., Soman R. Asymmetric methylene

transfer reactions II: Asymmetric synthesis of oxiranes from carbonyl compounds by

127

methylene transfer reaction using chiral S-neomenthyl and S-exo-2-bornyl sulfoximines

// Tetrahedron Asymmetry. 1995. - V. 6 (7). - P. 1731-1740.

80. Janes J. F., Marr I. M., Unwin N., Banthorpe D. V., Yusuf A. Reaction of monoterpenoids with hydrogen sulphide to form thiols and epi-sulphides of potential organoleptic significance // Flavour Fragr. J. 1993. - V. 8 (5). - P. 289-294.

81. Goeke A. Sulfur-containing odorants in fragrance chemistry // Sulfur Rep. 2002.

- V. 23 (3). - P. 243-278.

82. Martinez-Ramos F., Vargas-Diaz M. E., Chacon-Garcia L., Tamariz J., JosephNathan P., Gerardo Zepeda L. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary // Tetrahedron Asymmetry. 2001.

- V. 12 (22). - P. 3095-3103.

83. Procter D. J. The synthesis of thiols, selenols, sulfides, selenides, sulfoxides, selenoxides, sulfones and selenones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. - V. 4. -P. 335-354.

84. Демакова М. Я. Синтез и окисление монотерпенилсульфанил-имидазолов // Дисс. канд. хим. наук. Екатеринбург. 2013. - 123 с.

85. Gyrdymova Y.V. Demakova, M. Y., Shevchenko O. G., Sudarikov D. V., Frolova L. L., Rubtsova S. A., Kuchin A. V. Synthesis and antioxidant activity of myrtanylthiotriazoles // Chem. Nat. Compd. 2017. - V. 53 (5). - P. 895-900.

86. Kumar P., Pandey R. K., Hegde V. R. Anti-markovnikov addition of thiols across double bonds catalyzed by H-Rho-zeolite // Synlett. 1999. - V. 1999 (12). - P. 19211922.

87. Nikitina L. E. Startseva V. A., Vakulenko I. A., Khismatulina I. M., Lisovskaya S. A., Glushko N. P. Synthesis and antifungal activity of compounds of the pinane series // Pharm. Chem. J. 2009. - V. 43 (5). - P. 251-254.

88. Firdaus M., Montero de Espinosa L., Meier M. A. R. Terpene-based renewable monomers and polymers via thiol-ene additions // Macromolecules. 2011 - V. 44 (18).

- P. 7253-7262.

89. Gavrilov V.V. Startseva V., Nikitina L., Lodochnikova O., Gnezdilov O., Lisovskaya S., Glushko N., Klimovitskii E. Synthesis and antifungal activity of sulfides, sulfoxides, and sulfones based on (1S)-(-)-^-pinene // Pharm. Chem. J. 2010. -V. 44 (3). - P. 126-129.

90. Nikitina L. E., Startseva V. A., Vakulenko I. A., Plemenkov V. V. Synthesis of polyfunctional terpenoids from monoterpenes and N-(2-mercaptopropyonyl)glycine // Russ. J. Gen. Chem. 2002. - V. 72 (6). - P. 974-975.

91. Kuznetsov I. V., Startseva V. A., Nikitina L. E., Osmanov V. K., Borisov A. V., Matsulevich Zh. V., Klochkov V. V. Reaction of (+)-carvone with several hetarylsulfenyl chlorides and pyridylselenyl chloride // Chem. Nat. Compd. 2014. - V. 50 (2). - P. 276-280.

92. Wu Q. X., Shi Y. P., Yang L. Unusual sesquiterpene lactones from Ligularia v irgaurea spp. o ligocephala // Org. Lett. 2004. - V. 6 (14). - P. 2313-2316.

93. Пухов С. А. Новые антинеопласты на основе сесквитерпеновых лактонов девясила высокого // Дисс. канд. хим. наук. Черноголовка. 2016. - 138 с.

94. Che Y., Gloer J. B., Koster B., Malloch D. Decipinin A and decipienolides A and B: new bioactive metabolites from the Coprophilous Fungus Podospora decipiens // J. Nat. Prod. 2002. - V. 65 (6). - P. 916-919.

95. Oh H., Gloer J. B., Shearer C. A. Massarinolins A-C: new bioactive sesquiterpenoids from the aquatic Fungus Massarina tunicate // J. Nat. Prod. 1999. -V. 62. - P. 497-501.

96. Murakami A., Takahashi M., Jiwajinda S., Koshimizu K., Ohigashi H. Identification of zerumbone in Zingiber zerumbet Smith as a potent inhibitor of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced Epstein-Barr virus activation. Biosci Biotechnol Biochem. 1999. - V. 63. - Р. 1811-1812.

97. Xian M., Ito K., Nakazato T., Shimizu T., Chen CK., Yamato K., Murakami A., Ohigashi H., Ikeda Y., Kizaki M. Zerumbone, a bioactive sesquiterpene, induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in leukemia cells via a Fas- and mitochondria-mediated pathway // Cancer Sci. 2007. - V. 98 (1). - P. 118-126.

98. Kirana C., Mcintosh G. H., Record I. R., Jones G.P. Antitumor activity of extract of Zingiber Aromaticum and its bioactive sesquiterpenoid zerumbone // Nutr. Cancer. 2003. - V. 45 (2). - P. 218-225.

99. Sarpietro M. G., Di Sotto A., Accolla M. L., Castelli F. Interaction of 0-caryophyllene and 0-caryophyllene oxide with phospholipid bilayers: Differential scanning calorimetry study // Thermochim. Acta. 2015. - V. 600. - P. 28-34.

100. Di Sotto A. et al. Genotoxicity assessment of 0-caryophyllene oxide // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2013. - V. 66 (3). - P. 264-268.

101. Park K.-R. et al. 0-Caryophyllene oxide inhibits growth and induces apoptosis through the suppression of PI3K/AKT/mTOR/S6K1 pathways and ROS-mediated MAPKs activation // Cancer Lett. 2011. - V. 312 (2). - P. 178-188.

102. Wink M. Evolutionary advantage and molecular modes of action of multi-component mixtures used in phytomedicine // Curr. Drug Metab. 2008. - V. 9 (10). -P. 996-1009.

103. Mancinelli R. et al. Natural sesquiterpenes 0-caryophyllene and 0-caryophyllene oxide as chemopreventive agents for cholangiocarcinoma. Italian Journal of Anatomy and Embryology. 2015. - V. 120 (1).

104. Pan Z. et al. Caryophyllene oxide exhibits anti-cancer effects in MG-63 human osteosarcoma cells via the inhibition of cell migration, generation of reactive oxygen species and induction of apoptosis // Bangladesh J. Pharmacol. 2016. - V. 11 (4). - P. 817.

105. Amiel E. et al. y0-Caryophyllene, a compound isolated from the Biblical Balm of Gilead (Commiphora gileadensis). Is a selective apoptosis inducer for tumor cell lines // Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2012. - V. 2012. - P. 1-8.

106. Legault J., Pichette A. Potentiating effect of 0-caryophyllene on anticancer activity of a-humulene, isocaryophyllene and paclitaxel // J. Pharm. Pharmacol. 2007. - V. 59 (12). - P. 1643-1647.

107. Chavan M.J., Wakte P.S., Shinde D.B. Analgesic and anti-inflammatory activity of caryophyllene oxide from Annona squamosa L. bark // Phytomedicine. 2010. - V. 17 (2). - P. 149-151.

108. Meckes M. et al. Terpenoids Isolated from Psidium guajava Hexane Extract with Depressant Activity on Central Nervous System // Phytother. Res. 1996. - V. 10 (7). -P. 600-603.

109. Sph A., Mackie K., Ross R. Editorial: Editorial // Br. J. Pharmacol. 2010. - V. 160 (3). - P. 421-422.

110. Chicca A. et al. Functionalization of в-caryophyllene generates novel polypharmacology in the endocannabinoid system // ACS Chem. Biol. 2014. - V. 9 (7). - P. 1499-1507.

111. Gertsch J., Pertwee R. G., Di Marzo V. Phytocannabinoids beyond the Cannabis plant - do they exist? // Br. J. Pharmacol. 2010. - V. 160 (3). - P. 523-529.

112. Гетьман М. А., Герч Ю. Патент RU WO 2013184036 A2 Гепатопротекторное средство. - 2013.

113. Di Sotto A. et al. Inhibition by в-caryophyllene of ethyl methanesulfonate-induced clastogenicity in cultured human lymphocytes // Mutat. Res. Toxicol. Environ. Mutagen. 2010. - V. 699 (1-2). - P. 23-28.

114. Escandón-Rivera S. et al. Anti-hyperglycemic activity of major compounds from

Calea ternifolia //Molecules. 2017. - V. 22 (2). - P. 289.

115. Shao M. et al. Psiguadials A and B, two novel meroterpenoids with unusual skeletons from the leaves of Psidium guajava // Org. Lett. 2010. - V. 12 (21). - P. 5040-5043.

116. Cho J. Y. et al. Amelioration of dextran sulfate sodium-induced colitis in mice by oral administration of в-caryophyllene, a sesquiterpene // Life Sci. 2007. - V. 80 (10). -P. 932-939.

117. Sánchez-Mendoza M. E., Cruz-Antonio L., Cupido-Sánchez M. G, Guillermo García Castillo, Arrieta J.. Gastroprotective activity of caryophyllene oxide: the role of

nitric oxide, prostaglandins and sulfhydryls // Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2014. - V. 4 (09). - P. 001-005.

118. Pastor J. et al. Combinations of ascaridole, carvacrol, and caryophyllene oxide against Leishmania // Acta Trop. 2015. - V. 145. - P. 31-38.

119. Oh M.-S. et al. Acaricidal activities of ß -caryophyllene oxide and structural analogues derived from Psidium cattleianum oil against house dust mites: Acaricidal activity and P. cattleianum // Pest Manag. Sci. 2014. - V. 70 (5). - P. 757-762.

120. Khaing Z. et al. Hippocampal and cortical neuronal growth mediated by the small molecule natural product clovanemagnolol // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. V. 21 (16). - P. 4808-4812.

121. Cheng X. et al. Neuronal growth promoting sesquiterpene-neolignans; syntheses and biological studies // OrgBiomol Chem. 2012. - V. 10 (2). - P. 383-393.

122. Ran Du. Impact of Caryolanemagnolol on Gait and Functional Mobility on Individuals with Huntington's Disease // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2015. - V. 14(9). - P. 1713-1717.

123. Deligeorgopoulou A. et al. Structure-Activity Relationships in the Fungistatic Activity against Botrytis c inerea of Clovanes Modified on Ring C // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67 (5). - P. 793-798.

124. Sung P.-J. et al. Rumphellolides A—F, Six New Caryophyllane-Related Derivatives from the Formosan Gorgonian Coral Rumphella antipathies // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2007. - V. 55 (9). - P. 1296-1301.

125. Startseva V. A. et al. Study of "Racemic Compound-Like" Behavior of Diastereomeric Mixture of Pinanyl Sulfoxides by X-Ray Diffraction, IR Spectroscopy, and DFT Calculations // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2014. - V. 189 (5). - P. 615-629.

126. Ishmuratov G.Y. et al. Sulfur-Containing Derivatives of Mono- and Bicyclic Natural Monoterpenoids // Chem. Nat. Compd. 2014. - V. 50 (1). - P. 22-47.

127. Gyrdymova J. W. et al. Synthesis and oxidation of sulfides based on (-)-caryophyllene oxide and tert-butanethiol // Russ. Chem. Bull. 2016. - V. 65 (5). - P. 1238-1242.

128. G. Collado I., R. Hanson J., J. Macías-Sánchez A. Recent advances in the chemistry of caryophyllene // Nat. Prod. Rep. 1998. - V. 15 (2). - P. 187.

129. Gyrdymova Y. V. et al. Synthesis and oxidation of sulfides based on caryophyllene oxide and phenylmethanethiol // Russ. J. Org. Chem. 2016. - V. 52 (3). -P. 332-338.

130. Gyrdymova Y. V. et al. Synthesis of New Sesquiterpenoid Thio-Derivatives Based on Betulenone // Chem. Nat. Compd. 2017. - V. 53 (1). - P. 66-71.

131. Martinez-Ramos F., Vargas-Diaz M. E., Chacon-Garcia L., Tamariz J., JosephNathan P., Gerardo Zepeda L. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary // Tetrahedron Asymmetry. 2001.

- V. 12 (22). - P. 3095-3103.

132. Brian T. Holmes, Arthur W. Snow. Thioacetate deprotection: pat. 7173156 (B1) USA. 2007. № 2005.

133. Choi J., Yoon N. M. Synthesis of Thiols via Palladium Catalyzed Methanolysis of Thioacetates with Borohydride Exchange Resin // Synth. Commun. 1995. - V. 25 (17).

- P. 2655-2663.

134. Gyrdymova Y. V. et al. Synthesis of 4,5-Epoxycaryophyll-9-Yl-Methanethiol and Sulfides Based on It // Chem. Nat. Compd. 2017. - V. 53 (3). - P. 463-467.

135. Abbasi M. One-pot synthesis of thia-Michael products from thio acids, epoxides, and electron-deficient alkenes promoted by a silica gel/Et3N combined catalyst // Tetrahedron Lett. 2012. - V. 53 (28). - P. 3683-3685.

136. Bunrit A. et al. Bransted Acid-Catalyzed Intramolecular Nucleophilic Substitution of the Hydroxyl Group in Stereogenic Alcohols with Chirality Transfer // J. Am. Chem. Soc. 2015. - V. 137 (14). - P. 4646-4649.

137. Gyrdymova Y. V. et al. Oxidative transformations of alkyl caryophyllanyl sulfides // Russ. J. Org. Chem. 2017. - V. 53 (6). - P. 853-859.

138. Rodygin K. S., Gyrdymova Y. V., Zarubaev V. V. Synthesis of vinyl thioethers and bis-thioethenes from calcium carbide and disulfides // Mendeleev Commun. 2017. -V. 27 (5). - P. 476-478.

139. Gyrdymova Y. V. et al. Caryophyllane Thiols, Vinyl Thioethers, Di- and BisSulfides: Antioxidant and Membrane Protective Activities // Chem. Biodivers. 2017. -V. 14 (12). - e1700296.

140. Hashemi M. M., Ghafuri H., Karimi-Jaberi Z. N-Chlorosuccinimide: A simple and efficient reagent for the preparation of symmetrical disulfides // J. Sulfur Chem. 2006. - V. 27 (2). - P. 165-167.

141. Hunter R., Caira M., Stellenboom N. Inexpensive. One-Pot Synthesis of Unsymmetrical Disulfides Using 1-Chlorobenzotriazole // J. Org. Chem. 2006. V. 71 (21). - P. 8268-8271.

142. Sokolova A. S. et al. Camphor-based symmetric diimines as inhibitors of influenza virus reproduction // Bioorg. Med. Chem. 2014. - V. 22 (7). - P. 2141-2148.

143. Sokolova A. S. et al. Discovery of a new class of antiviral compounds: Camphor imine derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2015. - V. 105. - P. 263-273.

144. Rodygin K. S., Ananikov V. P. An efficient metal-free pathway to vinyl thioesters with calcium carbide as the acetylene source // Green Chem. 2016. V. 18 (2).

- P. 482-486.

145. Chukicheva I. Y. et al. New sulfur-containing antioxidants based on 2,6-diisobornylphenol // Russ. Chem. Bull. 2016. V. 65 (3). - P. 721-726.

146. Izmest'ev E. S. et al. The synthesis and membrane protective properties of sulfanyl imines derived from neomenthane and isobornane thiols // Russ. J. Bioorganic Chem. 2015. V. 41 (1). - P. 77-82.

147. Pestova S. V. et al. Synthesis and oxidation of thioglicosides underlain by neomenthanethiol, D-glucose, and D-fructose // Russ. J. Org. Chem. 2014. - V. 50 (5).

- P. 670-677.

148. Pestova S. V. et al. Synthesis and membranoprotective properties of new disulfides with monoterpene and carbohydrate fragments // Russ. Chem. Bull. 2015. -V. 64 (3). - P. 723-731.

149. Dolomanov O. V., Bourhis L. J., Gildea R. J., Howard J. A., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009. - V. 42. - P. 339.

150. Sheldrick G. M., Acta Cryst. 2008. - V. 64. - P. 112.

151. Кирхер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах. // Пер. с англ. Д.Н. Соколова. Под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир. 1981. - Т. 1. - 616 с., Т. 2. - 523 c.

152. Туманова Т. А., Флис И. Е. Физико-химические основы отбелки целлюлозы. М.: Лесная промышленность. 1972. - С. 236-237.

153. Rowe R. A., Jones M. M., Bryant B. E., Fernelius W. C. Vanadium (IV) oxy-(acetylacetonate) // Inorganic Synth. 1957. - V. 5. - Р. 113-116.

154. Acker C. I., Brandao R., Rosario A. R., Nogueira C. W. Antioxidant effect of alkynylselenoalcohol compounds on liver and brain of rats in vitro // Environ. Toxicol. Pharmacol. 2009. - V. 28. - P. 280-287.

155. Belle N. A. V., Dalmolin G. D., Fonini G., Rubim M. A., Rocha J. B. T. Polyamines reduces lipid peroxidation induced by different pro-oxidant agents // Brain Res. 2004. - V. 1008(2). - P. 245-251.

156. Sevgi K., Tere B., Sarikurkcu C. Antioxidant and DNA damage protection potentials of selected phenolic acids // Food Chem. Toxicol. 2015. - V. 77. - P. 12-21.

157. Chawla R., Arora R., Kumar R., Sharma A., Prasad J., Singh S., Sagar R., Chaudhary P., Shukla S., Kaur G., Sharma R. K., Puri S. C., Dhar K. L., Handa G., Gupta V. K., Qazi G. N. Antioxidant activity of fractionated extracts of rhizomes of high-altitude Podophyllum hexandrum: Role in radiation protection // Mol. Cell. Biochem. 2005. - V. 273. - P. 193-208.

158. Takebayashi J., Chen J., Tai A. A. A Method for Evaluation of Antioxidant Activity Based on Inhibition of Free Radical-Induced Erythrocyte Hemolysis', Advanced Protocols in Oxidative Stress II // Methods in Mol. Biol. 2010. - V. 594. - P. 287-296.

159. Van den Berg J. J. M., Opden Kamp J. A. F., Lubin B. H., Roelofsen B., Kuypers F. A. Kinetics and site specificity of hydroperoxide-induced oxidative damage in red blood cells // Free Radical Biol. Med. 1992.- V. 12. - P. 487-498.

160. Mossman B. T. In vitro approaches for determining mechanisms of toxicity and carcinogenicity by asbestos in the gastrointestinal and respiratory tracts. // Environ Health Perspect. 1983. - V. 53. - P. 155-161.

161. De Mico A. et al. A Versatile and Highly Selective Hypervalent Iodine (III)/2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyl-Mediated Oxidation of Alcohols to Carbonyl Compounds // J. Org. Chem. 1997. - V. 62 (20). - P. 6974-6977.

162. Rees S. W., Storr R. C. 1-Chlorobenzotriazole: a New Oxidant // J. Chem. Soc. 1969. - P. 1305-1306.