Новые реакции арилирования с образованием связей углерод–азот и углерод–фосфор без использования переходных металлов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Бугаенко Дмитрий Иванович

• Бугаенко Дмитрий Иванович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Бугаенко Дмитрий Иванович

Оглавление

1. Введение

2. N и Р-Арилирование без использования переходных металлов: Новые 9 реагенты и методы (Обзор литературы)

2.1. Реакции солей диарилиодония

2.1.1. Образование связи С-Ы

2.1.1.1. Аммиак и амины

2.1.1.2. Амиды и имиды

2.1.1.3. Оксимы

2.1.1.4. ^^-Гетероциклические соединения

2.1.1.5. Неорганические анионные #-нуклеофилы

2.1.2. Образование связи С-Р

2.2. Реакции ^-оксидов азинов

2.2.1. Образование связи С-Ы

2.2.1.1 Амины и амиды

2.2.1.2 ^^-Гетероциклические соединения

2.2.1.3 Неорганические анионные #-нуклеофилы

2.2.1.4 Прочие реакции

2.2.2. Образование связи С-Р

2.3. Реакции арилгалогенидов с образованием связи С-№, инициируемые 42 основаниями щелочных металлов

2.3.1. Концепция «электрон как катализатор»

2.3.2. #-Арилирование бензамидов

2.3.3. Синтез пятичленных гетероциклов

2.3.4. Синтез шетичленных гетероциклов

2.4. Заключение

3. Новые реакции солей диарилиодония, гетероциклических ^-оксидов и 56 арилгалогенидов с образованием связей углерод-азот и углерод-фосфор без использования переходных металлов (Обсуждение результатов)

3.1. Реакции солей диарилиодония, гетероциклических ^-оксидов с образованием 56 связи углерод - азот

3.1.1. Арилирование ¿^-гибридного атома азота DABCO солями диарилиодония

3.1.2. Реакции четвертичных солей #-арил-ОАВСО с нуклеофильными реагентами. 63 Новый подход к синтезу 1,4-дизамещенных #-арилпиперазинов

3.1.3. Арилирование ¿^-гибридного атома азота DABCO ^-оксидами азинов. 68 Новый метод синтеза замещенных (пиридин-2-ил)пиперазинов

3.1.4. Реакции электрофильно активированных ^-оксидов азинов с третичным яр2- 81 гибридным атомом азота. Синтез предшественников #-(пиридин-2-ил)замещенных ^-гетероциклических карбенов

3.2. Реакции солей диарилиодония и гетероциклических ^-оксидов с 88 образованием связи углерод-фосфор

3.2.1. Инициируемое видимым светом арилирование третичных фосфинов 88 трифлатами арил(мезитил)иодония

3.2.2. Реакции электрофильно активированных ^-оксидов азинов с третичными 96 фосфинами

3.2.3. Тетраарилфосфониевые соли как нуклеофильные арилирующие агенты. 99 Стратегия обращения полярности

3.3. Синтез индолов в результате внутримолекулярного аминирования 105 арилгалогенидов без использования переходных металлов

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые реакции арилирования с образованием связей углерод–азот и углерод–фосфор без использования переходных металлов»

1. Введение

Актуальность исследования. Разработанные во второй половине прошлого века реакции кросс-сочетания, катализируемые переходными металлами, произвели революцию в органическом синтезе, существенно расширив возможности получения сложных органических молекул. Такие методы находят сегодня широкое применение как в лабораторной практике, так и при синтезе органических соединений в промышленных масштабах [1, 2]. Вместе с тем, высокая и непрерывно растущая стоимость переходных металлов (например, стоимость Pd выросла более чем в 5 раз за последние 4 года [3]), и высокая токсичность их соединений, а также высокие стоимость и токсичность лигандов, используемых для получения катализаторов, накладывают определенные ограничения на применение этих методов [4]. Серьезную практическую проблему, в особенности для фармацевтической промышленности и для органической электроники, представляют микропримеси соединений переходных металлов, обнаруживаемые в органических соединениях, полученных с их помощью [4]. Такие микропримеси способны вызывать существенные изменения свойств органических соединений, а их удаление связано со значительными временными и материальными издержками [5-7]. Для реакций, катализируемых переходными металлами, также характерен и ряд других недостатков: как правило реакции реализуются при повышенных температурах [8], чувствительны к стерическим факторам [9], а возможность активации не только одной связи углерод-галоген в мультигалогензамещенных субстратах осложняет применение последних [10, 11].

Развитие новых альтернативных методов органического синтеза, исключающих применение дорогостоящих и токсичных катализаторов на основе переходных металлов и, одновременно, отличающихся высокой эффективностью, представляет на сегодняшний день актуальное направление развития химической науки [4]. Избегая вышеупомянутых недостатков, такие методы характеризуются экономической эффективностью и экологической безопасностью, соответствуя современным критериям химии устойчивого развития [12].

Степень разработанности темы. Фундаментальные исследования, проводимые с целью создания новых методов органического синтеза без использования катализаторов на основе соединений переходных металлов, направлены на поиск новых реагентов, их комбинаций, новых органических реакций, а также альтернативных методов активации органических молекул и связей в них.

В последние годы, соли диарилиодония нашли широкое применение в органическом синтезе в качестве альтернативных арилирующих реагентов, эффективно функционирующих в отсутствие катализаторов и применимых к широкому разнообразию нуклеофилов [13-18]. Это связано с развитием безопасных и экономически эффективных методов их синтеза в

мультиграммовых количествах [13], в том числе, с применением проточных реакторов [19], а также с их низкой токсичностью, инертностью по отношению к кислороду воздуха и устойчивостью в водных средах [14]. В частности, реакции #-арилирования первичных и вторичных аминов солями диарилиодония, представляют собой практически важную альтернативу реакциям Баквалда-Хартвига и Ульмана, катализируемым соединениями палладия и меди соответственно [20-22]. При этом селективное #-арилирование третичных алифатических аминов с получением четвертичных аммониевых солей представляет собой синтетическую проблему практически для всех методов #-арилирования, в том числе и использующих соединения переходных металлов в качестве катализаторов. Как следствие, многие четвертичные #-ариламмониевые соли остаются синтетически недоступными соединениями [18, 23].

Катализируемое солями палладия [24, 25] и никеля [26] Р-арилирование третичных фосфинов арилгалогенидами хотя и лежит в основе метода синтеза четвертичных арилфосфониевых солей, неприменимо к стерически затрудненным фосфинам и арилгалогенидам.

Большинство методов арилирования с использованием солей диарилиодония, развитых к настоящему времени, основано на термической активации донорно-акцепторного комплекса, образованного молекулами соли диарилиодония и нуклеофила, в дальнейшем процесс арилирования реализуется через стадию сочетания лигандов при иодониевом центре [13, 14]. Альтернативный вариант активации донорно-акцепторного комплекса - облучение видимым светом, которое приводит к образованию арильных радикалов - используется в синтетических целях значительно реже [27-31]. Вместе с тем, реакции солей диарилиодония, инициируемые видимым светом, будучи реакциями возбужденных электронных состояний, могут обеспечить осуществление таких превращений, которые невозможны или затруднительны при термической активации. Активация органических реакций видимым светом без использования экзогенных фотосенсибилизаторов особенно привлекательна с позиций «зелёной химии» [32].

В последние годы, активированные электрофильными агентами ^-оксиды азинов вызывают большой интерес в качестве реагентов для электрофильного введения пиридинового фрагмента без использования соединений переходных металлов [33, 34]. Однако реакции такого типа с третичными N и Р-нуклеофилами к началу наших исследований оставались неизученными.

Реакции обмена и сочетания лигандов при пентакоордированном атоме фосфора [35], характерные для предварительно активированных солей тетраарилфосфония и их гетероциклических аналогов, обладают значительным синтетическим потенциалом, и позволяют использовать соли тетраарилфосфония в качестве нуклеофильных арилирующих агентов [36-

38]. Однако применение тетраарилфосфониевых солей в качестве реагентов остается недостаточно развитым в силу ограниченности методов их синтеза и необходимости применения сильных оснований для их активации. Разработанные в работе новые подходы к синтезу и нуклеофильной активации тетраарилфосфониевых солей и их гетероциклических аналогов способствуют расширению синтетического использования этих соединений.

Катализируемые соединениями палладия [11] и меди [39-41] внутримолекулярные реакции сочетания арилгалогенидов с образованием связи С-№ лежат в основе методов синтеза производных индола. Кроме проблем, связанных с дороговизной и токсичностью катализаторов, ограничения, характерные для таких методов, сопряжены с возможностью активации не одной связи углерод-галоген в мультигалогензамещенных субстратах, что приводит к побочному протодегалогенированию [11]. Предложенные в работе альтернативные условия активации арилгалогенидов для осуществления того же превращения с образованием индолов позволяют избежать этого побочного процесса.

Цель работы состояла в разработке новых методов арилирования без применения катализаторов на основе переходных металлов с образованием связей С-№ и С-Р.

Задачи работы состояли в разработке методов: 1) арилирования третичного sp3-гибридного атома азота солями диарилиодония и ^-оксидами азинов; 2) синтеза замещенных (гет)арилпиперазинов с использованием солей #-(гет)арил-ОАВСО; 3) арилирования N оксидами азинов третичных ¿р2-#-нуклеофилов; 4) арилирования третичных фосфинов солями диарилиодония и Ж-оксидами азинов; 5) активации (гет)арилтрифенилфосфониевых солей для их использования в качестве нуклеофильных арилирующих агентов; 6) активации связи углерод-галоген без использования катализаторов на основе соединений переходных металлов в синтезе производных индола в результате внутримолекулярного образование связи С-№.

Объекты и предмет исследования. Соли диарилиодония, Ж-оксиды азинов, полифункциональные арилгалогениды, а также полученные с использованием этих соединений продукты N и Р-(гет)арилирования были выбраны в качестве объектов исследования. Предметом исследования служила реакционная способность объектов исследования и факторы, ее определяющие.

Научная новизна. Соли арил(мезитил)иодония и активированные Ж-оксиды азинов впервые использованы в качестве селективных (гет)арилирующих агентов по отношению к третичным N и Р-нуклеофилам различного строения при различных условиях активации, что позволило впервые синтезировать ряд синтетически недоступных ранее четвертичных солей ариламмония и арилфосфония.

Предложенные новые методы (гет)арилирования позволили впервые синтезировать ранее неизвестные четвертичные соли #-арил-ОАВСО и впервые изучить их реакционную

способность по отношению к различным нуклеофильным реагентам, что, в свою очередь, послужило основой для разработки нового общего метода синтеза 1,4-дизамещенных пиперазинов в результате нуклеофильного раскрытия цикла в катионе N-арил-ОАВСО.

Для солей арил(мезитил)иодония и N-оксидов пиридинов предложена существенно расширяющая их синтетическое применение новая стратегия обращения полярности (гет)арильного фрагмента, заключающаяся в их превращении в арил- и (пиридин-2-ил)трифенилфосфониевые соли с применением новых разработанных методов.

На примере синтеза производных индола впервые показана возможность осуществления внутримолекулярного аминирования арилгалогенидов без использования переходных металлов.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе получены новые представления о реакционной способности солей диарилиодония, N-оксидов азинов, солей N-(гет)арил-ОАВСО и арил- и (пиридин-2-ил)трифенилфосфониевых солей. Разработаны новые методы синтеза и функционализации гетероциклических соединений, основанные на обнаруженных новых реакциях исследованных соединений и разработанных новых подходах к их активации. Развитые в работе методы не связаны с использованием соединений переходных металлов, что исключает присутствие последних в виде микропримесей в полученных соединениях. Методы представляют интерес для медицинской химии и химии материалов, в качестве альтернативы традиционным методам с использованием катализаторов на основе переходных металлов. В работе предложены новые более эффективные подходы к синтезу известных биологически активных соединений и их аналогов, включая лекарственные препараты.

Методология диссертационного исследования включала анализ литературы, планирование экспериментов, оптимизацию условий реакций, изучение применимости оптимизированных условий к структурно разнообразным субстратам и реагентам, анализ и обобщение результатов, формулирование положений и выводов. Строение синтезированных соединений и их чистоту определяли с использованием методов ЯМР на ядрах !H, 13C, 19F, 31P, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии (EI, ESI). Большинство ЯМР исследований выполнено автором лично. Для некоторых соединений выполнены двумерные эксперименты ЯМР (COSY, HSQC, HMBS, NOESY, ROESY) и рентгеноструктурные исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Реакции трифлатов (арил)мезитил иодония и N-оксидов азинов с третичными N- и P-нуклеофилами приводят к образованию ариламмониевых и арилфосфониевых солей соответственно;

2. Соли ^(гет)арил-ОАВСО вступают в реакции с нуклеофильными реагентами с образованием 1,4-дизамещенных пиперазинов;

3. (Пиридин-2-ил)трифенилфосфониевые соли при активации 1,4-диазабицикло[2.2.2]октаном служат синтетическими эквивалентами пиридин-2-ил аниона в реакциях с различными электрофильными реагентами;

4. Система t-BuOK-ДМФА - эффективная альтернатива катализаторам на основе соединений палладия, меди и железа в синтезе производных индола, в результате внутримолекулярного образования связи C-N.

Степень достоверности полученных результатов обусловлена высоким уровнем экспериментальных исследований, подтвержденной воспроизводимостью результатов, сопоставлением полученных результатов с литературными данными, использованием современных физико-химических методов анализа, публикацией результатов в ведущих рецензируемых химических журналах (ACS, Wiley).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ в том числе 5 экспериментальных статей [42-46] и 1 мини-обзор [47] в рецензируемых научных изданиях, индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus, RSCI) и рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ по специальности 02.00.03 -органическая химия.

Апробация работы. Основные результаты были представлены в виде 6 устных и 2 стендовых докладов на российских и международных научных конференциях: Всероссийской научной конференции "Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней" (Красновидово, 2020, 2018); XXVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2019" (Москва, 2019); IX Научной конференции молодых ученых "Инновации в химии: достижения и перспективы" (Москва, 2018); X Международной конференции молодых ученых по химии "Менделеев-2017" (Санкт-Петербург, 2017); VII Молодежная конференция ИОХ РАН имени Н. Д. Зелинского (Москва, 2017); 4th International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing" (Moscow, 2017); 27th European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Amsterdam, 2017).

Личный вклад автора заключается в анализе литературы по теме исследования, участии в составлении плана исследований, выполнении синтетических и спектральных экспериментов, анализе результатов аналитических исследований, обобщении и обсуждении результатов, формулировании выводов и положений, подготовке публикации и докладов на научных конференциях.

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (Гранты № 18-33-01100, 19-33-90280).

Автор выражает признательность д.х.н. Ф. М. Долгушину (ИНЭОС РАН), к.х.н. Н. С. Лукониной (МГУ) за проведение и интерпретацию результатов рентгеноструктурных исследований, к.х.н. А. В. Богданову (МГУ) за проведение экспериментов ЭПР и к.х.н. М. М. Ильину (ИНЭОС РАН) за хроматографическое определение энантиомерной чистоты.

2. N- и Р-Арилирование без использования переходных металлов:

новые реагенты и методы (Обзор литературы)

Ароматические органические соединения обладают широким спектром полезных свойств и находят многообразное применение в повседневной жизни человека. Среди ароматических соединений особое место занимают азот- и фосфорорганические соединения, которые используются в качестве лекарственных препаратов, агрохимикатов, лигандов, а также составляют основу ряда функциональных органических материалов [48-52]. Основной подход к синтезу ароматических соединений различного строения заключается в создании замещенного ароматического фрагмента в результате реакции арилирования [53, 54]. Большинство методов арилирования, применяемых в современной синтетической практике, основано на использовании реакций, катализируемых соединениями переходных металлов. В частности, для создания связи углерод-азот применяют реакции сочетания арилгалогенидов и арилпсевдогалогенидов с N-нуклеофилами при катализе соединениями палладия [8, 55] и меди [56, 57], а также реакции каталитического аминирования бороганических соединений [58], электрофильного аминирования [59] и катализируемого переходными металлами С-Н-аминирования [60] ароматических субстратов. Методы синтеза ароматических фосфорорганических соединений включают реакции P(III)-нуклеофилов с арилгалогенидами, борорганическими соединениями при катализе соединениями никеля, меди, палладия, марганца и др. переходных металлов [61-64].

Несмотря на то, что синтетическим методам, использующим катализаторы на основе переходных металлов, присуща неоспоримо высокая эффективность, для них также характерны некоторые значимые ограничения [4]. Повышенная температура реакций и необходимость использования сильных оснований существенно ограничивает разнообразие функционально замещенных субстратов. Высокая и непрерывно растущая из года в год стоимость переходных металлов и их соединений увеличивает себестоимость синтезируемых соединений в среднем на 5-20% [3]. В частности, цена тройской унции палладия, соединения которого наиболее часто используются в качестве катализаторов в органическом синтезе [65], выросла с ~200 USD в 2005 г до >1500 USD в 2019 г [3]. В связи с этим, извлечение гомогенных катализаторов из реакционной смеси после реакции для их последующего применения является важным аспектом, определяющим экономическую эффективность синтетического процесса. Кроме того, в ряде случаев существует необходимость применения дорогостоящих, зачастую коммерчески недоступных лигандов, стоимость которых сравнима со стоимостью переходных металлов или даже превосходит ее. Использование катализаторов на основе переходных металлов обеспечивает высокую вероятность загрязнения полученных соединений микропримесями

переходных металлов. Последний из перечисленных недостатков имеет особо важное значение при использовании реакций, катализируемых соединениями переходных металлов для синтеза фармацевтических субстанций, в качестве синтетического инструмента медицинской химии и при создании функциональных материалов для органической электроники [4, 5]. Микропримеси переходных металлов обладают заметной токсичностью и способны провоцировать разложение и/или изомеризацию органических соединений [66]. Кроме того, известны случаи, когда примеси металлов приводили к существенным изменениям электрических свойств органических соединений и производительности функциональных устройств на их основе [67], а также служили причиной получения ошибочных результатов при проведении исследований по медицинской химии [68]. Строгие требования, предъявляемые к чистоте соединений, используемых при производстве лекарственных препаратов, выводят проблему очистки синтезированных соединений от микропримесей переходных металлов на новый уровень. Необходимость поддержания примесей переходных металлов в фармацевтических субстанциях на низком уровне (для палладия <10 м.д.) способствует развитию и применению методов детектирования таких микропримесей и очистки от них синтезированных органических соединений [6, 69, 70], что, в свою очередь, вызывает дальнейший рост себестоимости последних.

Все эти обстоятельства снижают привлекательность методов органического синтеза, связанных с применением катализаторов на основе переходных металлов. Стремление избежать перечисленных выше недостатков и связанных с ними дополнительных затрат стимулирует поиск альтернативных методов построения связей углерод-углерод и углерод-гетероатом без использования переходных металлов как в стехиометрических, так и каталитических количествах. Создание новых методов органического синтеза, альтернативных традиционным каталитическим, основанным на применении соединений переходных металлов, связано с поиском новых реагентов, новых органических реакций и альтернативных методов их активации и составляет одно из основных направлений исследований в области современной органической химии. В рамках этого направления в последние годы наблюдается интенсивное развитие методов арилирования с использованием аринов [18, 71], солей диарилиодония [14-18] и активированных ^-оксидов азинов [33, 34]. Хотя арилирующие свойства этих реагентов известны уже несколько десятилетий, именно в последние годы было создано большое разнообразие надежных и эффективных методов синтеза ароматических карбо- и гетероциклических соединений с их использованием. Еще одно направление, получившее развитие в последнее десятилетие, связано с реакциями арилгалогенидов инициируемых основаниями щелочных металлов. В отсутствие переходных металлов активация связи углерод-галоген достигается за счет переноса электрона от генерируемого в реакционной среде донора

электронов [4, 72-76]. Привлекательность процессов такого типа состоит в том, что они основаны на использовании тех же самых исходных соединения и приводят к тем же самым продуктам реакций, что и реакции, катализируемые переходными металлами, но без использования последних. Применение альтернативных реагентов и методов активации органических соединений позволяет не только избежать ряда ограничений, свойственных реакциям, катализируемым соединениями переходных металлов, но и открывает новые возможности синтеза сложных органических соединений, которые недоступны с применением классических каталитических методов.

В обзоре рассмотрены некоторые аспекты методологии органического синтеза без использования катализаторов на основе переходных металлов, а именно достижения последних лет в арилировании с образованием связей С-Ы и С-Р с использованием реакций солей диарилиодония, электрофильно активированных Ж-оксидов азинов, а также реакций арилгалогенидов, инициируемых основаниями щелочных металлов. Для каждой из обсуждаемых реакции приводятся избранные примеры структур синтезированных соединений, обсуждаются общие аспекты их селективности и механизма.

2.1. Реакции солей диарилиодония

Гипервалентные соединения иода и связанные с ними синтетические методы привлекают значительное внимание синтетического сообщества в текущем десятилетии [16, 77]. В частности, за этот период существенное развитие получила химия солей диарилиодония [13-15]. Интерес к солям диарилиодония обусловлен прежде всего тем, что реакции с их участием представляют хорошую альтернативу методам, использующим дорогостоящие и токсичные катализаторы на основе переходных металлов [14]. Соли диарилиодония устойчивы по отношению к кислороду и воде, относительно нетоксичны, проявляют высокую реакционную способность, одновременно демонстрируя при этом высокую селективность и совместимость со многими функциональными группами. В последние годы было предложено несколько простых в осуществлении, безопасных и эффективных методов их синтеза [13-15] , в том числе, с применением проточных реакторов [19], что, несомненно, стимулировало развитие методов органического синтеза с применением этих реагентов.

В отсутствии катализаторов на основе переходных металлов для солей диарилиодония в реакциях с нуклеофильными реагентами характерно 3 режима реакционной способности: (1) обмен и последующее сочетание лигандов при иодониевом центре; (2) генерирование арильного радикала в результате предварительного одноэлектронного восстановления катиона диарилиодония и (3) генерирование арина при взаимодействии с основанием или в результате других превращений [13-15].

Наиболее распространенный механизм арилирования при реакциях нуклеофильных реагентов с солями диарилиодония А связан с промежуточным образованием Х3-иодана В в результате обмена лигандов (Схема 2.1). Дальнейшее образование продукта арилирования D происходит в результате синхронного процесса, реализуемого через трехцентровое четырехэлектронное переходное состояние С: сочетание нуклеофильного лиганда с экваториально расположенной арильной группой и одновременное элиминирование апикально расположенной арильной группы в виде соответствующего арилиодида Е приводит к образованию продукта арилирования D. Как для исходных солей диарилиодония А, так и для промежуточно образующиеся Х3-иоданов В характерна динамичная природа, проявляющаяся в псевдовращении двух арильных заместителей относительно атома иода. В случае несимметричных солей диарилиодония, селективность переноса той или иной арильной группы к нуклеофильному лиганду в Х3-иодане определяется совокупностью электронных и пространственных факторов и зависит от природы как соли диарилиодония, так и нуклеофильных реагентов [78].

А В С О Е

Схема 2.1. Механизм согласованного сочетания лигандов

Взаимодействие соли диарилиодония с электроноизбыточной органической молекулой приводит к образованию донорно-акцепторного комплекса F, что в некоторых случаях может быть зафиксировано физико-химическими методами [79, 80] или подтверждено квантово-химическими расчетами [29]. Донорно-акцепторные комплексы либо самопроизвольно, либо в результате термической или фотохимической активации способны претерпевать внутрисистемный одноэлектронный перенос, в результате которого происходит гомолитический разрыв связи С-1 и генерирование ароматического радикала G, который, в свою очередь, вступает в реакцию с нуклеофильным реагентом (Схема 2.2) [14]. В качестве электроноизбыточной молекулы может выступать нуклеофильный реагент, который подвергается арилированию, или вспомогательный реагент, например, триэтиламин [81].

Донорно-акцепторный Внутрисистемный комплекс одноэлектронный

перенос

Схема 2.2. Генерирование арильного радикала

Благодаря высокой нуклеофугности иодаренов соли диарилиодония при определенных условиях служат предшественниками аринов (Схема 2.3) [82-84].

Схема 2.3. Генерирование аринов

2.1.1. Образование связи С^ 2.1.1.1. Аммиак и амины

Впервые реакции первичных ароматических аминов и солей диарилиодония были упомянуты в начале 50-х годов прошлого века Берингером с сотр. [85], однако, реакции требовали жестких условий и в отсутствие электроноакцепторных заместителей в солях диарилиодония приводили к продуктам арилирования с низкими выходами. В последние годы методы #-арилирования алифатических и ароматических аминов солями диарилиодония были существенно развиты благодаря усилиям научных групп Стюарта, Олофссон, и на современном этапе, представляют собой одновременно эффективную альтернативу и дополнение классическим реакциям Ульмана и Баквалда-Хартвига.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бугаенко Дмитрий Иванович, 2021 год

использование аринов

только несколько примеров

Схема 3.1. Современное состояние методов арилирования ¿^-гибридного атома азота

Известно лишь несколько примеров Ы-арилирования третичных алкиламинов с получением четвертичных солей Ы-ариламмония - во всех этих случаях в качестве арилирующего агента были использованы арины [18, 23, 180-182]. Ограничения использования дегидробензолов (аринов) в качестве арилирующих агентов связаны с низкой доступностью их предшественников и, что более важно, с низкой селективностью процесса арилирования при использовании несимметричных аринов в ряде случаев. Кроме того, для большинства монозамещенных аринов, невозможно получить 1,2-дизамещенные продукты арилирования,

тогда как 1,4-дизамещенные ароматические соединения могут быть получены только в виде смеси с 1,3-изомерами [83, 180].

Учитывая большую распространенность фрагмента третичного алкиламина в природных соединениях и фармацевтических препаратах, а также широкую применимость четвертичных аммониевых солей в различных областях (органичекий синтез, медицина, полимерные материалы, ионные жидкости, элетрохимические энергетические системы и др.), крайне важна разработка альтернативных синтетических методов для преобразования третичных аминов в соответствующие четвертичные #-ариламмониевые соли.

Для создания общего метода арилирования третичных алифатических аминов в качестве арилирующих агентов мы выбрали соли диарилиодония. Несмотря на то, что соли диарилиодония давно известны, и возможность их использования в качестве арилирующих агентов для гетероатомных нуклеофилов была отмечена еще в 50-х годах прошлого века в работах А. Н. Несмеянова с сотр. [183] и Берингера с сотр. [85], лишь в последнее десятилетие эти соединения обрели большую популярность в качестве реагентов в органическом синтезе [13, 15, 17, 84]. Хотя эти реагенты характеризуются низкой «экономией атомов», поскольку реакции арилирования солями диарилиодония всегда приводят к образованию, кроме продукта арилирования, 1 экв арилиодида, в большинстве случаев, арилиодид может быть легко отделен от продукта арилирования и использован в следующем производственном цикле. Соли диарилиодония нетоксичные, стабильные по отношению к кислороду и влаге органические соединения, что делает их привлекательными реагентами для электрофильного арилирования, в особенности для индустриальных целей. Кроме того, в последние годы было разработано несколько удобных и безопасных синтетических методов для получения солей диарилиодония с высокими выходами [13, 15, 16, 84]. Основное преимущество солей диарилиодония связано с возможностью осуществления некоторых превращений, которые не могут быть реализованы при использовании других синтетических методологий, в частности, реакций ссочетания, катализируемых соединениями переходных металлов, и реакций ароматического нуклеофильного замещения.

При использовании DABCO в качестве модельного третичного амина, мы впервые применили трифлаты арил(мезитил)иодония в качестве реагентов для селективного арилирования третичного ¿^-гибридного атома азота. Предпринятые ранее попытки N арилирования DABCO в результате реакций нуклеофильного ароматического замещения SNAr в активированных субстратах (и-нитроарилгалогенидах) не привели к получению соответствующих четвертичных солей. При высокой температуре, которая необходима для осуществления нуклеофильного ароматического замещения, образование солей #-арил-ОАВСО сопровождалось одновременным неконтролируемым раскрытием цикла DABCO, приводящем к

соответствующим третичным аминам, даже при избытке электрофильного арилирующего агента [47, 184-186]. Для того чтобы избежать этого побочного процесса, мы варьировали соотношение реагентов, растворитель и температуру реакции, стремясь осуществить процесс арилирования в мягких условиях.

Модельная реакция DABCO (1 экв) с трифлатом дифенилиодония 1аа (2 экв) в MeCN при 80 °С в за 16 ч приводит к образованию трифторметансульфоната 1-фенил-4-аза-1-азониябицикло[2.2.2]октана (2а) с почти количественным выходом (Таблица 3.1, строка 24). При этом не было обнаружено ни продукта раскрытия цикла соли 2а молекулами DABCO (соль

Таблица 3.1. Оптимизация условий реакции арилирования DABCO трифлатом дифенилиодония (1аа)

РзС-1-0® РзсХо® ЙЧ * *

V 5 3 8 Г?® ; ^ЧУ©!

йДБСО N 0 ;ТГО ТЮ ;

" (II® + (I Т РзС-Б-0® + ; соединений не было ■

С Ч ^чг^ 0 1 обнаружено ни в одном .

аа 2а 3 0 ¡___4_.......СЛ^..........'

№ Ph2IOTf, экв DABCO, экв время, ч растворитель т, °с выход (%) 2а + 3" соотно шение 2а:3

1 1.0 2.0 12 CHзCN 25 <5 100:0

2 1.0 2.0 4 CHзCN 80 99 25:75

3 1.0 1.2 8 CHзCN 40 24 100:0

4 1.0 1.2 12 CHзCN 60 95 80:20

5 1.0 1.0 7 ДХМ 60 9 86:14

6 1.0 1.0 7 ТГФ 60 43 83:17

7 1.0 1.0 7 Н2О 60 10 95:5

8 1.0 1.0 7 EtOH 60 6 95:5

9 1.0 1.0 7 толуол 60 <5 95:5

10 1.0 1.0 7 Г-ВиОН 60 9 95:5

11 1.0 1.0 7 Г-ВиОН 80 37 91:9

12 1.0 1.0 7 CHзCN 80 67 90:10

13 1.0 1.0 16 МеОН 60 16 100:0

14 1.0 1.0 16 CHзNO2 80 63 81:19

15 1.0 1.0 16 CHзCN/H2O=10:1 80 60 82:18

16 1.0 1.0 16 МТБЭ 60 7 100:0

17 1.0 1.0 16 циклогексан 80 49 82:18

18 1.0 1.0 16 EtOAc 80 68 89:11

19 1.0 1.0 30 ЕЮАс 80 78 56:44

20 1.2 1.0 4 CHзCN 80 58 85:15

21б 1.0 1.0 8 CHзCN 25 <5 100:0

22 1.2 1.0 16 CHзCN 80 68 87:13

23 1.5 1.0 16 CHзCN 80 83 94:6

24 2.0 1.0 16 CHзCN 80 98 100:0

25 2.0 1.0 16 PhCl 120 75 100:0

26 2.0 1.0 12 ДМСО 60 98 39:61

27 2.0 1.0 8 дМфа 25 93 47:53

"Реакции проводили на 0.5 ммоль соли 1аа в 2.5 мл растворителя [0.2 М]. Выход определяли методом ЯМР с использованием 1,4-дибром-2,5-диметилбензола в качестве внутреннего стандарта. бВ реакционную смесь добавляли 10 мол % Си(ОТ^2.

3), ни продукта ^^-диарилирования DABCO 4 (Таблица 3.1). Оптимизация условий реакции показала, что соотношение реагентов 1ааЮАВСО и выбор растворителя имееют ключевое значение для достижения высокой эффективности процесса.

За исключением ацетонитрила, селективное образования соли 2а, без примеси побочного продукта реакции 3, было отмечено в хлорбензоле, хотя и с меньшим выходом (Таблица 3.1, строка 25). Использование ДМСО и ДМФА приводило к продукту ^-арилирования уже при комнатной температуре, но с высоким содержанием соединения 3.

Условия реакции, оптимизированные для симметричной соли йодония 1аа, были распространены на трифлаты арил(мезитил)иодония 1а^ (Схема 3.2). Несимметричные соли диарилиодония более привлекательны в качестве арилирующих агентов, т.к. более доступны в синтетическом плане и более экономичны при использовании, чем их симметричные аналоги [13-17, 78, 187]. Вместе с тем, использование несимметричных солей диарилиодония сопряжено с проблемой селективности переноса арильной группы к нуклеофильному центру, которая определяется совокупностью стерических и электронных факторов [78, 187].

тго

V

О?

1а^

' ^ СНзСЫ, 80 0С, 16 ч 1' 42 - 96%

■ то?

2а-ш

О*= % ^ 9х АГ 9х,х^

2а: 95%, 91%б

ССРС 1572570

НзС 2Ь: 92%

Вг

СНз СН3 СРз

2с: 96% 2&. 65%е 2е: 82%, 76%г 2f: 58%

С1 Р

2д: 84% 2И: 67%

о' СН3 2!: 79%

ОБ1 2]: 74%

00 00 1572571

СГ 1Ы(СН3)2 2к: 66%

21: 72%

Н2м\

2т: 70%

2п: 85%а

ыо2

2о: 91%

СНз

ыо2

2р: 42%е

оСНз 2д: 90%

2г: 87%

СРз 2в: 61%

Ме

Р1

21: 90%

о^о

2и: 74%

2v: Р1 = Н, Р2 = оМе 0% 2ш: Р1 = Ме, Р2 = Ме 0%

Схема 3.2. Реакции трифлатов арил(мезитил)иодония 1 с DABCOa

^Условия реакций: DABCO (0.25 ммоль, 1 экв), 1а-у (0.5 ммоль, 2 экв) в 2.5 мл МеС^ ^Реакция проведена с использованием 1.17 г (10.42 ммоль) DABCO. ^Реакция проведена в PhCl при 120 °С 12 ч. Феакция проведена с использованием 467 мг (4.16 ммоль) DABCO ^Была использована соль иодония: (4-NO2C6H4)PhЮTf. ^Продолжительность нагревания 45 ч.

Арилирование DABCO замещёнными трифлатами арил(мезитил)иодония в оптимизированных ранее для трифлата дифенилиодония (1аа) условиях, во всех случаях, вне

Р

о

зависимости от электронной природы заместителей в арильной группе, сопровождается селективным переносом замещенной арильной группы, а не стерически затруднённого мезитильного заместителя (анти-ордао-эффект), что приводит селективно к образованию четвертичных солей Ж-арил-DABCO 2a-u (Схема 3.2).

Метод применим к солям диарилиодония, содержащим заместители различной электронной природы: соли Ж-арил-DABCO с электроноакцепторными (2e, 2i-2p) и электронодонорными (2b-2d, 2q-2s) группами в различных положениях арильного заместителя были выделены с хорошими или высокими выходами. Следует также отметить, что ряд чувствительных к нуклеофильным агентам и синтетически полезных функциональных групп, включая атомы галогенов (2f-2h, 2s), енолизируемую кетонную (2i), сложноэфирную (2j), первичную (2m) и третичную (2k) амидные, циано (21), трифторметильную (2e, 2r и 2s), нитро (2n-2p) и метильную (2b-2d и 2p) группы, оставались неизменными в стандартных условиях реакции, обеспечивая, в некоторых случаях, возможность для дальнейших модификаций полученных соединений. Трифлат (4-метоксифенил)(мезитил) иодония (1v) не вступал в реакцию с DABCO, даже в более жестких условия реакции (PhCl, 120 °C, 48 ч) , в то же время, соли с 4-CF3O- (2r) и 4-(4-РСбШ)0-группами (2s) легко реагировали с DABCO в стандартных условиях. Реакции ордао-замещенных солей диарилиодония 1d и 1p в стандартных условиях характеризовались низкой скоростью. Хотя применение более жестких условий позволило получить ордао-замещенные соли 2d (PhCl, 120 °C, 12 ч) и 2p (48 ч) с хорошими выходами (Схема 3.2), трифлат ди(мезитил)иодония (1w) оставался инертным даже в таких условиях. Ведение в реакцию с DABCO соли иодония, полученной из 7-иод-4-метилкумарина, позволило получить соединение 2u, содержащее фрагмент флуоресцентного красителя, с выходом 74%. Строение соединений 2a (R=H) и 2j (R=4-CO2Et) было подтверждено рентгеноструктурными исследованиями.

Высокие выходы продуктов арилирования DABCO были также отмечены при синтезе солей 2a (R=H, 91%) и 2e (R=3-CF3, 76%) в граммовых количествах (10,46 ммоль). Важно отметить, что в этом случае, иодмезителен, образующийся в качестве побочного продукта, а также избыточное количество солей диарилиодония 1a и 1e были выделены почти количественно, что позволяет использовать их в последующих превращениях, обеспечивая более высокую экономичность процесса арилирования.

Рассматривая возможные механизмы ^-арилирования DABCO солями диарилиодония, мы предполагаем, что первоначально, взаимодействие соли диарилиодония 1aa с DABCO приводит к донорно-акцепторному комплексу A с центральным тетракоординированным атомом иода [13-17, 79] (Схема 3.3 A). Хотя комплекс А отличается малой стабильностью, нам удалось получить монокристалл этого соединения и провести рентгеноструктурное исследование.

Согласно РСА, расстояние между атомами атомы N и I (2.448 А) меньше, чем сумма их ваандервальсовых радиусов (3.7 А) [188], в то время как длина связи I-O в комплексе А заметно больше (2.964 А), чем в исходной соли диарилиодония 1aa (2.895 А). Последующее образование четвертичных солей ^-арил-DABCO может реализовываться в результате либо (i) согласованного сочетания лигандов при иодониевом центре, либо (ii) одноэлектронного переноса (SET) от атома азота к иодониевому центру с образованием катион-радикала DABCO^+

Ph-|--OTf

Ph

1aa

DABCO

Ph A

cND

N

_ Ph .

N

Cfl

Ph

©

OTf

-Phi N® Ph 2a

-И-

V 1-0 2.895 A 1aa

CCDC 1572568

1-0 2.964 A l-N 2.848 A

CCDC 1572569

2a

CCDC 1572570

© OTf

СИ nnn

Me

©

=\ © OTf

Me

DABCO

V/=< (±>~ ©

—► Me N^N OTf

^ ^ Me

пространственные

Me затруднения 2w (0%)

Me 1a

©

Me OTf

Me

Of

Mel

N^N

/=\ О^л

NCb

©

N OTf

2a (95%)

Схема 3.3. Возможные пути образования соли 2a

и радикала Ph^ и их последующей рекомбинацией (см. раздел 2.1.). Поскольку, как мы обнаружили, реакция нечувствительна к кислороду воздуха и ингибитору радикальных реакций TEMPO, радикальный путь (ii) представляется менее вероятным (Схема 3.3 A). Ариновый механизм мы не рассматриваем как один из возможных в этом случае, поскольку в реакционной среде отсутсвует сильное основание и реакция реализуется без образования региоизомерных продуктов ^-арилирования.

A

B

Наблюдаемая высокая селективность переноса замещенного фенильного, а не мезитильного заместителя, по-видимому, связана с пространственными затруднениями, возникающими в переходном состоянии, ведущем к образованию соли 2w в результате миграции мезитильного заместителя из апикального положения к атому азота DABCO (Схема 3.3 В). Этим обстоятельством, очевидно, объясняется и тот факт, что нам не удалось получить соль 2w, в результате арилирования DABCO трифлатом ди(мезитил)иодония

Реакция этилового эфира 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты с трифлатом дифенилиодония (1аа) не привела к образованию ожидаемого продукта Ы-арилирования, что по-видимому это связано с пониженной нуклеофильностью соединения с акцепторным заместителем по сравнению с незамещенным DABCO (Схема 3.4). Нуклеофильность, очевидно, служит решающим фактором, определяющим успех арилирования третичного ¿р3-гибридного атома азота в предложенных условиях. Подтверждением этому также служит тот факт, что образование продукта бис-Ж,^-арилирования 4 (Таблица 3.1) не было отмечено ни в одном из случаев. Кроме того, бисаммониевая соль 4а не образуется при продолжительном нагревании трифлата 1-фенил-DABCO (2а) с Ph2ЮTf (1аа) в MeCN. Вместе с тем, взаимодействие соли 1аа с 1-метилпирролидином, который по параметру нуклеофильности (N=20.59) превосходит DABCO (N=18.80), также не привело к образованию продукта Ы-арилирования, хотя и сопровождалось исчезновением исходных соединений. Предположительно, в этом случае происходит окисление амина диарилиодониевой солью, а образующийся при этом катион-радикал амина впоследствии депротонируется. Известны окислительно-восстановительные превращения между Ph2ЮTf и EtзN сопровождающиеся деструкцией обоих соединений [78].

Схема 3.4. Неудачные примеры арилирования

В результате, недоступные ранее, в силу своей высокой реакционной способности, четвертичные соли аммония - продукты Ы-арилирования DABCO - были впервые получены и выделены в чистом виде с высоким выходом при использовании трифлатов арил(мезитил)иодония в качестве арилирующих агентов. Трифлаты арил(мезитил)иодония, содержащие заместители различной электронной природы, были впервые использованы для арилирования третичного ¿р3-гибридного атома азота. Селективность новой реакции арилирования контролируется совокупностью стерических и электронных факторов, обеспечивающих исключительный перенос к нуклеофильному центру замещенного арильного

о

Ме

1аа

заместителя, а не стерически затрудненной мезитильной группы. Новая реакция не имеет аналогов среди реакций, катализируемых соединениями переходных металлов, осуществима в мягких условиях и легко масштабируется [42].

3.1.2. Реакции четвертичных солей ^-арил-ОАВСО с нуклеофильными реагентами.

Новый подход к синтезу 1,4-дизамещенных ^-арилпиперазинов

Согласно данным РСА, полученным для солей 2а и 2j (Схемы 3.2 и 3.3), связь С(^)-№ в катионе #-арил-ОАВСО значительно длиннее, чем связь С(^)-№ (1.5 А и 1.4 А соответственно). Этот факт свидетельствует об активации эндоциклический связи С(^)-№ четвертичного аммонийного фрагмента по отношению к реакциям с нуклеофильными реагентами. Раскрытие цикла DABCO в четвертичных солях #-арил-ОАВСО может служить эффективным методом синтеза 1,4-дизамещенных #-арилпиперазинов - структурного класса гетероциклических соединений, представители которого проявляют широкий спектр биологической активности и находят применение в качестве коммерческих лекарственных препаратов (Дизатиниб, Арипипразол, Тразодон, Флибансерин, Ниапразин и др. (Рис. 3.1).

N

д

^ N S

Потенциальным препаратдля лечения

нейродегенеративных заболеваний ^—^^^

1-^(3 MC2050

Ингибитор РДРР-1

(

Зо

н

N"4

О

Т1

. 'I

Р13К ингибитор ^___N

Я

^ Снз ^^ 0 = 0 = 0

SM0 ингибитор

S

ГзС '

хх>о

N М-N-1

гзС"

Флибансерин™ Агонист 5-НТ1Д антагонист 5-

НТ2Д

Ме^

II

О""!

Г}

О

^ ГеодонТМ

Антипсихотический

препарат " ^

л >-\н

нзС СпрайселТМ Противораковый препарат

0н

^^ 0"

БаликатибТМ Мощный ингибитор катепсина К

—х. 0 0

СонепипразолТМ Антипсихотический

препарат Высокоселективный антогонист й4 рецептора

Рис. 3.1. Применяемые в медицинской практике и потенциальные лекарственные препараты, содержащие #-(гет)арил-#'-этилпиперазиновый структурный фрагмент

Хотя, приводящее к образованию производных пиперазина раскрытие цикла DABCO в четвертичных солях, отмечалось ранее [184-186, 189, 190], синтетическая применимость этого процесса, по сей день, оставалась крайне ограниченной. Причины этого заключаются в том, что до развития нашего метода, (а) четвертичные соли #-арил-ОАВСО, можно было генерировать

N

только in situ в жёстких условиях с использованием реакций DABCO с активированными арилгалогенидами (SNAr-реакции); и (б) образование замещённых пиперазинов происходило в результате спонтанных тандемных превращений с нуклеофильными реагентами, в качестве которых обычно выступали анионы, образующиеся на стадии арилирования (например, галогенид-ионы). Структурное разнообразие 1,4-дизамещенных #-арилпиперазинов может быть существенно расширено в результате предварительного синтеза и выделения четвертичных солей Ж-арил-DABCO и их последующих реакций с разнообразными нуклеофильными реагентами.

Четвертичные соли Ж-арил-DABCO 2 реагируют с различными нуклеофилами с раскрытием кольца и образованием 1,4-дизамещенных пиперазинов 5 с выходами от хороших до высоких (Схема 3.5). Среди полученных соединений, производные пиперазина 5f, 5j и 5p известны своей биологической активностью [191-193]. Разработанный эффективный и простой метод позволяет получать множество полезных молекул с важными функциональными группами, которые подобны молекулам лекарственных препаратов (5b, 5d-5k, 5m, 5o), лигандов (5n) и привлекательны для синтетического использования (5a, 5c, 5d, 5l). Важно отметить, что реакция аммониевой соли 2a с CsF обеспечивает селективное введение 2-фторэтильного фрагмента (5o) и после определенной оптимизации (подбора фторирующего реагента, сокращения времени реакции) может служить основой для создания нового инструмента для нуклеофильного радиофторирования [194, 195]. Соль 3, легко полученная при реакции соли 2a и DABCO, также подвергается раскрытию цикла в реакции с PhSNa с образованием бис-пиперазина 6 (Схема 3.6 A).

R

а

N

"¿J

Г J © 0

■аУ TfO 2

NuX (X = H, Na, K или Cs) _1,5 или 3 экв w R

ДМФА, 60 oC, 10 ч

ГГ

Nu

хЧ > N<e x"

R=H 5d: 68%, R=H

O

5a: 86%, R=H

X

гГ

N

xl

5b: 76%, R=H 5c:

O ^ H2" P^ ^N

_ о v

X 5g: 67%, R=H

5e: R=H 5f: 85%, R=H Rh=75% R=H ингибитор обратного r, = 2-тиенил захвата серотонина и норэпинефрина N

\\\ НзС

Boc

5i: 80%, R=H

N

хЧ

OC2H

2H5

5j: 79%; R=H; X=H 5l: 82%, R=3-NO2 5m: 51%, R=H 5n: 69%, R=H 5o:65%, R=H 5p: 83%, R=H 5q: 67%, R=H 5r: 42%, R=3-CF3

a-1 AR ингибитор 5k: 72%; R=H; X=F

противогрибковый препарат

Схема 3.5. Реакции солей #-арил-ОАВСО 2 с различными нуклеофилами

Важно отметить, что ни в одной из исследованных реакций не было обнаружено продуктов возможного конкурентного нуклеофильного замещения фрагмента DABCO.

5

O

Особенность реакций, приводящих к соединениям 5 (Схема 3.5), заключается в том, что этиленовый фрагмент DABCO в результате раскрытия цикла трансформируется во фрагмент функционализованного алкильного заместителя пиперазина, обеспечивая тем самым атом-экономичный подход к целевым молекулам.

Для дополнительной демонстрации возможности применения четвертичных солей N арил-ОАВСО в синтезе 1,4-дизамещенных пиперазинов, была осуществлена последовательность, которая включает первоначальное алкилирование соли 2а с получением триэтилендиаммониевой соли 7. Последующая реакция соли 7 с Na2S2Oз в гидролитических условиях сопровождается деэтиленированием тетраэтилендиаммонийного фрагмента с получением 1,4-дизамещенного пиперазина 8 с хорошим выходом [196] (Схема 3.6 В). Эта двухстадийная последовательность может быть реализована в однореакторном варианте без выделения промежуточного соединения 7. В отличие от примеров, представленных на Схеме 3.5, в этом случае, один из трех этиленовых фрагментов DABCO играет роль «встроенной» защитной группы. Таким образом, применение DABCO в качестве синтетического эквивалента незамещенного пиперазина позволяет осуществить процесс в соответствии с принципом «экономии стадий».

а

»

2а

РАБСО (1.05 экв)

МеСЫ, кипячение, 5 ч 97 %

а1

тО

О

0

1X1

РИБЫа (2 экв) ->~

ДМСО, 120 °С, 5 ч 74 %

С

Гу

О

РИ

I

Б

встроенная защитная группа

N

а

2а

однореакторная процедура

49 %

«ЭКОНОМИЯ СТАДИЙ»

Г"'

О" 8

^^СМ

БгСН2С6Н4СЫ (1.1 экв) МеСЫ, кипячение, 3 ч

82 %

а!

ЗЛ* см

Бг

е 7

Ма2Б203 (5 экв), Н20 кипячение, 10 ч

J

56 %

Н3С

3 усн2

о

Н

10

коммерчески доступен

однореакторная процедура

1) ЫаН, ДМФА

2) 2е, 80 °С, 6 ч, затем удаление растворителя

3) НС!ВОдный, /-РгОН, 70 °С, 3 ч

гГ

•^-ЫН

СРэ

Флибансерин

9: 72 % (691 мг)

А

3

6

В

С

Схема 3.6. Синтетическое использование разработанного метода

Синтетический потенциал четвертичных солей #-арил-ОАВСО 2 был продемонстрирован новым подходом к синтезу Флибансерина (9) [197], активного фармацевтического ингредиента коммерческого препарата Addyi®. Предложенный подход позволяет получать соединение 9 с суммарным выходом 50% и включает 4 стадии - синтез соли диарилиодония 1е из коммерчески доступного 3-трифторметилиодбензола, получение четвертичной соли аммония 2е в результате реакции соли иодония 1е с натриевым производным коммерчески доступного 1-изопренилбензимидазол-2-она (10) и последующее удаление изопренильной защитой группы. При этом, две заключительные стадии синтеза реализуются в одном реакторе без выделения промежуточно образующегося соединения (Схема 3.6 С). Предложенные ранее синтетические подходы к Флибансерину, в том числе, используемые для его коммерческого производства, включают 4 или 5 стадий, при этом суммарный выход препарата не превышает 45% [197]. Кроме того, методы синтеза основаны на использовании реакций, реализуемых в жёстких условиях и/или с использованием токсичных реагентов и катализаторов.

Детальное изучение реакционной способности было предпринято по отношению к соли 2и, сочетающей в своей структуре электрофильный катион #-арил-ОАВСО с фрагментом кумарина, флуоресцентного красителя (Рис.3.2). В результате изучения реакционной способности солей #-арил-ОАВСО 2 было отмечено, что они вступают в реакции с различными нуклеофилами с получением продукта раскрытия кольца при повышенной температуре, в то же время реакции с тиолами реализуются уже при комнатной температуре.

электрофильная флуоресцентный платформа краситель

(акцептор) (акцептор)

(3Х

ъ

слабая флуоресценция

<4 Растворимость и устойчивость в Н20 Быстрое и необратимое связывание Инертность к другим нуклеофильным группам (ЫН2, Со2-)

Ме I РИБН

И I к2со3

Н20

2и 250С

флуоресцентный ДОНОР краситель

(акцептор)

I

РИв

л. Ме -к

11

сильная флуоресценция

селективно при ЯТ!

Н2Ы

-02с

ОН

Рис. 3.2. Реакция соли 2и с тиофенолом

Мы провели ряд реакций соли 2и с нуклеофильными реагентами различной природы. Реакции проводили при перемешивании реагентов в эквимолярных количествах в водно-основной среде (К2СО3, 1 экв) в атмосфере воздуха в течение 1 ч, контроль за ходом реакций осуществляли методом ЯМР По результатам реакций с различными аминами было выявлено, что соль 2и не вступает в реакции с раскрытием кольца DABCO (в пределах обнаружения

66

продукта реакции в спектрах ЯМР 1Н) с анилином, 2-метоксиэтиламином, морфолином, анионами бензойной и циклопентанкарбоновой кислот.

Реакция соли 2и с тиофенолом в тех же условиях при комнатной температуре приводит за 1 ч к образованию соответствующего пиперазина 11 с количественным выходом (Рис.3.2), Сравнительный анализ спектров поглощения (Рис. 3.3) и флуоресценции (Рис. 3.4) соединений 2и и 11 обнаружил значительное увеличение интенсивности флуоресценции при переходе от соединения 1и к соединению 11, что очевидно связано с превращением электроноакцепторного аммониевого заместителя в положении 7 кумаринового флуорофора в электродонорный пиперазиновый заместитель. Регистрацию спектров флуоресценции проводили при длине волны возбуждения 310 нм и 360 нм для соли 2и и аддукта 11 соответственно, максимумы флуоресценции для этих соединений наблюдаются при длинах волн 450 нм и 440 нм соответственно (Рис. 3.4). Интенсивность флуоресценции на один поглощенный фотон (ГМ) при длине волны 450 нм для соли А^-арил-ОАВСО 2и (0.1 мМ) составила 0.89 отн.ед, для пиперазина 11 (1 цМ) при длине волны 440 нм - 1.89 отн.ед. Таким образом, при раскрытии четвертичной соли БАВСО в соединении 2и, сопровождающемся перераспределением электронной плотности в молекуле, наблюдается увеличение интенсивности флуоресценции в 212 раз. В связи с этим, на наш взгляд, четвертичные соли А-арил-ОАВСОмогут быть использованы в качестве электрофильных платформ нового типа для селективного связывания с сульфгидрильными соединениями, например при создании флуоресцентный зондов или реагентов для биоконьюгации [198].

Рис. 3.3. Спектры поглощения 2и (0.012 мМ в Рис. 3.4. Спектры флуоресценции 2и (0.1

воде) и 11 (0.066 мМ в воде) мМ в воде) и 11 (1 мкМ в воде)

Таким образом, разработан новый одностадийный метод синтеза важного класса гетероциклических соединений - 1,4-дизмегценных Ы-арилпиперазинов, основанный на реакции предварительно синтезированных замегцённых четвертичных солей Ы-арил-ВАВСО с А', О, 8, Р, /•' и С-нуклеофилами. Метод позволяет в широких пределах варьировать заместители в

положениях 1 и 4 пиперазина. Эффективность метода продемонстрирована синтезом ряда замещённых пиперазинов, в том числе, известных биологически активных соединений, получение которых с использованием описанных к настоящему времени методов требует применения многоэтапных синтетических последовательностей, включающих стадии введения/удаления защитных групп и/или реакций аминирования, катализируемых соединениями переходных металлов [42, 47].

3.1.3. Арилирование ¿^-гибридного атома азота DABCO ^-оксидами азинов.

Новый метод синтеза замещенных (пиридин-2-ил)пиперазинов

1,4-Дизамещенные #-(гетарил)пиперазины также представляют собой важный структурный класс гетероциклических соединений, характеризующийся широким спектром биологической активности [48, 199-210]. Среди представителей этого класса соединений коммерческие лекарственные препараты Спрайсел и Геодон (Рис. 3.1.). С целью расширения структурного разнообразия четвертичных солей #-(гет)арил-ОАВСО, синтезируемых в результате прямого (гет)арилирования DABCO мы использовали электрофильно активированные ^-оксиды пиридинов в качестве альтернативных гетарилирующих агентов для ¿^-гибридного атома азота DABCO.

Реакция хинолин-#-оксида 12а с DABCO (7 экв) при активации трифторуксусным ангидридом (TFAA, 2.5 экв) в MeCN при 0-25°С за 1 ч приводит к образованию трифторацетата #-(пиридин-2-ил)-ОАВСО (В, Таблица 3.2) с количественным выходом (определено методом ЯМР с внутренним стандартом). Другие использованные активирующие агенты (АС2О, Ts2O, Т£гО, MsCl, TsCl, TMSCl, МеОСОС1, оксалилхлорид) были менее эффективными. Однако выделение полученной соли из реакционной смеси оказалось затруднительным, применение колоночной хроматографии позволило получить аналитически чистую соль лишь с выходом 36% (Таблица 3.2).

Таблица 3.2. Оптимизация условий реакции"

№

N1' 1

активирующим агент

1 ч, растворитель, ¿0 от 0 °С до 23 °С

12а

© N

В

ДоЗИ,

интермедиат не выделялся

DABCO, экв

активирующий агент, экв

23 °С, 1 ч

AcSH, экв

^ з'До

13а

растворитель

выход,

%б

1 2

3

4

5

6

7

8

9

10

11 12

13

14

15

16 17

18г

19д

Активирующий агент

7 7 7 7 7 7

7 7 7 7

4,5 6 7

3

TFAA 2.5 АС2О 2.5 Ts2O 2.5 С10СС0С1 2.5 МеОСОС1 2.5 TMSCl 2.5

TFAA 2.5 TFAA 2.5 TFAA 2.5 TFAA 2.5

4 4 4 4 4 4

Растворитель 4 4 4 4

Соотношение DABCO, TFAA, AcSH

12

7 7