Новые селективные ингибиторы бромодоменов ВЕТ-семейства белков: дизайн, синтез, биологические свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Войтович Юлия Валерьевна

• Войтович Юлия Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Войтович Юлия Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Введение

2. Архитектура хроматина и эпигенетические изменения

2.1. Структура хроматина

2.2. Структура гистона

2.3. Посттрансляционные модификации (ПТМ) хроматина

3. Бромодомен и ВЕТ-семейство белков

3.1. Структура бромодомена

3.2. Классификация бромодомен-содержащих белков

3.3. ВЕТ-семейство белков

4. Низкомолекулярные ингибиторы ВЕТ-семейства белков

4.1. Классификация ВЕТ-ингибиторов

4.2. Селективность к ВЕТ-семейству белков

4.3. Синтез наиболее эффективных низкомолекулярных ВЕТ-ингибиторов

4.4. Бивалентные ВЕТ-ингибиторы

5. Селективность внутри ВЕТ-семейства белков

5.1. Сравнение аминокислотных последовательностей BD1 и BD2

5.2. Известные селективные ВЕТ-ингибиторы

6. Заключение

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Разработка химической библиотеки, ориентированной на межбелковые взаимодействия

2. Исследование Brd4(BD 1)-селективного ингибирования

2.1. Модификация ксантинового фрагмента

2.2. Модификация триазолопиримидинильного фрагмента

2.3. Оптимизация ингибитора с использованием DOTS-подхода

2.4. Дизайн и синтез бивалентных ингибиторов

2.5. Исключение возможности ингибитора относиться к числу PAINS

3. Исследование Brds(BD1)-селективного ингибирования

3.1. Предварительная программа SAR

3.2. Модификация ядра, ответственного за активность

3.3. Исследование влияния введения заместителя, занимающего канал ZA, на селективность

3.4. Исследование влияния введения заместителя, занимающего канал WPF, на

селективность

3.5. Оптимизация ингибитора с использованием DOТS-подхода

3.6. Дизайн и синтез соединений с улучшенной растворимостью

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Экспериментальные процедуры и характеристика соединений

2. Дизайн химической библиотеки

3. Биохимические исследования

4. Клеточные тесты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ МОЛЕКУЛ

СПИСОК РИСУНКОВ

СПИСОК СХЕМ

СПИСОК ТАБЛИЦ

ПРИЛОЖЕНИЕ

1. ВЕТ-ингибиторы в клинических испытаниях

2. НТЯР анализ

3. Изотермическая титрометрическая калориметрия

4. Анализ ВготоМЕШ

5. Анализ BROMOscan

6. Оценка жизнеспособности клеток методом Се11Ткег^1о®

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые селективные ингибиторы бромодоменов ВЕТ-семейства белков: дизайн, синтез, биологические свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В течение многих лет онкологические заболевания остаются одной из основных причин смертности, в связи с чем проблема рака оказывает большое влияние на общество во всём мире1. По данным Всемирной Ассоциации здравоохранения число случаев диагностирования рака может достичь 22 миллионов в год к 2030 году, в то время как смертность в результате онкологических заболеваний может возрасти на 70% по сравнению с 2012 годом2. В связи с этим поиск новых подходов к лечению рака является актуальной задачей современной химии, биологии и медицины.

Разработка новых лекарств является сложным и комплексным процессом, особенно в онкологии. Это связано, главным образом, с многочисленными препятствиями, замедляющими прогресс открытия лекарственных препаратов, такими как лекарственная устойчивость и возникновение побочных эффектов. Среди терапевтических мишеней для лечения рака в настоящее время наибольшее внимание уделяется ядерным рецепторам, активным сайтам ферментов, ионным каналам и рецепторам G-белков.

Ингибирование межбелковых взаимодействий (МБВ) также представляет собой многообещающую стратегию в онкологии, в особенности потому, что потенциально может привести к снижению вероятности появления нежелательных эффектов и резистентности. Привлекательной мишенью для ингибирования МБВ являются бромодомен-содержащие белки, что объясняется их вовлеченностью в многообразие нормальных и патологических процессов. Бромодомен - это белковый модуль, способный к специфичному распознаванию N-ацетилированных остатков лизина гистонов, и за счёт этого регулирующий экспрессию ряда генов. Человеческий геном кодирует 46 бромодомен-содержащих белков, классифицированных на 8 семейств в соответствии с их происхождением и структурой. Одно из наиболее изученных семейств - это ВЕТ (бромодомен и экстра-терминальный домен) семейство белков. Данное семейство представлено 4 членами: Brd2, Brd3, Brd4 и BrdT, каждый из которых в своей структуре содержит тандем из двух доменов (BD1 и BD2). Белки ВЕТ-семейства контролируют клеточный гомеостаз и множество биологических процессов, а также вовлечены в развитие различных патологий. Данное семейство играет ключевую роль в развитии рака, в связи с чем большое количество исследований посвящено поиску низкомолекулярных ВЕТ-ингибиторов для лечения онкологических заболеваний.

С момента открытия первого ВЕТ-ингибитора JQ1 в 2010 году, разработка малых молекул, способных нарушать взаимодействия ВЕТ-белков с гистонами, достигла значительного прогресса. К сегодняшнему дню более двухсот многообещающих ВЕТ-ингибиторов были представлены в литературе. При этом 18 из них находятся на различных стадиях клинических

4

испытаний для лечения многочисленных типов опухолей, в том числе NUT-карциномы, очень агрессивного вида рака эпителия, невосприимчивого к стандартной химиотерапии.

К сожалению, несмотря на высокую эффективность и многообещающие результаты, демонстрируемые в ходе испытаний, все известные на данный момент ВЕТ-ингибиторы обладают общим недостатком, ставящим под вопрос их использование в клинической практике. Обладая высокой селективностью по отношению к ВЕТ-семейству белков, они не проявляют селективности внутри данного семейства, являясь так называемыми пан-ингибиторами. Использование пан-ингибиторов в лечении является спорным в связи с тем, что ВЕТ-белки влияют на многие процессы в клетке. Так, помимо пролиферации раковых клеток, они участвуют в производстве инсулина, транскрипции цитокинных генов, дифференциации Т лимфоцитов и реактивации латентных форм вирусов, например, ВИЧ. Таким образом, принимая во внимание многообразие специфичных функций членов ВЕТ-семейства белков, пан-ингибирование может вести к ряду нежелательных побочных эффектов в клинической практике. Кроме того, изучение индивидуальной роли каждого из членов данного семейства до сих пор имеет ключевое значение для подтверждения необходимости разработки селективных ВЕТ-ингибиторов для использования в лечении онкологических заболеваний.

Вместе с тем, поиск селективных ВЕТ-ингибиторов остаётся довольно сложной задачей ввиду высокого сходства в аминокислотных последовательностях членов ВЕТ-семейства, особенно вблизи сайта связывания, где идентичность на аминокислотном уровне достигает 100%. Однако, в регионах, окружающих активный сайт связывания, были обнаружены несколько аминокислотных остатков, различающихся для первого и второго бромодоменов. Данные различия могут быть использованы в поиске селективных ВЕТ-ингибиторов. Ожидается, что разработка селективных ингибиторов семейства ВЕТ позволит выявить специфичный вклад каждого из белков в клеточные процессы, а также подготовить молекулы-кандидаты для доклинических и клинических испытаний.

Степень разработанности темы. Несмотря на то, что данная тема является новой, работа в этой области активно ведётся в научных лабораториях многих стран. Среди научных групп, занимающихся дизайном и синтезом ингибиторов ВЕТ-семейства белков, стоит отметить группу профессора П. Филиппакополоуса (Оксфордский университет, Великобритания), представившего пионерскую работу, посвящённую открытию первого ВЕТ-ингибитора JQ1. Кроме того, значительные результаты были достигнуты в группах Ч.Чунга (GSK, Великобритания), С.Кнаппа, С.Конвея и С.Пикод (Оксфордский университет, Великобритания), О.Миргуйе (GSK, Франция), Г. Джорджа (Университет Миннесоты, США), А.Тэйлора и В.Гелинга (Constellation Pharmaceuticals, США), О.Харенко (Zenith Epigenetics, Канада) и др.

Однако, несмотря на многочисленные усилия исследовательских групп всего мира, до сегодняшнего дня считалось, что достижение селективности внутри ВЕТ-семейства белков невозможно, что обусловлено особенностями строения этих белков. К настоящему моменту известно всего три ингибитора, способных специфично связываться только с одним из двух бромодоменов, и ни одного ингибитора, селективного по отношению к единственному члену ВЕТ-семейства.

Цель работы заключалась в получении новых ингибиторов ВЕТ-семейства белков, способных селективно связываться с одним доменом белка, либо с индивидуальным членом данного семейства. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение корреляций структура/активность и структура/селективность двух ВЕТ-ингибиторов, выявленных в результате скрининга химической библиотеки, ориентированной на МБВ;

2. Дизайн и синтез новых серий ингибиторов с улучшенными показателями активности и/или селективности на основе структур идентифицированных молекул;

3. Исследование биохимической и клеточной активности синтезированных ингибиторов, объяснение природы их активности и селективности;

4. Выбор молекулы-кандидата для последующих доклинических и клинических испытаний.

Научная новизна. В работе предложены и реализованы методологии синтеза двух новых ВЕТ-ингибиторов, идентифицированных в ходе скрининга химической библиотеки, ориентированной на межбелковые взаимодействия. Один из найденных ингибиторов является первым и на сегодняшний день единственным ВЕТ-ингибитором, селективным по отношению к Brd4(BD1) члену ВЕТ-семейства белков. Второй ингибитор, наряду с описанным в тот же временной период Олиноном, является первым открытым ВЕТ-ингибитором, селективно связывающимся с BD1 в составе ВЕТ-белков.

Впервые был предложен механизм достижения селективного связывания лиганда с первым доменом Brd4. Было показано, что ключевую роль в данном процессе играет различная динамика ZA-петли членов ВЕТ-семейства, в связи с чем расположение лиганда в канале ZA белка с установлением специфичных водородных связей ведёт к преимущественному взаимодействию молекулы с единственным ВЕТ-членом.

Кроме того, было получено несколько серий новых ВЕТ-ингибиторов на основе структур идентифицированных молекул (всего около 150 производных), с использованием оригинальной методики DOTS (Diversity Oriented Target-Focused Synthesis).

Впервые была показана димеризация белка Brd4(BD1), индуцируемая триазолопиримидинил-содержащими производными ксантина.

Был получен первый и единственный BD1-селективный ингибитор, активный в наномолярном диапазоне концентраций. Было установлено, что данное соединение эффективно подавляет экспрессию протоонкогена с-Мус, являющегося основной мишенью противоопухолевых агентов, и удовлетворяет всем необходимым и достаточным критериям молекулы-кандидата для дальнейших доклинических и клинических испытаний.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные корреляции структура/активность и структура/селективность ВЕТ-ингибиторов позволили выяснить механизмы достижения Brd4(BD1)- и Brds(BD1)-селективности. Это может послужить отправной точкой для дизайна новых селективных ингибиторов семейства ВЕТ. Кроме того, изучение влияния синтезированных селективных лигандов позволит определить транскрипционный эффект, достигаемый при селективном ингибировании, и тем самым ответить на вопрос, необходима ли разработка селективных молекул, связывающихся с ВЕТ-белками, в лечении онкологических заболеваний.

Методология и методы исследования. Объектами исследования являлись структурные аналоги ксантина, содержащие различные заместители в положениях 2, 3, 7 и 8 ксантинового ядра, а также структурные аналоги бензоазепинона, замещённые в положении 5. Дизайн химических библиотек новых ингибиторов проводился с использованием оригинального подхода DOTS (Diversity Oriented Target-Focused Synthesis). В работе были использованы современные методы тонкого органического синтеза, включая роботизированный синтез с использованием платформы Accelerator Synthesizer. При работе с веществами, обладающими высокой реакционной способностью, а также чувствительностью к кислороду и влаге, синтез проводили с использованием техники Шленка в инертной атмосфере (аргон). Состав и строение новых соединений устанавливали с помощью физико-химических методов (ЯМР, ВЭЖХ-МС, РСА). Для разделения соединений использовали хроматографические методы (ВЭЖХ, ТСХ, флэш-хроматография на силикагеле). Оценка активности синтезированных молекул проводилась методами HTRF, ITC, TSA, BROMOscan, Вестерн-блот, а также CellTiter-Glo.

Положения, выносимые на защиту.

1. Экспериментальные данные о синтезе двух новых селективных ВЕТ-ингибиторов, идентифицированных в ходе скрининга химической библиотеки, ориентированной на МБВ.

2. Результаты исследования корреляции структура/активность и структура/селективность идентифицированных ВЕТ-ингибиторов.

3. Дизайн двух химических библиотек новых структурных аналогов идентифицированных ингибиторов методом DOTS с целью повышения активности и/или селективности.

4. Экспериментальные данные о синтезе ингибиторов разработанных химических библиотек.

7

5. Результаты исследования структуры полученных соединений физико-химическими методами.

6. Результаты исследования биологической активности полученных соединений.

7. Результаты исследования биохимической и клеточной активности оптимизированной молекулы-кандидата для последующих доклинических и клинических испытаний.

Личный вклад автора. Синтез всех новых соединений, представленных в диссертации, выполнен в полном объёме лично диссертантом. Соискатель принимал активное участие в постановке цели и задач исследования, разработке структур целевых биологически активных молекул и методологий их получения, анализе результатов биологических исследований синтезированных соединений и обобщении полученных данных. Подготовка публикаций проводилась совместно с научным руководителем и соавторами работ.

Степень достоверности полученных результатов. Структуры всех синтезированных в работе соединений подтверждены с использованием современных физико-химических методов анализа, таких так ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия и рентгеноструктурный анализ. Определение биохимической активности и селективности молекул осуществлялось методами HTRF, ITC, BROMOscan, BromoMELT; клеточная активность определялась методом люминесцентного анализа и с-Мус HTRF. Все измерения проводились в трипликатах.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены в ходе ряда российских, зарубежных и международных конференций: «24th Annual Meeting of the Doctoral School in Biology and Health Science» (Марсель, Франция, 2015), «Chemoinformatics Strasbourg Summer School» (Страсбург, Франция, 2015), «14ème Journée de la Recherche de la Faculté de Pharmacie de Marseille» (Марсель, Франция, 2015), «15ème Journée de la Recherche de la Faculté de Pharmacie de Marseille» (Марсель, Франция, 2016), «20th European Symposium on Organic Chemistry (ESOC 2017)» (Кёльн, Германия, 2017), «XXth Young Conference-School on Organic Chemistry» (Казань, Россия, 2017), «27th International Chugaev Conference on Coordination Chemistry» (Нижний Новгород, Россия, 2017), «ChemCYS. Chemistry Conference for Young Scientists» (Бланкенберг, Бельгия, 2018), «XXI Всероссийская конференция молодых ученых-химиков» (Нижний Новгород, Россия, 2018).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в журнале Journal of Medicinal Chemistry, входящем в международные базы данных, а также один международный патент.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка сокращений и

условных обозначений, словаря терминов, списка литературы, списка наиболее важных молекул, списка рисунков, схем и таблиц и приложения. Работа изложена на 298 страницах машинописного текста, включает 68 рисунков, 29 схем и 28 таблиц. Список цитируемой литературы включает 306 наименований.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Изложенный материал соответствует пунктам 1. «Выделение и очистка новых соединений», 3. «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул», 7. «Выявление закономерностей типа «структура - свойство» и 8. «Моделирование структур и свойств биологически активных веществ» паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия.

Работа выполнена при финансовой поддержке программы «Мечников» (стипендия французского правительства на написание диссертации под совместным русско-французским научным руководством) и французского фонда АРК (индивидуальный грант молодым учёным, работающим в области исследования рака).

Благодарности. Автор выражает благодарность группе «Integrative Structural and Chemical Biology (iSCB)» (Центр исследования рака, Марсель, Франция) за возможность осуществления данного научного проекта, в частности Dr. Бригитт Ро и аспиранту Кендалю Карассо за проведение биохимических тестов синтезированных BET-ингибиторов, Dr. Стефану Бетзи за проведение рентгеноструктурного анализа молекул, Dr. Лорану Хофферу и Dr. Филиппу Роше за разработку стратегий виртуального скрининга, использовавшихся при создании химических библиотек, а также руководителям группы Dr. Ксавье Морелли и Dr. Иву Коллету за ценные научные консультации и участие в обсуждении результатов. Автор выражает искреннюю признательность Dr. Себастьяну Комбу (Университет Экс-Марсель, Марсель, Франция) за моральную поддержку в период пребывания в аспирантуре, всестороннюю помощь на всех этапах работы и ценные дискуссии.

Введение

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Введение

Согласно основному принципу онкологии, рак является результатом неправильной регуляции генов, вовлечённых в протекание клеточного цикла и апоптоза, таких как с-Мус и БСЬ2 3,4 Причинами такой аномальной генной регуляции могут быть хромосомные, генетические и эпигенетические изменения. Первые два механизма широко исследовались в последние несколько десятилетий, демонстрируя впечатляющие результаты в клинической практике 5-10. В настоящее же время всё большее внимание уделяется изучению эпигенетических механизмов, ставших одной из наиболее перспективных терапевтических мишеней в лечении онкологических заболеваний, ввиду их вовлеченности во многие типы рака и исключительную роль в онкогенезе 11.

Термин «эпигенетика» был предложен английским биологом К.Уоддингтоном в 1942 году, и описывал наследственные изменения в функции генов, не зависящие от перестройки последовательности ДНК 12. Эпигенетические изменения представляют собой широкий спектр модификаций хроматина, регулирующих экспрессию генов, таких как метилирование ДНК, модификация гистонов и ремоделирование хроматина 11.

Воздействие на эпигенетические механизмы рассматривается как рациональный терапевтический подход в лечение рака, в связи с тем, что модификации в эпигеноме зачастую ведут к развитию ключевых процессов в онкологии: блокирование клеточной дифференциации, злокачественное самообновление клеток, препятствие клеточной гибели 12. Кроме того, эпигенетические модификации являются биодоступными в большинстве случаев рака, что также

13

делает эпигенетику привлекательной мишенью в онкологии .

К настоящему времени был разработан широкий спектр низкомолекулярных ингибиторов, оказывающих влияние на протекание процессов модификации хроматина 12 и демонстрирующих значительный эффект при воздействии на опухолевые клетки.

Архитектура хроматина и эпигенетические изменения

2. Архитектура хроматина и эпигенетические изменения

Большинство исследований в области эпигенетики направлены на исследование изменений в хроматине, в частности метилирование ДНК и модификацию гистоновых белков, и их роль в развитии различных заболеваний, поэтому в данной части литературного обзора будет рассмотрено устройство хроматина и возможные протекающие в нём эпигенетические изменения.

2.1. Структура хроматина

Хроматин - это комплекс макромолекул, найденный в эукариотических клетках, первичной функцией которого является экспрессия генов, включая гены, вовлечённые в онкогенез.

Структура хроматина имеет несколько уровней организации 14 Ключевой субъединицей хроматина, так называемого «эухроматина», является нуклеосома. Нуклеосома представляет собой комплекс нити ДНК, намотанной вокруг основного компонента хроматина, называемого «гистоном» или гистонным окстамером. Гистоны - это небольшие ядерные белки, богатые основными аминокислотами и имеющие молярные массы 11-21 тысяч Да. Гистонный октамер состоит из двух копий каждого из четырёх гистонов, H2A, H2B, Ю и Эти четыре коровых гистона имеют относительно схожую высококонсервативную структуру, представленную двухспиральным мотивом (ДНК-связывающий белковый мотив, распознающий специфические последовательности ДНК).

Гистонный октамер обёрнут цепью ДНК, длиной в 147 пар нуклеотидов (1.67 оборота), образуя частицу около 100 А в диаметре 15. Такое тесное взаимодействие между ДНК и гистоном представлено в 14 независимых ДНК-сайтах связывания благодаря наличию водородных связей между амидными группами основной цепи белка и фосфатными атомами кислорода в боковой цепи ДНК. Плотная обмотка ДНК вокруг нуклеосомы, а также тесная ассоциация гистонов с ДНК за счёт водородных связей ведёт к значительной компактности, позволяющей цепи ДНК более 2 метров длиной быть упакованной в клеточном ядре, диаметром несколько микрон.

На входе и выходе сайта связывания ДНК нуклеосома связана с линкерным гистоном Н1, что приводит к фиксированию ДНК и способствует организации нуклеосомы в высокоорганизованную структуру. Линкерные гистоны стабилизируют нуклеосомы, препятствуя их перестановке и перемещению. Две нуклеосомы разделены примерно 80 парами нуклеотидов ненамотанной цепи ДНК, называемой «линкерной ДНК» 16 (Рисунок 1).

Архитектура хроматина и эпигенетические изменения

Рисунок 1. Организация хроматина в клетке. Схема демонстрирует различные уровни организации хроматина: нуклеосома, гистонный октамер, намотанная и линкерная ДНК.

2.2. Структура гистона

Четыре коровых гистона представляют собой относительно небольшие очень основные белки. Они имеют общий структурный мотив, называемый гистоновой складкой 17, состоящей приблизительно из 70 аминокислот. Гистоновая складка представлена тремя а-спиралями: длинной центральной спиралью а2, состоящей из 28 аминокислотных остатков, и двумя короткими спиралями а1 и а3, состоящими из 9-14 остатков, соединёнными короткими петлями 15. Центральные спирали гистонов Н2А и Н4 являются слегка изогнутыми 17 Помимо центрального региона гистоновой складки, гистоны Н2А и Н3 имеют дополнительную спираль на #-конце, в то время как гистон Н2В содержит дополнительную спираль на С-конце. Кроме того, в дополнение к структурированному региону, представленному гистоновой складкой, коровые гистоны имеют неструктурированные #-концы, которые не видны в октамерной

1 о

структуре .

Каждый из коровых гистонов существует как часть димера, в котором два мономера тесно связаны по типу «голова к хвосту», называемому «рукопожатие» или <ф-мост» 19 (Рисунок 2А). Димер стабилизирован за счёт гидрофобных взаимодействий, которые охватывают всю длину региона гистоновой складки каждого из мономеров, с длинными центральными спиралями, ассоциированными антипараллельно.

Два димера (Н3-Н4) затем образуют тетрамер, также стабилизированный за счёт

гидрофобных взаимодействий. Тетрамер играет ключевую роль в сборке нуклеосомы и в

20 21

определении её положения в хроматине ,21.

В свою очередь, гетеродимер (Н2А-Н2В) не вовлечён в формирование тетрамеров. Однако, с каждой стороны он связан с тетрамером (Н3-Н4)2, образуя гистонный октамер (Рисунок 2В) 18. Такая ассоциация обеспечивается, главным образом, за счёт взаимодействия между С-концами Н2В и Н4, которые имитируют взаимодействия между двумя Н3 молекулами в тетрамере.

Архитектура хроматина и эпигенетические изменения

Рисунок 2. Архитектура гистоновой складки и нуклеосомной частицы. (А) Гистоновая складка, образованная путём антипараллельного объединения двух гистонов (показано на примере гистонов Н3 и Н4, представленных как синяя и зелёная спирали, соответственно). (В) Архитектура гистонного октамера: четыре гистонных димера Н3, Н4, Н2А и Н2В показаны как синяя, зеленая, красная и жёлтая спирали, соответственно.

Неструктурированные регионы вне гистоновой складки называются «гистоновые хвосты». Их структура не консервативна для четырёх коровых гистонов и может варьироваться по длине (между 40 аминокислотными остатками в Н3 и 15 остатками в Н2А). Гистоновые хвосты расположены в Ы-концевом регионе белка, составляя около 25% массы каждого гистона. Гибкие хвосты коровых гистонов часто подвергаются множественным обратимым модификациям, играя центральную роль во многих клеточных процессах.

Линкерные гистоны Н1 менее консервативны, чем коровые гистоны, их аминокислотная последовательность варьируется в зависимости от вида 22. Структура Н1 включает центральную складку, представленную глобулярным доменом, названным «крылатая спираль», а также длинный С- и короткий ^-терминальные неструктурированные хвосты (Рисунок 3). Они также могут подвергаться посттрансляционным модификациям, но их изменения менее изучены, чем для других гистонов.

М-терминальный хвост С-терминальный хвост

глобулярный домен

Рисунок 3. Структура линкерного гистона Н1. Глобулярный домен, представленный синей, зеленой и жёлтой спиралями, и С- и Ы-терминальные хвосты, представленные как синяя и красная волнистые линии, соответственно.

Архитектура хроматина и эпигенетические изменения

2.3. Посттрансляционные модификации (ПТМ) хроматина

Эпигенетические изменения, вовлечённые в патофизиологию развития и прогрессии рака, включают в первую очередь аберрантное метилирование ДНК и ковалентные модификации гистонов. В отличие от генетических изменений, эпигенетические модификации обратимы, что делает их интересной мишенью в лечении.

2.3.1. Метилирование ДНК

Метилирование ДНК - одно из наиболее изученных эпигенетических изменений. В нормальных клетках данный процесс регулирует активацию и подавление экспрессии генов. В клетках млекопитающих метилирование как правило осуществляется на АК-остатках цитозина ДНК, и около 5% всего цитозина оказывается посттранскрипционно метилировано. Этот процесс катализируется классом ферментов, называемых ДНК метилтрансферазы (ДНМТ), при участии S-аденозил-метионина как донора метильной группы 23. В клетках млекопитающих найдены пять ДНМТ-ферментов: ДНМТ1, ДНМТ2, ДНМТ3А, ДНМТ3В и ДНМТЗ^

Метилирование ДНК участвует во множестве процессов, включая эмбриональное развитие 24, геномный импринтинг 25 и старение 26. В связи с тем, что данная модификация ДНК играет ведущую роль в регуляции транскрипции генов, неудивительно, что нарушение этого процесса может вести к ряду заболеваний, включая рак 27. Действительно, было показано, что различные классы генов, вовлечённых в развитие рака, оказываются гиперметилированы в раковых клетках и первичных опухолях. Эти гены, экспрессия которых подавлена в результате метилирования ДНК, включают гены-супрессоры опухолей (гены, препятствующие появлению опухолей в нормальных тканях, а также подавляющие метастазы), гены, ответственные за репарацию ДНК, гены гормонов-рецепторов и гены, ингибирующие ангиогенез 23.

Решающая роль гиперметилирования ДНК в развитии рака привела к открытию ингибиторов, блокирующих действие ДНК метилтрансферазы (ДНМТ ингибиторы) 28. Известные ДНМТ ингибиторы могут быть разделены на две группы:

- аналоги нуклеозидов,

- ингибиторы, не являющиеся аналогами нуклеозидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Войтович Юлия Валерьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. What is Cancer? / National Cancer Institute (2015). Available at: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet. (Accessed: 9th February 2015)

2. Burstein, H.J. Clinical Cancer Advances 2017: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology / H.J. Burstein, L. Krilov, J.B. Aragon-Ching, N.N. Baxter, E.G. Chiorean, W.A. Chow, J.F. De Groot, S.M. Devine, S.G. DuBois, W.S. El-Deiry, A.S. Epstein, J. Heymach, J.A. Jones, D.K. Mayer, R.A. Miksad, N.A. Pennell, M.S. Sabel, R.L. Schilsky, L.M. Schuchter, N. Tung, K M. Winkfield, L.J. Wirth, D.S. Dizon // Journal of Clinical Oncology. — 2017.

— №35. — P. 1341.

3. Dang, C. V. MYC on the path to cancer / C. V. Dang // Cell. — 2012. — №149. — P. 22.

4. Hoffman, B. Apoptotic signaling by c-MYC / B. Hoffman, D.A. Liebermann // Oncogene. — 2008.

— №27. — P. 6462.

5. Hasty, P. Chromosomal rearrangements in cancer / P. Hasty, C. Montagna // Molecular & Cellular Oncology. — 2014. — №1. — P. e29904.

6. Gridelli, C. ALK inhibitors in the treatment of advanced NSCLC / C. Gridelli, S. Peters, A. Sgambato, F. Casaluce, A.A. Adjei, F. Ciardiello // Cancer Treatment Reviews. — 2014. — №40. — P. 300.

7. Chin, L.P. Targeting ROS1 with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Promising Therapeutic Strategy for a Newly Defined Molecular Subset of Non-Small-Cell Lung Cancer / L.P. Chin, R.A. Soo, R. Soong, S.-H.I. Ou // Journal of Thoracic Oncology. — 2012. — №7. — P. 1625.

8. Cross, D. Gene therapy for cancer treatment: past, present and future / D. Cross, J.K. Burmester // Clinical medicine & research. — 2006. — №4. — P. 218.

9. Ajith, T.A. Strategies used in the clinical trials of gene therapy for cancer / T.A. Ajith // Journal of experimental therapeutics & oncology. — 2015. — №11. — P. 33.

10. Emdad, L. Gene Therapies for Cancer: Strategies, Challenges and Successes / L. Emdad, D. Sarkar, P.B. Fisher // HHS Public Access. — 2016. — №230. — P. 259.

11. Riley, L.B. Cancer epigenetics / L.B. Riley, D.W. Anderson // Handbook of Epigenetics. — 2011.

— №32. — P. 521.

12. Dawson, M.A. Cancer epigenetics: From mechanism to therapy / M.A. Dawson, T. Kouzarides // Cell. — 2012. — №150. — P. 12.

13. Gelato, K.A. Targeting epigenetic regulators for cancer therapy: Modulation of bromodomain proteins, methyltransferases, demethylases, and microRNAs / K.A. Gelato, Z. Shaikhibrahim, M. Ocker, B. Haendler // Expert Opinion on Therapeutic Targets. — 2016. — №20. — P. 783.

14. Hansen, J.C. Human mitotic chromosome structure: What happened to the 30-nm fibre? / J.C. Hansen // EMBO Journal. — 2012. — №31. — P. 1621.

15. Luger, K. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution / K. Luger, A.W. Mader, R.K. Richmond, D.F. Sargent, T.J. Richmond // Nature. — 1997. — №389. — P. 251.

16. Gallenkamp, D. Bromodomains and their pharmacological inhibitors / D. Gallenkamp, K.A. Gelato, B. Haendler, H. Weinmann // ChemMedChem. — 2014. — №9. — P. 438.

17. Arents, G. The histone fold: a ubiquitous architectural motif utilized in DNA compaction and protein

dimerization. / G. Arents, E.N. Moudrianakis // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1995. — №92. — P. 11170.

18. Ramakrishnan, V. Histone Structure and the Organization of the Nucleosome / V. Ramakrishnan // Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. — 1997. — №26. — P. 83.

19. Arents, G. The nucleosomal core histone octamer at 3.1 A resolution: a tripartite protein assembly and a left-handed superhelix. / G. Arents, R.W. Burlingame, B.C. Wang, W.E. Love, E.N. Moudrianakis // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1991. — №88. — P. 10148.

20. Dong, F. Nucleosome positioning is determined by the (H3-H4)2 tetramer. / F. Dong, K.E. van Holde // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1991. — №88.

— P. 10596.

21. Hayes, J.J. Histone contributions to the structure of DNA in the nucleosome / J.J. Hayes, D.J. Clark, A.P. Wolffe // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1991. — №88. — P. 6829.

22. Cutter, A.R. A brief review of nucleosome structure / A.R. Cutter, J.J. Hayes // FEBS Letters. — 2015. — №589. — P. 2914.

23. Momparler, R.L. DNA methylation and cancer / R.L. Momparler, V. Bovenzi // Journal of Cellular Physiology. — 2000. — №154. — P. 145.

24. Kafri, T., Developmental pattern of gene-specific DNA methylation in the mouse embryo and germline. / T. Kafri, M. Ariel, M. Brandeis, R. Shemer, L. Urven, J. McCarrey, H. Cedar, A. Razin // Genes Dev. — 1992. — №6. — P. 705.

25. Falls, J.G. Genomic imprinting: Implications for human disease / J.G. Falls, D.J. Pulford, A.A. Wylie, R.L. Jirtle // American Journal of Pathology. — 1999. — №154. — P. 635.

26. Campisi, J. Aging and cancer: the double-edged sword of replicative senescence. / J. Campisi // Journal of the American Geriatrics Society. — 1997. — №45. — P. 482.

27. Manel, E. Epigenetics in Cancer / E. Manel // The New England Journal of Medicine. — 2008. — №358. — P. 1148.

28. Yoo, C.B. Epigenetic therapy of cancer: Past, present and future / C.B. Yoo, P.A. Jones // Nature Reviews Drug Discovery. — 2006. — №5. — P. 37.

29. Ghoshal, K. DNA methyltransferase as targets for cancer therapy / K. Ghoshal, S. Bai // Drugs of Today. — 2007. — №43. — P. 395.

30. Christman, J.K. 5-Azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: Mechanistic studies and their implications for cancer therapy / J.K. Christman // Oncogene. — 2002. — №21. — P. 5483.

31. Kaminskas, E. Report from the FDA Approval Summary : Azacitidine for T reatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes / E. Kaminskas, A. Farrell, S. Abraham, A. Baird, L. Hsieh, S. Lee, J.K. Leighton, H. Patel, A. Rahman, R. Sridhara, Y. Wang, R. Pazdur // Clinical Cancer Research.

— 2005. — №11. — P. 3604.

32. Steensma, D.P. Decitabine treatment of patients with higher-risk myelodysplastic syndromes / D.P. Steensma // Leukemia Research. — 2009. — №33. — P. S12.

33. Datta, J. A new class of quinoline-based DNA hypomethylating agents reactivates tumor suppressor genes by blocking DNA methyltransferase 1 activity and inducing its degradation / J. Datta, K. Ghoshal,

W.A. Denny, S.A. Gamage, D.G. Brooke, P. Phiasivongsa, S. Redkar, S.T. Jacob // Cancer Research.

— 2009. — №69. — P. 4277.

34. Brueckner, B. Epigenetic Reactivation of Tumor Suppressor Genes by a Novel Small-Molecule Inhibitor of Human DNA Methyltransferases / B. Brueckner, R.G. Boy, P. Siedlecki, T. Musch, H.C. Kliem, P. Zielenkiewicz, S. Suhai, M. Wiessler, F. Lyko // Cancer Research. — 2005. — №65. — P. 6305.

35. Piña, I.C. Psammaplins from the sponge Pseudoceratina purpurea: inhibition of both histone deacetylase and DNA methyltransferase. / I.C. Piña, J.T. Gautschi, G.-Y.-S. Wang, M.L. Sanders, F.J. Schmitz, D. France, S. Cornell-Kennon, L.C. Sambucetti, S.W. Remiszewski, L.B. Perez, K.W. Bair, P. Crews // The Journal of organic chemistry. — 2003. — №68. — P. 3866.

36. Amato, R.J. Inhibition of DNA methylation by antisense oligonucleotide MG98 as cancer therapy / R.J. Amato // Clinical Genitourinary Cancer. — 2007. — №5. — P. 422.

37. Luczak, M.W. The role of DNA methylation in cancer development / M.W. Luczak, P.P. Jagodzinski // Folia Histochem Cytobiol. — 2006. — №44. — P. 143.

38. Kulis, M. 2 - DNA Methylation and Cancer / M. Kulis, M. Esteller // Advances in Genetics. — 2010.

— №70. — P. 27.

39. Tessitore, A. MicroRNAs in the DNA damage/repair network and cancer / A. Tessitore, G. Cicciarelli, F. Del Vecchio, A. Gaggiano, D. Verzella, M. Fischietti, D. Vecchiotti, D. Capece, F. Zazzeroni, E. Alesse // International Journal of Genomics. — 2014. — №2014. — P. 1.

40. Suzuki, H. DNA methylation and microRNA dysregulation in cancer / H. Suzuki, R. Maruyama, E. Yamamoto, M. Kai // Molecular Oncology. — 2012. — №6. — P. 567.

41. Allfrey, V.G. Acetylation and Methylation of Histones and Their Possible Role in the Regulation of Rna Synthesis / V.G. Allfrey, R. Faulkner, A.E. Mirsky // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1964. — №51. — P. 786.

42. Kouzarides, T. Chromatin modifications and their function / T. Kouzarides // Cell. — 2007. — №128. — P. 693.

43. Ballermann, R. What is epigenetic? // Available at: https://www.zenithepigenetics.com/programs/what-is-epigenetics. — 2012.

44. Zhang, G. Discovery of Chemical Inhibitors of Human Bromodomains / G. Zhang, S.G. Smith, M.M. Zhou // Chemical Reviews. — 2015. — №115. — P. 11625.

45. Greer, E.L. Histone methylation: A dynamic mark in health, disease and inheritance / E.L. Greer, Y. Shi // Nature Reviews Genetics. — 2012. — №13. — P. 343.

46. Pérez-Salvia, M. Bromodomain inhibitors and cancer therapy: From structures to applications / M. Pérez-Salvia, M. Esteller // Epigenetics. — 2016. — №12. — P. 1.

47. Marushige, K. Activation of chromatin by acetylation of histone side chains. / K. Marushige // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1976. — №73.

— P. 3937.

48. Smith, S.G. The Bromodomain: A New Target in Emerging Epigenetic Medicine / S.G. Smith, M.M. Zhou // ACS Chemical Biology. — 2016. — №11. — P. 598.

49. Lombardi, P.M. Structure, mechanism, and inhibition of histone deacetylases and related

257

metalloenzymes / P.M. Lombardi, K.E. Cole, D.P. Dowling, D.W. Christianson // Current Opinion in Structural Biology. — 2011. — №21. — P. 735.

50. Fu, L. Inhibition of BET bromodomains as a therapeutic strategy for cancer drug discovery /L. Fu, M. Tian, X. Li, J. Li, J. Huang, L. Ouyang, Y. Zhang, B. Liu // Oncotarget. — 2015. — №6. — P. 5501.

51. Arts, J. Histone deacetylase inhibitors: from chromatin remodeling to experimental cancer therapeutics. / J. Arts, S. de Schepper, K. Van Emelen // Current medicinal chemistry. — 2003. — №10. — P. 2343.

52. Bouchain, G. Novel hydroxamate and anilide derivatives as potent histone deacetylase inhibitors: synthesis and antiproliferative evaluation. / G. Bouchain, D. Delorme // Current medicinal chemistry. — 2003. — №10. — P. 2359.

53. Curtin, M. Histone deacetylase inhibitors / M. Curtin, K. Glaser // Current Medicinal Chemistry. — 2003. — №10. — P. 2373.

54. Johnstone, R.W. Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: Is transcription the primary target? / R.W. Johnstone, J.D. Licht // Cancer Cell. — 2003. — №4. — P. 13.

55. Marks, P.A. Histone deacetylases / P.A. Marks, T. Miller, V.M. Richon // Current Opinion in Pharmacology. — 2003. — №3. — P. 344.

56. Remiszewski, S.W. The discovery of NVP-LAQ824: from concept to clinic / S.W. Remiszewski // Current medicinal chemistry. — 2003. — №10. — P. 2393.

57. Yoshida, M. From Discovery to the Coming Generation of Histone Deacetylase Inhibitors. / M. Yoshida, A. Matsuyama, Y. Komatsu, N. Nishino // Current Medicinal Chemistry. — 2003. — №10. — P. 2351.

58. Richon, V.M. A class of hybrid polar inducers of transformed cell differentiation inhibits histone deacetylases / V.M. Richon, S. Emiliani, E. Verdin, Y. Webb, R. Breslow, R.A. Rifkind, P.A. Marks // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1998. — №95. — P. 3003.

59. Miller, T. Histone deacetylase inhibitors / T. Miller, D. Witter, S. Belvedere // Journal of Medicinal Chemistry. — 2003. — №46. — P. 5097.

60. West, A. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment / A. West, R. Johnstone // The Journal of Clinical Investigation. — 2014. — №124. — P. 30.

61. Vigushin, D.M. Targeted Histone Deacetylase Inhibition for Cancer Therapy / D.M. Vigushin, R.C. Coombes // Current Cancer Drug Targets. — 2004. — №4. — P. 205.

62. Filippakopoulos, P. Histone recognition and large-scale structural analysis of the human bromodomain family / P. Filippakopoulos, S. Picaud, M. Mangos, T. Keates, J.P. Lambert, D. Barsyte-Lovejoy, I. Felletar, R. Volkmer, S. Müller, T. Pawson, A.C. Gingras, C.H. Arrowsmith, S. Knapp // Cell. — 2012. — №149. — P. 214.

63. Tamkun, J.W. Brahma: A regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF2 SWI2 / J.W. Tamkun, R. Deuring, MP. Scott, M. Kissinger, A.M. Pattatucci, T.C. Kaufman, J.A. Kennison // Cell. — 1992. — №68. — P. 561.

64. Bres, V. The multi-tasking P-TEFb complex / V. Bres, S.M. Yoh, K.A. Jones // Current Opinion in Cell Biology. — 2008. — №20. — P. 334.

65. Venturini, L. TIF1gamma, a novel member of the transcriptional intermediary factor 1 family / L.

258

Venturini, J. You, M. Stadler, R. Galien, V. Lallemand, M.H. Koken, MG. Mattei, A. Ganser, P. Chambon, R. Losson, H. de Thé // Oncogene. — 1999. — №18. — P. 1209.

66. Jacobson, R.H. Structure and Function of a Human TAF II 250 Double Bromodomain Module / R.H. Jacobson, A G. Ladurner, D.S. King, R. Tjian // Science. — 2000. — №288. — P. 1422.

67. Nagy, Z. Distinct GCN5/PCAF-containing complexes function as co-activators and are involved in transcription factor and global histone acetylation / Z. Nagy, L. Tora // Oncogene. — 2007. — №26. — P. 5341.

68. Trotter, K.W. The BRG1 transcriptional coregulator / K.W. Trotter, T.K. Archer // Nuclear Receptor Signaling. — 2007. — №4.

69. Malik, S. Mixed lineage leukemia: Histone H3 lysine 4 methyltransferases from yeast to human / S. Malik, S R. Bhaumik // FEBS Journal. — 2010. — №277. — P. 1805.

70. Gregory, G.D. Mammalian ASH1L Is a Histone Methyltransferase That Occupies the Transcribed Region of Active Genes / G.D. Gregory, C.R. Vakoc, T. Rozovskaia, X. Zheng, S. Patel, T. Nakamura, E. Canaani, G.A. Blobel // Molecular and Cellular Biology. — 2007. — №27. — P. 8466.

71. Zeng, L. Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain / L. Zeng, M.-M. Zhou // FEBS Letters. — 2002. — №513. — P. 124.

72. Filippakopoulos, P. Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation / P. Filippakopoulos, S. Knapp // Nature Reviews Drug Discovery. — 2014. — №13. — P. 337.

73. French, C.A. Small-molecule targeting of BET proteins in cancer / C.A. French // Advances in Cancer Research. — 2016. — №131. — P. 21.

74. Jeanmougin, F. The bromodomain revisited. / F. Jeanmougin, J.M. Wurtz, B. Le Douarin, P. Chambon, R. Losson // Trends in biochemical sciences. — 1997. — №22. — P. 151.

75. Zhang, G. Scaling the druggability landscape of human bromodomains, a new class of drug targets / G. Zhang, R. Sanchez, M M. Zhou // Journal of Medicinal Chemistry. — 2012. — №55. — P. 7342.

76. Ferri, E. Bromodomains: Structure, function and pharmacology of inhibition / E. Ferri, C. Petosa,

C.E. McKenna // Biochemical Pharmacology. — 2016. — №106. — P. 1.

77. Owen, D.J. The structural basis for the recognition of acetylated histone H4 by the bromodomain of histone acetyltransferase gcn5p. / D.J. Owen, P. Ornaghi, J.C. Yang, N. Lowe, P.R. Evans, P. Ballario,

D. Neuhaus, P. Filetici, A. Travers // The EMBO journal. — 2000. — №19. — P. 6141.

78. Jung, M. Affinity map of bromodomain protein 4 (BRD4) interactions with the histone H4 tail and the small molecule inhibitor JQ1 / M. Jung, M. Philpott, S. Müller, J. Schulze, V. Badock, U. Eberspächer, D. Moosmayer, B. Bader, N. Schmees, A. Fernândez-Montalvân, B. Haendler // Journal of Biological Chemistry. — 2014. — №289. — P. 9304.

79. Muller, S. Bromodomains as therapeutic targets / S. Muller, P. Filippakopoulos, S. Knapp // Expert Reviews in Molecular Medicine. — 2011. — №13. — P. e29.

80. Chung, C.W. Bromodomains: A new target class for small molecule drug discovery / C.W. Chung, D.F. Tough // Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. — 2012. — №9. — P. e111.

81. Prinjha, R.K. Place your BETs: The therapeutic potential of bromodomains / R.K. Prinjha, J. Witherington, K. Lee // Trends in Pharmacological Sciences. — 2012. — №33. — P. 146.

82. Dawson, M.A. Targeting epigenetic readers in cancer / M.A. Dawson, T. Kouzarides, B.J.P. Huntly // New England Journal of Medicine. — 2012. — №367. — P. 647.

83. Filippakopoulos, P. The bromodomain interaction module / P. Filippakopoulos, S. Knapp // FEBS Letters. — 2012. — №586. — P. 2692.

84. Taniguchi, Y. The bromodomain and extra-terminal domain (BET) family: Functional anatomy of BET paralogous proteins / Y. Taniguchi // International Journal of Molecular Sciences. — 2016. — №17. — P. e1849.

85. Bryant, J.M. Low-hanging fruit: targeting Brdt in the testes / J.M. Bryant, S.L. Berger // The EMBO Journal. — 2012. — №31. — P. 3788.

86. Shang, E. The first bromodomain of Brdt, a testis-specific member of the BET sub-family of double-bromodomain-containing proteins, is essential for male germ cell differentiation / E. Shang, H.D. Nickerson, D. Wen, X. Wang, D.J. Wolgemuth // Development. — 2007. — №134. — P. 3507.

87. Shang, E. Double bromodomain-containing gene Brd2 is essential for embryonic development in Mouse / E. Shang, X. Wang, D. Wen, D.A. Greenberg, D.J. Wolgemuth // Developmental Dynamics.

— 2009. — №238. — P. 908.

88. Matzuk, M M. Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception / M M. Matzuk, MR. McKeown, P. Filippakopoulos, Q. Li, L. Ma, J.E. Agno, M.E. Lemieux, S. Picaud, R.N. Yu, J. Qi, S. Knapp, J.E. Bradner // Cell. — 2012. — №150. — P. 673.

89. Berkovits, B.D. The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 30-UTR truncation in round spermatids / B.D. Berkovits, L. Wang, P. Guarnieri, D.J. Wolgemuth // Nucleic Acids Research.

— 2012. — №40. — P. 7162.

90. Berkovits, B.D. The Role of the Double Bromodomain-Containing BET Genes During Mammalian Spermatogenesis / B.D. Berkovits, D.J. Wolgemuth // Current Topics in Developmental Biology. — 2013. — №102. — P. 293.

91. Denis, G. V. Identification of transcription complexes that contain the double bromodomain protein Brd2 and chromatin remodeling machines / G.V. Denis, M.E. McComb, D. V. Faller, A. Sinha, P.B. Romesser, C.E. Costello // Journal of Proteome Research. — 2006. — №5. — P. 502.

92. LeRoy, G. The Double Bromodomain Proteins Brd2 and Brd3 Couple Histone Acetylation to Transcription / G. LeRoy, B. Rickards, S.J. Flint // Molecular Cell. — 2008. — №30. — P. 51.

93. Sinha, A. Bromodomain analysis of Brd2-dependent transcriptional activation of cyclin A / A. Sinha, D. V. Faller, G. V. Denis // Biochemical Journal. — 2005. — №387. — P. 257.

94. Bendris, N. Cyclin A2 mutagenesis analysis: A new insight into CDK activation and cellular localization requirements / N. Bendris, B. Lemmers, J.M. Blanchard, N. Arsic // PLoS ONE. — 2011.

— №6. — P. 1.

95. Lee, Y.M.S. Runx3 Inactivation Is a Crucial Early Event in the Development of Lung Adenocarcinoma / Y.M.S. Lee, J.W. Lee, J.W. Jang, X.Z. Chi, J.H. Kim, Y.H. Li, M.K. Kim, D M. Kim, B.S. Choi, E.G. Kim, J.H. Chung, O.J. Lee, Y.M.S. Lee, J.W. Suh, L.S.H. Chuang, Y. Ito, S C. Bae // Cancer Cell. — 2013. — №24. — P. 603.

96. Vardabasso, C. Histone Variant H2A.Z.2 Mediates Proliferation and Drug Sensitivity of Malignant Melanoma / C. Vardabasso, A. Gaspar-Maia, D. Hasson, S. Punzeler, D. Valle-Garcia, T. Straub, E.C.

Keilhauer, T. Strub, J. Dong, T. Panda, C.Y. Chung, J.L. Yao, R. Singh, M.F. Segura, B. Fontanals-Cirera, A. Verma, M. Mann, E. Hernando, S.B. Hake, E. Bernstein // Molecular Cell. — 2015. — №59.

— P. 75.

97. Belkina, A.C. BET Protein Function Is Required for Inflammation: Brd2 Genetic Disruption and BET Inhibitor JQ1 Impair Mouse Macrophage Inflammatory Responses / A.C. Belkina, B.S. Nikolajczyk, G. V. Denis // The Journal of Immunology. — 2013. — №190. — P. 3670.

98. Shang, E. The bromodomain-containing gene BRD2 is regulated at transcription, splicing, and translation levels / E. Shang, Q. Cui, X. Wang, C. Beseler, D.A. Greenberg, D.J. Wolgemuth // Journal of Cellular Biochemistry. — 2011. — №112. — P. 2784.

99. Ottinger, M. The Interaction of the Gammaherpesvirus 68 of 73 Protein with Cellular BET Proteins Affects the Activation of Cell Cycle Promoters / M. Ottinger, D. Pliquet, T. Christalla, R. Frank, J.P. Stewart, T.F. Schulz // Journal of Virology. — 2009. — №83. — P. 4423.

100. Mughal, N. Interaction of Gamma-Herpesvirus Genome Maintenance Proteins with Cellular Chromatin / N. Mughal, G. Coppotelli, S. Callegari, S. Gastaldello, M.G. Masucci // PLoS ONE. — 2013. — №8. — P. 62783.

101. Boehm, D. BET bromodomain-targeting compounds reactivate HIV from latency via a Tat-independent mechanism / D. Boehm, V. Calvanese, R.D. Dar, S. Xing, S. Schroeder, L. Martins, K. Aull, P.C. Li, V. Planelles, J E. Bradner, M M. Zhou, R.F. Siliciano, L. Weinberger, E. Verdin, M. Ott // Cell Cycle. — 2013. — №12. — P. 452.

102. Bresnick, E.H. Master regulatory GATA transcription factors: Mechanistic principles and emerging links to hematologic malignancies / E.H. Bresnick, K.R. Katsumura, H.Y. Lee, K.D. Johnson, A.S. Perkins // Nucleic Acids Research. — 2012. — №40. — P. 5819.

103. Dey, A. Abl tyrosine kinase phosphorylates nonmuscle Myosin light chain kinase to regulate endothelial barrier function. / A. Dey, A. Nishiyama, T. Karpova, J. McNally, K. Ozato // Molecular biology of the cell. — 2009. — №20. — P. 4899.

104. Loven, J. Selective inhibition of tumor oncogenes by disruption of super-enhancers / J. Loven, H.A. Hoke, C.Y. Lin, A. Lau, D.A. Orlando, C.R. Vakoc, J.E. Bradner, T.I. Lee, R.A. Young // Cell. — 2013.

— №153. — P. 320.

105. Wu, S.Y. Phospho switch triggers BRD4 chromatin binding and activator recruitment for gene-specific targeting / S.Y. Wu, A.Y. Lee, H.T. Lai, H. Zhang, C M. Chiang // Molecular Cell. — 2013. — №49. — P. 843.

106. Yang, X.J. Multisite protein modification and intramolecular signaling / X.J. Yang // Oncogene. — 2005. — №24. — P. 1653.

107. Yang, Z. Recruitment of P-TEFb for stimulation of transcriptional elongation by the bromodomain protein Brd4 / Z. Yang, J.H.N. Yik, R. Chen, N. He, K.J. Moon, K. Ozato, Q. Zhou // Molecular Cell.

— 2005. — №19. — P. 535.

108. Wu, S.Y. The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation / S.Y. Wu, C M. Chiang // Journal of Biological Chemistry. — 2007. — №282. — P. 13141.

109. Herrmann, H. Small-molecule inhibition of BRD4 as a new potent approach to eliminate leukemic stem- and progenitor cells in acute myeloid leukemia (AML) / H. Herrmann, K. Blatt, J. Shi, K.V Gleixner, S. Cerny-Reiterer, L. Müllauer, C.R. Vakoc, W.R. Sperr, H.-P. Horny, J.E. Bradner, J. Zuber, P. Valent // Oncotarget. — 2013. — №3. — P. 1588.

110. Da Costa, D. BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia / D. Da Costa, A. Agathanggelou, T. Perry, V. Weston, E. Petermann, A. Zlatanou, C. Oldreive, W. Wei, G. Stewart, J. Longman, E. Smith, P. Kearns, S. Knapp, T. Stankovic // Blood Cancer Journal. — 2013. — №3. — P. e126.

111. Zuber, J. RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia / J. Zuber, J. Shi, E. Wang, AR. Rappaport, H. Herrmann, E.A. Sison, D. Magoon, J. Qi, K. Blatt, M. Wunderlich, M.J. Taylor, C. Johns, A. Chicas, J.C. Mulloy, S C. Kogan, P. Brown, P. Valent, J.E. Bradner, S.W. Lowe, C.R. Vakoc // Nature. — 2011. — №478. — P. 524.

112. Puissant, A. Targeting MYCN in neuroblastoma by BET bromodomain inhibition / A. Puissant, S M. Frumm, G. Alexe, C.F. Bassil, J. Qi, Y.H. Chanthery, E.A. Nekritz, R. Zeid, W.C. Gustafson, P. Greninger, M.J. Garnett, U. Mcdermott, C.H. Benes, A.L. Kung, W.A. Weiss, J.E. Bradner, K. Stegmaier // Cancer Discovery. — 2013. — №3. — P. 309.

113. Cheng, Z. Inhibition of BET bromodomain targets genetically diverse glioblastoma / Z. Cheng, Y. Gong, Y. Ma, K. Lu, X. Lu, L A. Pierce, R.C. Thompson, S. Muller, S. Knapp, J. Wang // Clinical Cancer Research. — 2013. — №19. — P. 1748.

114. Lockwood, W.W. Sensitivity of human lung adenocarcinoma cell lines to targeted inhibition of BET epigenetic signaling proteins / W.W. Lockwood, K. Zejnullahu, J.E. Bradner, H. Varmus // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2012. — №109. — P. 19408.

115. French, C. BRD4-NUT Fusion Oncogene: A Novel Mechanism in Aggressive Carcinoma Advances in Brief BRD4-NUT Fusion Oncogene : A Novel Mechanism in Aggressive Carcinoma 1 / C. French, I. Miyoshi, I. Kubonishi, H.E. Grier, A.R. Perez-Atayde, J. A. Fletcher // Cancer Research. — 2003. — №63. — P. 304.

116. Nicodeme, E. Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic / E. Nicodeme, K.L. Jeffrey, U. Schaefer, S. Beinke, S. Dewell, C.W. Chung, R. Chandwani, I. Marazzi, P. Wilson, H. Coste, J. White, J. Kirilovsky, C M. Rice, J.M. Lora, R.K. Prinjha, K. Lee, A. Tarakhovsky // Nature. — 2010.

— №468. — P. 1119.

117. Smith, J.D. Apolipoprotein A-I and its mimetics for the treatment of atherosclerosis. / J.D. Smith // Current opinion in investigational drugs (London, England : 2000). — 2010. — №11. — P. 989.

118. Spiltoir, J.I. BET acetyl-lysine binding proteins control pathological cardiac hypertrophy / J.I. Spiltoir, M.S. Stratton, M.A. Cavasin, K. Demos-Davies, B.G. Reid, J. Qi, J.E. Bradner, T.A. Mckinsey // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. — 2013. — №63. — P. 175.

119. Jung, M. Targeting BET bromodomains for cancer treatment / M. Jung, K.A. Gelato, A. Fernandez-Montalvan, S. Siegel, B. Haendler // Epigenomics. — 2015. — №7. — P. 487.

120. Filippakopoulos, P. Selective inhibition of BET bromodomains / P. Filippakopoulos, J. Qi, S. Picaud, Y. Shen, W.B. Smith, O. Fedorov, E.M. Morse, T. Keates, T.T. Hickman, I. Felletar, M. Philpott, S. Munro, MR. McKeown, Y. Wang, A.L. Christie, N. West, M.J. Cameron, B. Schwartz, T.D. Heightman, N. La Thangue, C.A. French, O. Wiest, A.L. Kung, S. Knapp, J.E. Bradner // Nature. — 2010. — №468. — P. 1067.

121. Hewings, D.S. Progress in the Development and Application of Small Molecule Inhibitors of Bromodomain-Acetyl-lysine Interactions / D.S. Hewings, T.P.C. Rooney, L.E. Jennings, D. A. Hay, C.J. Schofield, P.E. Brennan, S. Knapp, S.J. Conway // Journal of Medicinal Chemistry. — 2012. — №55.

— P. 9393.

122. Zhang, G. Structure-guided design of potent diazobenzene inhibitors for the BET bromodomains /

262

G. Zhang, A.N. Plotnikov, E. Rusinova, T. Shen, K. Morohashi, J. Joshua, L. Zeng, S. Mujtaba, M. Ohlmeyer, M M. Zhou // Journal of Medicinal Chemistry. — 2013. — №56. — P. 9251.

123. Ito, T. Real-time imaging of histone H4K12-specific acetylation determines the modes of action of histone deacetylase and bromodomain inhibitors / T. Ito, T. Umehara, K. Sasaki, Y. Nakamura, N. Nishino, T. Terada, M. Shirouzu, B. Padmanabhan, S. Yokoyama, A. Ito, M. Yoshida // Chemistry and Biology. — 2011. — №18. — P. 495.

124. Chung, C. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains / C. Chung, H. Coste, J.H. White, O. Mirguet, J. Wilde, R.L. Gosmini, C. Delves, S.M. Magny, R. Woodward, S.A. Hughes, E. V. Boursier, H. Flynn, A.M. Bouillot, P. Bamborough, J.-M.G. Brusq, F.J. Gellibert, E.J. Jones, A.M. Riou, P. Homes, S.L. Martin, I.J. Uings, J. Toum, C.A. Clément, A.-B. Boullay, R.L. Grimley, F.M. Blandel, R.K. Prinjha, K. Lee, J. Kirilovsky, E. Nicodeme // Journal of Medicinal Chemistry. — 2011. — №54. — P. 3827.

125. Garnier, J.-M. BET bromodomain inhibitors: a patent review / J.-M. Garnier, P.P. Sharp, C.J. Burns // Expert Opinion on Therapeutic Patents. — 2014. — №24. — P. 185.

126. Ghoshal, A. BET inhibitors in cancer therapeutics: a patent review / A. Ghoshal, D. Yugandhar, A.K. Srivastava // Expert Opinion on Therapeutic Patents. — 2016. — №26. — P. 505.

127. Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. Thienotriazolodiazepine compounds for use in the treatment or prevention of cancer // World patent. — WO2009084693. — 2011.

128. Adachi, K. Thienotriazolodiazepine compound and a medicinal use thereof // World patent. — WO2006129623. — 2009.

129. Von Voigtlander, P.F. Alprazolam: Review of pharmacological, pharmacokinetic, and clinical data / P.F. VonVoigtlander, R.N. Straw, R.N. Straw // Drug Development Research. — 1985. — №6. — P. 1.

130. Syeda, S.S. Scalable syntheses of the BET bromodomain inhibitor JQ1 / S.S. Syeda, S. Jakkaraj, G.I. Georg // Tetrahedron Letters. — 2015. — №56. — P. 3454.

131. Fier, P.S. An Atom-Economical Method to Prepare Enantiopure Benzodiazepines with N-Carboxyanhydrides / P.S. Fier, A.M. Whittaker // Organic Letters. — 2017. — №19. — P. 1454.

132. Bradner, J.E. Compositions and methods for modulating metabolism // World patent — WO2011143651. — 2011.

133. Bradner, J.E. Compositions and methods for treating leukemia // World patent. — WO2011143660. — 2011.

134. Ott, C.J. BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in high-risk acute lymphoblastic leukemia / C.J. Ott, N. Kopp, L. Bird, R.M. Paranal, J. Qi, T. Bowman, S.J. Rodig, A.L. Kung, J.E. Bradner, D.M. Weinstock // Blood. — 2012. — №120. — P. 2843.

135. Shimamura, T. Efficacy of BET bromodomain inhibition in KRAS-mutant non-small cell lung cancer / T. Shimamura, Z. Chen, M. Soucheray, J. Carretero, E. Kikuchi, J.H. Tchaicha, Y. Gao, K.A. Cheng, T.J. Cohoon, J. Qi, E. Akbay, A.C. Kimmelman, A.L. Kung, J.E. Bradner, K.K. Wong // Clinical Cancer Research. — 2013. — №19. — P. 6183.

136. Liu, F. EGFR Mutation Promotes Glioblastoma through Epigenome and Transcription Factor Network Remodeling / F. Liu, G.C. Hon, G.R. Villa, K.M. Turner, S. Ikegami, H. Yang, Z. Ye, B. Li, S. Kuan, A.Y. Lee, C. Zanca, B. Wei, G. Lucey, D. Jenkins, W. Zhang, C.L. Barr, F.B. Furnari, T.F. Cloughesy, W.H. Yong, T.C. Gahman, A.K. Shiau, W.K. Cavenee, B. Ren, P.S. Mischel // Molecular

Cell. — 2015. — №60. — P. 307.

137. Bandopadhayay, P. BET bromodomain inhibition of MYC-amplified medulloblastoma / P. Bandopadhayay, G. Bergthold, B. Nguyen, S. Schubert, S. Gholamin, Y. Tang, S. Bolin, S.E. Schumacher, R. Zeid, S. Masoud, F. Yu, N. Vue, W.J. Gibson, B.R. Paolella, S.S. Mitra, S.H. Cheshier, J. Qi, K.W. Liu, R. Wechsler-Reya, W.A. Weiss, F.J. Swartling, M.W. Kieran, JE. Bradner, R. Beroukhim, Y.J. Cho // Clinical Cancer Research. — 2014. — №20. — P. 912.

138. Henssen, A. BET bromodomain protein inhibition is a therapeutic option for medulloblastoma. / A. Henssen, T. Thor, A. Odersky, L. Heukamp, N. El-Hindy, A. Beckers, F. Speleman, K. Althoff, S. Schäfers, A. Schramm, U. Sure, G. Fleischhack, A. Eggert, J H. Schulte // Oncotarget. — 2013. — №4.

— P. 2080.

139. Venkataraman, S. Inhibition of BRD4 attenuates tumor cell self-renewal and suppresses stem cell signaling in MYC driven medulloblastoma. / S. Venkataraman, I. Alimova, I. Balakrishnan, P. Harris, D.K. Birks, A. Griesinger, V. Amani, B. Cristiano, M. Remke, M.D. Taylor, M. Handler, N.K. Foreman, R. Vibhakar // Oncotarget. — 2014. — №5. — P. 2355.

140. McCleland, M.L. CCAT1 is an enhancer-templated RNA that predicts BET sensitivity in colorectal cancer / M.L. McCleland, K. Mesh, E. Lorenzana, V.S. Chopra, E. Segal, C. Watanabe, B. Haley, O. Mayba, M. Yaylaoglu, F. Gnad, R. Firestein // Journal of Clinical Investigation. — 2016. — №126. — P. 639.

141. Zhang, L. Arsenic sulfide combined with JQ1, chemotherapy agents, or celecoxib inhibit gastric and colon cancer cell growth / L. Zhang, Y. Tong, X. Zhang, M. Pan, S. Chen // Drug Design, Development and Therapy. — 2015. — №9. — P. 5851.

142. Klocker, H. Androgen signal transduction and prostatic carcinoma / H. Klocker, Z. Culig, F. Kaspar, A. Hobisch, J. Eberle, A. Reissigl, G. Bartsch // World Journal of Urology. — 1994. — №12. — P. 99.

143. Asangani, I.A. Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer / I.A. Asangani, V.L. Dommeti, X. Wang, R. Malik, M. Cieslik, R. Yang, J. Escara-Wilke, K. Wilder-Romans, S. Dhanireddy, C. Engelke, M.K. Iyer, X. Jing, Y.-M. Wu, X. Cao, Z.S. Qin, S. Wang, F Y. Feng, A.M. Chinnaiyan // Nature. — 2014. — №510. — P. 278.

144. Chan, S.C. Targeting chromatin binding regulation of constitutively active AR variants to overcome prostate cancer resistance to endocrine-based therapies / S.C. Chan, L.A. Selth, Y. Li, M.D. Nyquist, L. Miao, J.E. Bradner, G. V. Raj, W.D. Tilley, S.M. Dehm // Nucleic Acids Research. — 2015. — №43.

— P. 5880.

145. Blee, A.M. BET bromodomain-mediated interaction between ERG and BRD4 promotes prostate cancer cell invasion / A.M. Blee, S. Liu, L. Wang, H. Huang // Oncotarget. — 2016. — №7. — P. 38319

146. Feng, Q. An epigenomic approach to therapy for tamoxifen-resistant breast cancer / Q. Feng, Z. Zhang, M.J. Shea, C.J. Creighton, C. Coarfa, S.G. Hilsenbeck, R. Lanz, B. He, L. Wang, X. Fu, A. Nardone, Y. Song, J. Bradner, N. Mitsiades, C S. Mitsiades, C.K. Osborne, R. Schiff, B.W. O'Malley // Cell Research. — 2014. — №24. — P. 809.

147. Clarke, R. Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling / R. Clarke, M.C. Liu, K.B. Bouker, Z. Gu, R.Y. Lee, Y. Zhu, T.C. Skaar, B. Gomez, K. O'Brien, Y. Wang, L.A. Hilakivi-Clarke // Oncogene. — 2003. — №22. — P. 7316.

148. Sengupta, S. Inhibition of BET proteins impairs estrogen-mediated growth and transcription in breast cancers by pausing RNA polymerase advancement / S. Sengupta, M.C. Biarnes, R. Clarke, V.C. Jordan // Breast Cancer Research and Treatment. — 2015. — №150. — P. 265.

264

149. Bihani, T. Resistance to everolimus driven by epigenetic regulation of MYC in ER+ breast cancers. / T. Bihani, S.A. Ezell, B. Ladd, S.E. Grosskurth, A.M. Mazzola, M. Pietras, C. Reimer, M. Zinda, S. Fawell, C.M. D'Cruz // Oncotarget. — 2015. — №6. — P. 2407.

150. Borbely, G. Induction of USP17 by combining BET and HDAC inhibitors in breast cancer cells / G. Borbely, L.-A. Haldosen, K. Dahlman-Wright, C. Zhao // Oncotarget. — 2015. — №6. — P. 33623.

151. Shu, S. Response and resistance to BET bromodomain inhibitors in triple-negative breast cancer / S. Shu, C.Y. Lin, H.H. He, RM. Witwicki, D P. Tabassum, J.M. Roberts, M. Janiszewska, S.J. Huh, Y. Liang, J. Ryan, E. Doherty, H. Mohammed, H. Guo, D.G. Stover, M.B. Ekram, G. Peluffo, J. Brown, C. D'Santos, I.E. Krop, D. Dillon, M. McKeown, C. Ott, J. Qi, M. Ni, P.K. Rao, M. Duarte, S.Y. Wu, CM. Chiang, L. Anders, R A. Young, E.P. Winer, A. Letai, W.T. Barry, J.S. Carroll, H.W. Long, M. Brown, X.S. Liu, C.A. Meyer, JE. Bradner, K. Polyak // Nature. — 2016. — №529. — P. 413.

152. Perez-Pena, J. In Silico Analysis Guides Selection of BET Inhibitors for Triple-Negative Breast Cancer Treatment / J. Perez-Pena, G. Serrano-Heras, J.C. Montero, V. Corrales-Sanchez, A. Pandiella, A. Ocana // Molecular Cancer Therapeutics. — 2016. — №15. — P. 1823.

153. Da Motta, L.L. The BET inhibitor JQ1 selectively impairs tumour response to hypoxia and downregulates CA9 and angiogenesis in triple negative breast cancer / L.L. Da Motta, I. Ledaki, K. Purshouse, S. Haider, M.A. De Bastiani, D. Baban, M. Morotti, G. Steers, S. Wigfield, E. Bridges, J.L. Li, S. Knapp, D. Ebner, F. Klamt, A.L. Harris, A. McIntyre // Oncogene. — 2017. — №36. — P. 122.

154. Garcia, P.L. The BET bromodomain inhibitor JQ1 suppresses growth of pancreatic ductal adenocarcinoma in patient-derived xenograft models / P.L. Garcia, A.L. Miller, K.M. Kreitzburg, L.N. Council, TL. Gamblin, J.D. Christein, M.J. Heslin, J.P. Arnoletti, J.H. Richardson, D. Chen, C.A. Hanna, S.L. Cramer, E S. Yang, J. Qi, J.E. Bradner, K.J. Yoon // Oncogene. — 2016. — №35. — P. 833.

155. Mazur, P.K. Combined inhibition of BET family proteins and histone deacetylases as a potential epigenetics-based therapy for pancreatic ductal adenocarcinoma / P.K. Mazur, A. Herner, S.S. Mello, M. Wirth, S. Hausmann, F.J. Sánchez-Rivera, S.M. Lofgren, T. Kuschma, S.A. Hahn, D. Vangala, M. Trajkovic-Arsic, A. Gupta, I. Heid, P.B. Noël, R. Braren, M. Erkan, J. Kleeff, B. Sipos, L.C. Sayles, M. Heikenwalder, E. Heßmann, V. Ellenrieder, I. Esposito, T. Jacks, J.E. Bradner, P. Khatri, E.A. Sweet-Cordero, L.D. Attardi, RM. Schmid, G. Schneider, J. Sage, J.T. Siveke // Nature Medicine. — 2015. — №21. — P. 1163.

156. Kumar, K. GLI2-dependent c-MYC upregulation mediates resistance of pancreatic cancer cells to the BET bromodomain inhibitor JQ1 / K. Kumar, S.S. Raza, L.M. Knab, C.R. Chow, B. Kwok, D.J. Bentrem, R. Popovic, K. Ebine, J.D. Licht, H.G. Munshi // Scientific Reports. — 2015. — №5. — P. 1.

157. Cheung, K. BET N-terminal bromodomain inhibition selectively blocks Th17 cell differentiation and ameliorates colitis in mice / K. Cheung, G. Lu, R. Sharma, A. Vincek, R. Zhang, A.N. Plotnikov, F. Zhang, Q. Zhang, Y. Ju, Y. Hu, L. Zhao, X. Han, J. Meslamani, F. Xu, A. Jaganathan, T. Shen, H. Zhu, E. Rusinova, L. Zeng, J. Zhou, J. Yang, L. Peng, M. Ohlmeyer, M.J. Walsh, D.Y. Zhang, H. Xiong, MM. Zhou // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2017. — №114. — P. 2952.

158. Montenegro, R.C. BET inhibition as a new strategy for the treatment of gastric cancer / R.C. Montenegro, P.G.K. Clark, A. Howarth, X. Wan, A. Ceroni, P. Siejka, G.A. Nunez-Alonso, O. Monteiro, C. Rogers, V. Gamble, R. Burbano, P.E. Brennan, C. Tallant, D. Ebner, O. Fedorov, E. O'Neill, S. Knapp, D. Dixon, S. Müller, R.C. Montenegro, P.G.K. Clark, A. Howarth, X. Wan, A. Ceroni, P. Siejka, G.A. Nunez-Alonso, O. Monteiro, C. Rogers, V. Gamble, R. Burbano, P.E. Brennan, C. Tallant, D. Ebner, O. Fedorov, E. O'Neill, S. Knapp, D. Dixon, S. Müller // Oncotarget. — 2016. — №7. — P. 43997.

159. Lee, S. Bromodomain and extraterminal inhibition blocks tumor progression and promotes differentiation in neuroblastoma / S. Lee, E.J. Rellinger, K.W. Kim, B.T. Craig, C. V. Romain, J. Qiao, D.H. Chung // Surgery (United States). — 2015. — №158. — P. 819.

160. Bid, H.K. The Bromodomain BET Inhibitor JQ1 Suppresses Tumor Angiogenesis in Models of Childhood Sarcoma / H.K. Bid, D A. Phelps, L. Xaio, D C. Guttridge, J. Lin, C. London, L.H. Baker, X. Mo, P.J. Houghton // Molecular cancer therapeutics. — 2016. — №15. — P. 1018.

161. Trabucco, S.E. Inhibition of bromodomain proteins for the treatment of human diffuse large B-cell lymphoma / S.E. Trabucco, R.M. Gerstein, A.M. Evens, J.E. Bradner, L.D. Shultz, D.L. Greiner, H. Zhang // Clinical Cancer Research. — 2015. — №21. — P. 113.

162. Malhotra, R. Altered regulation and expression of genes by BET family of proteins in COPD patients / R. Malhotra, N. Kurian, X.-H. Zhou, F. Jiang, S. Monkley, A. DeMicco, I.G. Clausen, G. Delgren, G. Edenro, M.J. Ahdesmäki, M. Clausen, L. Öberg, E. Israelsson, G. Belfield, O. Vaarala // Plos One. — 2017. — №12. — P. e0173115.

163. Hogg, S.J. BET-inhibition induces apoptosi s in aggressive B-cell lymphoma via epigenetic regulation of BCL-2 family members / S.J. Hogg, A. Newbold, S.J. Vervoort, L.A. Cluse, P. Martin, G.P. Gregory, M. Lefebure, E. Vidacs, W. Richard, J.E. Bradner, J. Shortt, R.W. Johnstone // Molecular cancer therapeutics. — 2016. — №15. — P. 2030.

164. Duan, Q. BET bromodomain inhibition suppresses innate inflammatory and profibrotic transcriptional networks in heart failure / Q. Duan, S. McMahon, P. Anand, H. Shah, S. Thomas, H.T. Salunga, Y. Huang, R. Zhang, A. Sahadevan, M.E. Lemieux, J.D. Brown, D. Srivastava, J.E. Bradner, T.A. McKinsey, S.M. Haldar // Science Translational Medicine. — 2017. — №9. — P. e5084.

165. Leal, A.S. Bromodomain inhibitors, JQ1 and I-BET 762, as potential therapies for pancreatic cancer / A.S. Leal, C.R. Williams, D.B. Royce, P.A. Pioli, M.B. Sporn, K T. Liby // Cancer Letters. — 2017. — №394. — P. 76.

166. Ishida, C.T. BH3-mimetics and BET-inhibitors elicit enhanced lethality in malignant glioma / C.T. Ishida, E. Bianchetti, C. Shu, M.-E. Halatsch, M.-A. Westhoff, G. Karpel-Massler, M.D. Siegelin // Oncotarget. — 2017. — №8. — P. 29558.

167. Zhu, X. Bromodomain and extraterminal protein inhibitor JQ1 suppresses thyroid tumor growth in a mouse model / X. Zhu, K. Enomoto, L. Zhao, Y.J. Zhu, M. Willingham, P. Meltzer, J. Qi, S.Y. Cheng // Clinical Cancer Research. — 2017. — №23. — P. 430.

168. Hoffmann, L.R. Use of a thienotriazolodiazepine to increase apolipoprotein A-I levels // World patent. — WO9709048. — 1997.

169. Baud, M.G.J. New Synthetic Routes to Triazolo-benzodiazepine Analogues: Expanding the Scope of the Bump-and-Hole Approach for Selective Bromo and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibition / M.G.J. Baud, E. Lin-Shiao, M. Zengerle, C. Tallant, A. Ciulli // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016. — №59. — P. 1492.

170. Chaidos, A. Potent antimyeloma activity of the novel bromodomain inhibitors / A. Chaidos, V. Caputo, K. Gouvedenou, B. Liu, I. Marigo, M.S. Chaudhry, A. Rotolo, D.F. Tough, N.N. Smithers, A.K. Bassil, T.D. Chapman, N.R. Harker, O. Barbash, P. Tummino, N. Al-Mahdi, A.C. Haynes, L. Cutler, B. Le, A. Rahemtulla, I. Roberts, M. Kleijnen, J.J. Witherington, N.J. Parr, R.K. Prinjha, A. Karadimitris // Blood. — 2014. — №123. — P. 697.

171. Dawson, M.A. Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia / M.A. Dawson, R.K. Prinjha, A. Dittmann, G. Giotopoulos, M. Bantscheff, W.-I. Chan, S.C.

266

Robson, C. Chung, C. Hopf, MM. Savitski, C. Huthmacher, B.J.P. Huntly, T. Kouzarides // Nature. — 2011. — №478. — P. 529.

172. Wyce, A. Inhibition of BET bromodomain proteins as a therapeutic approach in prostate cancer. / A. Wyce, Y. Degenhardt, Y. Bai, B. Le, S. Korenchuk, M.-C. Crouthamel, C. McHugh, R. Vessella, C. Creasy, P. Tummino, O. Barbash // Oncotarget. — 2013. — №4. — P. 2419.

173. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01587703 // 2018.

174. Parikh, S.A. NUT midline carcinoma: An aggressive intrathoracic neoplasm / S.A. Parikh, C.A. French, B.A. Costello, R.S. Marks, R.S. Dronca, C.L. Nerby, A C. Roden, V.G. Peddareddigari, J. Hilton, G.I. Shapiro, J.R. Molina // Journal of Thoracic Oncology. — 2013. — №8. — P. 1335.

175. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01943851 // 2018.

176. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02964507 // 2018.

177. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03150056 // 2018.

178. Vázquez, R. The bromodomain inhibitor 0TX015 (MK-8628) exerts anti-tumor activity in triple-negative breast cancer models as single agent and in combination with everolimus / R. Vázquez, M.E. Riveiro, L. Astorgues-Xerri, E. Odore, K. Rezai, E. Erba, N. Panini, A. Rinaldi, I. Kwee, L. Beltrame, M. Bekradda, E. Cvitkovic, F. Bertoni, R. Frapolli, M. D'Incalci // Oncotarget. — 2017. — №8. — P. 7598.

179. Shi, J. Potent Activity of the Bromodomain Inhibitor OTX015 in Multiple Myeloma / J. Shi, S. Song, H. Han, H. Xu, M. Huang, C. Qian, X. Zhang, L. Ouyang, Y. Hong, W. Zhuang, B. Li // Molecular Pharmaceutics. — 2018. — just accepted.

180. Klingbeil, O. Inhibition of BET bromodomain-dependent XIAP and FLIP expression sensitizes KRAS-mutated NSCLC to pro-apoptotic agents / O. Klingbeil, R. Lesche, K.A. Gelato, B. Haendler, P. Lejeune // Cell death & disease. — 2016. — №7. — P. e2365.

181. Riganti, C. Bromodomain inhibition exerts its therapeutic potential in malignant pleural mesothelioma by promoting immunogenic cell death and changing the tumor immune-environment / C. Riganti, M.F. Lingua, I.C. Salaroglio, C. Falcomatá, L. Righi, D. Morena, F. Picca, D. Oddo, J. Kopecka, M. Pradotto, R. Libener, S. Orecchia, P. Bironzo, V. Comunanza, F. Bussolino, S. Novello, G.V. Scagliotti, F. Di Nicolantonio, R. Taulli // OncoImmunology. — 2018. — №7. — P. e1398874.

182. Bailey, J. Benzodiazepine bromodomain inhibitor // World patent. — WO2011054845. — 2011.

183. Crowe, M. Condensed azepine derivatives as bromodomain inhibitors // World patent. — WO2011054844. — 2011.

184. Bailey, J.M. Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains // World patent. — WO2011161031. — 2011.

185. Schmees, N. 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine // World patent. — WO2013030150. — 2013.

186. Bradner, J.E. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders // World patent. — WO2011143669. — 2011.

187. Oh, S.-S. Bromodomain-inhibiting compounds and pharmaceutical composition comprising same for preventing or treating a cancer // World patent. — WO2015156601. — 2015.

188. Bertoni, F. A BET-BRD inhibitor represents a novel agent for ALK positive anaplastic large cell lymphoma // World patent. — WO2015018520. — 2015.

189. Bertoni, F. BET-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in preclinical models of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) // World patent. — WO2015018522 — 2015.

190. Raymond, E. A novel BET-BRD inhibitor for treatment of solid tumors // World patent. — WO2015018523. — 2015.

191. Albrecht, B.K. Bromodomain inhibitors and uses thereof // World patent. — WO2012174487. — 2012.

192. Hewings, D.S. 3,5-dimethylisoxazoles act as acetyl-lysine-mimetic bromodomain ligands / D.S. Hewings, M. Wang, M. Philpott, O. Fedorov, S. Uttarkar, P. Filippakopoulos, S. Picaud, C. Vuppusetty, B. Marsden, S. Knapp, S.J. Conway, T.D. Heightman // Journal of Medicinal Chemistry. — 2011. — №54. — P. 6761.

193. Gehling, V.S. Discovery, Design, and Optimization of Isoxazole Azepine BET Inhibitors / V.S. Gehling, M.C. Hewitt, R.G. Vaswani, Y. Leblanc, A. Cote, C.G. Nasveschuk, A.M. Taylor, J.C. Harmange, J.E. Audia, E. Pardo, S. Joshi, P. Sandy, J.A. Mertz, R.J. Sims, L. Bergeron, B.M. Bryant, S. Bellon, F. Poy, H. Jayaram, R. Sankaranarayanan, S. Yellapantula, N. Bangalore Srinivasamurthy, S. Birudukota, B.K. Albrecht // ACS Med Chem Lett. — 2013. — №4. — P. 835.

194. Hewings, D.S. Optimization of 3, 5-Dimethylisoxazole Derivatives as Potent Bromodomain Ligands / D.S. Hewings, O. Fedorov, P. Filippakopoulos, S. Martin, S. Picaud, A. Tumber, C. Wells, MM. Olcina, K. Freeman, A. Gill // Journal of Medicinal Chemistry. — 2013. — №56. — P. 3217.

195. Muir, C.W. One-Pot Homologation of Boronic Acids: A Platform for Diversity-Oriented Synthesis / C.W. Muir, J.C. Vantourout, A. Isidro-Llobet, S.J.F. Macdonald, A.J.B. Watson // Organic Letters. — 2015. — №17. — P. 6030.

196. Bouillot, A.M.J. Imidazo [4, 5-c] quinoline derivates as bromodomain inhibitors // World patent. — WO2011054846. — 2011.

197. Mirguet, O. From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: Discovery of I-BET151 / O. Mirguet, Y. Lamotte, F. Donche, J. Toum, F. Gellibert, A. Bouillot, R. Gosmini, V.L. Nguyen, D. Delanne, J. Seal, F. Blandel, A.-B. Boullay, E. Boursier, S. Martin, J.M. Brusq, G. Krysa, A. Riou, R. Tellier, A. Costaz, P. Huet, Y. Dudit, L. Trottet, J. Kirilovsky, E. Nicodeme // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. — 2012. — №22. — P. 2963.

198. Seal, J. Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: Binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A) / J. Seal, Y. Lamotte, F. Donche, A. Bouillot, O. Mirguet, F. Gellibert, E. Nicodeme, G. Krysa, J. Kirilovsky, S. Beinke, S. McCleary, I. Rioja, P. Bamborough, C.W. Chung, L. Gordon, T. Lewis, A.L. Walker, L. Cutler, D. Lugo, D.M. Wilson, J. Witherington, K. Lee, R.K. Prinjha // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. — 2012. — №22. — P. 2968.

199. Duffy, B.C. Novel bicyclic bromodomain inhibitors // World patent. — WO2015002754. — 2015.

200. Liu, S. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors // World patent. — WO2015004533. — 2015.

201. Demont, E.H. 4-(8-methoxy-1-((1-methoxypropan-2-yl)-2-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole and its use as bromodomain inhibitor // World patent. — WO2013024104. — 2013.

202. Mirguet, O. Naphthyridines as novel bet family bromodomain inhibitors / O. Mirguet, Y. Lamotte, C.W. Chung, P. Bamborough, D. Delannée, A. Bouillot, F. Gellibert, G. Krysa, A. Lewis, J. Witherington, P. Huet, Y. Dudit, L. Trottet, E. Nicodeme // ChemMedChem. — 2014. — №9. — P. 580.

203. Ran, X. Structure-Based Design of y-Carboline Analogues as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors / X. Ran, Y. Zhao, L. Liu, L. Bai, C.Y. Yang, B. Zhou, J.L. Meagher, K. Chinnaswamy, J.A. Stuckey, S. Wang // Journal of Medicinal Chemistry. — 2015. — №58. — P. 4927.

204. Nguyen, C.H. Synthèse d'analogues tricycliques des ellipticines : les methyl-4,5h-pyrido [4,3-b] indoles (y-carbolines) diversement substttus sur leurs sommets 1,5 et 8 / C.H. Nguyen, E. Bisagni // Tetrahedron. — 1987. — №43. — P. 527.

205. Wang, S. 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors // World patent. — WO2015131005. — 2015.

206. Zhao, Y. Structure-Based Discovery of CF53 as a Potent and Orally Bioavailable Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibitor / Y. Zhao, L. Bai, L. Liu, D. McEachern, J.A. Stuckey, J.L. Meagher, C.Y. Yang, X. Ran, B. Zhou, Y. Hu, X. Li, B. Wen, T. Zhao, S. Li, D. Sun, S. Wang // Journal of Medicinal Chemistry. — 2018. — №61. — P. 6110.

207. Albrecht, B.K. Identification of a Benzoisoxazoloazepine Inhibitor (CPI-0610) of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Family as a Candidate for Human Clinical Trials / B.K. Albrecht, V.S. Gehling, M.C. Hewitt, R.G. Vaswani, Y. Leblanc, C G. Nasveschuk, S. Bellon, L. Bergeron, R. Campbell, N. Cantone, M.R. Cooper, R.T. Cummings, H. Jayaram, S. Joshi, J.A. Mertz, A. Neiss, E. Normant, M. O'Meara, E. Pardo, F. Poy, P. Sandy, J. Supko, R.J. Sims, J.C. Harmange, A.M. Taylor, J E. Audia // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016. — №59. — P. 1330.

208. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02157636 // 2018.

209. A Phase 1 Study Evaluating CPI-0610 in Patients With Progressive Lymphoma / Pharmaceuticals, C. // Clinicaltrials.Gov. — 2013. — №1.

210. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01949883 // 2018.

211. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02158858 // 2018.

212. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02986919 // 2017.

213. Hewitt, M.C. Development of methyl isoxazoleazepines as inhibitors of BET / M.C. Hewitt, Y. Leblanc, V.S. Gehling, R.G. Vaswani, C.G. Nasveschuk, A.M. Taylor, J.C. Harmange, J.E. Audia, E. Pardo, R. Cummings, S. Joshi, P. Sandy, J.A. Mertz, R.J. Sims, L. Bergeron, B.M. Bryant, S. Bellon, F. Poy, H. Jayaran, Y. Tang, B.K. Albrecht // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. — 2015. — №25. — P. 1842.

214. Gosmini, R. The discovery of I-BET726 (GSK1324726A), a potent tetrahydroquinoline ApoA1 up-regulator and selective BET bromodomain inhibitor / R. Gosmini, V.L. Nguyen, J. Toum, C. Simon, J.M.G. Brusq, G. Krysa, O. Mirguet, A.M. Riou-Eymard, E. V. Boursier, L. Trottet, P. Bamborough, H. Clark, C.W. Chung, L. Cutler, E.H. Demont, R. Kaur, A.J. Lewis, MB. Schilling, P.E. Soden, S. Taylor, A.L. Walker, M.D. Walker, R.K. Prinjha, E. Nicodème // Journal of Medicinal Chemistry. — 2014. — №57. — P. 8111.

215. Demont, E.H. Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors // World patent. — WO2011054848. — 2011.

216. Damon, D.B. Asymmetric Synthesis of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Torcetrapib / D.B. Damon, R.W. Dugger, S.E. Hubbs, J.M. Scott, R.W. Scott // Organic Process Research & Development. — 2006. — №10. — P. 472.

217. Wyce, A. BET Inhibition Silences Expression of MYCN and BCL2 and Induces Cytotoxicity in Neuroblastoma Tumor Models / A. Wyce, G. Ganji, K.N. Smitheman, C. Chung, S. Korenchuk, Y. Bai, O. Barbash, B.C. Le, P.D. Craggs, M.T. McCabe, K.M. Kennedy-Wilson, L. V. Sanchez, R.L. Gosmini, N. Parr, C.F. McHugh, D. Dhanak, R.K. Prinjha, K.R. Auger, P.J. Tummino // PLoS ONE. — 2013. — №8. — P. 1.

218. Bair, K.W. Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors // World patent. — WO2015074064. — 2015.

219. Bair, K.W. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors // World patent. — WO2015074081. — 2015.

220. Chung, C.W. Fragment-based discovery of bromodomain inhibitors part 1: Inhibitor binding modes and implications for lead discovery / C.W. Chung, A.W. Dean, J.M. Woolven, P. Bamborough // Journal of Medicinal Chemistry. — 2012. — №55. — P. 576.

221. Fish, P.V Identification of a Chemical Probe for Bromo and Extra C - Terminal Bromodomain Inhibition through Optimization of a Fragment- Derived Hit / P.V. Fish, P. Filippakopoulos, G. Bish, P.E. Brennan, M.E. Bunnage, A.S. Cook, O. Federov, B.S. Gerstenberger, H. Jones, S. Knapp, B. Marsden, K. Nocka, D R. Owen, M. Philpott, S. Picaud, M.J. Primiano, M.J. Ralph, N. Sciammetta, J.D. Trzupek // Journal of Medicinal Chemistry. — 2012. — №55. — P. 9831.

222. Picaud, S. PFI-1, a highly selective protein interaction inhibitor, targeting BET bromodomains / S. Picaud, D. Da Costa, A. Thanasopoulou, P. Filippakopoulos, P. V. Fish, M. Philpott, O. Fedorov, P. Brennan, M.E. Bunnage, D.R. Owen, J.E. Bradner, P. Taniere, B. O'Sullivan, S. Müller, J. Schwaller, T. Stankovic, S. Knapp // Cancer Research. — 2013. — №73. — P. 3336.

223. Fish, P.V. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors // World patent. — WO2013027168. — 2013.

224. Wu, J. Design and chemoproteomic functional characterization of a chemical probe targeted to bromodomains of BET family proteins / J. Wu, J. Shin, C.M.M. Williams, K.F. Geoghegan, S.W. Wright, D C. Limburg, P. Sahasrabudhe, P.D. Bonin, B.A. Lefker, S.J. Ramsey // MedChemComm. — 2014. — №5. — P. 1871.

225. Liu, L. Synthesis and biological evaluation of N-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-yl)benzenesulfonamide derivatives as new BET bromodomain inhibitors for anti-hematologic malignancies activities / L. Liu, Y. Zhu, Z. Liu, T. Ye, W. Zuo, C. Peng, K. Xiao, N. Wang, L. Yu // Molecular Diversity. — 2017. — №21. — P. 125.

226. Picaud, S. RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain / S. Picaud, C. Wells, I. Felletar, D. Brotherton, S. Martin, P. Savitsky, B. Diez-Dacal, M. Philpott, C. Bountra, H. Lingard, O. Fedorov, S. Muller, P.E. Brennan, S. Knapp, P. Filippakopoulos // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2013. — №110. — P. 19754.

227. Hansen, H.C. Methods of preparing quinazolinone derivatives // World patent. — WO2009158404. — 2009.

228. Hansen, H.C. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases // World patent. — WO2008092231. — 2008.

229. Bailey, D. RVX-208. A Small Molecule That Increases Apolipoprotein A-I and High-Density Lipoprotein Cholesterol In Vitro and In Vivo / D. Bailey, R. Jahagirdar, A. Gordon, A. Hafiane, S. Campbell, S. Chatur, G.S. Wagner, H.C. Hansen, F.S. Chiacchia, J. Johansson, L. Krimbou, N.C.W. Wong, J. Genest // Journal of the American College of Cardiology. — 2010. — №55. — P. 2580.

230. Nicholls, S.J. ApoA-I induction as a potential cardioprotective strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE studies / S.J. Nicholls, A. Gordon, J. Johannson, CM. Ballantyne, P.J. Barter, H.B. Brewer, J.J.P. Kastelein, N.C. Wong, M.R.N. Borgman, S.E. Nissen // Cardiovascular Drugs and Therapy. — 2012. — №26. — P. 181.

231. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01863225 // 2015.

232. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01058018 // 2016.

233. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00768274 // 2016.

234. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01067820 // 2013.

235. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01423188 // 2012.

236. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01728467 // 2014.

237. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02586155 // 2017.

238. Kharenko, O.A. RVX-297- a novel BD2 selective inhibitor of BET bromodomains / O.A. Kharenko, EM. Gesner, R.G. Patel, K. Norek, A. White, E. Fontano, R.K. Suto, P R. Young, K G. McLure, H.C. Hansen // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2016. — №477.

— P. 62.

239. Hansen, H.C. Novel anti-inflammatory agents // World patent. — W02010123975. — 2010.

240. Amemiya, S. Structure-Activity Relationship Study of N-6-Benzoyladenine-Type BRD4 Inhibitors and Their Effects on Cell Differentiation and TNF-alpha Production / S. Amemiya, T. Yamaguchi, T. Sakai, Y. Hashimoto, T. Noguchi-Yachide // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. — 2016. — №64.

— P. 1378.

241. Hu, Y. Heterocyclic compounds // World patent. — W02015129927. — 2015.

242. Blank, J. Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors // World patent. — W02015075665. — 2015.

243. Buesking, A.W. Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors // World patent. — W02015081189. — 2015.

244. Wang, H. Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors // World patent. — W02015095492. — 2015.

245. Combs, A.P. 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins // World patent. — W02015164480. — 2015.

246. Xue, X. Discovery of Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, 0ptimization, and Biological Evaluation / X. Xue, Y. Zhang, Z. Liu, M. Song, Y. Xing, Q. Xiang, Z. Wang, Z. Tu, Y. Zhou, K. Ding, Y. Xu // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016. — №59. — P. 1565.

247. Gacias, M. Selective chemical modulation of gene transcription favors oligodendrocyte lineage

progression / M. Gacias, G. Gerona-Navarro, A.N. Plotnikov, G. Zhang, L. Zeng, J. Kaur, G. Moy, E. Rusinova, Y. Rodriguez, B. Matikainen, A. Vincek, J. Joshua, P. Casaccia, M.M. Zhou // Chemistry and Biology. — 2014. — №21. — P. 841.

248. Wang, L. Fragment-Based, Structure-Enabled Discovery of Novel Pyridones and Pyridone Macrocycles as Potent Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Family Bromodomain Inhibitors / L. Wang, J.K. Pratt, T. Soltwedel, G.S. Sheppard, S.D. Fidanze, D. Liu, L A. Hasvold, R.A. Mantei, J.H. Holms, W.J. McClellan, M D. Wendt, C. Wada, R. Frey, T.M. Hansen, R. Hubbard, C.H. Park, L. Li, T.J. Magoc, D.H. Albert, X. Lin, S.E. Warder, P. Kovar, X. Huang, D. Wilcox, R. Wang,

G. Rajaraman, A.M. Petros, C.W. Hutchins, S C. Panchal, C. Sun, S.W. Elmore, Y. Shen, W.M. Kati, K.F. McDaniel // Journal of Medicinal Chemistry. — 2017. — №60. — P. 3828.

249. Zhao, L. Fragment-based drug discovery of 2-thiazolidinones as BRD4 inhibitors: 2. Structure-based optimization / L. Zhao, Y. Wang, D. Cao, T. Chen, Q. Wang, Y. Li, Y. Xu, N. Zhang, X. Wang, D. Chen, L. Chen, Y.L. Chen, G. Xia, Z. Shi, Y.C. Liu, Y. Lin, Z. Miao, J. Shen, B. Xiong // Journal of Medicinal Chemistry. — 2015. — №58. — P. 1281.

250. Tripathi, S. A novel phenanthridionone based scaffold as a potential inhibitor of the BRD2 bromodomain: Crystal structure of the complex / S. Tripathi, S. Mathur, P. Deshmukh, R. Manjula, B. Padmanabhan // PLoS ONE. — 2016. — №11. — P. 1.

251. Hasvold, L.A. Methylpyrrole inhibitors of BET bromodomains / L.A. Hasvold, G.S. Sheppard, L. Wang, S.D. Fidanze, D. Liu, J.K. Pratt, R.A. Mantei, C.K. Wada, R. Hubbard, Y. Shen, X. Lin, X. Huang, S.E. Warder, D. Wilcox, L. Li, F.G. Buchanan, L. Smithee, D.H. Albert, T.J. Magoc, C.H. Park, A.M. Petros, S C. Panchal, C. Sun, P. Kovar, N.B. Soni, S.W. Elmore, W.M. Kati, K.F. McDaniel // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. — 2017. — №27. — P. 2225.

252. Hügle, M. 4-Acyl Pyrrole Derivatives Yield Novel Vectors for Designing Inhibitors of the Acetyl-Lysine Recognition Site of BRD4(1) / M. Hügle, X. Lucas, G. Weitzel, D. Ostrovskyi, B. Breit, S. Gerhardt, O. Einsle, S. Günther, D. Wohlwend // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016. — №59. — P. 1518.

253. Arnold, L.D. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same // World patent. — W02013033268. — 2013.

254. Tanaka, M. Design and characterization of bivalent BET inhibitors / M. Tanaka, J.M. Roberts, HS. Seo, A. Souza, J. Paulk, T.G. Scott, S.L. DeAngelo, S. Dhe-Paganon, J.E. Bradner // Nature Chemical Biology. — 2016. — №12. — P. 1089.

255. Waring, M.J. Potent and selective bivalent inhibitors of BET bromodomains / M.J. Waring, H. Chen, A.A. Rabow, G. Walker, R. Bobby, S. Boiko, R.H. Bradbury, R. Callis, E. Clark, I. Dale, D.L. Daniels, A. Dulak, L. Flavell, G. Holdgate, T.A. Jowitt, A. Kikhney, M. McAlister, J. Méndez, D. Ogg, J. Patel, P. Petteruti, GR. Robb, M.B. Robers, S. Saif, N. Stratton, D.I. Svergun, W. Wang, D. Whittaker, D.M. Wilson, Y. Yao // Nature Chemical Biology. — 2016. — №12. — P. 1097.

256. Bradbury, R.H. Discovery of AZD3514, a small-molecule androgen receptor downregulator for treatment of advanced prostate cancer / R.H. Bradbury, D.G. Acton, N.L. Broadbent, A.N. Brooks, G.R. Carr, G. Hatter, B.R. Hayter, K.J. Hill, N.J. Howe, R.D.O. Jones, D. Jude, S.G. Lamont, S.A. Loddick,

H.L. McFarland, Z. Parveen, A.A. Rabow, G. Sharma-Singh, N.C. Stratton, A.G. Thomason, D. Trueman, G.E. Walker, S.L. Wells, J. Wilson, J.M. Wood // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. — 2013. — №23. — P. 1945.

257. Loddick, S.A. AZD3514: A Small Molecule That Modulates Androgen Receptor Signaling and Function In Vitro and In Vivo / S.A. Loddick, S.J. Ross, A.G. Thomason, D.M. Robinson, G.E. Walker,

T.P.J. Dunkley, S R. Brave, N. Broadbent, N.C. Stratton, D. Trueman, E. Mouchet, F.S. Shaheen, V.N. Jacobs, M. Cumberbatch, J. Wilson, R.D.0. Jones, R.H. Bradbury, A. Rabow, L. Gaughan, C. Womack, S.T. Barry, C.N. Robson, S.E. Critchlow, S.R. Wedge, A.N. Brooks // Molecular Cancer Therapeutics.

— 2013. — №12. — P. 1715.

258. Rhyasen, G.W. AZD5153: a novel bivalent BET bromodomain inhibitor highly active against hematologic malignancies / G.W. Rhyasen, M. Hattersley, Y. Yao, A. Dulak, W. Wang, I. Dale, S. Boiko, T. Cheung, J. Zhang, S. Wen, D. Lawson, M. Collins, L. Bao, M.J. Ahdesmaki, G.0. Connor, T. Yeh, A.A. Rabow, J. Dry, C. Reimer, P. Lyne, G.B. Mills, S.E. Fawell, M.J. Waring, M. Zinda, H. Chen, G.W. Rhyasen, M. Hattersley, Y. Yao, A. Dulak, W. Wang, I. Dale, S. Boiko, T. Cheung, J. Zhang, S. Wen, D. Lawson, M. Collins, L. Bao, M.J. Ahdesmaki, G.0. Connor, T. Yeh, A.A. Rabow, J. Dry, C. Reimer, P. Lyne, S.E. Fawell, M.J. Waring, M. Zinda, E. Clark // Molecular cancer therapeutics. — 2016. — №15. — P. 2563.

259. Andrieu, G. Clinical trials for BET inhibitors run ahead of the science / G. Andrieu, A.C. Belkina, G. V. Denis // Drug Discovery Today: Technologies. — 2016. — №19. — P. 45.

260. Wang, F. BRD2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes / F. Wang, H. Liu, W.P. Blanton, A. Belkina, N.K. Lebrasseur, G. V. Denis // Biochemical Journal. — 2010. — №425.

— P. 71.

261. Wu, S.Y. Brd4 links chromatin targeting to HPV transcriptional silencing / S.Y. Wu, A.Y. Lee, S.Y. Hou, J.K. Kemper, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, C.M. Chiang // Genes and Development.

— 2006. — №20. — P. 2383.

262. Rahman, S. The Brd4 Extraterminal Domain Confers Transcription Activation Independent of pTEFb by Recruiting Multiple Proteins, Including NSD3 / S. Rahman, M.E. Sowa, M. 0ttinger, J.A. Smith, Y. Shi, J.W. Harper, P.M. Howley // Molecular and Cellular Biology. — 2011. — №31. — P. 2641.

263. Viejo-Borbolla, A. Brd2 / RING3 Interacts with a Chromatin-Binding Domain in the Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Latency-Associated Nuclear Antigen 1 (LANA-1) That Is Required for Multiple Functions of LANA-1 / A. Viejo-Borbolla, M. 0ttinger, E. Brüning, R. König, E. Kati, J. Sheldon, T.F. Schulz, E. Bru, A. Bu // Journal of Virology. — 2005. — №79. — P. 13618.

264. You, J. Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Latency-Associated Nuclear Antigen Interacts with Bromodomain Protein Brd4 on Host Mitotic Chromosomes / J. You, V. Srinivasan, G. V. Denis, W.J. Harrington, M.E. Ballestas, K.M. Kaye, P.M. Howley // Journal of Virology. — 2006. — №80. — P. 8909.

265. Belkina, A.C. BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer / A.C. Belkina, G. V. Denis // Nature Reviews Cancer. — 2012. — №12. — P. 465.

266. Banerjee, C. BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1 / C. Banerjee, N. Archin, D. Michaels, A.C. Belkina, G. V. Denis, J. Bradner, P. Sebastiani, D.M. Margolis, M. Montano // Journal of Leukocyte Biology. — 2012. — №92. — P. 1147.

267. Li, Z. The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation / Z. Li, J. Guo, Y. Wu, Q. Zhou // Nucleic Acids Research. — 2013. — №41. — P. 277.

268. Ferreira, R. GATA1 Function , a Paradigm for Transcription Factors in Hematopoiesis / R. Ferreira, K. 0hneda, M. Yamamoto, S. Philipsen // Molecular and Cellular Biology. — 2005. — №25. — P. 1215.

269. Lowry, J.A. GATA-1: One protein, many partners / J.A. Lowry, J.P. MacKay // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. — 2006. — №38. — P. 6.

270. Gamsjaeger, R. Structural Basis and Specificity of Acetylated Transcription Factor GATA1 Recognition by BET Family Bromodomain Protein Brd3 / R. Gamsjaeger, S.R. Webb, J.M. Lamonica, A. Billin, G.A. Blobel, J.P. Mackay // Molecular and Cellular Biology. — 2011. — №31. — P. 2632.

271. Lamonica, J.M. Bromodomain protein Brd3 associates with acetylated GATA1 to promote its chromatin occupancy at erythroid target genes / J.M. Lamonica, W. Deng, S. Kadauke, A.E. Campbell, R. Gamsjaeger, H. Wang, Y. Cheng, A.N. Billin, R.C. Hardison, J.P. Mackay, G.A. Blobel // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2011. — №108. — P. E159.

272. Schröder, S. Two-pronged binding with bromodomain-containing protein 4 liberates positive transcription elongation factor b from inactive ribonucleoprotein complexes / S. Schröder, S. Cho, L. Zeng, Q. Zhang, K. Kaehlcke, L. Mak, J. Lau, D. Bisgrove, M. Schnölzer, E. Verdin, M M. Zhou, M. Ott // Journal of Biological Chemistry. — 2012. — №287. — P. 1090.

273. Shi, J. Disrupting the Interaction of BRD4 with Diacetylated Twist Suppresses Tumorigenesis in Basal-like Breast Cancer / J. Shi, Y. Wang, L. Zeng, Y. Wu, J. Deng, Q. Zhang, Y. Lin, J. Li, T. Kang, M. Tao, E. Rusinova, G. Zhang, C. Wang, H. Zhu, J. Yao, Y.X. Zeng, B.M. Evers, M M. Zhou, B. Zhou // Cancer Cell. — 2014. — №25. — P. 210.

274. Vidler, L.R. Druggability Analysis and Structural Classi fi cation of Bromodomain Acetyl-lysine Binding Sites / L.R. Vidler, N. Brown, S. Knapp, S. Hoelder // Journal of medicinal chemistry. — 2012.

— №55. — P. 7346.

275. Arkin, M.M.R. Small-molecule inhibitors of protein-protein interactions: Progressing towards the dream / M.M.R. Arkin, J.A. Wells // Nature Reviews Drug Discovery. — 2004. — №3. — P. 301.

276. Morelli, X. Chemical and structural lessons from recent successes in protein-protein interaction inhibition (2P2I) / X. Morelli, R. Bourgeas, P. Roche // Current Opinion in Chemical Biology. — 2011.

— №15. — P. 475.

277. Welsch, M.E. Privileged scaffolds for library design and drug discovery / M.E. Welsch, S.A. Snyder, B.R. Stockwell // Current Opinion in Chemical Biology. — 2010. — №14. — P. 347.

278. Hamon, V. 2P2Ichem: Focused chemical libraries dedicated to orthosteric modulation of proteinprotein interactions / V. Hamon, J.M. Brunel, S. Combes, M.J. Basse, P. Roche, X. Morelli // MedChemComm. — 2013. — №4. — P. 797.

279. Pinto, I.L. Novel compounds // World patent. — WO2005077950. — 2005.

280. Mirguet, O. Discovery of epigenetic regulator I-BET762: Lead optimization to afford a clinical candidate inhibitor of the bet bromodomains / O. Mirguet, R. Gosmini, J. Toum, C.A. Clément, M. Barnathan, J.M. Brusq, J.E. Mordaunt, R.M. Grimes, M. Crowe, O. Pineau, M. Ajakane, A. Daugan, P. Jeffrey, L. Cutler, A.C. Haynes, N.N. Smithers, C.W. Chung, P. Bamborough, I.J. Uings, A. Lewis, J. Witherington, N. Parr, R.K. Prinjha, E. Nicodème // Journal of Medicinal Chemistry. — 2013. — №56.

— P. 7501.

281. Moros, A. Synergistic antitumor activity of lenalidomide with the BET bromodomain inhibitor CPI203 in bortezomib-resistant mantle cell lymphoma / A. Moros, V. Rodrigue, I. Saborit-Villarroya, A. Montraveta, P. Balsas, P. Sandy, A. Martinez, A. Wiestner, E. Normant, E. Campo, P. Pérez-Galán, D. Colomer, G. Roué // Leukemia. — 2014. — №28. — P. 2049.

283. Kalla, R. V. Novel 1 , 3-Disubstituted 8- ( 1-benzyl-1 H -pyrazol-4-yl ) Xanthines : High Affinity and Selective A 2B Adenosine Receptor Antagonists / R.V. Kalla, E. Elzein, T. Perry, X. Li, V. Palle, V. Varkhedkar, A. Gimbel, T. Maa // J Med Chem. — 2006. — №49. — P. 3682.

284. Kuang, M. Binding Kinetics versus Affinities in BRD4 Inhibition / M. Kuang, J. Zhou, L. Wang, Z. Liu, J. Guo, R. Wu // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2015. — №55. — P. 1926.

285. Ran, T. Insight into the key interactions of bromodomain inhibitors based on molecular docking, interaction fingerprinting, molecular dynamics and binding free energy calculation / T. Ran, Z. Zhang, K. Liu, Y. Lu, H. Li, J. Xu, X. Xiong, Y. Zhang, A. Xu, S. Lu, H. Liu, T. Lu, Y. Chen // Molecular BioSystems. — 2015. — №11. — P. 1295.

286. Hartenfeller, M. A collection of robust organic synthesis reactions for in silico molecule design / M. Hartenfeller, M. Eberle, P. Meier, C. Nieto-Oberhuber, K.H. Altmann, G. Schneider, E. Jacoby, S. Renner // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2011. — №51. — P. 3093.

287. Hoffer, L. S4MPLE-Sampler for multiple protein-ligand entities: Methodology and rigid-site docking benchmarking / L. Hoffer, C. Chira, G. Marcou, A. Varnek, D. Horvath // Molecules. — 2015. — №20. — P. 8997.

288. Yang, L. New-Generation Amber United-Atom Force Field / L. Yang, C. Tan, M. Hsieh, J. Wang, Y. Duan, P. Cieplak, J. Caldwell, P A. Kollman, R. Luo // J. Phys. Chem. B. — 2006. — №110. — P. 13166.

289. Kashefolgheta, S. Developing force fields when experimental data is sparse: AMBER/GAFF-compatible parameters for inorganic and alkyl oxoanions / S. Kashefolgheta, A. Vila Verde // Physical Chemistry Chemical Physics. — 2017. — №19. — P. 20593.

290. Mukherjee, G. A fast empirical GAFF compatible partial atomic charge assignment scheme for modeling interactions of small molecules with biomolecular targets / G. Mukherjee, N. Patra, P. Barua, B. Jayaram // Journal of computational chemistry. — 2011. — №32. — P. 893.

291. Bienstock, R.J. Computational Methods for Fragment-Based Ligand Design: Growing and Linking / R.J. Bienstock. — 2015. — №1289. — P. 119.

292. Monsigny, M. Sugar-Lectin Interactions: How Does Wheat-Germ Agglutinin Bind Sialoglycoconjugates? / M. Monsigny, A. Roche, C. Sene, R. Maget-Dana, F. Delmotte // European Journal of Biochemistry. — 1980. — №104. — P. 147.

293. Dahlin, J.L. PAINS in the assay: Chemical mechanisms of assay interference and promiscuous enzymatic inhibition observed during a sulfhydryl-scavenging HTS / J.L. Dahlin, J.W.M. Nissink, J.M. Strasser, S. Francis, L. Higgins, H. Zhou, Z. Zhang, M.A. Walters // Journal of Medicinal Chemistry. — 2015. — №58. — P. 2091.

294. Kim, K.H. Outliers in SAR and QSAR: 2. Is a flexible binding site a possible source of outliers? / K.H. Kim // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2007. — №21. — P. 421.

295. Teague, S.J. Implications of protein flexibility for drug discovery / S.J. Teague // Nature Reviews Drug Discovery. — 2003. — №2. — P. 527.

296. Noble, M.E.M. Protein kinase inhibitors: insights into drug design from structure. / M.E.M. Noble, J.A. Endicott, L.N. Johnson // Science (New York, N.Y.). — 2004. — №303. — P. 1800.

297. Mobley, D.L. Binding of Small-Molecule Ligands to Proteins: "What You See" Is Not Always "What You Get" / D.L. Mobley, K.A. Dill // Structure. — 2009. — №17. — P. 489.

298. Müller, S. Donated chemical probes for open science / S. Müller, S. Ackloo, C.H. Arrowsmith, M. Bauser, J.L. Baryza, J. Blagg, J. Böttcher, C. Bountra, A. Mueller-Fahrnow // eLife. — 2018. — №7. — P. e34311.

299. Ishikawa, M. Improvement in aqueous solubility in small molecule drug discovery programs by disruption of molecular planarity and symmetry / M. Ishikawa, Y. Hashimoto // Journal of Medicinal Chemistry. — 2011. — №54. — P. 1539.

300. Thomas, R. A complete HTRF platform to study epigenetic bromodomain inhibitors: from target-based screening to phenotypic cell-based approaches / R. Thomas, B. Sara, D. Najim, S. Laurent, V. Julien, R. Maïté, O. Mélissa, D. François, T. Eric. — 2016. — Available at: https://www.cisbio.com/drug-discovery/complete-htrf-platform-study-epigenetic-bromodomain-inhibitors-target-based-screening

301. Lagorce, D. FAF-Drugs3: A web server for compound property calculation and chemical library design / D. Lagorce, O. Sperandio, J.B. Baell, M.A. Miteva, B.O. Villoutreix // Nucleic Acids Research. — 2015. — №43. — P. W200.

302. Hoffer, L. In silico fragment-based drug discovery: Setup and validation of a fragment-to-lead computational protocol using S4MPLE / L. Hoffer, J.P. Renaud, D. Horvath // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2013. — №53. — P. 836.

303. Hoffer, L. S4MPLE - Sampler for multiple protein-ligand entities: Simultaneous docking of several entities / L. Hoffer, D. Horvath // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2013. — №53. — P. 88.

304. Kabsch, W. XDS / W. Kabsch // Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. — 2010. — №66. — P. 125.

305. Project, C.C. The CCP4 suite: Programs for protein crystallography / C.C. Project // Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. — 1994. — №50. — P. 760.

306. Emsley, P. Features and development of Coot / P. Emsley, B. Lohkamp, W.G. Scott, K. Cowtan // Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. — 2010. — №66. — P. 486.

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ МОЛЕКУЛ

Структура молекулы (#)

#4

#6

О

нм о^м

N

/>

N

#23Ь

#23j

#139

#176

#242 #243

#250

СПИСОК РИСУНКОВ литературный обзор Рисунок 1. Организация хроматина в клетке

Рисунок 2. Архитектура гистоновой складки и нуклеосомной частицы Рисунок 3. Структура линкерного гистона Н1

Рисунок 4. Химическая структура цитозина и двух ДНМТ ингибиторов: 5-азацитидина и 5-аза-2' -деоксицитидина

Рисунок 5. Посттрансляционные модификации гистоновых хвостов

Рисунок 6. Динамический процесс ацетилирования-деацетилирования остатков лизина на концах гистонов

Рисунок 7. Примеры НБЛС ингибиторов Рисунок 8. Структура бромодомена

Рисунок 9А. Филогенетическое древо бромодомен-содержащего семейства белков Рисунок 9В. Схематичное представление тандема двух доменов ВЕТ-белков Рисунок 10. Механизм действия низкомолекулярных ВЕТ-ингибиторов

Рисунок 11. Схематичное представление взаимодействия различных типов КАс миметиков с ключевыми аминокислотными остатками

Рисунок 12. Основа ВЕТ-селективности среди других бромодомен-содержащих белков Рисунок 13. Структура и активность двух энантиомерных форм 101

Рисунок 14. Структура, активность и клинические испытания триазол-содержащего ингибитора 1-ВЕТ762

Рисунок 15. Структура триазол-содержащих ингибиторов ОТХ-15 и ТЕК-010, находящихся на стадии клинических испытаний для лечения рака

Рисунок 16. Структура и активность изоксазол-содержащих ингибиторов, предложенных Хьюингсом et

Рисунок 17. Структура и активность 3,5-диметилизоксазол-содержащего ингибитора 1-ВЕТ151 Рисунок 18. Структура изоксазол-содержащих ВЕТ-ингибиторов

Рисунок 19. Структура и активность [6.5.6]трицикло-5#-пиридо[4.3-Ь]индол-содержащих изоксазольных ингибиторов

Рисунок 20. Структура, активность и клинические испытания изоксазолазепин-содержащих ВЕТ-ингибиторов

Рисунок 21. Структура и активность 1-ацилтетрагидрохинолин-содержащего ингибитора I-ВЕТ726

Рисунок 22. Структура и активность дигидрохиназолинон-содержащего ингибитора PFI-1, предложенного Фишем et al.

Рисунок 23. Структура и активность хинолинон-содержащего ингибитора #62, предложенного корпорацией Pfizer

Рисунок 24. Структура, активность и клинические испытания хиназолинон-содержащего ВЕТ-ингибитора RVX-208, предложенного Пикаудом et al.

Рисунок 25. Структура и активность хиназолинон-содержащего ВЕТ-ингибитора RVX-297, предложенного Харенко et al.

Рисунок 26. Схематичные структуры бивалентных ВЕТ-ингибиторов, предложенных Танакой et al.

Рисунок 27. Структура и активность бивалентного ВЕТ-ингибитора МТ1, предложенного Танакой et al.

Рисунок 28. Структура ингибитора AZD3514 и структура и активность бивалентного ингибитора AZD5153, предложенного Варингом et al.

Рисунок 29. Вовлечённость ВЕТ-семейства белков в различные транскрипционные процессы

Рисунок 30. Сравнение аминокислотных последовательностей членов ВЕТ-семейства

Рисунок 31. Структура и активность BDl-селективного ингибитора Олинона, предложенного Гасиасом et al.

Рисунок 32. Сокристаллическая структура Олинона с Brd4(BD1)

Рисунок 33. Brd4(BD1)-специфичный ингибитор MS611, предложенный Гасиасом et al.

Рисунок 34. BD2-селективные ингибиторы, представленные в литературе

Рисунок 35. Сокристаллическая структура RVX-208 с Brd4(BD1) и Brd2(BD2)

обсуждение результатов

Рисунок 1. Последовательность виртуального скрининга, использованного для разработки химической библиотеки 2P2I3D, ориентированной на межбелковые взаимодействия