Новые способы получения 149,152,155Tb, 89Zr и 177Lu для ядерной медицины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.14, кандидат наук Казаков Андрей Геннадьевич

• Казаков Андрей Геннадьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Казаков Андрей Геннадьевич

Введение

1.Обзор литературы

Глава 1. Изотопы 149152'155161хь в ядерной медицине

1.1. Ядерно-физические характеристики изотопов тербия и их применение в ядерной медицине

1.2. Методы наработки и выделения изотопов тербия

1.2.1. Наработка 149ТЬ

1.2.2. Наработка 152ТЬ

1.2.3. Наработка 155ТЬ

1.2.4. Наработка 161ТЬ

1.2.5. Выделение изотопов тербия из различных облучённых мишеней

1.3. Методы отделения европия от лантаноидов

1.3.1. Электролиз

1.3.2. Восстановление и осаждение европия из сульфатных растворов

1.3.3. Фотохимическое восстановление европия

Глава 2. 897г в ядерной медицине

89

1.4. Ядерно-физические характеристики 7г и его применение в ядерной медицине

89

1.5. Пути наработки 7г для ядерной медицины

89

1.6. Выделение 7г из облучённых иттриевых мишеней

1.6.1. Экстракция

1.6.2. Ионообменная хроматография

Глава 3. 177Ьи в ядерной медицине

177

1.7. Ядерно-физические характеристики Ьи и его применение в ядерной медицине

177

1.8. Пути наработки Ьи для ядерной медицины

1.8.1. Реакторные методы

1.8.2. Циклотронные методы

1.8.3. Фотоядерный метод

177

1.9. Выделение Ьи из облучённых иттербиевых мишеней

1.10. Методы разделения лютеция и гафния

2. Экспериментальная часть

2.1. Реактивы и оборудование

2.2. Определение радионуклидного состава облучённых мишеней и расчёт радиоактивности нуклидов на момент окончания облучения

2.3. Определение коэффициентов распределения в статических условиях

2.4. Экстракционная хроматография

3. Результаты и обсуждение

3.1. Выделение 149 152 155Tb из облучённых 30 МэВ а-частицами европиевых мишеней

3.1.1. Отделение основной массы мишени

3.1.2. Приготовление радиотрассеров тербия и гадолиния

3.1.3. Экстракционно-хроматографическое разделение на сорбенте TRU

3.1.4. Экстракционно-хроматографическое разделение на сорбенте LN

89

3.2. Выделение Zr из облучённых 15 МэВ дейтронами иттриевых мишеней

3.2.1.Приготовление радиотрассеров иттрия и циркония

3.2.2. Определение коэффициентов распределения Zr(IV) на сорбенте TEVA

3.2.3. Определение коэффициентов распределения Zr(IV) на сорбенте LN

3.2.4. Определение коэффициентов распределения Zr(IV) на сорбенте TRU

3.2.5. Экстракционно-хроматографическое выделение 89Zr из облучённых мишеней

177

3.3. Выделение Lu из облучённых 55 МэВ тормозными фотонами гафниевых мишеней

3.3.1. Облучение мишеней из HfO2 55 МэВ тормозными фотонами

3.3.2. Определение коэффициентов распределения Hf(IV) в смесях HF и HNO3

3.3.3. Подготовка мишени к экстракционно-хроматографическому разделению

3.3.4 Экстракционно-хроматографическое разделение Hf(IV) и Lu(III)

3.3.5. Регенерация материала мишени

3.3.6. Отработка методики разделения на массивных мишенях

Заключение

Перечень сокращений

Литература

Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые способы получения 149,152,155Tb, 89Zr и 177Lu для ядерной медицины»

Введение

Актуальность темы исследования. Активное развитие ядерной медицины создаёт предпосылки для поиска новых способов получения радионуклидов. Десятки изотопов рассматриваются как перспективные для визуализации и/или терапии опухолей. Целевые изотопы для медицины выделяют из облучённых мишеней или из радионуклидных генераторов. Для наработки изотопов используют реакторы или ускорители заряженных частиц, после чего проводят отделение от макроколичеств мишенного материала. Для выделения используют как классические химические методы - осаждение, возгонка и др., так и более современные - экстракцию и экстракционную хроматографию. Наиболее широко применяется последний метод. Предпочтительно получение целевого нуклида в разбавленном солянокислом растворе, чтобы при дальнейшем синтезе радиофармпрепарата отсутствовали нежелательные для организма соединения. Целевой продукт должен обладать высокой радиохимической и радиоизотопной чистотой, и, в большинстве случаев, не должен содержать носитель.

Элементы тербий, цирконий и лютеций имеют перспективные для применения в ядерной медицине изотопы 149'152,155,161ть, 897г и 177Ьи.

Ядерно-физические свойства четырёх изотопов тербия предполагают их использование в различных областях: 149ТЬ - в таргетной альфа-терапии, 152ТЬ - в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), 155ТЬ - в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), и наконец, 161ТЬ - в бета-терапии. В настоящий момент с изотопами тербия активно проводятся доклинические и клинические испытания. Перспективным методом получения 149 152 155ТЬ является облучение мишеней из европия альфа-частицами. При этом требуется отделить тербий без носителя не только от макроколичеств европия, но и от следовых количеств гадолиния, который также образуется при облучении. Первая часть настоящей работы посвящена созданию такой методики выделения.

897г имеет Т1/2 = 72 ч и испускает позитроны, являясь идеальным нуклидом для ПЭТ. Множество современных исследований посвящено синтезу новых

89

биоконъюгатов на его основе. Оптимальным способом наработки Zr являются

OQ OQ OQ OQ

реакции Y(p,n) Zr и Y(d,2n) Zr. Для выделения его из иттриевых мишеней применяют ионообменную или экстракционную хроматографию на гидроксаматных смолах, которые часто синтезируют в лабораториях непосредственно перед выделением. Такие методики выделения всегда включают дополнительную стадию очистки элюата. Вторая часть настоящей работы

89

посвящена созданию одностадийной методики выделения Zr без носителя из облучённых иттриевых мишеней на коммерческих экстракционно-хроматографических сорбентах.

177

Lu - один из наиболее широко применяемых в бета-терапии и в ядерной

177

медицине в целом радионуклидов. Lu в основном нарабатывают в ядерных

17Л 177 177

реакторах по реакции Yb(n,y) Yb^- Lu и на циклотронах по реакции 176Yb(d,x)177Lu. Проблемой обоих методов является необходимость высокой степени обогащения мишени, а также сложная химия разделения соседних лантаноидов иттербия и лютеция. Фотоядерный метод (основная реакция

178 177

Hf(y,p) Lu) может выступить альтернативой существующим и помочь

177

удовлетворить растущий мировой спрос на Lu. К достоинствам метода в первую очередь относится химия разделения, так как лютеций значительно проще отделить от гафния, чем от иттербия. Третья часть работы посвящена созданию

177

методики выделения Lu без носителя из облучённых тормозными фотонами гафниевых мишеней.

Таким образом, целью настоящей работы являлось создание новых радиохимических методик выделения 149,152,155Tb, 89Zr и 177Lu без носителя из облучённых европиевых, иттриевых и гафниевых мишеней, соответственно, для ядерной медицины. Для выполнения цели были сформулированы следующие задачи:

- Создание методики выделения изотопов тербия без носителя из облучённых альфа-частицами европиевых мишеней, включающей в себя удаление основной массы европия и дополнительную очистку от европия и следовых количеств гадолиния методом экстракционной хроматографии.

- Определение коэффициентов распределения (Kd) Zr(IV) на коммерческих экстрационно-хроматографических сорбентах LN (основа - ди-(2-этилгексил)фосфорная кислота, Д2ЭГФК) - в среде HCl и смеси HNO3 и HF; TEVA (основа - четвертичные аммониевые соли) - в среде HCl; TRU (основа -карбамоилметилфосфиноксид, КМФО, и трибутилфосфат, ТБФ) - в средах HCl, HNO3 и смеси HNO3 и HF.

89

- Определение оптимальных условий отделения Zr без носителя от макроколичеств иттрия на сорбентах LN, TEVA, TRU и UTEVA (основа -дипентилпентилфосфонат).

- Определение коэффициентов распределения Hf(IV) на экстрационно-хроматографическом сорбенте LN в смеси HNO3 и HF.

177

- Создание методики выделения Lu без носителя из облучённых тормозными фотонами гафниевых мишеней, включающей регенерацию материала мишени, исследование применимости такой методики к выделению из мишеней массой более 10 г.

Научная новизна работы заключается в следующих положениях, выносимых на защиту:

- Впервые создана двухстадийная методика выделения изотопов тербия без носителя из облучённого альфа-частицами оксида европия для получения 149,152,155Tb для ядерной медицины.

- Впервые исследовано экстракционно-хроматографическое поведение Zr(IV) в средах различных минеральных кислот на сорбентах LN, TRU, TEVA и UTEVA; определены диапазоны концентраций, в которых возможно разделение Y(III) и Zr(IV). Найдены оптимальные условия одностадийного количественного

89

выделения Zr без носителя из облучённых дейтронами или протонами иттриевых мишеней на указанных сорбентах.

177

- Впервые создана методика одностадийного выделения Lu без носителя из облучённых тормозными фотонами гафниевых мишеней для ядерной медицины методом экстракционной хроматографии, включающая регенерацию

материала мишени. Показана применимость методики к массивным (более 10 г) мишеням.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные о коэффициентах распределения Zr(IV) и Hf(IV) на различных сорбентах дополняют литературные данные о фундаментальных основах процессов связывания исследованных металлов с комплексообразователями.

Созданные методики выделения 149,152,155Tb, 89Zr и 177Lu могут быть применены в ядерной медицине для получения целевых нуклидов.

Исследованное экстракционно-хроматографическое поведение Zr(IV) и Hf(IV) на различных сорбентах позволит выделять цирконий и гафний из различных смесей элементов.

Личный вклад автора состоит в критическом обзоре литературных данных; определении радионуклидного состава облучённых мишеней; расчёте радиоактивности на момент конца облучения и выходов ядерных реакций; проведении экспериментов по исследованию коэффициентов распределения в статических условиях; создании и отработке методики выделения целевых нуклидов из облучённых мишеней, обобщении и систематизации результатов, подготовке публикаций по выполненной работе. Экстракционно-хроматографическое выделение изотопов тербия на сорбенте LN проведено совместно со студентом Бодровым Александром Юрьевичем; исследование коэффициентов распределения Zr(IV) на сорбентах TEVA, LN и TRU выполнено совместно с аспиранткой Остапенко Валентиной Сергеевной; эксперименты по определению коэффициентов распределения Hf(IV) на сорбентах TRU и LN и

177

эксперименты по экстракционно-хроматографическому выделению Lu из облучённых гафниевых мишеней выполнены совместно со студенткой Екатовой Таисьей Юрьевной.

Апробация результатов. Результаты работы были представлены в виде устных или стендовых докладов на конференциях: Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2015», Москва, Россия; 9-ая Международная конференция по ядерной химии и

радиохимии (NRC9), 2016, Хельсинки, Финляндия; IX Российская конференция с международным участием «Радиохимия 2018», Санкт-Петербург, Россия; XIX всероссийская молодежная школа-конференция "Концентрированные потоки энергии в космической технике, электронике, экологии и медицине", 2018,

89

Москва, Россия. Часть работы (все исследования, связанные с Zr) выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект №18-33-00649 мол_а.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ: из них 4 статьи в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых международными базами Web of Science, Scopus, RSCI, рекомендованных диссертационным советом МГУ для публикации результатов диссертационных работ, 5 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях.

1.Обзор литературы

Глава 1. Изотопы 149,152,155,161ть в ядерной медицине

1.1. Ядерно-физические характеристики изотопов тербия и их применение в ядерной медицине

Лантаноид тербий уникален тем, что имеет четыре радиоизотопа, ядерно-физические характеристики которых предполагают применение в четырёх различных областях терапии и диагностики [1,16]. 149Tb - единственный а-эмиттер среди лантаноидов с приемлемым для ядерной медицины периодом полураспада в 4,12 ч. Его а-частицы с энергией чуть менее 4 МэВ идеальны для таргетной а-терапии. Тербий-152 с периодом в 17,5 ч испускает позитроны средней энергии 1,08 МэВ (17 %), что предполагает применение в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Нуклид может быть применён не только для оценки необходимой дозовой нагрузки терапевтических изотопов тербия, но и изотопов других лантаноидов, так как их химические свойства близки. 155Tb (5,32 сут) испускает низкоэнергетические у-кванты 86,55 кэВ и 105,3 кэВ, что предполагает его применение в ОФЭКТ без создания излишних дозовых нагрузок для пациента. Наконец, тербий-161 испускает бета-частицы средней энергии 154 кэВ и имеет период полураспада 6,89 сут. Нуклид рассматривается как альтернатива широко применяемому в бета-терапии лютецию-177 [3-6,15]. Преимуществом служит испускание тербием-161 Оже-электронов и низкоэнергетического у-излучения. Нуклид может быть применён в ОФЭКТ для диагностики перед введением терапевтических доз. Свойства перечисленных изотопов тербия систематизированы в таблице 1.

В настоящий момент с изотопами тербия активно проводятся доклинические [1-14] и клинические испытания [7].

В работе [1] проведены эксперименты in vivo по применению всех четырёх изотопов тербия в составе противолейкемического конъюгата cm09, показавших и положительный терапевтический эффект, и возможность визуализации опухолей.

Таблица 1. Ядерно-физические характеристики изотопов тербия и их применение в ядерной медицине

Вид

Нуклид распада, выход на распад T1/2 F МэВ Ер (сP), МэВ Ey, кэВ Р, % Применение

165,0 26

149Tb а (16,7 %), Р+ (7,1 %) 4,12 ч 3,967 0,730 352,2 388,6 652,1 29 18 16 а-терапия

271,1 8,6

152Tb Р+ (17%) 17,5 ч - 1,080 344,3 586,3 778,9 65 9,4 5,8 ПЭТ

86,55 32

155Tb ЭЗ (100%) 5,32 сут - - 105,3 180,1 262,3 25 7,5 5,3 ОФЭКТ

25,65 23

161Tb р- (100%) 6,89 сут - 0,154 48,92 57,19 74,57 17 1,8 10 Р-/Оже-терапия

149Tb показал эффективность против лейкемических клеток в составе моноклонального антитела WM-53 [2]. В работах [8-10] описано успешное применение фолата тербия-149 для таргетной терапии нейроэндокринных опухолей. Продемонстрирована in vivo возможность уничтожения тербием-149 в составе моноклонального антитела Rituximab одиночных лейкемических клеток [11,12].

152Tb был успешно применён [13] в in vivo исследованиях на мышах для визуализации опухолей. Недавно было проведено первое введение 152Tb в организм человека для визуализации нейроэндокринных новообразований [7]. Показана возможность визуализировать методом ПЭТ/КТ даже относительно малые метастазы, что говорит о перспективности масштабного применения изотопа в медицине.

В литературе описаны эксперименты in vivo [14], в которых 155Tb, связанный с четырьмя различными биоконъюгатами, показал возможность визуализации опухолей методом ОФЭКТ/КТ.

Тербий-161 демонстрирует в in vivo экспериментах большую эффективность по сравнению с лютецием-177, как в визуализации методом ОФЭКТ [15], так и в терапии опухолей [3-6].

Масштабное применение изотопов тербия в ядерной медицине сдерживается трудностями, связанными с их наработкой. Ниже рассмотрены исследованные методы.

1.2. Методы наработки и выделения изотопов тербия

1.2.1. Наработка 149Tb

Ядро тербия-149 находится далеко от линии стабильности, что создаёт трудности при его наработке. Основные методы представлены на рисунке 1.

152

Получение целевого нуклида по реакции Gd(p,4n) исследовано в работе

152

[17]. Стопку гадолиниевых фольг, обогащённых по Gd (30,6 %) облучали протонами энергии до 66 МэВ. Сечения реакций вычисляли, используя гамма-спектрометрические измерения наведённой активности. В качестве мониторов выступали медные фольги, прошедший заряд оценивали по реакции natCu(p,xn)62Zn. Используя полученные кумулятивные значения сечений реакций образования тербия-149, вычисляли функции возбуждения для обогащённых на

100 % мишеней и сравнивали полученную кривую с расчётами, считая реакцию

152Gd(p,4n)149Tb доминирующей (рисунок 2).

Рисунок 1. Исследованные пути получения 149ТЬ для ядерной медицины

Рисунок 2. Экспериментальные значения сечений реакции 152Оё(р,4п)149ТЬ в

149

152

сравнении с расчётными данными (для мишени из 100 % Оё) [17]

Максимум сечения в 250 мбарн достигается при 45 МэВ. Однако при этой же энергии находится и максимум сечения реакции 155Оё(р,4п)152ТЬ, составляющего 900 мбарн. 155Оё неизбежно будет присутствовать в мишени в случае обогащения менее чем до 100 %, следовательно, тербий-149 будет иметь невысокую радионуклидную чистоту. Кроме того, даже в случае максимально обогащённой мишени при облучении образуются в заметных количествах ядра 150ТЬ и 151ТЬ с периодами полураспада 3,67 ч и 17,6 ч. Высокая стоимость обогащения гадолиниевой мишени также негативно сказывается на возможности наработки. Получение 149ТЬ с радионуклидной чистотой, близкой к 100 %, таким методом, затруднительно.

149ТЬ также можно наработать, облучая европиевые мишени а-частицами или ядрами гелия-3. Достоинством такого метода является содержание 151Еи в естественной смеси изотопов, которое составляет 47,8 %. В случае необогащённой мишени некоторый вклад в наработку целевого нуклида будет

153

вносить Еи (52,2 %). В работе [18] строили расчётные функции возбуждения реакций 151Еи(а,хп) (рисунок 3), используя программу ТЛЬУБ 1.8. Согласно кривым, максимум сечения реакции 151Еи(а,6п)149ТЬ приходится на 65 МэВ и составляет чуть более 800 мбарн. Был также проведён расчёт функций

153

возбуждения реакций Еи(а,хп) (рисунок 4). Максимум реакции с вылетом 8 нейтронов, ведущей к образованию тербия-149, составляет 700 мбарн при энергии а-частиц 80 МэВ.

Чтобы избежать образования примесных ядер тербия с массовым числом больше 149, необходимо проводить облучение мишеней при энергии около 100 МэВ [18]. Такое облучение требует мощных ускорителей, число которых в мире невелико, но, учитывая положение тербия-149 на нуклидной карте, описанный метод видится одним из наиболее перспективных.

В работе [19] облучали обогащенную по 151Еи (97,5 %) мишень ядрами гелия-3 с энергией 40-70 МэВ при среднем токе 0,1-0,2 мкА. Тербий-149 нарабатывался по основной реакции 151Еи(3Не,5п)149ТЬ с порогом 29 МэВ. Как и в случае рассмотренного выше метода, облучение ядрами гелия-3 ведёт к

образованию нежелательных примесей ядер тербия с массовыми числами 150, 151 и 152. Экспериментально полученные выходы ядерных реакций представлены на рисунке 5.

1600 1400 1200 1000

к

£ 800 ю

^ 600 о

400 200 0

Зп 4п ▲

: / А . < > .' '/Л 1 Ч \ 1 — / V / \\ <>\ А 5п '/ \ ' /А у \ 1 / \ / \ 1 / \

\ 6п

_ : 11 (г 11 У' 1о7 /

...... ......... 1,1,1,1,1,1

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Еа, МэВ

Рисунок 3. Теоретические (линии) и экспериментальные (точки) функции возбуждения реакций 151Еи(а,хп) [18]

153

Рисунок 4. Теоретические функции возбуждения реакций Еи(а,хп) [18]

35 40 45 50 55 60 65 70

Энергия ядер гелия-3, МэВ

Рисунок 5. Экспериментально определённые выходы ядерных реакций образования изотопов тербия при облучении мишени из 97,5 % 151Eu

ядрами гелия-3 [19] Нарабатываемая активность примесного 150Tb превышает активность 149Tb

151 3

2,6 - 5 раз, а Tb - в 6,5 - 12 раз в зависимости от энергии He. Учитывая их относительно большой период полураспада, возникают определённые трудности с радиохимической чистотой препарата. Тем не менее, за 20 минут облучения нарабатывается активность 149Tb в несколько МБк, а значит, такой метод наработки пригоден для доклинических испытаний.

Оба описанных метода наработки тербия из европиевых мишеней обладают потенциальным преимуществом: отделить наработанный тербий от европия с помощью радиохимического разделения проще, чем от других лантаноидов, так как европий в отличие от них легко восстанавливается до Eu2+ [20].

149Tb можно наработать при облучении мишеней из различных лантаноидов пучками тяжёлых ионов [21]. В работе [22] исследовали получение целевого нуклида из неодимовых мишеней по реакции 142Nd(12C,5n)149Dy^149Tb.

142

Содержание Nd в природной смеси изотопов составляет 27,2 %, а период полураспада диспрозия-149 - около 4 минут. Однако неодим имеет шесть более тяжёлых изотопов, из которых при облучении образуются ядра 150Dy и 151Dy, также быстро распадающиеся в примесные 150Tb и 151Tb. Тонкую (12 мг/см2)

мишень из natNd2O3 облучали 108 МэВ ионами углерода в течение 1,25 ч при среднем токе 1 мкА. Наработанная активность тербия-149 составила чуть менее 3 МБк. Дана оценка наработки необходимых для медицины количеств, согласно которой, 15 - 30 ГБк целевого нуклида можно получить на 120 МэВ углеродном

142

пучке при токе 50 - 100 мкА за 10 ч на толстой мишени, обогащённой по Nd на 97 %. Образование примесных изотопов 150,151Tb в работе не обсуждалась. Таким образом, метод найден перспективным, но ограничен требованиями к высокой энергии разогнанных в ускорителе частиц.

Авторы работы [23] исследовали одновременную наработку 149,152Tb для дальнейшего мечения антител путём бомбардировки ионами углерода тонких мишеней из металлических неодима и празеодима. В последнем случае на моноизотопном празеодиме нарабатывается тербий-149 по реакции 141Pr(12C,4n)149Tb. Несмотря на стопроцентное содержание празеодима-141 в мишени, в случае неодимовых мишеней выход при максимуме сечения (при 100 МэВ для Nd и 66 МэВ для Pr) был до 3,5 раз выше. Максимальные полученные выходы при насыщении для 149Tb составили 8,9 МБк/мкА в случае неодимовых мишеней и 2,7 МБк/мкА - в случае празеодимовых. На основе полученных и литературных данных строили также зависимость наработки 149,152Tb от времени (рисунок 6). Показана применимость метода к получению целевых нуклидов для испытаний in vitro, однако, остаётся открытым вопрос о примесных 150151Tb, образование которых обязательно стоит исследовать при переходе к доклиническим и клиническим испытаниям.

Сечения реакций образования целевого и примесных ядер тербия на облучённых ядрами углерода празеодимовых мишенях измерялись экспериментально, рассчитывались теоретически и сравнивались с ранними экспериментами в работе [24], где оксид празеодима Pr6O11 облучали пучками ионов различной энергии. На рисунке 7 представлены экспериментально полученные сечения образования 149-151Tb и кумулятивное сечение образования

149Gd.

Рисунок 6. Относительная нарабатываемая активность 149ТЬ и 152ТЬ при

облучении мишени из па1Кё ядрами углерода-12 [23]

Рисунок 7. Экспериментальные значения сечений при облучении па1Рг ядрами 12С [24] Авторы говорят об однозначной непригодности изученного метода для производства тербия-149 для медицинского применения из-за наличия значительной активности примесей во всём исследованном диапазоне энергий. При энергиях ионов углерода-12 более 70 МэВ возможно получение тербия-149 без примесей 150151ТЬ. Отделив затем гадолиний-149, можно добиться продукта с высокой чистотой, но в этом случае максимальное сечение реакции его образования составляет лишь 12 мбарн.

К последней группе методов относится бомбардировка различных мишеней протонами высоких энергий. Ранние работы связаны с исследованием наработки

197

тербия-149 или диспрозия-149 на мишенях моноизотопного Au. Глобальной задачей таких работ стоял поиск и определение ядерно-физических свойств а-излучающих лантаноидов, но большое внимание также уделялось тербию-149.

В работе [25] экспериментально исследованы функции возбуждения реакции 197Au(p,spall) в диапазоне энергий от 0,6 до 30 ГэВ. Максимум сечения находится в области энергии чуть менее 2 ГэВ и составляет около 20 мбарн. Показано также, что в данных условиях образуются короткоживущие а-эмиттеры 150,151Dy с периодами полураспада 7 и 19 мин соответственно [26]. Позже были также исследованы функции возбуждения в области 0,2 - 0,45 ГэВ, максимум сечения составил 0,84 мбарн при 434 МэВ [27]. Несмотря на возможность

149гтт1

получения Tb таким методом, оставался открытым вопрос о примесных изотопах. По этой причине метод не нашёл практического применения в контексте наработки тербия-149 для ядерной медицины. Проблема была позже решена при появлении установки ISOLDE в Церне, Швейцария, (запуск в 1967 г), позволяющей проводить масс-сепарацию целевых и примесных изотопов тербия.

На настоящий момент весь тербий-149 (как и 152,155Tb) для доклинических и клинических испытаний нарабатывается на ISOLDE [2,7,10,12-14,28]. Пучок протонов энергии 1 - 1,4 ГэВ направляют на мишень из танталовой фольги. После облучения мишень нагревают и выдерживают при 2200 °С, проводят ионизацию поверхности мишени. Ионы разгоняют до 60 кэВ, проводят масс-сепарацию, отделяя затем целевой нуклид от изобаров и дочерних продуктов различными радиохимическими методами.

Особенности исследованных методов представлены в таблице 2.

Применение тербия-149 в ядерной медицине в настоящий момент сдерживается трудностями, которые имеет каждый из описанных методов. Тем не менее, ядерно-физические характеристики нуклида создают предпосылки для дальнейших исследований, как методов наработки, так и выделения из различных облучённых мишеней.

Таблица 2. Исследованные методы наработки тербия-149

Ядерная реакция Энергия частиц, МэВ Примеси, их активность Выход2 Ссылки

^О^П)149™ 30 - 60 ^ (80-100 %) 2500а [17]

^Еи^бп)149™1 0 - 120 Не обсуждается 1000б [18]

^ЕиМп)149^1 1000б

151Eu(3He,5n)149Tb 40 - 70 15ЧЬ (260-500 %) ^ЧЬ (650-1200 %) 100б [19]

120 Не обсуждается 300а [22]

100 152Tb 8,9б [23]

141Pr(12C,4n)149Tb 66 Не обсуждается 2,7б [23]

44 - 79 Не обсуждается Нет данных [24]

197Au(p,spall)149Tb 2102 - 3 104 150,151^ Нет данных [25-27]

natTa(p,spall)149Tb 1103 - 1,4-103 Изобары Нет данных [12]

: теоретические значения

Л

: а - МБк/мкАч; б - МБк/мкА при насыщении 1.2.2. Наработка 152ТЬ

Основная проблема наработки тербия-152 связана с его долгоживущими соседями 151,1531Ъ (рисунок 8). Путей его получения много, однако, в каждом из них встаёт вопрос радионуклидной чистоты полученного препарата.

Основным перспективным методом является облучение гадолиниевых мишеней различного изотопного состава протонами. Оптимальным каналом для

152 152

практического применения могла бы служить реакция Gd(p,n) ТО, однако,

152

содержание Gd в природной смеси всего лишь 0,2 %. Экспериментально измеренные функции возбуждения показали [29], что при энергии до 5 МэВ сечение реакции может составлять лишь до 1 мбарн, а при дальнейшем увеличении энергии начинается образование тербия-153 (рисунок 9). Такая низкая величина сечения в совокупности с содержанием ядра-мишени в природной смеси указывают на невозможность получения тербия-152 описанным методом.

Рисунок 8. Исследованные пути получения 152ТЬ для ядерной медицины

152

Рисунок 9. Функции возбуждения при облучении Оё протонами [29] В работе [30] исследовались сечения протонных реакций на па1Оё в интервале 7 - 66 МэВ с шагом 1-2 МэВ. На природном гадолинии тербий-152 также нарабатывается по реакции 155Оё(р,4п)152ТЬ, содержание гадолиния-155

152

составляет 14,8 %. Кумулятивное сечение образования ТЬ показано на рисунке 10. Максимум сечения достигает 100 мбарн. Однако, согласно расчёту (рисунок 11), в исследованном диапазоне энергий невозможно получить продукт с

необходимой радионуклидной чистотой, причём в расчёте использовалась мишень, на 100 % обогащённая по 155Оё. Этот результат говорит также о невозможности достижения приемлемой чистоты на мишенях из па1Оё.

1000 -я

к &

VQ

100 ^

10-

1 -

0.1 -

0.01

natGd(p,xn)152Tb

( о Т

7 -Д/

I I

О 10

70

20 30 40 50 60 Энергия протонов, МэВ

Рисунок 10. Кумулятивное сечение образования 152Tb при облучении natGd протонами, эксперимент (точки) и расчёт на ALICE (линия) [30]

1000-q

100

к &

ю

1 -

0.1

Сечение

-155Gd(p,4n)152Tb У'' *' ' ''/ /

/ / / / / / / "7 —

/ < / / I (

/ ' / / Выход

' ! 1 ! ---155Gd(p,4n)152Tb

1 • • 1 ...... 155Gd(p,3n)153Tb

, 1 ; 1 ---- 155Gd(p,2n)154m2Tb

, ■' ! ■ 1 ------155Gd(p,n)l55Tb

Г 1000

сг i

Ыоо §

10000

10

0.1

10 20 30 40 50 60

Энергия протонов, МэВ

70

Рисунок 11. Теоретические значения сечений и выходов для протонных

реакций на 100% обогащённой по 155Gd мишени [30]

В той же работе [30] выполняли расчёт для мишени, обогащённой на 100 %

по 152Оё (рисунок 12).

Рисунок 12. Теоретические значения сечений и выходов для протонных реакций на 100% обогащённой по 152Оё мишени [30] В работе [17] исследовали экспериментальные сечения реакции 155Оё(р,4п)152ТЬ. Была показана близость теоретических и экспериментальных функций возбуждения (рисунок 13). Максимум сечения составлял чуть менее 0,9 барн при энергии протонов 40 МэВ.

Рисунок 13. Теоретические и экспериментальные значения сечений реакции 155Оё(р,4п)152ТЬ [17]

Наработка 152ТЬ в отсутствие примесей в этом случае возможна, однако, на практике 100 % обогащение или недостижимо, или значительно повышает стоимость материала мишени.

Исследовалось получение тербия-152 облучением диспрозиевых мишеней протонами энергии до 65 МэВ [31]. Основной канал - реакция 156Ву(р,2р3п)152ТЬ. На рисунках 14 и 15 представлены выходы всех наработанных изотопов тербия, и функции возбуждения образования тербия-152. Из-за очень низкого содержания диспрозия-156 (0,06 %) в естественной смеси изотопов и наличия примесей метод не найдёт практического применения.

Энергия протонов, МэВ Рисунок 14. Экспериментальное и расчётные сечения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казаков Андрей Геннадьевич, 2019 год

Литература

1. Muller C. et al. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for radionuclide therapy: an in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative // J. Nucl. Med. 2012. Vol. 53, № 12. P. 19511959.

2. Abbas Rizvi S.M. et al. In vitro testing of the leukemia monoclonal antibody WM-53 labeled with alpha and beta emitting radioisotopes // Leuk. Res. 2002. Vol. 26, № 1. P. 37-43.

3. Müller C. et al. Direct in vitro and in vivo comparison of 161Tb and 177Lu using a tumour-targeting folate conjugate // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, № 3. P. 476-485.

4. Grünberg J. et al. Anti-L1CAM radioimmunotherapy is more effective with the radiolanthanide terbium-161 compared to lutetium-177 in an ovarian cancer model // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, № 10. P. 1907-1915.

5. Haller S. et al. Contribution of Auger/conversion electrons to renal side effects after radionuclide therapy: preclinical comparison of 161Tb-folate and 177Lu-folate // EJNMMI Res. 2016. Vol. 6, № 1. P. 1-11.

6. de Jong M. et al. Evaluation in vitro and in rats of 161Tb-DTPA-octreotide, a somatostatin analogue with potential for intraoperative scanning and radiotherapy // Eur. J. Nucl. Med. 1995. Vol. 22, № 7. P. 608-616.

7. Baum R.P. et al. Clinical evaluation of the radiolanthanide terbium-152: first-inhuman PET/CT with 152Tb-DOTATOC // Dalt. Trans. 2017. Vol. 46, № 42. P. 14638-14646.

8. Müller C., Schibli R. Prospects in folate receptor-targeted radionuclide therapy // Front. Oncol. 2013. Vol. 3, Article 249.

9. Müller C. et al. Scandium and terbium radionuclides for radiotheranostics: current state of development towards clinical application // Br. J. Radiol. 2018. Vol. 91, № 1091. Article 20180074.

10.Müller C. et al. Folate receptor targeted alpha-therapy using terbium-149 // Pharmaceuticals. 2014. Vol. 7, № 3. P. 353-365.

11.Miederer M. et al. Comparison of the radiotoxicity of two alpha-particle-emitting immunoconjugates, terbium-149 and bismuth-213, directed against a tumor-specific, Exon 9 deleted (d9) E-cadherin adhesion protein. // Radiat. Res. 2003. Vol. 159, № 5. P. 612-620.

12.Beyer G.-J. et al. Targeted alpha therapy in vivo: direct evidence for single cancer cell kill using 149Tb-rituximab // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2004. Vol. 31, № 4. P. 547-554.

13.Müller C. et al. Preclinical in vivo application of 152Tb-DOTANOC: a radiolanthanide for PET imaging // EJNMMI Res. 2016. Vol. 6, № 1. Article 35.

14.Müller C. et al. Future prospects for SPECT imaging using the radiolanthanide terbium-155 - production and preclinical evaluation in tumor-bearing mice // Nucl. Med. Biol. 2014. Vol. 41, № S. P. e58-e65.

15.Lehenberger S. et al. The low-energy ß- and electron emitter 161Tb as an alternative to 177Lu for targeted radionuclide therapy // Nucl. Med. Biol. 2011. Vol. 38, № 6. P. 917-924.

16.Allen B.J. et al. Production of terbium-152 by heavy ion reactions and proton induced spallation // Appl. Radiat. Isot. 2001. Vol. 54, № 1. P. 53-58.

17. Rösch F. Radiolanthanides in endoradiotherapy: an overview // Radiochim. Acta. 2007. Vol. 95, № 6. P. 303-311.

18.Steyn G.F. et al. Cross sections of proton-induced reactions on 152Gd, 155Gd and 159Tb with emphasis on the production of selected Tb radionuclides // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2014. Vol. 319. P. 128-140.

19.Il'inskaya N.N., Malamut T.Y., Ogloblin A.A. Production of 149Tb in alpha-particle-induced nuclear reactions // JETP Lett. 2018. Vol. 108, № 1. P. 1-4.

20.Zagryadskii V.A. et al. Measurement of terbium isotopes yield in irradiation of 151Eu targets by 3He nuclei // At. Energy. 2017. Vol. 123, № 1. P. 55-58.

21.Kulyukhin S.A. Physicochemical properties of bivalent f elements in the gas phase, solid matrices, melts, and solutions. // Radiochemistry. 2018. Vol. 60, № 5. P. 451— 469.

22.Beyer G.J. et al. Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application // Radiochim. Acta. 2002. Vol. 90, № 5. P. 247-252.

23.Zaitseva N.G. et al. Terbium-149 for nuclear medicine. The production of 149Tb via heavy ions induced nuclear reactions // Czechoslov. J. Phys. 2003. Vol. 53, № S1. P. A455-A458.

24.Sarkar S. et al. Production and separation of terbium-149,152 for targeted cancer therapy. // Second international conference on isotopes. Sydney, Australia. 12 - 16 Oct 1997. pp. 206-211.

25.Maiti M. New measurement of cross sections of evaporation residues from the natPr +12C reaction: a comparative study on the production of 149Tb // Phys. Rev. C -Nucl. Phys. 2011. Vol. 84, № 4. P. 1-7.

26.Franz E.M., Friedlander G. Cross sections for production of 149Tb from Au by high-energy protons // Nucl. Phys. 1966. Vol. 76. P. 123-128.

27.Charalambus S. Some notes on alpha emitters produced in Au by high-energy protons // Nucl. Physics, Sect. A. 1967. Vol. 94, № 1. P. 26-32.

28.Heydegger H.R. Production of 149Tb from gold by 0.2 to 0.5 GeV protons // Nucl. Physics, Sect. A. 1972. Vol. 196. P. 156-160.

29.Guray R.T. et al. Measurements of 152Gd(p,y)153Tb and 152Gd(p,n)152Tb reaction cross sections for the astrophysical y process // Phys. Rev. C - Nucl. Phys. 2015. Vol. 91, № 5. P. 1-9.

30.Vermeulen C. et al. Cross sections of proton-induced reactions on natGd with special emphasis on the production possibilities of 152Tb and 155Tb // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2012. Vol. 275. P. 24-32.

31.Tarkanyi F. et al. Extension of the energy range of the experimental activation cross-sections data of longer-lived products of proton induced nuclear reactions on dysprosium up to 65 MeV // Appl. Radiat. Isot. 2015. Vol. 98. P. 87-95.

32.Nayak D. et al. Separation of carrier free 151152Tb produced in O irradiated lanthanum oxide matrix // Appl. Radiat. Isot. 1999. Vol. 51, № 6. P. 631-636.

33.Lahiri S. et al. Separation of carrier free 152 153Dy and 151-153Tb from 16O7+ irradiated CeO2 by liquid-liquid extraction // J. Radioanal. Nucl. Chem. 1999. Vol. 241, № 1. P. 201-206.

34.Tarkanyi F. et al. Activation cross-sections of longer-lived products of proton induced nuclear reactions on dysprosium up to 36 MeV // Ann. Nucl. Energy. 2013. Vol. 62. P. 375-381.

35.Gayoso R.E., Barral M.A., Nassiff S.J. (a,3pxn) or (a,apxn) reactions on natural dysprosium // J. Radioanal. Nucl. Chem. 1997. Vol. 218, № 2. P. 223-227.

36.Tarkanyi F. et al. Cross-section measurement of some deuteron induced reactions on 160Gd for possible production of the therapeutic radionuclide 161Tb // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2013. Vol. 298, № 2. P. 1385-1392.

37.Monroy-Guzman F., Salinas E.J. Separation of micro-macrocomponent systems: Ho-Dy and Lu-Yb by extraction chromatography // J. Mex. Chem. Soc. 2015. Vol. 59, № 2. P. 143-150.

38.Aziz A., Artha W.T. Radiochemical separation of 161Tb from Gd/Tb matrix using Ln Resin column // Indones. J. Chem. 2017. Vol. 16, № 3. P. 283-288.

39.Webster B. et al. Chemical purification of terbium-155 from pseudo-isobaric impurities in a mass separated source produced at CERN // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, № 1. P. 10884-10893.

40.Powell J.E., Burkholder H.R. Augmenting the separation of gadolinium and europium and europium and samarium mixtures in ion exchange elutions with EDTA // J. Chromatogr. 2014. Vol. 29. P. 210-217.

41.Preston J.S. et al. The recovery of rare earth oxides from a phosphoric acid byproduct. Part 3. The separation of the middle and light rare earth fractions and the preparation of pure europium oxide // Hydrometallurgy. 1996. Vol. 42, № 2. P. 131149.

42.Shastri L. V., Mittal L.J., Mittal J.P. Radiation chemical separation of europium from aqueous lanthanide mixtures // Int. J. Radiat. Appl. Instrumentation. Part C. Radiation Physics and Chemistry. 1986. Vol. 28, № 4. P. 359-361.

43.Yntema L.F. The separation of europium by electrolytic reduction. Observations on the rare earths. // J. Am. Chem. Soc. 1930. Vol. 52, № 7. P. 2782-2784.

44.McCoy H.N. The electrolysis of rare earth acetates and the separation of europium as amalgam from other rare earths // J. Am. Chem. Soc. 1941. Vol. 63, № 12. P. 34323433.

45.Atanasyants A.G., Seryogin A.N. The reaction of the electrochemical reduction Eu(III) ^ Eu(II) in hydrochloric solution // Hydrometallurgy. 1995. Vol. 37, № 3. P. 367-374.

46.Lu D., Horng J.-S., Tung C.-P. Reduction of europium in a redox flow cell // J. Met. 1988. Vol. 40, № 5. P. 32-34.

47.Preston J.S., Du Preez A.C. The separation of europium from a middle rare earth concentrate by combined chemical reduction, precipitation and solvent-extraction methods // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1996. Vol. 65, № 1. P. 93-101.

48.Morais C.A., Ciminelli V.S.T. Recovery of europium from a rare earth chloride solution // Hydrometallurgy. 1998. Vol. 49, № 1-2. P. 167-177.

49.Morais C.A., Ciminelli V.S.T. Recovery of europium by chemical reduction of a commercial solution of europium and gadolinium chlorides // Hydrometallurgy. 2001. Vol. 60, № 3. P. 247-253.

50.Rabie K.A. et al. Europium separation from a middle rare earths concentrate derived from Egyptian black sand monazite // Hydrometallurgy. 2007. Vol. 86, № 3-4. P. 121-130.

51.Sayed S.A., Rabie K.A., Salama I.E. Studies on europium separation from a middle rare earth concentrate by in situ zinc reduction technique // Sep. Purif. Technol. 2005. Vol. 46, № 3. P. 145-154. 52.Hirai T. Separation of europium from samarium and gadolium by photochemical reduction and solvent extraction // Journal of Chemical Engineering of Japan. 1993. Vol. 26, № 1. P. 64-67.

53.Morais C.A., Ciminelli V.S.T. Europium recovery by photochemical reduction from Eu and Eu-Gd chloride solutions // Sep. Sci. Technol. 2002. Vol. 37, № 14. P. 33053321.

54.Van den Bogaert B. et al. Photochemical recycling of europium from Eu/Y mixtures in red lamp phosphor waste streams // Green Chem. 2015. Vol. 17, № 4. P. 21802187.

55.Goralczyk S., Uzunow E. The recovery of yttrium and europium compounds from waste materials // Arch. Environ. Prot. 2013. Vol. 39, № 3. P. 107-114.

OQ

56.Deri M.A. et al. PET imaging with Zr: from radiochemistry to the clinic // Nucl. Med. Biol. 2013. Vol. 40, № 1. P. 3-14.

57.Moek K.L. et al. Theranostics using antibodies and antibody-related therapeutics // J. Nucl. Med. 2017. Vol. 58, № 2. P. 83-90.

58.Ramogida C.F., Orvig C. Tumour targeting with radiometals for diagnosis and therapy // Chem. Commun. 2013. Vol. 49, № 42. P. 4720-4739.

59.Rice S.L. et al. The next generation of positron emission tomography radiopharmaceuticals in oncology // Semin. Nucl. Med. 2011. Vol. 41, № 4. P. 265282.

60.Snow G.B. et al. Long-lived positron emitters zirconium-89 and iodine-124 for scouting of therapeutic radioimmunoconjugates with PET // Cancer Biother. Radiopharm. 2003. Vol. 18, № 4. P. 655-661.

61.Jauw Y.W.S. et al. Immuno-positron emission tomography with zirconium-89-labeled monoclonal antibodies in oncology: what can we learn from initial clinical trials? // Front. Pharmacol. 2016. Vol. 7, № 2. P. 1-15.

62.Van de Watering F.C.J. et al. Zirconium-89 labeled antibodies: a new tool for molecular imaging in cancer patients // Biomed Res. Int. 2014. Vol. 2014.

on

63.Severin G.W. et al. Zr radiochemistry for positron emission tomography. // Med. Chem. 2011. Vol. 7, № 5. P. 389-394.

64.Zhang Y., Hong H., Cai W. PET tracers based on zirconium-89 // Curr. Radiopharm. 2011. Vol. 4, № 2. P. 131-139.

QQ QQ

65.Heskamp S. et al. Zr-immunoPET in oncology: state of the art Zr-radiochemistry // Bioconjug. Chem. 2017. Vol. 28. P. 2211-2223.

OQ

66.Severin G.W. et al. The impact of weakly bound Zr on preclinical studies: nonspecific accumulation in solid tumors and aspergillus infection // Nucl. Med. Biol. 2015. Vol. 42, № 4. P. 360-368.

OQ

67.Park J.A. et al. Evaluation of [ Zr]-oxalate as a PET tracer in inflammation, tumor, and rheumatoid arthritis models // Mol. Pharm. 2016. Vol. 13, № 7. P. 2571-2577.

68.Heskamp S. et al. ImmunoSPECT and immunoPET of IGF-1R expression with the radiolabeled antibody R1507 in a triple-negative breast cancer model // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51, № 10. P. 1565-1572.

OQ

69.Perk L.R. et al. Preparation and evaluation of Zr-Zevalin for monitoring of 90Y-Zevalin biodistribution with positron emission tomography // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2006. Vol. 33, № 11. P. 1337-1345.

70.Pandya D.N. et al. Di-macrocyclic terephthalamide ligands as chelators for the PET radionuclide zirconium-89 // Chem. Commun. 2015. Vol. 51, № 12. P. 2301-2303.

OQ

71.Deri M.A. et al. Alternative chelator for Zr radiopharmaceuticals: radiolabeling and evaluation of 3,4,3-(LI-1,2-HOPO) // J. Med. Chem. 2014. Vol. 57, № 11. P. 48494860.

OQ

72.Zhai C. et al. Novel bifunctional cyclic chelator for Zr labeling-radiolabeling and targeting properties of RGD conjugates // Mol. Pharm. 2015. Vol. 12, № 6. P. 21422150.

73.Deri M.A. et al. P-SCN-BN-HOPO: a superior bifunctional chelator for 89Zr immunoPET // Bioconjug. Chem. 2015. Vol. 26, № 12. P. 2579-2591.

74.Makris N.E. et al. PET/CT-derived whole-body and bone marrow dosimetry of 89Zr-Cetuximab // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 56, № 2. P. 249-254.

OQ

75.Gaykema S.B.M. et al. Zr-Bevacizumab PET imaging in primary breast cancer // J. Nucl. Med. 2013. Vol. 54, № 7. P. 1014-1018.

76.Perez-Medina C. et al. PET imaging of tumor-associated macrophages with

OQ

Zr-labeled high-density lipoprotein nanoparticles // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 56, № 8. P. 1272-1277.

77.Perez-Medina C. et al. A modular labeling strategy for in vivo PET and near-infrared fluorescence imaging of nanoparticle tumor targeting // J. Nucl. Med. 2014. Vol. 55, № 10. P. 1706-1711.

QQ

78.Li N. et al. A generic Zr labeling method to quantify the in vivo pharmacokinetics of liposomal nanoparticles with positron emission tomography // Int. J. Nanomedicine. 2017. Vol. 12. P. 3281-3294.

OQ

79.Zhao Y. et al. Near-infrared quantum dot and Zr dual-labeled nanoparticles for in vivo Cerenkov imaging // Bioconjug. Chem. 2017. Vol. 28, № 2. P. 600-608.

80.Karmani L. et al. Antibody-functionalized nanoparticles for imaging cancer:

OQ

influence of conjugation to gold nanoparticles on the biodistribution of Zr-labeled cetuximab in mice // Contrast Media Mol. Imaging. 2013. Vol. 8, № 5. P. 402-408.

81.Cheng L. et al. Facile preparation of multifunctional WS2/WOx nanodots for

OQ

chelator-free Zr-labeling and in vivo PET imaging // Small. 2016. Vol. 12, № 41. P. 5750-5758.

82.Mustafa M.G. et al. Measurements and a direct-reaction-plus-Hauser-Feshbach analysis of the 89Y(p,n)89Zr, 89Y(p,2n)88Zr, and 89Y(p,pn)88Y reactions up to 40 MeV // Phys. Rev. 1988. Vol. 38, № 4. P. 1624-1637.

83.Khandaker M.U. et al. Investigations of 89Y(p,x)86 88 89gZr, 86m+g,87g,87m,88gY, 85gSr, and 84gRb nuclear processes up to 42 MeV // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2012. Vol. 271. P. 72-81.

84.Queern S.L. et al. Production of Zr-89 using sputtered yttrium coin targets // Nucl. Med. Biol. 2017. Vol. 50. P. 11-16.

OQ OQ

85.Degering D., Unterricker S., Stolz W. Excitation function of the Y(d,2n) Zr reaction // J. Radioanal. Nucl. Chem. Lett. 1988. Vol. 127, № 1. P. 7-11.

86.Lebeda O., Stursa J., Ralis J. Experimental cross-sections of deuteron-induced reaction on 89Y up to 20 MeV; comparison of natTi(d,x)48V and 27Al(d,x)24Na monitor reactions // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2015. Vol. 360. P. 118128.

87.Shahid M. et al. Measurement of excitation functions in alpha-induced reactions on yttrium // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2015. Vol. 342. P. 158165.

88.Kandil S.A. et al. Excitation functions of (a,xn) reactions on natRb and natSr from

oo on

threshold up to 26 MeV: possibility of production of Y, Y and Zr // Appl. Radiat. Isot. 2007. Vol. 65, № 5. P. 561-568. 89.Ivanov P.I. et al. Cyclotron production and radiochemical purification of 88,89Zr via a-particle induced reactions on natural strontium // Appl. Radiat. Isot. 2014. Vol. 90. P. 261-264.

OQ

90.Dejesus O.T., Nickles R.J. Production and purification of Zr, a potential PET antibody label // Int. J. Radiat. Appl. Instrumentation. 1990. Vol. 41, № 8. P. 789790.

91.Holland J.P., Sheh Y., Lewis J.S. Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89 // Nucl. Med. Biol. 2009. Vol. 36, № 7. P. 729-739.

OQ OQ OQ

92.Pandey M.K. et al. Production of Zr via the Y(p,n) Zr reaction in aqueous solution: effect of solution composition on in-target chemistry // Nucl. Med. Biol. 2014. Vol. 41, № 4. P. 309-316.

93.Dabkowski A.M. et al. Optimization of cyclotron production for radiometal of zirconium-89 // Acta Phys. Pol. A. 2015. Vol. 127, № 5. P. 1479-1482.

OQ

94.Ciarmatori A. et al. Some experimental studies on Zr production // Radiochim. Acta. 2011. Vol. 99, № 10. P. 631-634.

OQ

95.Lahiri S., Mukhopadhyay B., Das N.R. Simultaneous production of Zr and 90,91m,92mNb in a-particle activated yttrium and their subsequent separation by HDEHP // Appl. Radiat. Isot. 1997. Vol. 48, № 7. P. 883-886.

96.Kandil S.A. et al. A comparative study on the separation of radiozirconium via ionexchange and solvent extraction techniques, with particular reference to the

OO OQ

production of 88Zr and 89Zr in proton induced reactions on yttrium // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2007. Vol. 274, № 1. P. 45-52.

OQ

97.Tang Y. et al. A simple and convenient method for production of Zr with high purity // Appl. Radiat. Isot. 2016. Vol. 118, № 29. P. 326-330.

98.Zweit J., Downey S., Sharma H.L. Production of no-carrier-added zirconium-89 for positron emission tomography // Int. J. Radiat. Appl. Instrumentation. 1991. Vol. 42, № 2. P. 199-201.

OQ

99.Kasbollah A. et al. Review on production of Zr in a medical cyclotron for PET radiopharmaceuticals // J. Nucl. Med. Technol. 2013. Vol. 41, № 1. P. 35-41.

OQ

100. Meijs W.E. et al. Production of highly pure no-carrier added Zr for the labelling of antibodies with a positron emitter // Appl. Radiat. Isot. 1994. Vol. 45, № 12. P. 1143-1147.

OQ

101. Verel I. et al. 89Zr immuno-PET: comprehensive procedures for the production of 89Zr-labeled monoclonal antibodies. // J. Nucl. Med. 2003. Vol. 44, № 8. P. 12711281.

102. Herscheid J.D.M., Vos C.M., Hoekstra A. Manganese-52m for direct application: a new 52Fe/52mMn generator based on a hydroxamate resin // Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1983. Vol. 34, № 6. P. 883-886.

103. Fadeeva V.I. et al. Preparation, properties and analytical application of silica with chemically grafted hydroxamic acid groups // Anal. Chim. Acta. 1989. Vol. 219, № C. P. 201-212.

104. Zwan W.A. Van Der et al. Salvage peptide receptor radionuclide therapy with [177Lu-DOTA,Tyr3]octreotate in patients with bronchial and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019. Vol. 46, № 3. P. 704-717.

105. Puszkiel A. et al. Evaluation of the interaction of amino acid infusion on 177Lu-DOTATETE pharmacokinetics in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Clin. Pharmacokinet. 2019. Vol. 58, № 2. P. 213-222.

106. Escudero-Castellanos A. et al. Synthesis and preclinical evaluation of the

1 77

Lu-DOTA-PSMA(inhibitor)-Lys3-bombesin heterodimer designed as a radiotheranostic probe for prostate cancer // Nucl. Med. Commun. 2019. Vol. 40, № 3. P. 278-286.

107. Azorin-Vega E. et al. Effect of 177Lu-iPSMA on viability and DNA damage of human glioma cells subjected to hypoxia-mimetic conditions // Appl. Radiat. Isot. 2019. Vol. 146, № 1. P. 24-28.

108. Xu Q. et al. Radiolabeling, quality control, biodistribution, and imaging studies of 177Lu-ibandronate // J. Label. Compd. Radiopharm. 2019. Vol. 62, № 1. P. 43-51.

109. Ballinger J.R. Theranostic radiopharmaceuticals: established agents in current use // Br. J. Radiol. 2018. Vol. 91, № 1091. P. 2017-2023.

/To 177

110. Liu F. et al. Ga/ Lu-labeled DOTA-TATE shows similar imaging and biodistribution in neuroendocrine tumor model // Tumor Biol. 2017. Vol. 39, № 6.

111. Dash A., Pillai M.R.A., Knapp F.F. Production of 177Lu for targeted radionuclide therapy: available options // Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015. Vol. 49, № 2. P. 85-107.

112. Turner J.H. Recent advances in theranostics and challenges for the future // Br. J. Radiol. 2018. Vol. 91, № 1091. P. 2017-2035.

113. Van de Voorde M. et al. Radiochemical processing of nuclear-reactor-produced radiolanthanides for medical applications // Coord. Chem. Rev. 2019. Vol. 382. P. 103-125.

114. Dvorakova Z. et al. Production of 177Lu at the new research reactor FRM-II: irradiation yield of 176Lu(n,y)177Lu // Appl. Radiat. Isot. 2008. Vol. 66, № 2. P. 147-151.

115. Pillai M.R.A. et al. Production logistics of 177Lu for radionuclide therapy // Appl. Radiat. Isot. 2003. Vol. 59, № 2-3. P. 109-118.

116. Vimalnath K. V. et al. Aspects of yield and specific activity of (n,y) produced

1 77

Lu used in targeted radionuclide therapy // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014. Vol. 302, № 2. P. 809-812.

117. Chakraborty S. et al. On the practical aspects of large-scale production of 177Lu for peptide receptor radionuclide therapy using direct neutron activation of 176Lu in a medium flux research reactor: the Indian experience // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2014. Vol. 302, № 1. P. 233-243.

118. Nethaway D.R., Mendoza B. The half-life and formation cross-section of 177mLu

// J. Inorg. Nucl. Chem. 1967. Vol. 29, № 4. P. 865-867.

119. Zhernosekov K.P. et al. Target burn-up corrected specific activity

of 177Lu

produced via 176Lu(n,y)177Lu nuclear reactions // Appl. Radiat. Isot. 2008. Vol. 66, № 9. P. 1218-1220.

120. Odame Duodu G. et al. Predicting the yield of 177Lu radionuclide produced by the cyclic irradiation technique // Appl. Radiat. Isot. 2011. Vol. 69, № 3. P. 588-593.

121. Hashimoto K., Matsuoka H., Uchida S. Production of no-carrier- added 177Lu via the 176Yb(n,y)177Yb^177Lu process // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2003. Vol. 255, № 3. P. 575-579.

122. Cieszykowska I., Zoltowska M., Mielcarski M. Separation of ytterbium from

1 77

Lu/Yb mixture by electrolytic reduction and amalgamation // SOP Trans. Appl. Chem. 2014. Vol. 1, № 2. P. 6-13.

123. Chakravarty R. et al. An electro-amalgamation approach to isolate no-carrier-added 177Lu from neutron irradiated Yb for biomedical applications // Nucl. Med. Biol. 2010. Vol. 37, № 7. P. 811-820.

124. Bilewicz A., Zuchowska K., Bartos B. Separation of Yb as YbSO4 from the 176Yb

177 1 177 177

target for production of Lu via the 1 Yb(n, y) Yb ^ Lu process // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2009. Vol. 280, № 1. P. 167-169.

125. Van So L. et al. Alternative chromatographic processes for no-carrier added 177Lu radioisotope separation // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2008. Vol. 277, № 3. P. 663-673.

126. Park U.J.J. et al. Lu-177 preparation for radiotherapy application // Appl. Radiat. Isot. 2016. Vol. 115. P. 8-12.

127. Horwitz E.P. et al. A process for the separation of 177Lu from neutron irradiated 176Yb targets // Appl. Radiat. Isot. 2005. Vol. 63, № 1. P. 23-36.

128. Manenti S. et al. Excitation function for deuteron induced nuclear reactions on natural ytterbium for production of high specific activity 177gLu in no-carrier-added form for metabolic radiotherapy // Appl. Radiat. Isot. 2011. Vol. 69, № 1. P. 37-45.

129. Manenti S. et al. Physical optimization of production by deuteron irradiation of high specific activity 177gLu suitable for radioimmunotherapy // Nucl. Med. Biol.

2014. Vol. 41, № 5. P. 407-409.

130. Hermanne A. et al. Deuteron-induced reactions on Yb: measured cross sections and rationale for production pathways of carrier-free, medically relevant radionuclides // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2006. Vol. 247, № 2. P. 223-231.

131. Kiraly B. et al. Excitation functions of alpha-particle induced nuclear reactions on natural ytterbium // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2008. Vol. 266, № 18. P. 3919-3926.

132. Shahid M. et al. Measurement of cross-sections for produced radionuclide in proton induced reactions on natHf up to 45 MeV // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2014. Vol. 322. P. 13-22.

133. Siiskonen T. et al. Excitation functions for proton-induced reactions on natural hafnium: production of 177Lu for medical use // Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. B. 2009. Vol. 267, № 21-22. P. 3500-3504.

134. Danagulyan A.S. et al. Formation of medical radioisotopes 111In, 117mSn, 124Sb, and 177Lu in photonuclear reactions // Phys. At. Nucl. 2015. Vol. 78, № 4. P. 483-488.

135. Kazakov A.G. et al. Production of 177Lu by hafnium irradiation using 55-MeV bremsstrahlung photons // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2018. Vol. 317, № 3. P. 1469-1476.

136. Lahiri S. et al. Separation of carrier free lutetium produced in proton activated ytterbium with HDEHP // Appl. Radiat. Isot. 1998. Vol. 49, № 8. P. 911-913.

137. Balasubramanian P.S. Separation of carrier-free lutetium-177 from neutron irradiated natural ytterbium target // J. Radioanal. Nucl. Chem. Artic. 1994. Vol. 185, № 2. P. 305-310.

138. Knapp F.F. et al. Production of therapeutic radioisotopes in the ORNL High Flux Isotope Reactor (HFIR) for applications in nuclear medicine, oncology and interventional cardiology // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2005. Vol. 263, № 2. P. 503509.

139. Nebel-Jacobsen Y. et al. Reworking of Earth's first crust: constraints from Hf

isotopes in Archean zircons from Mt. Narryer, Australia // Precambrian Res. 2010. Vol. 182, № 3. P. 175-186.

140. Blichert-Toft J. On the Lu-Hf isotope geochemistry of silicate rocks // Geostand. Newsl. 2001. Vol. 25, № 1. P. 41-56.

141. Salters V.J.M., Hart S.R. The mantle sources of ocean ridges, islands and arcs: the Hf-isotope connection // Earth Planet. Sci. Lett. 1991. Vol. 104. P. 364-380.

142. Blichert-Toft J., Chauvel C., Albarède F. Separation of Hf and Lu for high-precision isotope analysis of rock samples by magnetic sector-multiple collector ICP-MS // Contrib. to Mineral. Petrol. 1997. Vol. 127, № 3. P. 248-260.

143. Patchett P.J., Tatsumoto M. A routine high-precision method for Lu-Hf isotope geochemistry and chronology // Contrib. to Mineral. Petrol. 1981. Vol. 75, № 3. P. 263-267.

144. Scherer E.E. et al. An improved method for determing the Hf isotopic composition of lunar basalts // Lunar Planet. Inst. 1995. Vol. 26. P. 1235-1236.

145. Munker C et al. Seperation of high field strength elements (Nb, Ta, Zr, Hf) and Lu from rock samples for MC-IPMS measurements // Geochemistry Geophys. Geosystems. 2001. Vol. 2, № 12, P. 2001GC000183

146. Bast R. et al. A rapid and efficient ion-exchange chromatography for Lu-Hf, Sm-Nd, and Rb-Sr geochronology and the routine isotope analysis of sub-ng amounts of Hf by MC-ICP-MS // J. Anal. At. Spectrom. 2015. Vol. 30, № 11. P. 2323-2333.

147. М. И. Панасюк, Е. А. Романовский, А. В. Спасский и др. Исследования по ядерной и атомной физике на циклотронах НИИЯФ МГУ. М. : Университетская книга, 2009. 201 с.

148. Brookhaven National Laboratory. Evaluated nuclear structure data file search and retrieval [Electronic resource]. 2019. URL: https://nucleus.iaea.org/Pages/evaluated-nuclear-structure-data-file.aspx.

149. Dembinski W., Mioduski T. Europium isotope separation in the HCl/HDEHP extraction system // J. Radioanal. Nucl. Chem. Lett. 1995. Vol. 199, № 2. P. 159-171.

150. Huff E. A., Huff D. R.. TRU-Spec and RE-Spec chromatography: Basic studies

and applications. //34th ORNL/DOE Conf. on Anal. Chem. in Energy Technology, Gatlinburg, TN. 1993.

151. Horwitz E.P., Bloomquist C.A.A. Chemical separations for super-heavy element searches in irradiated uranium targets // J. Inorg. Nucl. Chem. 1975. Vol. 37, № 2. P. 425-434.

152. Kazakov A.G. et al. Separation of radioisotopes of terbium from a europium target irradiated by 27 MeV a-particles // Radiochim. Acta. 2018. Vol. 106, № 2. P. 135-140.

153. Horwitz E.P. et al. Separation and preconcentration of actinides by extraction chromatography using a supported liquid anion-exchanger - application to the characterization of high-level nuclear waste solutions // Anal. Chim. Acta. 1995. Vol. 310, № 1. P. 63-78.

154. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М.: Химия, 1971. 455 с.

155. Alfonso M.C., Bennett M.E., Folden C.M. Extraction chromatography of the Rf homologs, Zr and Hf, using TEVA and UTEVA resins in HCl, HNO3, and H2SO4 media // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2016. Vol. 307, № 2. P. 1529-1536.

156. Исследование гидролиза, комплексообразования и диффузионного поведения ионов циркония и гафния при ультранизких концентрациях методом горизонтального зонного электрофореза в свободном электроне : автореф. дис. ... канд. химич. наук. : 05.17.02 / Иванов Петър Иванов. - М., 2004. - 18 с.

157. Ferraro D.F.P. and G.R. The preparation and infra-red absorption spectra of several complexes of bis-(2-ethylhexyl)-phosphoric acid. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1959. Vol. 10, № 1957. P. 275-288.

158. Reddy L.K. et al. Solvent extraction of Hf(IV) from mixed electrolyte solutions into di-2-ethylhexylphosphoric acid (HDEHP) // J. Radioanal. Nucl. Chem. Artic. 1994. Vol. 178, № 1. P. 173-178.

159. Brewer K.N. et al. Zirconium extraction into octyl(phenyl)-N,N-diisobutylcarbamoylmethyl phosphine oxide and tributyl phosphate // Solvent Extr. Ion Exch. 1998. Vol. 16, № 4. P. 1047-1066.

160. Scadden E.M., Ballou N.E. Solvent extraction separations of zirconium and

niobium // Anal. Chem. 1953. Vol. 25, № 11. P. 1602-1604.

161. Zhang A., Wei Y., Kumagai M. Properties and mechanism of molybdenum and zirconium adsorption by a macroporous silica-based extraction resin in the MAREC process // Solvent Extr. Ion Exch. 2003. Vol. 21, № 4. P. 591-611.

OQ

162. Kazakov A.G. et al. Separation of Zr from irradiated yttrium targets by extraction chromatography // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2018. Vol. 317, № 1. P. 605-611.

163. Snow M.S. et al. Extraction chromatographic separations of tantalum and tungsten from hafnium and complex matrix constituents // J. Chromatogr. A. 2017. Vol. 1484. P. 1-6.

164. Shimada A., Kameo Y. Separation of Zr in the rubble waste generated at the Fukushima Daiichi Nuclear Power Station // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2017. Vol. 311, № 3. P. 1613-1618.

165. Ekatova T.Y., Kazakov A.G. Extraction-chromatographic behavior of Zr(IV) and Hf(IV) on TRU and LN resins in mixtures of HNO3 and HF // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2019. Vol. 321, № 2. P. 557-563.

166. Menon M.P., James J. Solubilities, solubility products and solution chemistry of lanthanon trifluoride-water systems // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1 Phys. Chem. Condens. Phases. 1989. Vol. 85, № 9. P. 2683.

Благодарности

Автор выражает огромную благодарность своему научному руководителю Алиеву Рамизу Автандиловичу. Автор также признателен сотрудникам НИИЯФ МГУ - Приселковой Анне Борисовне, Белышеву Сергею Сергеевичу, Кузнецову Александру Александровичу и Ханкину Вадиму Валерьевичу за новые знания о физике процессов облучения и особенностях работы с облучёнными мишенями. Автор благодарит Бодрова Александра Юрьевича, Остапенко Валентину Сергеевну и Екатову Таисью Юрьевну за помощь в проведении экспериментов. За ценные консультации и поддержку автор безмерно благодарен коллегам с кафедры Радиохимии: Афанасову Михаилу Ивановичу, Афиногенову Алексею Максимовичу, Бадуну Геннадию Александровичу, Власовой Ирине Энгельсовне, Гопину Александру Викторовичу, Дубовой Ольге Валерьевне, Егоровой Байирте Владимировне, Кузьменковой Наталье Викторовне, Куликову Леониду Алексеевичу, Матвееву Петру Игоревичу, Мясникову Ивану Юрьевичу, Неволину Юрию Михайловичу, Орловой Марине Алексеевне, Петрову Владимиру Геннадиевичу, Родионовой Анастасии Андреевне, Сапожникову Юрию Александровичу, Северину Александру Валерьевичу, Трофимовой Татьяне Петровне и Чернышевой Марии Григорьевне, а также коллективам лабораторий ДиРОС и РФХ (особенно к. 201). Отдельную благодарность автор выражает заведующему кафедрой радиохимии, декану Химического факультета МГУ Степану Николаевичу Калмыкову.