Новые реакции 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чигорина Елена Анатольевна

• Чигорина Елена Анатольевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Чигорина Елена Анатольевна

Введение

Глава 1. Синтез и реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола (литературный обзор)

1.1 Синтез 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола

1.2 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с ^нуклеофилами

1.2.1 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с алифатическими и ароматическими аминами

1.2.2 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с гетариламинами

1.2.3 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с производными гидразина

1.2.4 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с прочими нуклеофильными реагентами

1.3 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола как метиленактивного соединения

1.4 Прочие реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Использование 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола в качестве метиленактивного нитрила: синтез имидов Гуарески и их солей

2.2 Аминометилирование солей имидов Гуарески как способ получения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

2.3 Взаимодействие 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинами

2.3.1 Реакции с эфирами 3-аминотиенопиридин-2-карбоновых кислот

2.3.2 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с 2-АгС(0)-3-аминотиенор^-^пиридинами

2.3.3 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамидами

2.4 Взаимодействие 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с основаниями Шиффа и родственными соединениями

2.5 Взаимодействие 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с

аминобензокраун-эфирами, диаминами и прочими ^нуклеофилами

Глава 3. Экспериментальная часть

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые реакции 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола»

Введение

Актуальность проблемы и степень разработанности темы исследования. 3,5-Диметил-1-цианоацетилпиразол 1 (3-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1-ил)-3-оксопропанонитрил) (Рисунок 1) за свою более чем полувековую историю прочно вошел в арсенал активных средств органической химии как один из наиболее эффективных цианоацетилирующих агентов.

Реакция цианоацетилирования наиболее часто используется в отношении Я-нуклеофильных субстратов, и занимает важное место в синтетической практике. Продукты реакции цианоацетилирования, соответствующие К-замещенные цианоацетамиды, являются крайне эффективными реагентами для получения фармакологически активных молекул, красителей, гербицидов, регуляторов роста растений, комплексообразователей и др. [1-6].

Перспективы использования азолида 1 как цианоацетилирующего агента связаны с его большей реакционной способностью, чем у цианоуксусного эфира, и большей доступностью и стабильностью в сравнении с цианокетеном и цианоацетилхлоридом.

В то же время представляют интерес и альтернативные направления использования азолида 1 - в частности, в качестве метиленактивного соединения. В ряде недавних и пока еще немногочисленных работ были описаны реакции соединения 1 как достаточно сильной СН-кислоты с выходом на соединения, недоступные либо труднодоступные для получения иными путями [7-11].

В целом, синтетический потенциал Я-замещенных цианоацетамидов, недостаточная изученность реакционной способности 3,5-диметил-1-

сн3

Рисунок 1 - Строение 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола 1

цианоацетилпиразола 1 как метиленактивного соединения, вместе с задокументированной практической важностью известных производных соединения 1 дали нам основания полагать, что дальнейшее изучение свойств 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола представляет собой перспективную задачу.

Цели и задачи исследования. Целями диссертационной работы являлось изучение новых реакций 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с рядом нуклеофильных и электрофильных субстратов, а также изучение строения и возможных направлений дальнейшей трансформации полученных продуктов.

Для достижения этих целей были сформулированы следующие задачи:

1) Изучить взаимодействие 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с акцепторами Михаэля, установить строение и изучить превращения продуктов. Установить пределы применимости предложенного подхода.

2) Изучить взаимодействие 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с новыми ^-нуклеофильными субстратами, установить строение и изучить превращения продуктов.

Объектами исследования явились 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразол и его производные, а предметом исследования - реакции конденсации 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы.

1) Предложен эффективный общий подход к синтезу 3,5-дициано-2,6-диоксопиперидинов (имидов Гуарески) и их солей, основанный на взаимодействии 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с 3-арил(гетарил)-2-цианоакриламидами. Выявлено влияние строения заместителя в положении 4 пиперидинового цикла на устойчивость полученных соединений к окислению кислородом воздуха.

2) Осуществлен синтез ранее неизвестных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана реакцией аминометилирования полученных солей имидов Гуарески под действием первичных аминов и формальдегида.

3) Установлены основные закономерности взаимодействия 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола с 3-аминотиено[2,3-£]пиридинами, определены факторы, влияющие на строение образующихся продуктов. На основе замещенных 3-аминотиено[2,3-£]пиридинов получен ряд цианоацетильных производных, которые в условиях внутримолекулярной циклизацию дают ряд гетероциклических продуктов с потенциальной агрохимической и фармакологической активностью.

4) Обнаружена реакция спонтанной гетероциклизации по типу реакции Кэмпса в условиях цианоацетилирования 3-амино-2-ацилтиенопиридинов цианоацетилпиразолом, приводящая к замещенным тиено[2,3-£:4,5-¿]дипиридинам.

5) Найдены соединения, обладающие высокой антидотной активностью в отношении гербицида 2,4-Д в лабораторных экспериментах на проростках подсолнечника.

6) Предложен способ получения цианоацетамидов, ковалентно связанных с фрагментом краун-эфира, основанный на реакции цианоацетилпиразола с аминобензо- и диаминодибензо-краун-эфирами.

Методология и методы диссертационного исследования. Для проведения исследований были использованы классические методы и приемы органической химии. Условия проводимых превращений оптимизировались. Для разделения реакционных смесей и очистки синтезированных соединений использовались методы колоночной хроматографии и кристаллизация. Для мониторинга реакций использовался метод ТСХ. Структуру и чистоту полученных соединений

1 13

устанавливали с помощью комплекса физико-химических методов: Н и С ЯМР

1 13

спектроскопии, включая методы двумерной ЯМР спектроскопии ( H- C HSQC,

1 1 ^

HMBC), ВЭЖХ-МС, масс-спектрометрии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа. Оценка возможной биологической активности проводилась методом виртуального скрининга при помощи доступных программных сервисов. Для изучения строения продуктов также использовались квантово-химические методы.

Практическое значение полученных результатов. По результатам исследований предложены удобные препаративные методы синтеза ранее неизвестных 4-монозамещенных 3,5-дицианопиперидин-2,6-дионов (имидов Гуарески) и их солей, производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, производных 3-(цианоацетамидо)тиено[2,3-£]пиридина, тиено[2,3-b:4,5-¿,]дипиридина,

пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-^пиримидина, производных краун-эфиров; в общей сложности синтезированы и охарактеризованы 75 новых соединений, которые имеют элементы структурного сходства с известными биологически активными соединениями.

Среди новых соединений выявлены 4 образца, которые обнаруживают высокий антидотный эффект в отношении гербицида 2,4-Д в экспериментах на проростках подсолнечника.

Синтезирована библиотека новых ^-замещенных цианоацетамидов реакцией 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с рядом первичных аминов карбо-и гетероциклического ряда; для новых соединений получен ряд новых продуктов гетероциклизации.

Достоверность полученных данных обеспечена использованием современных методов синтетической органической химии и использованием классических приемов, а также воспроизводимостью экспериментальных результатов. Полученные соединения были однозначно идентифицированы и охарактеризованы с помощью современных методов физико-химического

1 13

анализа, включающих ИК-спектроскопию, Н, С и двумерную корреляционную ЯМР спектроскопию, масс-спектрометрию высокого разрешения и рентгеноструктурный анализ, что позволяет говорить о достоверности строения полученных соединений. Также достоверность данных подтверждается результатами квантово-химических исследований.

На защиту выносятся следующие положения:

1) Использование 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола как метиленактивного соединения в реакциях с 2-цианоакриламидами для синтеза производных 3,5-дициано-2,6-диоксопиперидинов (имидов Гуарески);

2) Особенности протекания реакции аминометилирования с участием солей 3,5-дициано-2,6-диоксопиперидинов;

3) Особенности протекания реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с 3-аминотиено[2,3-£]пиридинами;

4) Синтез новых карбо- и гетероциклических Я-замещенных производных цианоацетамида и дальнейшие трансформации полученных веществ;

5) Результаты изучения особенностей строения полученных соединений.

Личный вклад автора. Автор лично выполнял синтез всех соединений,

осуществлял сбор, систематизацию и анализ литературных данных, принимал участие в постановке целей и задач исследования, планировании исследований, обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций.

Апробация результатов диссертации. Результаты работы были доложены и представлены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи Синтеза и Комплексообразования» (Москва, 2011 г.), VI International Conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2012» (Kharkov, 2012), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи Синтеза и Комплексообразования» (Москва, 2012 г.), Шестой Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012 г.), V Молодежной Конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), VI Международной конференции молодых ученых «Органическая химия сегодня» InterCYS-2014 (Санкт-Петербург, 2014 г.), XII Международной конференции «Спектроскопия Координационных Соединений» (Туапсе, 2015 г.), Первой всероссийской конференции по химии элементоорганических соединений и полимеров ИНЭОС Open 2015 (Москва, 2015 г.), International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015» (Moscow, 2015), Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016 (Dombay, Russia, 2016), XII International Scientific Conference of postgraduates, masters and young researchers on «Actual problems of chemistry» (Baku, 2018), V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (V Конференции по химии гетероциклов «Новые направления в химии

гетероциклических соединений») (Владикавказ, 2018 г.), XV Международной конференции «Спектроскопия Координационных Соединений» (Туапсе, 2018 г.), Пятой Международной научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Advances in synthesis and complexing) (Москва, 2019 г.), XVI Международной конференции «Спектроскопия Координационных Соединений» (Туапсе, 2019 г.), III Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» M0SM2019, (Екатеринбург, 2019 г.), XVII Международной конференции «Спектроскопия Координационных Соединений» (Краснодар, 2020 г.), II Научно-технической конференции «Материалы с заданными свойствами на переходе к новому технологическому укладу: химические технологии» (Москва, ИРЕА, 2020 г.), V Всероссийском конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2021» (Сочи, 2021), СевероКавказском симпозиуме по органической химии (Ставрополь, 2022 г.), New Emerging Trends in Chemistry (NewTrendsChem-2023) (Yerevan, Armenia, 2023). Также результаты были представлены на некоторых электронных онлайн конференциях (15th Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry ECSOC-15 (2011); ECSOC-16 (2012); ECSOC-17 (2013); ECSOC-24 (2020)).

Публикации. Результаты диссертационного исследования представлены в 9 статьях в специализированных научных журналах [12-20], входящих в базы данных Scopus, Web of Science и в список периодических изданий, одобренных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских диссертаций, и 33 тезисах докладов на международных и всероссийских конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация построена традиционно: она состоит из введения, обзора литературных данных (Глава 1), обсуждения результатов (Глава 2), экспериментальной части (Глава 3), выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы. Работа изложена на 242 страницах машинописного текста и содержит 113 схем, 22 таблицы, 23 рисунка. Список литературы включает 307 ссылок на литературные источники. В главах 1 -3 принята сквозная нумерация структур и схем.

Поддержка. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования инауки РФ (проект FSRN-2023-0005).

Благодарности. Автор выражает благодарность научному руководителю, д.х.н. Доценко В. В. за моральную поддержку и помощь, оказанную при подготовке диссертации, а также к.х.н. Беспалову А. В. (КубГУ, г. Краснодар) за проведение квантово-химических исследований, д.х.н. Аксенову Н. А. (СКФУ, г. Ставрополь) за регистрацию ЯМР спектров, и д.х.н. Стрелкову В. Д. за проведение биоскрининга на выявление антидотной активности в отношении гербицида 2,4-Д. Автор также признателен Глушко В. Н. и Блохиной Л. И. за предоставленные образцы аминокраун-эфиров.

Рентгеноструктурные исследования синтезированных соединений проведены совместно с к.х.н. Бушмариновым И. С. и к.х.н. Головешкиным А. С. (ИНЭОС РАН, г. Москва).

Глава 1. Синтез и реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола

(литературный обзор)

3,5-Диметил-1-цианоацетилпиразол 1 (3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-3-оксопропионитрил, СAS 36140-83-7, М = 163.18, температура кипения 40 °С (3.5 х 10-4 мбар) [21], температура плавления 118-121 °С (СС14) [22], 120-121 °С (Ca4) [23]) представляет собой белое мелкокристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое в большинстве органических растворителей, стабильное при длительном хранении. 3,5-Диметил-1-цианоацетилпиразол 1 безопасен в обращении и коммерчески доступен.

Соединение 1 относится к группе азолидов (К-ацилазолов) - соединений, предложенных Хейнцем Штаабом [24,25] в середине ХХ века в качестве альтернативы хлорангидридам и ангидридам карбоновых кислот. Цианоацетилпиразол 1 нашел применение в первую очередь как мягкий цианоацетилирующий агент по отношению к ряду ^-нуклеофильных субстратов. Преимущества цианоацетилпиразола 1 в сравнении с другими цианоацетилирующими агентами очевидны - легкость получения, стабильность при хранении, большая хемо- и региоселективность реакций по сравнению с соответствующими имидазолидами и хлорангидридами. Азолид 1 успешно используется в случае лабильности или недоступности других ацилирующих агентов.

Помимо соединения 1, для цианоацетилирования на практике наиболее часто используются смешанный ангидрид цианоуксусной кислоты (САА) и уксусной кислот 2, либо смесь цианоуксусной кислоты с Ас20 (примеры использования [26-33]) и цианоуксусный эфир (этилцианоацетат) 3 [2-6]. Реже используются цианоацетилхлорид 4 [34-37], цианоацетилазид 5 [34, 38-40], системы на основе цианоуксусной кислоты и 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (EDCI) САА-БВС1 [41], смесь САА, 1-гидроксибензотриазола (ИОВ1:) и дициклогексилкарбодиимида (БСС) [42,43]. Также для С-

цианоацетилирования пирролов и индолов применяется система NCCH2CO2K-CH3SO2Cl [33,44]. Смешанный ангидрид 2 (Схема 1) показал себя удобным и эффективным цианоацетилирующим средством, однако в случае некоторых высокоактивных субстратов образуются продукты конкурентной реакции ацетилирования [26, 28]. Аммонолиз цианоуксусного эфира 3, как правило, эффективно работает только в случае достаточно активных субстратов -гидразинов, нуклеофильных аминов, либо требует жёстких условий и активации сильными основаниями [3, 6]. Цианоацетилхлорид 4 нестабилен при хранении и склонен к быстрой димеризации с образованием 2,4-дигидрокси-6-хлорникотинонитрила [34, 45, 46]. Также цианоацетилхлорид 4 в присутствии основание склонен к образованию цианокетена и продуктов его полимеризации, что делает этот реагент неудобным для практического использования. Цианоацетилазид 5 обычно генерируется in situ из цианоацетгидразида, часто дает невысокие выходы продуктов цианоацетилирования, и обнаруживает тенденцию к спонтанному разложению [34, 38, 40]. Следует также отметить, что применение Я-(цианоацетил)имидазола 6 в качестве цианоацетилирующего агента ограничивается пока единственным примером [47], Я-цианоацетил-1Я-1,2,3-бензотриазол 7 в литературе к настоящему моменту не описан. Наконец, весьма реакционоспособный цианокетен 8 не может быть использован в реакциях цианоацетилирования из-за крайней неустойчивости [21] (Схема 1).

Схема 1

Таким образом, 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразол 1 является одним из наиболее устойчивых, доступных и эффективных цианоацетилирующих агентов.

В настоящей главе представлены имеющиеся в литературе последних 10 лет данные о реакциях цианоацетилпиразола 1. Более ранние данные собраны в опубликованном авторском обзоре [13] и двух мини-ревью [16, 20].

Цианоацетилпиразол 1 был впервые получен Ридом и Мейером (Ried und Meyer) в 1957 г. реакцией доступного цианоацетгидразида 9 с ацетилацетоном 10 в воде или водном этаноле в присутствии каталитических количеств HCl [22] (Схема 2). Данный подход с незначительными вариациями используется и в настоящее время [13, 48-51]. Реакция протекает в мягких условиях за несколько минут, выходы пиразолида 1 составляют 76% [22], 92% [23], 90% [49], 91% [50,

Необходимо отметить, что синтез цианоацетилпиразола 1 возможен лишь в достаточно узком диапазоне условий, поскольку направление конденсации цианоацетгидразида 9 с ацетилацетоном 10 существенно зависит от рН среды и соотношения реагентов. В частности, при рН 7 удается выделить продукт первичной конденсации - цианоацетилгидразон 11 (Схема 3). При двукратном избытке цианоацетгидразида 9 был выделен Д#-бис(цианоацетил)гидразин 12 -реакция, вероятно, протекает через промежуточное образование азолида 1 [52]. Изначальное проведение конденсации соединений 9 и 10 в жестких условиях с последующей обработкой щелочью приводит к производному пиразоло[1,5-а]пиримидина 13 [52,53]. В результате обработки цианоацетилгидразона 11

1.1 Синтез 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола

51].

СН3

Схема 2

водно-спиртовым раствором HCl может быть выделен цианоацетилпиразол 1, тогда как обработка избытком щелочи дает диазепин 14 [54]. В присутствии диэтиламина реакция гидразида 9 с ацетилацетоном 10 приводит к продукту реакции Гуарески-Торпа - 1-аминопиридин-2(1Я)-ону 15 [22] (Схема 3).

NC о

W HCl

NH а Асон

HN' 66%

12 //Л О CN

НяС

aq. HCl

20 °С У—N

-- NC—' N

1

Et2NH / 68-70%

ЕЮН/ 81%

СНЯ

рН~7 НС|

1) ЕЮН, АсОН, t° \60°С CN

2) NaOH 40%\ L ,Q

СН3 ЕЮН-Н20

CN

НоС. ^N

15

Н3С N О NH,

13 VM

/>—он

СНя

NC

NaOH

V /

in

X 11

t° H3C ^

СГ^СНз

L ,NH 14

S4-NH

Н3с

Схема 3

Пиразолид 1 также может быть получен с хорошим выходом непосредственным цианоацетилированием 3,5-диметилпиразола под действием циануксуксусной кислоты с добавлением DCC [21] (Схема 4).

NC

он

н,с

HN'rl DCC, 0 °С

NV-CH3 -:-

N

69%

Схема 4

V-CH-,

н яС'

Наконец, азолид 1 наряду с гидразидом 16 был выделен в результате обработки ацетилацетоном 10 продукта реакции дикетена с цианоацетгидразидом 9 [52] (Схема 5).

о

NC^

NHNH2 HN

9 АсОН HN

н2с=<^=о

CN

О 9 Ю, 20 °С HN-Ч N )

НяС

NC

Схема 5

NC

НаС

N

CN

N

+ 16(51%)

сн HN' °

я О^^СН,

В целом, однако, очевидно, что наиболее удобным и предпочтительным из всех предложенных выше способов является традиционный метод Рида и Мейера [22]. Этот метод получения пиразолида 1 дает наиболее высокие выходы.

1.2 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с ^нуклеофилами

Цианоацетилпиразол 1 за все время использования в синтетической практике зарекомендовал себя как эффективный цианоацетилирующий агент по отношению к широкому кругу ^-нуклеофильных реагентов - первичных и вторичных алифатических аминов, анилинов, первичных гетероциклических аминов, гидразинов, гидразидов, амидоксимов и др. Пиразолид 1 является лучшим реагентом для получения ^-замещенных цианоацетамидов из гетероциклических аминов с пониженной нуклеофильностью, особенно в тех случаях, когда цианоуксусный эфир недостаточно активен, а использование более сильных цианоацетилирующих агентов ограничено доступностью последних или сопровождается побочными процессами. Реакция обычно проводится при нагревании и сопровождается элиминированием 3,5-диметилпиразола, который, как правило, не выделяется из маточного раствора. В качестве наиболее часто используемых растворителей для реакций азолида 1 с ^-нуклеофильными реагентами указывают бензол, толуол, ледяную уксусную кислоту, диоксан, реже ацетонитрил, в случае труднорастворимых субстратов - ДМФА или его смеси с вышеуказанными растворителями. Рекомендуемый [55] для этих целей диэтиловый эфир на практике показывает неудовлетворительные результаты вследствие низкой растворимости 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола 1 и невысокой температуры кипения. В целом, процесс взаимодействия с N нуклеофильными реагентами можно отразить следующим образом (Схема 6):

к1

N

Схема 6

см

О 17

Н3с + N

-сн.

•м н

1.2.1 Реакции 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразола с алифатическими и

ароматическими аминами

Аммонолиз цианоацетилпиразола 1 широко используется на практике для получения рядов соединений, обладающих биологической активностью. Так, реакцией 1 с алициклическими аминами, алкил- или ариламинами была получена серия цианоацетамидов 17 (Схема 7), которые при дальнейшем аминометиленировании и гидразинолизе превращаются в 3-аминопиразол-4-карбоксамиды 18 [56]. Последние в условиях реакции Грёбке-Блэкберна-Биенаме дают имидазо[1,2-£]пиразол-7-карбоксамиды 19, часть которых обнаружила цитотоксическое действие на субмикромолярном уровне в отношении различных раковых клеточных линий [56].

нчс ^ Ме

Ь л т Р1пМе ог ОМР МеО-7—N

i i яп °г к-19 и к /—см моп г

N Х-г-и + I 80 °С, 6-12 И /—и* МеО Ме

ОН3 -г -N—' -

1ЧС X 1 К 25"97% ^ о 17 РИМв,80вС,бЬ

Н2 = Н, Ме

Р3СНО, Р^МС О ^ 2 ^Ме2

НСЮ4 20%, 2 / ^ М2Н4.Н20

МеСМ гЛ.6 И 18 ЕЮН, геАих 12И С|у|

19 -- Т >- N42 - N—

23-85% 35-91% Ч5

Схема 7

Реакцией азолида 1 с пара-замещенными анилинами в кипящем толуоле был получен ряд цианоацетанилидов, которые в 2 стадии были превращены в N

арил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновые кислоты 20 (Схема 8), являющиеся новыми агонистами каннабиноидных рецепторов CB2R [57].

н,с

N

'/ \\

СН3 1

4-RC6H4NH2 PhMe reflux 4 h

81-84% О COOH

О

N

R ас2сн2 piperidine Et0H-H20, reflux 4 h

н R = Н, Me, ОН 1)КОН, Н20, reflux 24 h

78-89%

О CN

д 2) HCI to рН 1_

НоС

/ 20

82-95%

Схема 8

н,с

На первой стадии синтеза соединений 21 и 22, показавшиех отличную антираковую активность в отношении клеток линии Ни^7 (ГС50 4.93-8.84 ^М при ГС50 5.43 ^М для доксорубицина), пиразолид 1 вводили в реакцию с 4-этоксианилином [58] (Схема 9).

ЕЮ

NH2 1,dioxane reflux 2 h

NC

81%

О

H

OEt

RN=C=S, Mel KOH, DMF, r.t.

О

NoX

• X н

MeS NHR

OEt

OEt

N2H4 • H20 Et0H-H20 reflux 4 h

R = Me or allyl

HNA 22

NHR

NaN02

HCI, AcOH, 0 °C R = Me or allyl

H,N

Nf I

N H

О

N H NHR

OEt

21

Схема 9

Продукт взаимодействия 3,4-(метилендиокси)анилина с 3,5-диметил-1-цианоацетилпиразолом 1 является ключевым реагентом для получения ряда никотинонитрилов 23, обладающих инсектицидным эффектом в отношении хлопковой листовертки Spodoptera littoralis и хлопковой тли Aphis gossypii [59] (Схема 10).

ArCH=C(CN)X EtOH, piperidine NH reflux

X = CN, COOEt

R = NH2| OH

В работе [60] было показано, что реакции гетероциклизации соединения 24 приводят к образованию серии продуктов, обладающих антиоксидантным эффектом. Соединение 24 было получено последовательной обработкой азолида 1 аминоинданом в кипящем диоксане, и далее диметилацеталем ДМФА (Схема 11).

NC Ме ОМе

) M

dioxane 0={ Ме/ ОМе reflux 4h NH xylene

95 % /=\ 88%

Vf

Схема 11

Цианоацетилированием пропаргиламина был получен N-(пропаргил)цианоацетамид, из которого в несколько стадий авторами работы [61] был получен пуш-пульный краситель 25, ковалентно модифицированный кобальт-содержащим катализатором (Схема 12); подобный гибридный материал пригоден для графтирования фотокатодов, используемых в фотоэлектрохимическом синтезе молекулярного водорода путем расщепления воды.

н,с

N

Ч \\

N' снз PhMe NC 1 1 reflux ^^О 2 min

+

83%

-NH,

НООС

NC

NH

/

-H

» ■ O' \

me\ m О

Br^fN\ N Me—^ ^Co'^V-Me

Me

НООС

Схема 12

В последнее время отмечается перспективность использования производных цианоацетамида в фотовольтаике. Так, на схеме 13 показан синтез цианоакриламида 26, перспективного для использования в качестве сенсибилизатора для солнечных элементов [62]. Ключевой стадией является получение соответствующего цианоацетамида реакцией цианоацетилпиразола 1 с 4-(диэтиламино)анилином. Аналогичные сенсибилизаторы для фотовольтаики близкого цианоакриламидного строения получают в две стадии, исходя из пиразолида 1 и 4-цианобензальдегида [63] либо 3,6-диформил-Я-гексилкарбазола [64].

н,с

сно

dioxane reflux 4h

H2N—f y—NEt2

NC Ç^

NH EtOH, piperidine reflux 3 h_^

60%

( „VrCK. CN 26

H,N

1, dioxane H

reflux 1|Л/\ .N , ^—r -- NC "y

4-NCC6H4CHO EtOH, piperidine

OHC.

CHO

EtOH piperidine

ArHN

NHAr

Схема 13

Пространственно затрудненные амины также могут быть с успехом проацилированы действием пиразолида 1. Примером может служить описанный в работе [65] синтез на основе 2,6-ксилидина (Схема 14).

няс

NÎ /vpu

N снз +

НоС

PhMe reflux

M

HoC HN

CH3 О

НЯС

СНЯ

83%

Схема 14

+

N"

NH

CN

Ароматические амины с электроноакцепторными заместителями также успешно вступают в реакцию с цианоацетилпиразолом 1. Так, 4-аминогиппуровая кислота 27 может быть проацилирована в кипящем диоксане [66,67] (Схема 15). Полученное соединение представляет интерес как полупродукт синтеза соединений с антираковым действием [67]. В реакцию цианоацетилирования также вступают 4-аминоацетофенон [68], аминохалконы и их производные ряда пиразолина [69]. Соединение 28 обнаруживает цитотоксическое действие в отношении ряда линий раковых клеток [69].

Схема 15

4-Аминобензойная кислота и ее эфиры легко реагируют с цианоацетилпиразолом при нагревании (Схема 16). Полученная таким образом 4-(2-цианоацетамидо)бензойная кислота 29 и соответствующие бензоаты с успехом используются как интермедиаты в синтезе гетероциклических соединений [70] и для получения новых анальгетиков [71]. Сообщается, что реакция с 4-аминобензойной кислотой протекает при кипячении реагентов в безводном толуоле на протяжении ночи, что приводит к образованию кислоты 29 с выходом 80 % [72]. Напротив, по другим данным [70], реакция протекает в тех же условиях с 90%-ным выходом уже за 15 минут. Реакция с С!-С4 эфирами 4-аминобензойной

кислоты протекает в кипящем толуоле за 30 минут с выходами 80-92%. Недавно были показаны преимущества ультразвуковой активации реакции цианоацетилирования [73]: так, реакция 4-аминобензойной кислоты, ее этилового эфира, а также 4-аминоацетофенона с пиразолидом 1 завершаются в кипящем толуоле за 4-6 часов с выходами 82-88%, тогда как обработка ультразвуком в толуоле при 60 °С в течение 20-30 минут дает те же продукты с выходами 9095%.

РИМе, геПих 0 Н3С

ог иэ, РИМе

N __._ 60 °С, 20-30 тт \ у^Х </ |

^-..х^пн»-'-мм—л л—т.о + 4

м-^СНз.......... » Ж—(ч У- С02К +

V Р = Н, Ме, Е1, Рг, Ви 2

МС^ 1 29 н3С

Схема 16

Сульфаниламид ацилируется цианоацетилпиразолом 1 в кипящем диоксане с выходом 70 % (Схема 17) [74,75]. Полученный амид 30 нашел применение как исходный реагент для получения ряда бактерицидных гетероциклических продуктов с сульфонамидным фрагментом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чигорина Елена Анатольевна, 2024 год

Список литературы

1. Ghozlan, S. A. S. Synthesis, and synthetic applications of cyanoacetamides / S. A. S. Ghozlan, A. M. Abdelmoniem, M. A. Ramadan, H. M. Abdelwahab, M. G. M. Abdelrahman, I. A. Abdelhamid // Arkivoc. - 2020. - part i. - P. 297-399.

2. Dyachenko, V. D. Chemical properties of cyanoacetanilides and synthesis of biologically active compounds around them / V. D. Dyachenko, R. P. Tkachiov, O. S. Bityukova // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2008. - Vol. 44. - № 11. - P. 1565-1579.

3. Fadda, A. A. Cyanoacetylation of amines: recent advances in preparation methods and their synthetic uses in the formation of biologically active compounds / A. A. Fadda, R. Rabie // Research on Chemical Intermediates. - 2016. - Vol. 42. - P. 771811.

4. Abdel-Galil, F. M. Utility of cyanoacetamide and cyanothioacetamide in heterocyclic synthesis / F. M. Abdel-Galil, S. M. Sherif, M. H. Elnagdi // Heterocycles. - 1986. - Vol. 24. - № 7. - P. 2023-2048.

5. Litvinov, V. P. Cyanoacetamides and their thio- and selenocarbonyl analogues as promising reagents for fine organic synthesis / V. P. Litvinov // Russian Chemical Reviews. - 1999. - Vol. 68. - № 9. - P. 737-763.

6. Fadda, A. A. Cyanoacetamide derivatives as synthons in heterocyclic synthesis / A. A. Fadda, S. Bondock, R. Rabie, H. A. Etman // Turkish Journal of Chemistry. - 2008. - Vol. 32. - № 3. - P. 259-286.

7. Metwally, N. H. Synthesis and anticancer activity of some new heterocyclic compounds based on 1-cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole / N. H. Metwally, F. M. Abdelrazek., S. M. Eldaly // Research on Chemical Intermediates. -2016. - Vol. 42. - P. 1071-1089.

8. Pei-Sen, G. Synthesis of multi-functionalized carbonyl compounds by palladium-catalysed y-substitution of MBH adducts with activated amides / G. Pei-Sen,

Z. Jin-Lei, L. Ning, Z. Z. Jiang, Y. Yang, G. Zi-Wei, Z. Weiqiang, X. Li-Wen // Applied Organometallic Chemistry. - 2018. - Vol. 32. - № 3. - Paper e4166.

9. Pokhodylo, N. Synthesis and anticancer activity evaluation of new 1,2,3-triazole-4-carboxamide derivatives / N. Pokhodylo, O. Shyyka, V. Matiychuk // Medicinal Chemistry Research. - 2014. - Vol. 23. - P. 2426-2438.

10. Dotsenko, V. V. The Mannich reaction in the synthesis of N,S-containing heterocycles. 8. Aminomethylation of 3,5-dicyano-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolates as a method for the synthesis of new functionally substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Russian Chemical Bulletin. - 2007. - Vol. 56. - P. 2482-2486.

11. Dotsenko, V. V. 1-(Cyanoacetyl)-3,5-dimethylpyrazole as active methylene compound in Hantzsch-type pyridine synthesis: A convenient and highly effective approach to 3,5-dicyano-4-(het)aryl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolates / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Monatshefte für Chemie. - 2007. - Vol. 138. - P. 607-613.

12. Chigorina, E. A. New approach to the synthesis of 4-aryl-3,5-dicyano-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-olates (salts of Guareschi imides) / E. A. Chigorina, V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2011. -Vol. 47. - № 7. - P. 913-915.

13. Chigorina, E. A. 1-Cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole - effective cyanoacetylating agent and a new building block for the synthesis of heterocyclic compounds (review) / E. A. Chigorina, V. V. Dotsenko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Vol. 48. - № 8. - P. 1133-1152.

14. Chigorina, E. A. The first example of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane synthesis by aminomethylation of Guareschi imide salts / E. A. Chigorina, V. V. Dotsenko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Vol. 48. - Vol. 11. - P. 1722-1724.

15. Chigorina, E. A. 1-(Cyanoacetyl)-3,5-dimethylpyrazole as an effective alternative to cyanoacetic ester in the synthesis of 2,6-dioxopiperidine-3,5-di-

carbonitrile derivateives / E. A. Chigorina // Chemistry of Heterocyclic Compounds. -2013. - Vol. 49. - № 4. - P. 574-585.

16. Chigorina, E. A. 1-Cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole (Synlett spotlight) / E. A. Chigorina // Synlett. - 2014. - Vol. 25. - № 3. - P.453-454.

17. Chigorina, E. A. Synthesis and structure of new 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives / E. A. Chigorina, K. A. Frolov, S. G. Krivokolysko, V. V. Dotsenko, A. S. Goloveshkin, I. S. Bushmarinov // Russian Chemical Bulletin. - 2016. - Vol. 65. - № 9. - P. 2260-2269.

18. Chigorina, E. A. Synthesis and cyclizations of N-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)cyanoacetamides / E. A. Chigorina, A. V. Bespalov, V. V. Dotsenko // Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - Vol. 89. - № 10. - P. 2018-2026.

19. Dotsenko, V. V. New possibilities of the Mannich reaction in the synthesis of N-, S,N-, and Se,N-heterocycles / V. V. Dotsenko, K. A. Frolov, A. N. Khrustaleva, S. G. Krivokolysko, E. Y. Bibik, E. A. Chigorina // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol. 68. - № 4. - P. 691-707.

20. Chigorina, E. A. Novel reactions of 1-cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole / E. A. Chigorina, V. V. Dotsenko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2020. -Vol. 56. - № 3. - P. 302-304.

21. Moloney, D. W. J. Cyanoketene and iminopropadienones / D. W. J. Moloney, M. W. Wong, R. Flammang, C. Wentrup // Journal of Organic Chemistry. -1997. - Vol. 62. - № 13. - P. 4240-4247.

22. Ried, W. Über die Verwendung von Cyanacethydrazid zur Darstellung von Stickstoffheterocyclen, I. Eine Einfache Synthese von N-Amino-a-Pyridonen / W. Ried, A. Meyer // Chemische Berichte. - 1957. - Bd. 90. - № 12. - S. 2841-2848.

23. Balicki, R. Cancerostatics. Part V. Synthesis of some acyl hydrazine derivatives / R. Balicki, P. Nantka-Namirski // Acta Poloniae Pharmaceutica. - 1988. -Vol. 45. - № 1. - P. 1-7.

24. Staab, H. A. Azolides in Organic Synthesis and Biochemistry / H. A. Staab, H. Bauer, K. M. Schneider. - Weinheim: Wiley-VCH, 1998. - 502 p.

25. Staab, H. A. Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie. IV. Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) / H. A. Staab // Angewandte Chemie. - 1962. - Bd. 74. - № 12. - S. 407-423.

26. Slätt, J. Cyanoacetylation of indoles, pyrroles and aromatic amines with the combination cyanoacetic acid and acetic anhydride / J. Slätt, I. Romero, J. Bergman // Synthesis. - 2004. - Vol. 2004. - № 16. - P. 2760-2765.

27. Slätt, J. Synthetic applications of 3-(cyanoacetyl)indoles and related compounds / J. Slätt, T. Janosik, N. Wahlström, J. Bergman // Journal of heterocyclic chemistry. - 2005. - Vol. 42. - № 1. - P. 141-145.

28. Khalil, K. D. Studies with enaminones and enaminonitriles: synthesis of 3-aroyl and 3-heteroaroylpyrazolo[1,5-a]pyrimidines / K. D. Khalil, H. M. Al-Matar, D. M. Al-Dorri, M. H. Elnagdi // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 45. - P. 9421-9427.

29. Behbehani, H. Synthesis of 7-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamides as potential non benzodiazepine hypnotics / H. Behbehani, H. M. Ibrahim, S. Makhseed // Arkivoc. - 2010. - N (ii). - P. 267-282.

30. Nakhai, A. The reaction of cyclohexanone azine with cyanoacetic acid-acetic anhydride / A. Nakhai, J. Bergman, J. Raftery, J. A. Joule // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2008. - Vol. 45. - № 5. - P. 1513-1516.

31. Abu-Bakr, S. M. Synthesis and antimicrobial activity of new heterocycles obtained using cyanoacetylation / S. M. Abu-Bakr, M. F. El-Shehry, E. M. El-Telbani, G. A. M. Nawwar // Pharmaceutical chemistry journal. - 2010. - Vol. 44. - P. 433-437.

32. Salaheldin, A. M. Cyanoacetylation of 5-aminopyrazole: synthesis of 2-(1-aryl-4-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)acetonitrile derivatives / A. M. Salaheldin // Zeitschrift für Naturforschung B. - 2009. - Vol. 64. - № 7. - P. 840-846.

33. Olyaei, A. Chemistry of 3-cyanoacetyl indoles: synthesis, reactions and applications: a recent update / A. Olyaei, M. Sadeghpour // RSC Advances. - 2023. -Vol. 13. - № 31. - P. 21710-21745.

34. Weissberger, A. Investigation of pyrazole compounds. II. The synthesis of 1-phenyl-3-hydroxy-5-pyrazolone imide / A. Weissberger, H. D. Porter // Journal of the American Chemical Society. - 1943. - Vol. 65. - № 1. - P. 52-54.

35. Ziegler, E. Synthesen von Heterocyclen, 72. Mitt.: 4-Phenyl-3,4-dihydro-carbostyrile aus a-Cyanzimtsäureamiden / E. Ziegler, T. Wimmer // Monatshefte für Chemie. - 1965. - Bd. 96. - S. 1252-1260.

36. Kuo, E. A. Synthesis, structure-activity relationships, and pharmacokinetic properties of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors: 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-[3'-methyl-4'-(trifluoromethyl)phenyl]propenamide and related compounds / E. A. Kuo, P. T. Hambleton, D. P. Kay, P. L. Evans, S. S. Matharu, E. Little, N. McDowall, C. B. Jones, C. J. R. Hedgecock, C. M. Yea, A. W. E. Chan, P. W. Hairsine, I. R. Ager, W. R. Tully, R. A. Williamson, R. Westwood // Journal of medicinal chemistry. - 1996. - Vol. 39. - № 23. - P. 4608-4621.

37. Nandeshwarappa, B. P. Nitrogen and selenium containing heterocycles: Part-2: Synthesis and antimicrobial activities of novel S-5-(2-oxo-2H-selenopyrano[2,3-b]quinolin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl-2-cyanoethanethioates / B.P. Nandeshwarappa, S. Chandrashekharappa, S. O. Sadashiv, S. J. Patil, H. S. Onkarappa // Chemical Data Collections. - 2021. - Vol. 33. - Article N 100716.

38. Darapsky, A. Über das Hydrazid der Cyanessigsäure, Isonitrosocyanessigsäure und Nitrocyanessigsäure / A. Darapsky, D. Hillers // Journal für Praktische Chemie. - 1915. - Bd. 92. - № 1. - S. 297-341.

39. Weissberger, A. Investigation of pyrazole compounds. VI. The condensation of some heterocyclic hydrazines with ethyl cyanoacetate / A. Weissberger, H. D. Porter // Journal of the American Chemical Society. - 1944. - Vol. 66. - № 11. -P. 1849-1851.

40. Yermolayev, S. A. Pathways for cyclizations of hydrazine-derived 2-(2-cyanovinyl)-3-oxo-cyclohex-1-ene enolates / S. A. Yermolayev, N. Yu. Gorobets, O. V. Shishkin, S. V. Shishkina, N. E. Leadbeater // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - № 16. -P. 2934-2941.

41. Blackburn, C. Identification and characterization of amino-piperidinequinolones and quinazolinones as MCHr1 antagonists / C. Blackburn, M. J. LaMarche, J. Brown, J. Lee Che, C. A. Cullis, S. Lai, M. Maguire, T. Marsilje, B. Geddes, E. Govek, V. Kadambi, C. Doherty, B. Dayton, S. Brodjian, K. C. Marsh, C. A.

Collins, P. R. Kym // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2006. - Vol. 16. - №. 10. - P. 2621-2627.

42. Walser, A. Pentacyclic triazolodiazepines as PAF-antagonists / A. Walser, T. Flynn, C. Mason // Journal of heterocyclic chemistry. - 1991. - Vol. 28. - № 4. - P. 1121-1125.

43. Yendapally, R. N-substituted 3-acetyltetramic acid derivatives as antibacterial agents / R. Yendapally, J. G. Hurdle, E. I. Carson, R. B. Lee, R. E. Lee // Journal of medicinal chemistry. - 2008. - Vol. 51. - № 5. - P. 1487-1491.

44. Kreher, R. Notiz zur Cyanacetylierung von Pyrrolen und Indolen / R. Kreher, P.-H. Wagner // Chemische Berichte. - 1980. - Bd. 113. - № 11. - S. 36753677.

45. Schroeter, G. Über die spontane Polymerisation von Cyan-essigsäure-chlorid, eine einfache Synthese des Alkaloids Ricinin / G. Schroeter, C. Seidler, M. Sulzbacher, R. Kanitz // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (A and B Series). - 1932. - Bd. 65. - № 3. - S. 432-445.

46. Schroeter, G. Spontane Polymerisation des Cyanessigsäurechlorids (III. Mitteil.) / G. Schroeter, E. Finck // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and B Series). - 1938. - Bd. 71. - № 3. - S. 671-684.

47. Manidhar, D. M. Synthesis of new 8-formyl-4-methyl-7-hydroxy coumarin derivatives / D. M. Manidhar, K. Uma Maheswara Rao, N. Bakthavatchala Reddy, Ch. Syama Sundar, C. Suresh Reddy // Journal of the Korean Chemical Society. - 2012. -Vol. 56. - № 4. - P. 459-463.

48. Ried, W. Umsetzungen von N-Acyl-3,5-dimethylpyrazolen und N-Acyl-imidazolen mit Phenolen und Phenoläthern nach Friedel-Crafts / W. Ried, H. J. Schubert // Justus Liebigs Annalen der Chemie. - 1962. - Bd. 653. - № 1. - S. 181-183.

49. Gorobets, N. Yu. Rapid microwave-assisted solution phase synthesis of substituted 2-pyridone libraries / N. Yu. Gorobets, B. H. Yousefi, F. Belaj, C. O. Kappe // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - № 39. - P. 8633-8644.

50. Edraki, N. 2-Imino 2H-chromene and 2-(phenylimino) 2H-chromene 3-aryl carboxamide derivatives as novel cytotoxic agents: synthesis, biological assay, and

molecular docking study / N. Edraki, A. Iraji, O. Firuzi, Y. Fattahi, M. Mahdavi, A. Foroumadi, M. Khoshneviszadeh, A. Shafiee, R. Miri // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2016. - Vol. 13. - P. 2163-2171.

51. Iraji, A. Multifunctional iminochromene-2H-carboxamide derivatives containing different aminomethylene triazole with BACE1 inhibitory, neuroprotective and metal chelating properties targeting Alzheimer's disease / A. Iraji, O. Firuzi, M. Khoshneviszadeh, M. Tavakkoli, M. Mahdavi, H. Nadri, N. Edraki, R. Miri // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 141. - P. 690-702.

52. Ried, W. Synthesen und Reaktionen von Pyrazolo[1.5-a]pyrimidinen / W. Ried, E. U. Köcher // Justus Liebigs Annalen der Chemie. - 1961. - Bd. 647. - № 1. -S. 116-144.

53. Benoit, R. Pyrazolo-(1,5a)-pyrimidines, process for preparing the same and their use / R. Benoit, T. Grote, H. Bayer, B. Muller, K. Oberdorf, H. Sauter, E. Ammermann, G. Lorenz, S. Strathmann / Pat. US5902773 (1999). Avail. URL: https://patents.google.com/patent/US5902773.

54. Ried, W. Cyan-acethydrazid zur Darstellung von Stickstoff-Heterocyclen. III. Heterocyclische 7-Ringe durch Umsetzung von 1.3-Dicarbonyl-Verbindungen mit Cyan-acethydrazid / W. Ried, E.-U. Köcher // Angewandte Chemie. - 1958. - Bd. 70. -№ 6. - S. 164-165.

55. Jahine, H. Synthesis and Some Reactions of Substituted 3-Cyano-2 (1H)-pyridones / H. Jahinhe, H. A. Zaher, A. A. Sayed, M. Seada // Journal für Praktische Chemie. - 1974. - Bd. 316. - № 2. - S. 337-343.

56. Demjen, A. Synthesis, cytotoxic characterization, and SAR study of imidazo[1,2-b]pyrazole-7-carboxamides / A. Demjen, R. Alföldi, A. Angyal, M. Gyuris, L. Hackler Jr, G. J. Szebeni, J. Wölfling, L. G. Puskas, I. Kanizsai // Archiv der Pharmazie. - 2018. - Vol. 351. - № 7. - Paper e1800062.

57. Faundez-Parraguez, M. New pyridone-based derivatives as cannabinoid receptor type 2 agonists / M. Faundez-Parraguez, C. Alarcon-Miranda, Y. H. Cho, H. Pessoa-Mahana, C. Gallardo-Garrido, H. Chung, M. Faundez, D. Pessoa-Mahana // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 20. - Paper 11212.

58. Nasr, T. Synthesis, antitumor evaluation and microarray study of some new pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine derivatives / T. Nasr, S. Bondock, M. Youns, W. Fayad, W. Zaghary // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 141. - P. 603614.

59. Abdullah, R. R. H. Cyanoacetanilides as efficient synthons in the heterocyclic synthesis of some inventive pyridones for potential use as insecticides against Spodoptera littoralis (Lepidoptera: Noctuidae) and Aphis gossypii (Hemiptera: Aphididae) / R. R. H. Abdullah, N. H. Harraz, S. A. Shoman, A. M. El Salam // Egyptian Journal of Plant Protection Research Institute. - 2022. - Vol. 5. - N 4. - P. 382-394.

60. Mohamed, K. S. Synthesis and antioxidant activities of some novel indane-amide substituted pyrazole, pyrimidine, pyridine and 2-pyrone derivatives / K. S. Mohamed, E. H. El-Sayed // Heterocycles. - 2019. - Vol. 98. - № 8. - P. 1089-1103.

61. Kaeffer, N. Covalent design for dye-sensitized H2-evolving photocathodes based on a cobalt diimine-dioxime catalyst / N. Kaeffer, J. Massin, C. Lebrun, O. Renault, M. Chavarot-Kerlidou, V. Artero // Journal of the American Chemical Society. - 2016. - Vol. 138. - № 38. - P. 12308-12311.

62. Elmorsy, M. R. Co-sensitization of the HD-2 complex with low-cost cyanoacetanilides for highly efficient DSSCs / M. R. Elmorsy, L. Lyu, R. Su, E. Abdel-Latif, S. A. Badawy, A. El-Shafei, A. A. Fadda // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2020. - Vol. 19. - P. 281-288.

63. Aldusi, A. M. Simple organic dyes containing multiple anchors as effective co-sensitizers for DSSCs loaded with Ru (II) complex N-719 / A. M. Aldusi, A. A. Fadda, M. A. Ismail, M. R. Elmorsy // Applied Organometallic Chemistry. - 2022. -Vol. 36. - № 12. - Paper e6893.

64. Elmorsy, M. R. Theoretical studies, anticancer activity, and photovoltaic performance of newly synthesized carbazole-based dyes / M. R. Elmorsy, E. Abdel-Latif, H. E. Gaffer, S. A. Badawy, A. A. Fadda // Journal of Molecular Structure. -2022. - Vol. 1255. - Paper 132404.

65. Alzahrani, A. Y. Design, synthesis, characterization, and antimicrobial evaluation of some new pyridine and chromene derivatives containing Lidocaine analogue / A. Y. Alzahrani // Journal of Saudi Chemical Society. - 2023. - Vol. 27. - № 2. - Paper 101620.

66. Abdel-Galil, E. Synthesis and biological evaluation of new multifunctional oxazolone scaffolds incorporating phenyl benzoate moiety / E. Abdel-Galil, E. B. Moawad, A. El-Mekabaty, G. E. Said // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2018. -Vol. 55. - № 5. - P. 1092-1100.

67. Fadda, A. A. Synthesis and anticancer activity of new 2-aryl-4-(4-methoxybenzylidene)-5-oxazolone scaffolds / A. A. Fadda, R. M. Mohammed, E. H. Tawfik, M. A. A. Hammouda // Biointerface Res. Appl. Chem. - 2021. - Vol. 11. - P. 8096-8109.

68. Metwally, N. H. 3-(3,5-Dimethyl-1H-Pyrazol-1-yl)-3-oxopropane-nitrile as precursor for some new mono-heterocyclic and bis-heterocyclic compounds / N. H. Metwally, F. M. Abdelrazek, S. M. Eldaly, P. Metz // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 54. - № 1. - P. 289-294.

69. Radwan A. S. A facile synthesis, docking study and antitumor activity of some furan-chalcone and furylpyrazole hybrids / A. S. Radwan // Heterocycles. - 2019. - Vol. 98. - № 9. - P. 1200-1214.

70. Fadda, A. A. Utility of activated nitriles in the synthesis of some new heterocyclic compounds / A. A. Fadda, M. M. Mukhtar, H. M. Refat // American Journal of Organic Chemistry. - 2012. - Vol. 2. - № 2. - P. 32-40.

71. Madhavi, K. Synthesis and evaluation of alkyl 4-(2-cyanoacetamido) benzoates for antioxidant and analgesic activities / K. Madhavi, Ch Pavani // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2017. - Vol. 9. - N 3. - P. 341-345.

72. Liu, R. Design, synthesis, and biological evaluation of a new class of histone acetyltransferase p300 inhibitors / R. Liu, Z. Zhang, H. Yang, K. Zhou, M. Geng, W. Zhou, M. Zhang, X. Huang, Y. Li // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 180. - P. 171-190.

73. Almarhoon, Z. Ultrasonically assisted N-cyanoacylation and synthesis of alkyl (4-(3-cyano-4,6-dimethyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoyl)amino acid ester derivatives / Z. Almarhoon, H. H. Al Rasheed, A. El-Faham // ACS omega. - 2020. -Vol. 5. - № 47. - P. 30671-30678.

74. Darwish, E. S. Synthesis and antimicrobial evaluation of some novel thiazole, pyridone, pyrazole, chromene, hydrazone derivatives bearing a biologically active sulfonamide moiety / E. S. Darwish, A. M. Abdel Fattah, F. A. Attaby, O. N. Al-Shayea // International Journal of Molecular Sciences. - 2014. - Vol. 15. - № 1. - P. 1237-1254.

75. Gouda, M. A. Synthesis and antioxidant evaluation of some novel thiophene, pyrazole, chromene, pyrazolotriazine derivatives bearing sulfonamide moiety / M. A. Gouda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 54. - № 1. - P. 268277.

76. Soliman, N. N. Synthesis, characterization, and biochemical impacts of some new bioactive sulfonamide thiazole derivatives as potential insecticidal agents against the cotton leafworm, Spodoptera Littoralis / N. N. Soliman, M. Abd El Salam, A. A. Fadda, M. Abdel-Motaal // Journal of agricultural and food chemistry. - 2020. -Vol. 68. - № 21. - P. 5790-5805.

77. Abdelmoniem, A. M. Synthesis of novel hexahydroquinolines and 6-amino-2-oxopyridine-3,5-dicarbonitriles incorporating sulfamethoxazole via [3+3] annulations / A. M. Abdelmoniem, M. G. M. Abdelrahman, S. A. S. Ghozlan, I. A. Abdelhamid // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 56. - № 12. - P. 33873395.

78. Mohamed, M. F. A novel inhibitor, 2-cyano-3-(1-phenyl-3-(thiophen-2-yl)-pyrazol-4-yl)acrylamide linked to sulphamethoxazole, blocks anti-apoptotic proteins via molecular docking and strongly induced apoptosis of HCT116 cell line by different molecular tools / M. F. Mohamed, H. K. A. Elhakim, A. A. Saddiq, I. A. Abdelhamid // Arabian Journal of Chemistry. - 2020. - Vol. 13. - № 7. - P. 5978-5995.

79. Nasr, T. Design, synthesis, antimicrobial evaluation and molecular docking studies of some new thiophene, pyrazole and pyridone derivatives bearing sulfisoxazole

moiety / T. Nasr, S. Bondock, S. Eid // European journal of medicinal chemistry. -2014. - Vol. 84. - P. 491-504.

80. Nasr, T. Design, synthesis, antimicrobial evaluation and molecular docking studies of some new 2,3-dihydrothiazoles and 4-thiazolidinones containing sulfisoxazole / T. Nasr, S. Bondock, S. Eid // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 31. - № 2. - P. 236-246.

81. Nasr, T. New acrylamide-sulfisoxazole conjugates as dihydropteroate synthase inhibitors / T. Nasr, S. Bondock, T. M. Ibrahim, W. Fayad, A. B. Ibrahim, N. A. AbdelAziz, T. M. Sakr // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 28. - № 9. - Paper 115444.

82. Nasr, T. Novel hydrazide-hydrazone and amide substituted coumarin derivatives: Synthesis, cytotoxicity screening, microarray, radiolabeling and in vivo pharmacokinetic studies / T. Nasr, S. Bondock, H. M. Rashed, W. Fayad, M. Youns, T. M. Sakr // European journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 151. - P. 723-739.

83. Kumar, D. The value of pyrans as anticancer scaffolds in medicinal chemistry / D. Kumar, P. Sharma, H. Singh, K. Nepali, G. K. Gupta, S. K. Jain, F. Ntie-Kang // RSC Advances. - 2017. - Vol. 7. - P. 36977-36999.

84. Ali, T. E. The synthesis and chemistry of 2-imino-2H-chromene-3-carbo(thio)amides / T. E. Ali, H. M. El-Shaaer, S. M. Abdel-Kariem, M. S. A. Hussien, I. S. Yahia, H. Y. Zahran // Mini-Reviews in Organic Chemistry. - 2021. - Vol. 18. -№ 6. - P. 786-807.

85. Emami, S. Current developments of coumarin-based anti-cancer agents in medicinal chemistry / S. Emami, S. Dadashpour // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 102. - P. 611-630.

86. Edraki, N. 2-Imino 2H-chromene and 2-(phenylimino) 2H-chromene 3-aryl carboxamide derivatives as novel cytotoxic agents: synthesis, biological assay, and molecular docking study / N. Edraki, A. Iraji, O. Firuzi, Y. Fattahi, M. Mahdavi, A. Foroumadi, M. Khoshneviszadeh, A. Shafiee, R. Miri // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2016. - Vol. 13. - P. 2163-2171.

87. Costa, M. Biological importance of structurally diversified chromenes / M. Costa, T. A. Dias, A. Brito, F. Proenfa // European journal of medicinal chemistry. -2016. - Vol. 123. - P. 487-507.

88. Edraki, N. Phenylimino-2H-chromen-3-carboxamide derivatives as novel small molecule inhibitors of P-secretase (BACE1) / N. Edraki, O. Firuzi, A. Foroumadi, R. Miri, A. Madadkar-Sobhani, M. Khoshneviszadeh, A. Shafiee // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2013. - Vol. 21. - № 8. - P. 2396-2412.

89. Attarroshan, M. Imino-2H-Chromene based derivatives as potential anti-Alzheimer's agents: design, synthesis, biological evaluation and in silico study / M. Attarroshan, O. Firuzi, A. Iraji, S. Sharifi, M. Tavakkoli, M. Vesal, M. Khoshneviszadeh, S. Pirhadi, N. Edraki // Chemistry & Biodiversity. - 2022. - Vol. 19. - № 1. - Paper e202100599.

90. Iraji, A. Multifunctional iminochromene-2H-carboxamide derivatives containing different aminomethylene triazole with BACE1 inhibitory, neuroprotective and metal chelating properties targeting Alzheimer's disease / A. Iraji, O. Firuzi, M. Khoshneviszade, M. Tavakkoli, M. Mahdavi, H. Nadri, N. Edraki, R. Miri // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 141. - P. 690-702.

91. Ammar, Y. A. Regioselective transmonocyanoacetylation of o-phenylenediamine derivatives: simple and efficient synthesis of 2-cyanomethylbenzimidazole derivatives / Y. A. Ammar, S. Y. Abbas, S. A. Fouad, M. A. Salem, M. S. A. El-gaby // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2019. - Vol. 16. -P. 639-643.

92. Dawood, K. M. 1H-Benzimidazole-2-acetonitriles as synthon in fused benzimidazole synthesis / K. M. Dawood, N. M. Elwan, A. A. Farahat, B. F. Abdel-Wahab // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2010. - Vol. 47. - № 2. - P. 243-267.

93. Sayed, A. M. Synthesis and in vivo evaluation of novel benzimidazole-sulfonamide hybrids and Lucilia cuprina maggots' excretion/secretion topical gels for wound healing / A. M. Sayed, N. M. Saleh, M. S. A. El-Gaby, M. R. K. Abdel-Samad, F. A. Taher // Journal of the Chinese Chemical Society. - 2021. - Vol. 68. - № 7. - P. 1291-1301.

94. El Rady, E. A. Efficient one pot synthesis of triazolotriazine, pyrazolotriazine, triazole, isoxazole and pyrazole derivatives / E. A. El Rady // Heterocyclic Communications. - 2012. - Vol. 18. - № 4. - P. 215-221.

95. Ammar, Y. A. Transmonocyanoacetylation of phenylenediamines: A simple and efficient synthesis of novel N-(aminophenyl)-2-cyanoacetamides and their derivatives / Y. A. Ammar, S. Y. Abbas, M. M. Ghorab, M. S. Al Said // Tetrahedron Letters. - 2016. - Vol. 57. - № 3. - P. 275-277.

96. Metwally, N. H. Synthesis, molecular docking, and biological evaluation of some novel bis-heterocyclic compounds based N,N'-([1, 1'-biphenyl]-4,4'-diyl)bis(2-cyanoacetamide) as potential anticancer agents / N. H. Metwally, F. M. Abdelrazek, S. M. Eldaly // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2018. - Vol. 55. - № 12. - P. 2668-2682.

97. Sanad, S. M. H. Piperazine-mediated tandem synthesis of bis(thieno[2,3-b]pyridines): Versatile precursors for related fused [1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrimidines / S. M. H. Sanad, A. E. M. Mekky // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. - Vol. 57. - № 8. - P. 3142-3152.

98. Ahmed, A. A. M. Effective synthesis of new benzo-fused macrocyclic and thiamacrocyclic dilactams and related pyrazolo-fused macrocycles / A. A. M. Ahmed, A. E. M. Mekky, S. M. H. Sanad // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2022. - Vol. 59. - № 2. - P. 286-296.

99. El-Sharkawy, R. A. Biological activity of some synthetic cyanoacetamide derivatives against some cotton pests / R. A. El-Sharkawy, R. R. Abdullah // Journal of Plant Protection and Pathology. - 2020. - Vol. 11. - № 5. - P. 249-252.

100. Kuchana, M. Synthesis and evaluation of novel a-cyano-N-(2-hydroxyphenyl)cinnamamides for antioxidant, antibacterial and anti-inflammatory activities: in silico prediction of drug likeness properties / M. Kuchana, R. Kummari // International Journal of Pharmaceutical Research - 2018. - Vol. 10. - № 3. - P. 300310.

101. Marican, A. Asymmetric total synthesis of Tofacitinib / A. Marican, M. J. Simirgiotis, L. S. Santos // Tetrahedron Letters. - 2013. - Vol. 54. - № 37. - P. 50965098.

102. Carvalho, L. C. R. Tofacitinib synthesis-an asymmetric challenge / L. C. R. Carvalho, A. Lourenfo, L. M. Ferreira, P. S. Branco // European Journal of Organic Chemistry. - 2019. - Vol. 2019. - № 4. - P. 615-624.

103. Takiguchi, H. Stereocontrolled synthesis of delgocitinib, a JAK inhibitor for the treatment of atopic dermatitis / H. Takiguchi, A. Higashi, T. Watanabe, T. Takeichi, T. Shimazaki, T. Inaba // Organic Process Research & Development. - 2021. - Vol. 25. - №. 2. - P. 342-348.

104. Noji, S. Discovery of a Janus kinase inhibitor bearing a highly three-dimensional Spiro scaffold: JTE-052 (delgocitinib) as a new dermatological agent to treat inflammatory skin disorders / S. Noji, Y. Hara, T. Miura, H. Yamanaka, K. Maeda, A. Hori, H. Yamamoto, S. Obika, M. Inoue, Y. Hase, T. Orita, S. Doi, T. Adachi, A. Tanimoto, C. Oki, Y. Kimoto, Y. Ogawa, T. Negoro, H. Hashimoto, M. Shiozaki // Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 63. - № 13. - P. 7163-7185.

105. Shimazaki, T. Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof / T. Shimazaki / Pat. US 20200165269 (2020). Avail. URL: https: //patents. google.com/patent/US20200165269A1.

106. Zou, S. Palladium-catalyzed ring-closing aminoalkylative amination of unactivated aminoenynes / S. Zou, B. Yu, H. Huang // Angewandte Chemie International Edition. - 2023. - Vol. 62. - № 3. - Paper e202215325.

107. Testa, A. Novel bifunctional molecules for targeted protein degradation / A. Testa, C. Macgregor, D. Mcgarry, G. Meier, I. Churcher, M. Mathieson/ Pat. WO 2022/129925 (2022). Avail. URL: https://patents.google.com/patent/WO2022129925A1.

108. Kapuria, V. Deubiquitinase inhibition by small-molecule WP1130 triggers aggresome formation and tumor cell apoptosis / V. Kapuria, L. F. Peterson, D. Fang, W. G. Bornmann, M. Talpaz, N. J. Donato // Cancer research. - 2010. - Vol. 70. - № 22. -P. 9265-9276.

109. Li, J. Deubiquitinase inhibitor degrasyn suppresses metastasis by targeting USP5-WT1-E-cadherin signalling pathway in pancreatic ductal adenocarcinoma / J. Li, H. Li, W. Zhu, B. Zhou, J. Ying, J. Wu, H. Zhang, H. Sun, S. Gao // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24. - № 2. - P. 1370-1382.

110. Lee, K. M. Degrasyn exhibits antibiotic activity against multi-resistant Staphylococcus aureus by modifying several essential cysteines / K. M. Lee, P. Le, S. A. Sieber, S. M. Hacker// Chemical Communications. - 2020. - Vol. 56. - № 19. - P. 2929-2932.

111. Ragab, A. A new exploration toward adamantane derivatives as potential anti-MDR agents: Design, synthesis, antimicrobial, and radiosterilization activity as potential topoisomerase IV and DNA gyrase inhibitors / A. Ragab, M. S. Abusaif, D. S. Aboul-Magd, M. M. S. Wassel, G. A. M. Elhagali, Y. A. Ammar // Drug Development Research. - 2022. - Vol. 83. - № 6. - P. 1305-1330.

112. Desantis, J. Exploring the cycloheptathiophene-3-carboxamide scaffold to disrupt the interactions of the influenza polymerase subunits and obtain potent antiinfluenza activity / J. Desantis, G. Nannetti, S. Massari, M. L. Barreca, G. Manfroni, V. Cecchetti, G. Palù, L. Goracci, A. Loregian, O. Tabarrini // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 138. - P. 128-139.

113. Massari, S. From cycloheptathiophene-3-carboxamide to oxazinone-based derivatives as allosteric HIV-1 ribonuclease H inhibitors / S. Massari, A. Corona, S. Distinto, J. Desantis, A. Caredda, S. Sabatini, G. Manfroni, T. Felicetti, V. Cecchetti, C. Pannecouque, E. Maccioni, E. Tramontano, O. Tabarrini // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 34. - № 1. - P. 55-74.

114. Puterova, Z. Gewald reaction: synthesis, properties and applications of substituted 2-aminothiophenes / Z. Puterova, A. Krutosikova, D. Vegh // Arkivoc. -2010. - Vol. (i). - P. 209-246.

115. Huang, Y. The Gewald multicomponent reaction / Y. Huang, A. Domling // Molecular diversity. - 2011. - Vol. 15. - P. 3-33.

116. Sabnis, R. W. The Gewald reaction in dye chemistry / R. W. Sabnis // Coloration Technology. - 2016. - Vol. 132. - № 1. - P. 49-82.

117. Bozorov, K. 2-Aminothiophene scaffolds: Diverse biological and pharmacological attributes in medicinal chemistry / K. Bozorov, L. F. Nie, J. Zhao, H. A. Aisa // European journal of medicinal chemistry. - 2017. - Vol. 140. - P. 465-493.

118. Sabnis R. W. The Gewald synthesis / R. W. Sabnis // Sulfur Reports. -1994. - Vol. 16. - № 1. - P. 1-17.

119. Sabnis, R. W. 2-Aminothiophenes by the Gewald reaction / R. W. Sabnis, D. W. Rangnekar, N. D. Sonawane // Journal of heterocyclic chemistry. - 1999. - Vol. 36. - № 2. - P. 333-345.

120. Gouda, M. A. Synthesis, characterization, antioxidant and antitumor evaluation of some new thiazolidine and thiazolidinone derivatives / M. A. Gouda, A. A. Abu-Hashem// Archiv der Pharmazie. - 2011. - Vol. 344. - № 3. - P. 170-177.

121. Gouda, M. A. Synthesis and antioxidant evaluation of novel sophisticated carboxamides based on 3-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-amine / M. A. Gouda, S. A. A. El Bialy // European Journal of Chemistry. - 2014. -Vol. 5. - № 4. - P. 644-651.

122. El Bialy, S. A. A. Cyanoacetamide in heterocyclic chemistry: Synthesis, antitumor and antioxidant activities of some new benzothiophenes / S. A. A. El Bialy, M. A. Gouda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2011. - Vol. 48. - № 6. - P. 12801286.

123. Madhavi, K. Cyanoacetylation of substituted 2-aminothiophenes and evaluation for antioxidant and antibacterial activities / K. Madhavi, K. R. Soumya, C. Subhashini // Research journal of pharmaceutical biological and chemical sciences. -2017. - Vol. 8. - № 2. - P. 387-394.

124. Mohamed, M. F. Anticancer activities of new N-Hetaryl-2-Cyanoacetamide derivatives incorporating 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophene moiety / M. F. Mohamed, Y. M. Attia, S. A. Shouman, I. A. Abdelhamid //Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 17. - № 8. - P. 1084-1092.

125. Madhavi, K. Synthesis of cyanoacetylated derivatives of some heteroaryl amines as analgesic and antioxidant agents / K. Madhavi, P. Sudeepthi // International

Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology. - 2012. - Vol. 5. - № 4. - P. 1879-1884.

126. Mohamed, M. F. Computational studies and sever apoptotic bioactivity of new heterocyclic cyanoacrylamide based p-fluorophenyl and p-phenolic compounds against liver carcinoma (Hepg2) / M. F. Mohamed, A. A. Saddiq, T. M. Al-Shaikh, N. S. Ibrahim, I. A. Abdelhamid // Bioorganic Chemistry. - 2021. - Vol. 114. - Paper 105147.

127. Tawfik, H. O. New Genetic Bomb Trigger: Design, Synthesis, Molecular Dynamics Simulation, and Biological Evaluation of Novel BIBR1532-Related Analogs Targeting Telomerase against Non-Small Cell Lung Cancer / H. O. Tawfik, A. A. El-Hamaky, E. A. El-Bastawissy, K. A. Shcherbakov, A. V. Veselovsky, Y. A. Gladilina, D. D. Zhdanov, M. H. El-Hamamsy // Pharmaceuticals. - 2022. - Vol. 15. - № 4. -Paper 481.

128. Gouda, M. A. Synthesis and cytotoxic activity of some new heterocycles incorporating cyclohepta[b]thiophene-3-carboxamide derivatives / M. A. Gouda, M. Al-Ghorbani, N. Al-Zaqri // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. - Vol. 57. - № 10. - P. 3664-3672.

129. Fayed, E. A. Novel cyclohepta[b]thiophene derivative incorporating pyrimidine, pyridine, and chromene moiety as potential antimicrobial agents targeting DNA gyrase / E. A. Fayed, M. Mohsen, S. M. Abd El-Gilil, D. S. Aboul-Magd, A. Ragab // Journal of Molecular Structure. - 2022. - Vol. 1262. - Paper 133028.

130. Mohamed, M. F. Apoptotic induction mediated p53 mechanism and Caspase-3 activity by novel promising cyanoacrylamide derivatives in breast carcinoma / M. F. Mohamed, N. Samir, A. Ali, N. Ahmed, Y. Ali, S. Aref, O. Hossam, M. S. Mohamed, A. M. Abdelmoniem, I. A. Abdelhamid // Bioorganic Chemistry. - 2017. -Vol. 73. - P. 43-52.

131. Abdelmoniem, A. M. 2-Cyano-N-(thiophen-2-yl)acetamide in heterocyclic synthesis: synthesis and antibacterial screening of novel pyrido[1,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidine-2-carboxylate moieties / A. M. Abdelmoniem, S.

A. S. Ghozlan, H. M. Abdelwahab, I. A. Abdelhamid // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 56. - № 9. - P. 2637-2643.

132. Gouda, M. A. Synthesis, antitumor and antioxidant evaluation of some new thiazole and thiophene derivatives incorporated coumarin moiety / M. A. Gouda, M. A. Berghot, E. A. Baz, W. S. Hamama // Medicinal Chemistry Research. - 2012. - Vol. 21. - P. 1062-1070.

133. Mohammed, E. Z. Synthesis, in vitro anticancer activity and in silico studies of certain pyrazole-based derivatives as potential inhibitors of cyclin dependent kinases (CDKs) / E. Z. Mohammed, W. R. Mahmoud, R. F. George, G. S. Hassan, F. A. Omar, H. H. Georgey // Bioorganic Chemistry. - 2021. - Vol. 116. - Paper 105347.

134. Mohamed, M. F. Attacking the mitochondria of colorectal carcinoma by novel 2-cyanoacrylamides linked to ethyl 1,3-diphenylpyrazole-4-carboxylates moiety as a new trend for chemotherapy / M. F. Mohamed, A. A. Saddiq, I. A. Abdelhamid // Bioorganic Chemistry. - 2020. - Vol. 103. - Paper 104195.

135. Ghozlan, S. A. S. N-(Pyrazol-5-yl)cyanoacetamide in heterocyclic synthesis: synthesis of novel N-(pyrazol-5-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carbonitrile and pyrazolo[4,3-e]pyrido[1,2-a]pyrimidine-6,8-dicarbonitrile moieties / S. A. S. Ghozlan, M. A. Ramadan, A. M. Abdelmoniem, I. A. Abdelhamid // Arkivoc. - 2019. - part (v). - P. 30-41.

136. Abdelmoniem, A. M. Hantzsch-like one-pot three-component synthesis of heptaazadicyclopenta[a,j]anthracenes: a new ring system / A. M. Abdelmoniem, F. M. Sroor, M. A. Ramadan, S. A. S. Ghozlan, I. A. Abdelhamid // Synlett. - 2020. - Vol. 31. - № 09. - P. 895-898.

137. Abdelmoniem, A. M. New azacycles by one-pot three-component Hantzsch-like synthesis of tetra(hexa)azacyclopenta[a]anthracenes, tetraazaindeno-[5,4-b]fluorenes, and oxatetraazacyclopenta[m]tetraphenes / A. M. Abdelmoniem, M. A. Ramadan, S. A. S. Ghozlan, H. Butenschön, I. A. Abdelhamid // ChemistryOpen. -2023. - Vol. 12. - № 3. - Paper e202300009.

138. Fadda, A. A. Synthesis and antioxidant of some new pyrazolo[1,5-a]pyrimidine, pyrazolo[5,1-b]quinazoline and imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives

incorporating phenylsulfonyl moiety / A. A. Fadda, H. M. Refat, N. A. Mohamed, M. T. Abdel-Aal // Letters in Applied NanoBioScience. - 2021. - Vol. 10. - № 3. - P. 24142428.

139. Fekri, A. Synthesis of novel antioxidant and antitumor 5-aminopyrazole derivatives, 2D/3D QSAR, and molecular docking / A. Fekri, E. M. Keshk, A. G. M. Khalil, I. Taha // Molecular Diversity. - 2022. - Vol. 26. - P. 781-800.

140. Gouda, M. A. Synthesis and antioxidant evaluation of some new pyrazolopyridine derivatives / M. A. Gouda // Archiv der Pharmazie. - 2012. - Vol. 345. - № 2. - P. 155-162.

141. Abdel-Latif, E. Synthesis of new polyheterocyclic ring systems derived from 3-amino-5-bromo-4,6-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine / E. Abdel-Latif, F. S. Mehdhar, G. E. Abdel-Ghani // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2021. - Vol. 41. -№ 2. - P. 333-346.

142. Gouda, M. A. Recent development in the chemistry of bicyclic 6+5 systems, part I: Chemistry of pyrazolo[3,4-b]pyridines / M. A. Gouda, M. A. Berghot, G. E. A. El Ghani, A. G. M. Khalil // Letters in Organic Chemistry. - 2020. - Vol. 17. -№ 1. - P. 2-23.

143. Abu-Melha, S. Synthesis and antimicrobial activity of some new heterocycles incorporating the pyrazolopyridine moiety / S. Abu-Melha // Archiv der Pharmazie. - 2013. - Vol. 346. - № 12. - P. 912-921.

144. Mohamed, M. F. Antimicrobial, Sulphorhodamine (SRB) and antiviral evaluation of cyanoacrylamide derivatives / M. F. Mohamed, A. F. Mohamed, I. A. Abdelhamid // World Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - Vol. 4. - № 1. - P. 4-13.

145. Abdel-Galil, E. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some new thiazole and thiazolidinone derivatives containing phenyl benzoate moiety / E. Abdel-Galil, E. B. Moawad, A. El-Mekabaty, G. E. Said // Synthetic Communications. - 2018. - Vol. 48. - № 16. - P. 2083-2092.

146. Waly, M. M. Synthesis and characterization of new pyrazolopyrimidine derivatives incorporated to benzothiaazole / M. M. Waly, E. H. Tawfik, A. A. Fadda // Letters in Applied NanoBioScience. - 2021. - Vol. 10. - № 3. - P. 2429-2437.

147. Fadda, A. A. Synthesis, antimicrobial evaluation, and molecular docking of new azole, azine, thiazole, and chromene derivatives / A. A. Fadda, R. A. Ghanem, H. E. Gaffer, M. M. Waly, E. H. Tawfik // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2023. -Vol. 43. - № 4. - P. 3429-3449.

148. Alhazmi, F. S. Synthesis and characterization of new mixed-ligand complexes; Density Functional Theory, Hirshfeld, and in silico assays strengthen the bioactivity performed in vitro / F. S. Alhazmi, M. Morad, K. Abou-Melha, N. M. El-Metwaly //ACS Omega. - 2023. - Vol. 8. - № 4. - P. 4220-4233.

149. Hamama, W. S. Synthesis, antioxidant, and antitumor evaluation of certain new N-substituted-2-amino-1,3,4-thiadiazoles / W. S. Hamama, M. A. Gouda, M. H. Badr, H. H. Zoorob // Medicinal Chemistry Research. - 2013. - Vol. 22. - P. 35563565.

150. Fadda, A. A. Synthesis and insecticidal assessment of some innovative heterocycles incorporating a thiadiazole moiety against the cotton leafworm, Spodoptera littoralis / A. A. Fadda, M. Abd El Salam, E. H. Tawfik, E. M. Anwar, H. A. Etman // RSC Advances. - 2017. - Vol. 7. - № 63. - P. 39773-39785.

151. Wassel, M. M. S. Development of adamantane scaffold containing 1,3,4-thiadiazole derivatives: Design, synthesis, anti-proliferative activity and molecular docking study targeting EGFR / M. M. S. Wassel, Y. A. Ammar, G. A. M. E. Ali, A. Belal, A. B. M. Mehany, A. Ragab // Bioorganic Chemistry. - 2021. - Vol. 110. - Paper 104794.

152. Abu-Melha, S. Synthesis, molecular modeling and antioxidant screening of new thioether-bridged thiadiazole and thiadiazolopyrimidine analogues / S. Abu-Melha // Journal of Molecular Structure. - 2022. - Vol. 1269. - Paper 133714.

153. Bayazeed, A. A. Synthesis of polyheterocyclic ring systems included triazolo[1,5-a]pyrimidine as antioxidant agents / A. A. Bayazeed, R. B. Alnoman // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2022. - Vol. 42. - № 3. - P. 735-748.

154. Arafat, M. Synthesis and biological assessment of new benzothiazolopyridine and benzothiazolyl-triazole derivatives as antioxidant and antibacterial agents / M. Arafat, E. Abdel-Latif, F. M. El-Taweel, S. E. N. Ayyad, K. S. Mohamed // Bulletin of the Chemical Society of Ethiopia. - 2022. - Vol. 36. - № 2. -P. 451-463.

155. Abdel-Latif, E. Utilization of 5-chloro-2-(cyanoacetamido)pyridines in the synthesis of biologically active heterocyclic hybrids / E. Abdel-Latif, R. E. Alashhab, A. El-Demerdash, M. A. Ismail // ChemistrySelect. - 2020. - Vol. 5. - № 5. - P. 17971802.

156. Gouda, M. A. Synthesis and antioxidant evaluation of some nicotinonitriles / M. A. Gouda, M. A. Berghot, G. E. Abd El-Ghani, A. E. G. M. Khalil // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Vol. 53. - № 4. - P. 1241-1250.

157. Hebishy, A. M. S. Synthesis of novel bis(dihydropyridine) and terpyridine derivatives / A. M. S. Hebishy, I. A. Abdelhamid, A. H. M. Elwahy // Arkivoc. - 2018.

- part (v). - P. 109-123.

158. Chikava, A. R. On the acylation of 1,6-diamino-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3,5-dicarbonitriles / A. R. Chikava, A. A. Dolganov, V. V. Dotsenko // Chemistry Proceedings. - 2020. - Vol. 3. - № 1. - Paper 34.

159. Khidre, R. E. Synthesis of a novel heterocyclic scaffold utilizing 2-cyano-N-(3-cyano-4,6-dimethyl-2-oxopyridin-1-yl)acetamide / R. E. Khidre, I. A. M. Radini, D. A. Ibrahim // Arkivoc. - 2016. - part (v). - P. 301-317.

160. Mohamed, K. S. Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of some novel fused pyrimido[1,2-b][1,2,4]triazine, triazino[2,3-a]quinazoline and imidazo[1,2-b][1,2,4]triazine derivatives / K. S. Mohamed, E. H. El-Sayed // Heterocycles. - 2018. - Vol. 96. - № 11. - P. 1897-909.

161. Ried, W. Über N-substituierte a-Pyridone und Bis-[pyridon-(2)-yle-(1)] / W. Ried, B. Schleimer // Justus Liebigs Annalen der Chemie. - 1959. - Bd. 626. - № 1.

- S. 106-113.

162. Kurdi, A. A. Synthesis and characterization for novel VO(II) complexes from cyanoacetohydrazide-based ligands; Hirshfeld crystals, DFT study and biodiesel

catalytic synthesis from waste frying oil / A. A. Kurdi, M. Morad, H. M. Abumelha, K. Alkhamis, M. M. Aljohani, G. A. M. Mersal, N. El-Metwaly // Journal of Molecular Structure. - 2021. - Vol. 1240. - Paper 130603.

163. Metwally, N. H. Design, green one-pot synthesis and molecular docking study of novel N,N-bis(cyanoacetyl)hydrazines and bis-coumarins as effective inhibitors of DNA gyrase and topoisomerase IV / N. H. Metwally, S. O. Abdallah, M. M. A. Mohsen // Bioorganic Chemistry. - 2020. - Vol. 97. - Paper 103672.

164. Zhang, P. Energetic butterfly: heat-resistant diaminodinitro trans-bimane / P. Zhang, D. Kumar, L. Zhang, D. Shem-Tov, N. Petrutik, A. K. Chinnam, C. Yao, S. Pang, M. Gozin // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - № 23. - Paper 4324.

165. Schmidt, F. 1,5-Diamino-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-3,7-dion und ein Verfahren zu seiner Herstellung / F. Schmidt, K. Schonafinger / Pat. DE2855193 (1980) // Chem. Abstr. 1981. Vol. 94. 48839.

166. Chinnam, A. K. Nucleophilic catalyzed structural binary cleavage of a fused [5,5]-bicyclic compound / A. K. Chinnam, R. J. Staples, J. M. Shreeve // Organic Letters. - 2021. - Vol. 23. - № 24. - P. 9408-9412.

167. Randa, H. Cyanoacetylation as a simple route for difficult accessible pyrimidines / H. Randa, L. M. Chabaka, G. A. M. Nawwar // Egyptian Journal of Chemistry. - 2007. - Vol. 50. - № 2. - P. 135-143.

168. El-Hagrassey, E. A. Synthesis and efficiency of new pyridine, chromene and thiazole containing compounds as antimicrobial and antioxidant agents / E. A. El-Hagrassey, E. Abdel-Latif, G. M. Abdel-Fattah // Bulletin of the Chemical Society of Ethiopia. - 2022. - Vol. 36. - № 1. - P. 137-148.

169. Abumelha, H. M. A. Synthesis and antioxidant assay of new nicotinonitrile analogues clubbed thiazole, pyrazole and/or pyridine ring systems / H. M. A. Abumelha // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. - Vol. 57. - № 3. - P. 1011-1022.

170. Said, G. E. Synthesis, antioxidant, and antimicrobial activity of novel hydrazones, arylidenes, and heterocycles using 3,5-diphenylcyclohex-2-en-1-one / G. E. Said, M. M. Girges, E. Abdel-Galil // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. -Vol. 91. - № 12. - P. 2527-2538.

171. Fayed, E. A. Upregulation of BAX and caspase-3, as well as downregulation of Bcl-2 during treatment with indeno[1,2-b]quinoxalin derivatives, mediated apoptosis in human cancer cells / E. A. Fayed, N. A. Gohar, A. M. Farrag, Y. A. Ammar // Archiv der Pharmazie. - 2022. - Vol. 355. - № 5. - Paper 2100454.

172. Detistov, O. S. Isomeric 3-Isoxadiazolylcoumarins and Their Derivatives / O. S. Detistov, V. D. Orlov, I. O. Zhuravel' // Journal of Heterocyclic Chemistry. -2012. - Vol. 49. - № 4. - P. 883-892.

173. Zhuravel, I. O. Synthesis of 5-hydroxymethyl-8-methyl-3-(3-aryl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2H-pyrano[2,3-c]pyridin-2-ones and their esters / I. O. Zhuravel, S. M. Kovalenko, O. V. Zaremba, O. S. Detistov, S. S. Kovalenko, V. P. Chernykh // Synthetic Communications. - 2008. - Vol. 38. - № 21. - P. 3778-3784.

174. Borisov, A. V. Parallel Liquid-Phase Synthesis of 5-(1H-4-Pyrazolyl)-[1,2,4]oxadiazole Libraries / A. V. Borisov, O. S. Detistov, V. I. Pukhovaya, I. O. Zhuravel', S. M. Kovalenko // Journal of Combinatorial Chemistry. - 2009. - Vol. 11. -№ 6. - P. 1023-1029.

175. Brand, S. Discovery and Optimization of 5-Amino-1,2,3-triazole-4-carboxamide Series against Trypanosoma cruzi / S. Brand, E. J. Ko, E. Viayna, S. Thompson, D. Spinks, M. Thomas, L. Sandberg, A. F. Francisco, S. Jayawardhana, V. C. Smith, C. Jansen, M. De Rycker, J. Thomas, L. MacLean, M. Osuna-Cabello, J. Riley, P. Scullion, L. Stojanovski, F. R. C. Simeons, O. Epemolu, Y. Shishikura, S. D. Crouch, T. S. Bakshi, C. J. Nixon, I. H. Reid, A. P. Hill, T. Z. Underwood, S. J. Hindley, S. A. Robinson, J. M. Kelly, J. M. Fiandor, P. G. Wyatt, M. Marco, T. J. Miles, K. D. Read, I. H. Gilbert // Journal of medicinal chemistry. - 2017. - Vol. 60. -№ 17. - P. 7284-7299.

176. Naro, Y. Small molecule inhibition of MicroRNA miR-21 rescues chemosensitivity of renal-cell carcinoma to topotecan / Y. Naro, N. Ankenbruck, M. Thomas, Y. Tivon, C. M. Connelly, L. Gardner, A. Deiters // Journal of medicinal chemistry. - 2018. - Vol. 61. - № 14. - P. 5900-5909.

177. Tupychak, M. A. Nitrileimines as an alternative to azides in base-mediated click [3+2] cycloaddition with methylene active nitriles / M. A. Tupychak, O. Y.

Shyyka, N. T. Pokhodylo, M. D. Obushak // RSC Advances. - 2020. - Vol. 10. - № 23.

- P. 13696-13699.

178. Gouda, M. A. Synthesis and antioxidant activity of a novel series of pyrazolotriazine, coumarin, oxoazinone, and pyrazinopyrimidine derivatives / M. A. Gouda // Archiv der Pharmazie. - 2013. - Vol. 346. - № 8. - P. 626-634.

179. Kuchana, M. Synthesis of substituted ethyl a-cyanocinnamates from 1-cyanoacetyl-3,5-dimethylpyrazole / M. Kuchana // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2016. - Vol. 5. - № 9. - P. 2346-2352.

180. Abdel-Megid, M. A convenient route for the synthesis of some new bi- and triheterocondensed uracils / M. Abdel-Megid // Chemistry of heterocyclic compounds. -2010. - Vol. 46. - P. 316-324.

181. Dotsenko, V. V. Chemistry of cyanoselenoacetamide (review) / V. V. Dotsenko, K. A. Frolov, S. G. Krivokolysko // Chemistry of Heterocyclic Compounds.

- 2013. - Vol. 49. - P. 657-675.

182. Frolov, K. A. Synthesis and properties of triethylammonium 4-aryl (hetaryl)-3,5-dicyano-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-selenolates/ K. A. Frolov, V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Vol. 48. - P. 442-447.

183. Orlov, A. A. Probing chemical space of tick-borne encephalitis virus reproduction inhibitors with organoselenium compounds / A. A. Orlov, A. A. Eletskaya, K. A. Frolov, A. D. Golinets, V. A. Palyulin, S. G. Krivokolysko, L. I. Kozlovskaya, V. V. Dotsenko, D. I. Osolodkin // Archiv der Pharmazie. - 2018. - Vol. 351. - № 6. -Paper 1700353.

184. Al-Ghorbani, M. Synthesis and in vitro anticancer activity of some novel cyclohepta[b]thiophene-3-carboxamides bearing pyrazole moiety / M. Al-Ghorbani, M. A. Gouda // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. - Vol. 57. - № 8. - P. 32133221.

185. Kim, M. J. Diastereoselective synthesis of cyclopropanes from carbon pronucleophiles and alkenes / M. J. Kim, D. J. Wang, K. Targos, U. A. Garcia, A. F.

Harris, I. A. Guzei, Z. K. Wickens // Angewandte Chemie. - 2023. - Vol. 135. - № 21. - Paper e202303032.

186. Abd El-Hady, M. N. Synthesis, characterization, computational simulation, cyclic voltammetry and biological studies on Cu(II), Hg(II) and Mn(II) complexes of 3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-3-oxopropionitrile / M. N. Abd El-Hady, E. A. Gomaa, R. R. Zaky, A. I. Gomaa // Journal of Molecular Liquids. - 2020. - Vol. 305. - Paper 112794.

187. Guareschi, I. Nuove ricerche sulla sintesi di composti piridinici e la reazione di Hantzsch // Atti della Reale Accademia delle scienze di Torino. - 1897. -Vol. 32. - P. 399-407.

188. Tron, G. C. Icilio Guareschi and his amazing "1897 reaction" / G. C. Tron, A. Minassi, G. Sorba, M. Fausone, G. Appendino // Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2021. - Vol. 17. - P. 1335-1351.

189. Handley, G. J. Compounds derived from ß-substituted glutaric acids: glutarimides, glutaramic acids, 1,5-pentane diols / G. J. Handley, E. R. Nelson, T. C. Somers // Australian Journal of Chemistry. - 1960. - Vol. 13. - № 1. - P. 129-144.

190. McElvain, S. M. Piperidine derivatives. XXX. 1,4-Dialkyl-4-arylpiperidines / S. M. McElvain, D. H. Clemens // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80. - P. 3915-3923.

191. Bruice, T. C. The gem effect. I. The influence of 3-substituents on the rates of solvolysis of glutaric anhydride. A conformational analysis / T. C. Bruice, W. C. Bradbury // Journal of the American Chemical Society. - 1965. - Vol. 87. - № 21. -P. 4838-4845.

192. Liebman, A. A. Chemistry of Guareschi imides. II. Enolic character of ß-aryl Guareschi imides / A. A. Liebman, F. E. Digangi // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1963. - Vol. 52. - № 4. - P. 395-397.

193. Holder, R. W. Geminate-substituted cyclopentadienes. 1. Synthesis of 5,5-dialkylcyclopentadienes via 4,4-dialkylcyclopent-2-en-1-ones / R. W. Holder, J. P. Daub, W. E. Baker, R. H. Gilbert III, N. A. Graf // Journal of Organic Chemistry. -1982. - Vol. 47. - № 8. - P. 1445-1451.

194. Jimonet, P. Indeno[1,2-b]pyrazin-2,3-diones: A New Class of Antagonists at the Glycine Site of the NMDA Receptor with Potent in Vivo Activity / P. Jimonet, Y. Ribeill, G. A. Bohme, A. Boireau, M. Cheve, D. Damour, A. Doble, A. Genevois-Borella, F. Herman, A. Imperato, S. Le Guern, F. Manfre, J. Pratt, J. C. R. Randle, J.-M. Stutzmann, S. Mignani // Journal of Medicinal Chemistry. - 2000. - Vol. 43. - № 12. -P. 2371-2381.

195. Liebman, A. A. Chemistry of Guareschi imides I. Lithium aluminum hydride reduction of some bicyclo Guareschi imides / A. A. Liebman, F. E. Digangi // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1963. - Vol. 52. - N 3. - P. 276-280.

196. El Batran, S. A. Synthesis and evaluation of 2,6-piperidinedione derivatives as potentially novel compounds with analgesic and other CNS activities / S. A. El Batran, A. E. N. Osman, M. M. Ismail, A. M. El Sayed // InflammoPharmacology. -2006. - Vol. 14. - P. 62-72.

197. Palit, N. A modification of the Guareschi pyridine synthesis / N. Palit // Journal of the Indian Chemical Society. - 1937. - Vol. 14. - P. 219-224.

198. Wu, L. Synthesis of 4-substituted 3,5-dicyano-2,6-piperidinediones using lithium nitride as a convenient source of ammonia / L. Wu, Ch. Yang, L. Yang, L. Yang // Heterocycles. - 2009. - Vol. 78. - № 4. - P. 977-982.

199. Checchi, S. Synthesis, structure and behavior of derivatives of the benzopyrano[3,4-c]pyridine system. Part II / S. Checchi, L. P. Vettori, F. Bruni // Farmaco, Edizione Scientifica. - 1980. - Vol. 35. - № 2. - P. 120-125.

200. Walker, G. N. Synthesis of 2-benzazepine-1,3-diones and corresponding 4,5-dihydro compounds / G. N. Walker // Journal of Organic Chemistry. - 1972. - Vol. 37. - № 24. - P. 3955-3958.

201. Nguyen, B. Alkyl radical generation in water under ambient conditions - a new look at the Guareschi reaction of 1897 / B. Nguyen, K. Chernous, D. Endlar, B. Odell, M. Piacenti, J. M. Brown, A. S. Dorofeev, A. V. Burasov // Angewandte Chemie, International Edition. - 2007. - Vol. 46. - № 40. - P. 7655-7658.

202. Day, J. N. E. Formation and reactions of imino compounds. XX. The condensation of aldehydes with cyanoacetamide / J. N. E. Day, J. F. Thorpe // Journal of the Chemical Society, Transactions. - 1920. - Vol. 117. - № 4. - P. 1465-1474.

203. Soto, J. L. Heterocycle synthesis. X. 4-Aryl-3,5-dicyano-6-hydroxy-2-pyridones from benzylidenecyanoacetamides / J. L. Soto, A. Lorente, L. Fuentes // Anales de Quimica (1968-1979). - 1978. - Vol. 74. - № 4. - P. 648-650.

204. Brunskill, J. S. A. Salts of 4-alkyl-3,5-dicyano-6-mercapto-2-pyridinethiones / J. S. A. Brunskill // Journal of the Chemical Society C: Organic. -

1968. - Р. 960-966.

205. Dietz, G. Reaction products of 1-methyl-4,6-diphenyl-5-methylcarbamoyl-3,5-dicyano-2-piperidone / G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust // Chemische Berichte. -

1969. - Vol. 102. - № 12. - P. 4147-4151.

206. Brunskill, J. S. A. Some cyano-amides and dicyano-glutaconimides derived from pyridine aldehydes / J. S. A. Brunskill // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1972. - P. 2946-2950.

207. Fathy, N. M. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: a one-step synthesis of several new pyrimidine, pyridine, and pyrazole derivatives / N. M. Fathy, G. H. Elgemeie //Journal of Chemical and Engineering Data. - 1988. - Vol. 33. - № 2. - P. 218-219.

208. Brunskill, J. S. A. Salts of 4-alkyl-3,5-dicyano-6-mercapto-2-pyridinethiones / J. S. A. Brunskill // Journal of the Chemical Society C: Organic. -

1968. - Р. 960-966.

209. Dietz, G. Reaction products of 1-methyl-4,6-diphenyl-5-methylcarbamoyl-3,5-dicyano-2-piperidone / G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust // Chemische Berichte. -

1969. - Vol. 102. - № 12. - P. 4147-4151.

210. Кривоколыско, С. Г. Многокомпонентные конденсации в синтезе серосодержащих гидрированных пиридинов: диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук: 02.00.03/ Сергей Геннадиевич Кривоколыско; Моск. гос. ун-т им. М. В. Ломоносова. - Москва, 2001. - 347 с.

211. Krivokolysko, S. G. Synthesis and alkylation of N-methylmorpholinium 4-aryl-3,5-dicyano-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyridinethio-lates. Molecular and crystal structure of 4,5-/ram-3,5-dicyano-4-(2-methoxy-phenyl)-2-methylthio-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridine / S. G. Krivokolysko, V. D. Dyachenko, E. B. Rusanov, V. P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2001. - Vol. 37. - № 4. - P. 477483.

212. Donders, L.A. Relationship between proton-proton NMR coupling constants and substituent electronegativities. IV. An extended Karplus equation accounting for interactions between substituents and its application to coupling constant data calculated by the extended Hueckel method / L. A. Donders, F. A. A. M. De Leeuw, C. Altona // Magnetic Resonance in Chemistry. - 1989. - Vol. 27. - № 6. - P. 556-563.

213. Romeo, G. Novel 4-phenylpiperidine-2,6-dione derivatives. Ligands for a1-adrenoceptor subtypes / G. Romeo, L. Materia, M. N. Modica, V. Pittala, L. Salerno, M. A. Siracusa, F. Manetti, M. Botta, K. P. Minneman // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol 46. - P. 2676-2690.

214. Zefirov, N. S. Synthesis of 3,7,9-heteroanalogs of bicyclo[3.3.1]nonane / N. S. Zefirov, S. V. Rogozina // Uspekhi Khimii. - 1973. - Vol. 42. - № 3. - P. 423441.

215. Jeyaraman, R. Chemistry of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes / R. Jeyaraman, R. S. Avila // Chemical Reviews. - 1981. - Vol. 81. - № 2. - P. 149-174.

216. Zefirov, N. S. Conformational analysis of bicyclo[3.3.1]nonanes and their hetero analogs / N. S. Zefirov, V. A. Palyulin // Topics in Stereochemistry. - 1991. -Vol. 20. - P. 171-230.

217. Antipin, I. S. Functional supramolecular systems: design and applications / I. S. Antipin, M. V. Alfimov, V. V. Arslanov, V. A. Burilov, S. Z. Vatsadze, Y. Z. Voloshin, K. P. Volcho, V. V. Gorbatchuk, Y. G. Gorbunova, S. P. Gromov, S. V. Dudkin, S. Y. Zaitsev, L. Y. Zakharova, M. A. Ziganshin, A. V. Zolotukhina, M. A. Kalinina, E. A. Karakhanov, R. R. Kashapov, O. I. Koifman, A. I. Konovalov, V. S. Korenev, A. L. Maksimov, N. Z. Mamardashvili, G. M. Mamardashvili, A. G.

Martynov, A. R. Mustafina, R. I. Nugmanov, A. S. Ovsyannikov, P. L. Padnya, A. S. Potapov, S. L. Selektor, M. N. Sokolov, S. E. Solovieva, I. I. Stoikov, P. A. Stuzhin, E. V. Suslov, E. N. Ushakov, V. P. Fedin, S. V. Fedorenko, O. A. Fedorova, Y. V. Fedorov, S. N. Chvalun, A. Y. Tsivadze, S. N. Shtykov, D. N. Shurpik, M. A. Shcherbina, L. S. Yakimova // Russian Chemical Reviews. - 2021. - Vol. 90. - N 8. -P. 895-1107.

218. Medved'ko, A. Supramolecular Organogels Based on N-Benzyl, N'-Acylbispidinols / A. Medved'ko, A. Dalinger, V. Nuriev, V. Semashko, A. Filatov, A. Ezhov, A. Churakov, J. Howard, A. Shiryaev, A. Baranchikov, V. Ivanov, S. Vatsadze // Nanomaterials. - 2019. - Vol. 9. - Paper 89.

219. Medved'ko, A. V. Bispidine-Based Macrocycles: Achievements and Perspectives / A. V. Medved'ko, S. V. Gaisen, M. A. Kalinin, S. Z. Vatsadze // Organics. - 2023. - Vol. 4. - P. 417-437.

220. Shcherbakov, D. Design and Evaluation of Bispidine-Based SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors / D. Shcherbakov, D. Baev, M. Kalinin, A. Dalinger, V. Chirkova, S. Belenkaya, A. Khvostov, D. Krut'ko, A. Medved'ko, E. Volosnikova, E. Sharlaeva, D. Shanshin, T. Tolstikova, O. Yarovaya, R. Maksyutov, N. Salakhutdinov, S. Vatsadze // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2022. - Vol. 13. - P. 140-147.

221. Suslov, E. V. Novel Bispidine-Monoterpene Conjugates—Synthesis and Application As Ligands for the Catalytic Ethylation of Chalcones / E. V. Suslov, K. Y. Ponomarev, O. S. Patrusheva, S. O. Kuranov, A. A. Okhina, A. D. Rogachev, A. A. Munkuev, R. V. Ottenbacher, A. I. Dalinger, M. A. Kalinin, S. Z. Vatsadze, K. P. Volcho, N. F. Salakhutdinov // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - Paper 7539.

222. Mozhaitsev, E. S. Conjugates of Bispidine and Monoterpenoids As Ligands of Metal Complex Catalysts for the Henry Reaction / E. S. Mozhaitsev, K. Y. Ponomarev, O. S. Patrusheva, A. V. Medvedko, A. I. Dalinger, A. D. Rogachev, N. I. Komarova, D. V. Korchagina, E. V. Suslov, K. P. Volcho, N. F. Salakhutdinov, S. Z. Vatsadze // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2020. - Vol. 56. - N 11. - P. 19691981.

223. Tomassoli, I. Bispidine As a Privileged Scaffold / I. Tomassoli, D. Gündisch // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 16. - P. 1314-1342.

224. Kögel, B. HZ2, a Selective Kappa-Opioid Agonist / B. Kögel, T. Christoph, E. Friderichs, H. H. Hennies, T. Matthiesen, J. Schneider, U. Holzgrabe // CNS Drug Reviews. - 1998. - Vol. 4. - P. 54-70.

225. Wang, Y. Comparison of pharmacological activities of three distinct k ligands (Salvinorin A, TRK-820 and 3FLB) on k opioid receptors in vitro and their antipruritic and antinociceptive activities in vivo / Y. Wang, K. Tang, S. Inan, D. Siebert, U. Holzgrabe, D. Y. W. Lee, P. Huang, J. G. Li, A. Cowan, L. Y. Liu-Chen // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2005. - Vol. 312. - P. 220230.

226. Siener, T. Synthesis and opioid receptor affinity of a series of 2,4-diaryl-substituted 3,7-diazabicylononanones / T. Siener, A. Cambareri, U. Kuhl, W. Englberger, M. Haurand, B. Kögel, U. Holzgrabe // Journal of Medicinal Chemistry. -2000. - Vol. 43. - P. 3746-3751.

227. Mukherjee, G. Eccentricities in Spectroscopy and Reactivity of Non-Heme Metal Intermediates Contained in Bispidine Scaffolds / G. Mukherjee, C. V. Sastri // Israel Journal of Chemistry. - 2020. - Vol. 60. - P. 1032-1048.

228. Bulygina, L. A. Cyclopalladate Complex of 3-Benzyl-7-Methyl-3,7-Diazabicyclo[3.3.1]Nonane / L. A. Bulygina, N. S. Khrushcheva, A. S. Peregudov, V. I. Sokolov // Russian Chemical Bulletin. - 2016. - Vol. 65. - P. 2479-2484.

229. Vatsadze, S. Z. Synthesis, crystal structures, and electrochemistry of CuII complexes with tetradentate N2O2 ligands derived from 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one / S. Z. Vatsadze, V. S. Tyurin, N. V. Zyk, A. V. Churakov, L. G. Kuz'mina, E. V. Avtomonov, R. D. Rakhimov, K. P. Butin // Russian Chemical Bulletin. - 2005. - Vol. 54. - P. 1825-1835.

230. Comba, P. Synthesis and characterisation of manganese(II) compounds with tetradentate ligands based on the bispidine backbone / P. Comba, B. Kanellakopulos, C. Katsichtis, A. Lienke, H. Pritzkow, F. Rominger // Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. - 1998. - P. 3997-4002.

231. Nonat, A. M. 2,4-substituted bispidines as rigid hosts for versatile applications: from к-opioid receptor to metal coordination / A. M. Nonat, A. Roux, M. Sy, L. J. Charbonnière // Dalton Transactions. - 2019. - Vol. 48. - P. 16476-16492.

232. Dotsenko, V. V. Aminomethylation of 1,2,3,4-Tetrahydropyridine-6-thiolates: a novel approach to synthesis of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2005. - Vol. 41. - № 11. - P. 1428-1429.

233. Dotsenko, V. V. A double Mannich-type reaction in the 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolate series. A convenient approach to functionalized 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Monatshefte fur Chemie. - 2007. - Vol. 138. - № 5. - P. 489-494.

234. Dotsenko, V. V. Synthesis of partially hydrogenated 1,3,5-thiadiazines by Mannich reaction / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Vol. 51. - № 2. - P. 109-127.

235. Burgi, H.-B. Structure correlation. Vol. 2 / H.-B. Burgi, J. D. Dunitz -Weinheim : Cambridge : VCH, 1994 - P. 741.

236. Buchstaller, H.-P. Synthesis of thieno[2,3-è]pyridinones acting as cytoprotectants and as Inhibitors of [3H]glycine binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor / H.-P. Buchstaller, C. D. Siebert, R. Steinmetz, I. Frank, M. L. Berger, R. Gottschlich, J. Leibrock, M. Krug, D. Steinhilber, C. R. Noe // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 49. - № 3. - Р. 864-871.

237. Alinaghizadeh, F. Cascade synthesis of thieno[2,3-b]pyridines by using intramolecular cyclization reactions of 3-cyano-2-(organylmethylthio)-pyridines / F. Alinaghizadeh, M. Zahedifar, M. Seifi, H. Sheibani // Journal of the Brazilian Chemical Society/ - 2016. - Vol. 27. - № 4. - P. 663-669.

238. Binsaleh, N. K. Thieno[2,3-b]pyridine derivatives are potent anti-platelet drugs, inhibiting platelet activation, aggregation and showing synergy with aspirin / N. K. Binsaleh, C. A. Wigley, K. A. Whitehead, M. van Rensburg, J. Reynisson, L. I. Pilkington, D. Barker, S. Jones, N. C. Dempsey-Hibbert // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 143. - P. 1997-2004.

239. Saeedi, M. Thieno[2,3-b]pyridine amines: synthesis and evaluation of tacrine analogs against biological activities related to Alzheimer's disease / M. Safavi, E. Allahabadi, A. Rastegari, R. Hariri, S. Jafari, S. N. A. Bukhari, S. S. Mirfazli, O. Firuzi, N. Edraki, M. Mahdavi, T. Akbarzadeh // Archiv der Pharmazie. - 2020. - Vol. 353. - Paper e2000101.

240. Paronikyan, E. G. Synthesis, transformations, and pharmacological properties of thienopyridines (review) / E. G. Paronikyan, A. S. Noravyan, S. A. Vartanyan // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1987. - Vol. 21. - P. 309-317.

241. Bakhite, E. A.-G. Recent trends in the chemistry of thienopyridines / E. A.-G.Bakhite // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 2003. - Vol. 178. - № 5. - P. 929-992.

242. Litvinov, V. P. Thienopyridines: synthesis, properties, and biological activity / V. P. Litvinov, V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko // Russian Chemical Bulletin. - 2005. - Vol. 54. - № 4. - Р. 864-904.

243. Litvinov, V. P. The chemistry of Thienopyridines / V. P. Litvinov, V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko // Advances in Heterocyclic Chemistry. - Volume 93. -2007. - P. 117-178.

244. Литвинов, В. П. Химия тиенопиридинов и родственных систем: монография / В. П. Литвинов, В. В. Доценко, С. Г. Кривоколыско; Рос. акад. наук, Ин-т орган. химии им. Н. Д. Зелинского. - М.: Наука, 2006. - 406 с.

245. El-Sayed H. A. Heterocyclization of ethyl 3-amino-4,6-dimethylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate / H. A. El-Sayed // Journal of the Iranian Chemical Society. -2014. - Vol. 11. - № 1. - P.131-145.

246. Dotsenko, V. V. Recent advances in the chemistry of thieno[2,3-b]pyridines. 1. Methods of synthesis of thieno[2,3-b]pyridines / V. V. Dotsenko, D. S. Buryi, D. Y. Lukina, S. G. Krivokolysko // Russian Chemical Bulletin. - 2020. - Vol. 69. - N 10. - P.1829-1858.

247. Dotsenko, V. V. A new approach to the synthesis of functional derivatives of 3-(4-pyridinyl)-1H-indole and 4-(1H-indol-3-yl)thieno[2,3-b]pyridine / V. V.

Dotsenko, S. G. Krivokolysko, B. S. Krivokolysko, K. A. Frolov // Russian Journal of General Chemistry. - 2018. - Vol. 88. - № 4. - P. 682-688.

248. Dotsenko, V. V. Multicomponent one-pot synthesis of pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-b]pyridines as a novel approach to condensed pyridines / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Mendeleev Communications. -2003. - Vol. 13. - № 6. - Р. 267-268.

249. Dotsenko, V. V. A novel approach to the synthesis of partially hydrogenated dipyridothiophenes / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov // Mendeleev Communications. - 2004. -Vol. 14. - № 1. - P. 30-31.

250. Dotsenko, V. V. First multicomponent synthesis of tricyclic hydrogenated pyridines / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov, A. N. Chernega, // Russian Chemical Bulletin. - 2002. - Vol. 51. - № 2. - P. 362-363.

251. Dotsenko, V. V. Synthesis of derivatives of a novel heterocyclic system 7-thia-1,4,6,8-tetraazabenzo[de]anthracene / V. V. Dotsenko, E. A. Chigorina, S. G. Krivokolysko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2017. - Vol. 53. - № 5. - P. 626-628.

252. Dotsenko, V. V. Condensed sulfur-containing pyridine systems 3.* Construction of penta- and hexacyclic heterocyclic systems by the cascade reaction of 3-cyanopyridine-2(1H)-thiones and 3-cyano-pyridine-2(1H)-thiolates with 8-chloromethyl-3-methyl-7-(2-oxo-2-phenylethyl)xanthene / V. V. Dotsenko, D.V.Sventukh, S. G. Krivokolysko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. -Vol. 48. - № 9. - P. 1397-1409.

253. Hassan, A. Y. Synthesis and antitumor evaluation of some new derivatives and fused heterocyclic compounds derived from thieno[2,3-b]pyridine / A. Y. Hassan, M. T. Sarg, S. A. El-Sebaey // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 56. -P. 3102-3121.

254. Othman, I. M. M. Design, synthesis ADMET and molecular docking of new imidazo[4,5-b]pyridine-5-thione derivatives as potential tyrosyl-tRNA synthetase inhibitors / I. M. M. Othman, M. A. M. Gad-Elkareem, E. Hassane Anouar, K. Aouadi, A. Kadri, M. Snoussi // Bioorganic Chemistry. - 2020. - Vol. 102. - paper 104105.

255. El-Sayed, H. A. Direct synthesis of Multi-functional Pyrimidine, Pyrazine, and pyridine Scaffolds via Inter- and intramolecular Annulations of 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate / H. A. El-Sayed, S. A. Said // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2019. - Vol. 56. - P. 1030-1037.

256. Доценко, В. В. N-Aрил-3[(цианоацетил)амино]-4,6-диметилтиено[2,3-^пиридил-2-карбоксамиды в качестве антидотов 2,4-Д на подсолнечнике/ В.В. Доценко, А.В. Беспалов, Д.Ю. Лукина, В.Д. Стрелков, А.С. Левашов, Д.С. Бурый; Патент на изобретение RU 2776586 C1, 22.07.2022. Заявка № 2021133890 от 19.11.2021.

257. Metwally, N. H. Heterocyclic synthesis with nitriles. Synthesis of some novel pyrrolo[2,1-b]thiadiazoline, pyrrolo[2,1-b]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine, and pyridine derivatives / N.H. Metwally, F.M. Abdelrazek // Journal fur Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung. - 1998. - Vol. 340. - № 7. - P. 676-678.

258. Dyachenko, I. V.N-Hetaryl-2-cyanoacetamides in the synthesis of substituted (E)-N-hetaryl-2-cyanoacrylamides, (E)-N-alkyl-N-hetaryl-2-cyanoacrylamides, and 6-amino-2-oxo-4-phenyl-1 -(pyridin-2-yl)-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitriles // I. V. Dyachenko, V.D., V. D. Dyachenko, E. B. Rusanov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2007. - Vol. 43. - № 1. - P. 83-89.

259. Khrustaleva, A. N. Synthesis of pyrido[1,2-a][1,3,5]triazine derivatives by aminomethylation of 6-amino-4-aryl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitriles / A. N. Khrustaleva, K. A. Frolov, V. V Dotsenko, A. O. Dmitrienko, I. S. Bushmarinov, S. G. Krivokolysko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Vol. 50. - № 1. -P. 46-52.

260. Ghozlan, S. A. S. N-(Pyrazol-5-yl)cyanoacetamide in heterocyclic synthesis: synthesis of novel N-(pyrazol-5-yl)pyridine-3,5-dicarbonitrile, pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carbonitrile and pyrazolo[4,3-e]pyrido[1,2-a]pyrimidine-6,8-dicarbonitrile moieties // S. A. S. Ghozlan, M. A. Ramadan, A. M. Abdelmoniem, I. A. Abdelhamid // ARKIVOC. - 2019. part (v). - P. 530-541.

261. Salem, M.A. Synthesis, characterization and quantum-chemical calculations of novel series of pyridones, quinazolinones and pyrazoles heterocyclic

compounds / M. A. Salem, M. H. Helal, T. M. Eldebss, T. A. Abd-Elaziz, A. A. El-Sherif, A.A., G. A. M. Mohamed // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2015. -Vol. 12. - № 10. - P. 1693-1707.

262. Behbehani, H. 2-Aminothiophenes as building blocks in heterocyclic synthesis: Synthesis and antimicrobial evaluation of a new class of pyrido[1,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidine, quinoline and pyridin-2-one derivatives / H. Behbehani, H. M. Ibrahim, S. Makhseed, M. H. Elnagdi, H. Mahmoud // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 52. - P. 51-65.

263. Becke, A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange / A. D. Becke // Journal of Chemical Physics. - 1993. - Vol. 98. - № 7. - Р. 5648-5652.

264. Lee, C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density / C. Lee, W. Yang, R. G. ParrG // Physical Review B: Condensed Matter and Materials Physics. - 1988. - Vol. 37. - № 2. - Р.785-789.

265. Tomasi, J. Quantum Mechanical Continuum Solvation Models / J. Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi // Chemical Reviews. - 2005. - Vol. 105. - № 8. - Р. 29993093.

266. Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. Режим доступа: URL: http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/.

267. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Scientific reports. - 2017. - Vol.7. - Article № 42717.

268. Gfeller, D. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules/ D. Gfeller, A. Grosdidier, M. Wirth, A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Nucleic Acids Research. - 2014. - Vol. 42. - № W1. - Р. W32-W38.

269. PASS Online. Laboratory for Structure-Function Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. Режим доступа: URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/predict.php.

270. Molinspiration Property Calculation Service. Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic, 2002. Режим доступа: URL: www. molinspiration. com.

271. Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1997.

- Vol. 23. - № 1-3. - P. 3-25.

272. Lipinski, C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution / C. A. Lipinski // Drug Discovery Today: Technologies. - 2004. - Vol. 1. - № 4. - P. 337-341.

273. Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012.

- Vol. 64. - Supplement. - P. 4-17.

274. Martin, Y. C. A Bioavailability Score / Y. C. Martin // Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 48. - № 9. - P. 3164-3170.

275. Sharaf, M. A. F. Synthesis of some new fused azines of expected bio-responses / M. A. F. Sharaf, S. M. Sherif, N. A. A. Ibraheim // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2004. - Vol. 179. - P. 293-303.

276. Hassan, A. Y. Synthesis and antitumor evaluation of some new derivatives and fused heterocyclic compounds derived from thieno[2,3-b]pyridine: part 2 / A. Y. Hassan, M. T. Sarg, S. A. El-Sebaey // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. -Vol. 57. - P. 694-715.

277. Kamal El-Dean, A. M. The synthesis of some pyrazolyl- and thiazolylthienopyridines / A. M. Kamal El-Dean, A. A. Geies, Y. A. El-Ossaily // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2006. - Vol. 181. - P. 2013-2022.

278. Catalán, J. Basicity of azoles. Part 2. Theoretical study of the basicity of methylpyrazoles and methylimidazoles / J. Catalán, J. Elguero // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1983. - P.1869-1874.

279. Alenazi, N. A. Synthesis, molecular modelling and docking studies of new thieno[2,3-b:4,5-b']dipyridine compounds as antimicrobial agents / N. A. Alenazi, A. Fawzi Qarah, M. Alsahag, H. Alharbi, A. Bayazeed, S. D. Al-Qahtani, N. M. El-Metwaly // Arabian Journal of Chemistry. - 2023. - Vol. 16. - № 7. - paper 104839.

280. Wang, Y. 2-Amino-9-aryl-3-cyano-4-methyl-7-oxo-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[2',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridine derivatives as selective progesterone receptor agonists / Y. Wang, C. Duraiswami, K. P. Madauss, T. B. Tran, S. P. Williams, S. J. Deng, T. L. Graybill, M. Hammond, D. G. Jones, E. T. Grygielko, J. D. Bray, S. K. Thompson // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - Vol. 19. - № 17. -P. 4916-4919.

281. Bennett, C. E. Fused tricyclic mGluR1 antagonists for the treatment of neuropathic pain / C. E. Bennett, D. A. Burnett, W. J. Greenlee, C. E. Knutson, P. Korakas, C. Li, D. Tulshian, W. L. Wu, R. Bertorelli, S. Fredduzzi, M. Grilli, G. Lozza, A. Reggiani, A. Veltri // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 22. - № 4. - P. 1575-1578.

282. Stroganova, T. A. Synthesis of N-alkylated benzo- and pyridothienopyrrolo-[1,2a][1,4]diazepin-6-ones acting as antidotes against the herbicide 2,4-D / T. A. Stroganova, V. K. Vasilin, G. D. Krapivin, V. D. Strelkov, L. V. Dyadyuchenko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52. - N 1. - P. 45-51.

283. Dotsenko, V. V. Substituted N-(thieno[2,3-b]pyridine-3-yl)acetamides: synthesis, reactions, and biological activity / V. V. Dotsenko, D. S. Buryi, D. Y. Lukina, A. N. Stolyarova, N. A. Aksenov, I. V. Aksenova, V. D. Strelkov, L. V. Dyadyuchenko // Monatshefte für Chemie. - 2019. - Vol. 150. - N 11. - P. 1973-1985.

284. Stroganova, T. A. Design, Synthesis, and screening of Pyridothieno[3,2-b]indole and Pyridothieno[3,2-c]cinnoline derivatives as potential biologically active molecules / T. A. Stroganova, V. K. Vasilin, E. A. Kanishcheva, I. G. Dmitrieva, V. V. Taranenko, R. S. Tumskiy, A. V. Tumskaia, N. A. Aksenov, G. D. Krapivin // Synthesis. - 2022. - Vol. 54. - N 14. - P. 3249-3261.

285. Peterson, M. A. 2,4-D Past, Present, and Future: A Review / M. A. Peterson, S. A. McMaster, D. E. Riechers, J. Skelton, P. W. Stahlman // Weed Technology. - 2016. - Vol. 30. - N 2. - P. 303-345.

286. Stephenson, G. R. Milestones in the development of herbicide Safeners / G. R. Stephenson, T. Yaacoby // Zeitschrift für Naturforschung C. - 1991. - Vol. 46. - N. 9-10. - P. 794-797.

287. Deng, X. Current advances in the action mechanisms of safeners / X. Deng // Agronomy. - 2022. - Vol. 12. - N 11. - paper 2824.

288. Sadovskaya, N. Y. Synthesis and properties of macroheterocyclic azomethines based on 4-aminobenzo-15-crown-5 / N. Y. Sadovskaya, V. N. Glushko, V. M. Retivov, S. K. Belus', V. V. Grokhovskii // Russian Journal of General Chemistry. - 2015. - Vol. 85. - N 12. - P. 2771-2777.

289. Glushko, V. N. Synthesis of isomeric Dinitro and diamino Derivatives of polycyclic Crown Ethers: Dibenzo-18-crown-6 and Dibenzo-24-crown-8 / V. N. Glushko, N. Y. Sadovskaya, L. I. Blokhina, M. Y. Zhila, S. K. Belus', E. S. Vashchenkova, I. A. Shmeleva // Russian Journal of General Chemistry. - 2018. - Vol. 88. - N 8. - P. 1595-1600.

290. Bezhin, N. A. Sorbents based on crown ethers: preparation and application for the sorption of strontium / N. A. Bezhin, I. I. Dovhyi // Russian Chemical Reviews. - 2015. - Vol. 84. - N 12. - P. 1279-1293.

291. Ly, N. H. Luminescent properties of 4-aminobenzo-15-crown-5 after preferential binding of ferric ions in aqueous solutions / N. H. Ly, J. Yoon, D. B. Nguyen, K. H. Cho, S. W. Joo // Luminescence. - 2017. - Vol. 32. - N 4. - P. 549-554.

292. Velásquez-Rojas, M. M. Solvent-free functionalization of graphene oxide powder and paper with aminobenzo-crown ethers and complexation with alkali metal cations / M. M. Velásquez-Rojas, F. F. Contreras-Torres, V. Meza-Laguna, E. Álvarez-Zauco, M. H. Farias, V. A. Basiuk, E. V. Basiuk // Materials Chemistry and Physics. -2021. - Vol. 260. - Paper 124127.

293. Zlotin, S. G. C2-symmetric diamines and their derivatives as promising organocatalysts for asymmetric synthesis / S. G. Zlotin, S. V. Kochetkov // Russian Chemical Reviews. - 2015. - Vol. 84. - N 11. - P. 1077-1099.

294. Lisowski J. Imine- and Amine-type Macrocycles derived from chiral Diamines and aromatic Dialdehydes / J. Lisowski // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - N 13. - paper 4097.

295. Shaker, R. M. Synthesis of 1,4-phenylene bridged bis-heterocyclic compounds / R. M. Shaker // Arkivoc. - 2012. - Vol. 2012. - Issue (i). - P. 1-44.

296. Danilova, E. A. Diaminothiadiazoles - building Blocks for Macroheterocycles / E. A. Danilova, T. V. Melenchuk, O. N. Trukhina, M. K. Islyaikin // Macroheterocycles. - 2010. - Vol. 3. - N 1. - P. 68-81.

297. Ghorab, M. M. Dapson in heterocyclic Chemistry, part V: Synthesis, molecular Docking and anticancer Activity of some Novel sulfonylbiscompounds Carrying biologically Active Dihydropyridine, Dihydroisoquinoline, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithian, Acrylamide, Pyrazole, pyrazolopyrimidine and Benzochromenemoieties / M. M. Ghorab, M. S. Al-Said, Y. M. Nissan // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. -2012. - Vol. 60. - N 8. - P. 1019-1028.

298. Ghorab, M. M. Dapson in heterocyclic Chemistry part VI: synthesis and molecular Docking of some Novel sulfonebiscompounds of expected Anticancer Activity / M. M. Ghorab, M. S. Al-Said, Y. M. Nissan // Arzneimittelforschung. - 2012. - Vol. 62. - N 11. - P. 497-507.

299. O'Callaghan, C. N. Anticancer Agents XIII. Synthesis and Antitumour Activity of 2-Iminochromene Derivatives / C. N. O'Callaghan, M. L. Conalty // Proceedings of the Royal Irish Academy. Section B: Biological, Geological, andChemical Science. - 1979. - Vol. 79. - P. 87-98.

300. Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, Inc.: New York, 1991.

301. Kalme, Z. A. Nucleophilic substitution reactions in 2-chloropyridines and 2,5-dioxo-1,2,5,7-tetrahydro-1H-furo[3,4-b]pyridines / Z. A. Kalme, B. Roloff, Y. E.

Pelcher, Y. Y. Popelis, F. Khagen, G. Y. Dubur // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1992. - Vol. 28. - N 9. - P.1031-1035.

302. Waly, M. A. Synthesis and antitumor evaluation of some new fused and binary pyridines / M. A. Waly, I. I. EL-Hawary, W. S. Hamama, H. H. Zoorob // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2013. - Vol. 50. - N S1. - P. E12-E17.

303. El-Sayed, H. A. Design and synthesis of some tricyclic pyrimidines and triazines via cycloaddition and intermolecular cyclization of cyclic amidine / H. A. El-Sayed // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2017. - Vol. 14. - N 10. - P. 22392246.

304. Dotsenko, V. V. Synthesis of 3-(4-chlorophenyl)oxirane-2,2-dicarboxamide / V. V. Dotsenko, S. G. Krivokolysko, E. B. Rusanov, A. V. Gutov, V. P. Litvinov // Russian Chemical Bulletin. - 2007. - Vol. 56. - № 7. - P. 1470 -1473.

305. Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. М. Sheldrick // Acta Crystallographica, Section A: Foundations of Crystallography. - 2008. - Vol. 64. - № 1. - P. 112-122.

306. Bakhite, E. A. G. Synthesis and reactions of some new 3-amino-2-substituted thieno[2,3-b]quinolines / E. A. G. Bakhite // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1992. - Vol. 57. - N 11. - P. 2359-2366.

307. Стрелков, В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриева И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника / В. Д. Стрелков, Л. В. Дядюченко, И. Г. Дмитриева. Краснодар: Просвещение-Юг, 2014, С. 52.