Новые раковые антигены человека: Серологический поиск и характеризация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Королёва, Екатерина Павловна

• Королёва, Екатерина Павловна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Королёва, Екатерина Павловна

Введение.б

Обзор литературы. Молекулярные мишени иммунотерапии и диагностики опухолей.

1. Новые молекулярные подходы к иммунотерапии опухоли.

1.1. Стимулирование врожденного иммунитета.

1.2. Стимулирование В-клеточного ответа.

1.3. Усиление Т-клеточного ответа.

2. Методы поиска опухолевых антигенов человека.

2.1. Методы, основанные на культивировании цитотоксических

Т-лимфоцитов пациента.

2.2. Серологические методы.

2.3. Методы, основанные на дифференциальной геномике и протеомике.

3. Применение метода серологического скрининга рекомбинантных экспрессионных библиотек для клонирования кДНК, кодирующих раковые антигены человека.

3.1. Классификация раковых антигенов, идентифицируемых методом SEREX.

3.1.1. Антигены дифференцировки.

3.1.2. Антигены, возникающие в результате мутаций.

3.1.3. Антигены, появляющиеся в результате альтернативного сплайсинга.

3.1.4. Сверхэкспрессированные антигены.

3.1.5. Вирусные антигены.

3.1.6. СТ антигены.

3.1.7. Раковоассоциированные аутоантигены.

4. Молекулярные механизмы иммуногенности раковых антигенов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые раковые антигены человека: Серологический поиск и характеризация»

Поиск и молекулярная характеризация новых раковых антигенов человека является актуальной задачей молекулярной биологии рака. Предлагаемые в последние годы новые концепции лечения онкологических заболеваний базируются на специфической стимуляции иммунной системы пациента антигенами, экспрессирующимися опухолевой клеткой. Несмотря на то, что долгое время считалось, что за редчайшим исключением опухоль вообще не может быть иммуногенной, появление инбредных линий мышей и возможность индукции у них опухолей с помощью химических канцерогенов и опухолеродных вирусов позволили обнаружить в опухолях трансплантационные опухолевые антигены, ответственные за специфический противоопухолевый иммунитет. В 50 гг. 20в. впервые удалось показать, что опухоли мышей, индуцированные метилхолантреном, иммунизуют мышей той же линии, а также донора первичной опухоли против клеток данной опухоли, но не иммунизуют против клеток другой опухоли и нормальных клеток мышей той же линии (Gross, 1943; Foley, 1953; Baldwin, 1955; Prehn and Main, 1957). Тогда же были разработаны критерии доказательства обнаружения специфических трансплантационных опухолевых антигенов в экспериментальных опухолях с помощью трансплантационного теста in vivo, включающего в себя иммунизацию исследуемой опухолью, прививку клеток исследуемой опухоли и исследование подавления роста опухоли иммунизованными животными, а также пересадку кожных лоскутов для подтверждения сингенности системы. Однако по понятным причинам такого рода тесты не могли применяться для идентификации антигенов человека, и долгое время вопрос об опухолевых антигенах человека оставался открытым. Первыми молекулярными раковыми маркерами, обнаруженными в 60 гг. 20в, а позднее и проклонированными, были альфа-фетопротеин, маркер рака печени (Abelev et al., 1963), и СЕА, характерный для рака толстой кишки и некоторых других эпителиальных раков (Gold and Freeman, 1965). Позднее, в 70 годах, были найдены простат-специфический антиген (PSA), характерный для рака простаты, СА-125 для рака яичников, HER-2/neu для рака молочной железы (обзоры Stenman et al., 1999, Verheijen et al., 1999, Disis and Cheever, 1998). Все эти маркеры в настоящее время активно используются в клинике для дифференциальной диагностики и мониторинга эффективности лечения опухолевых заболеваний. В последние годы произошел значительный прогресс в иммунотерапии рака, связанный, в том числе, и с разработкой новых эффективных методов поиска раковых антигенов. Так, открытие интерлейкина 2 сделало возможным создание и поддержание стабильных линий цитотоксических Т лимфоцитов (Knuth et al., 1984), что послужило основой для разработки молекулярных методов поиска раковых антигенов, базирующихся на идентификации Т-клеточных эпитопов (Van der Bruggen et al., 1991). Применение предложенного в 1995г Sahin и соавторами метода поиска раковых антигенов, базирующегося на обнаружении антигенспецифичных антител в сыворотке крови, привело к идентификации ряда раковых антигенов, характерных для широкого спектра неоплазий человека. Изучение и подробная молекулярно-биологическая характеристика генов, кодирующих раковые антигены, имеет большое научно-медицинское значение. Во-первых, изучение функции генов с опухолеспецифическими свойствами может существенно помочь в понимании молекулярных процессов, лежащих в основе опухолевого роста и метастазирования. Во-вторых, обнаружение и анализ множественных генов, кодирующих раковые антигены, дает возможность создания поливалентных противоопухолевых вакцин. В-третьих, применение группы генов в качестве молекулярных маркеров дает потенциальную возможность повышения точности ранней диагностики рака.

Обзор литературы.

Молекулярные мишени иммунотерапии и диагностики опухолей.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Королёва, Екатерина Павловна

Выводы.

1. Проведен анализ репертуара антигенов рака почки и рака толстой кишки. Обнаружено и частично охарактеризовано 166 разных генов, на белковые продукты которых формируется иммунный ответ у раковых больных.

2. Разработана новая модификация метода аллогенного скрининга (SMARTA), основанная на дот-блоте рекомбинантных фагов, позволяющая значительно ускорить и унифицировать процедуру анализа раковых антигенов.

3. Найдены новые раковоассоциированные антигены человека, вызывающие гуморальный иммунный ответ у больных различными видами рака MO-REN-46/ALS2CR3 и MO-Tes-25/RAP80. Охарактеризована их экспрессия и иммуногенность у раковых больных. Найдены и охарактеризованы новые сплайс-варианты кДНК MO-Tes-25/RAP80.

4. Установлено, что раковые маркеры тимидилатсинтетаза и гистоновая деацетилаза 3 являются антигенами рака толстой кишки. Показано, что иммунный ответ на тимидилатсинтетазу может использоваться для мониторинга заболевания части больных раком толстой кишки.

5. Определены области, содержащие В-клеточные эпитопы раковых антигенов МО-Tes-25/RAP80, MO-OVA-91/HDAC3 и МО-СО-Ю55ЯУМ8.

Заключение.

В данной работе проведен молекулярный анализ репертуара антигенов рака почки и рака толстой кишки человека, обнаружены и охарактеризованы новые раковоассоциированные антигены, изучены молекулярные характеристики некоторых из найденных антигенов, необходимые для их дальнейшего использования с целью диагностики и мониторинга раковых заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Королёва, Екатерина Павловна, 2005 год

1. Барышников АЛО. (2004). Принципы и практика вакцинотерапии рака. Вестн. росс, акад. мед. наук. 12, 6-10.

2. Вартанян О. А. (1991). Выявление в сыворотках больных аутоиммунными заболеваниями аутоантител против фенилаланил-, тирозил и триптофанил- тРНК - синтетаз и антиидиотипических антител к ним. Молекуляр. биология. 25, 1033-1039.

3. Е.П. Королева, М.А. Лагарькова, С.В. Хлгатян, Ю.В. Шебзухов, А.А. Мещеряков, М.Р. Личиницер, С.А. Недоспасов, Д.В. Купраш. (2004). Серологические исследования репертуара раковых антигенов и аутоантигенов человека. Молекуляр. биология, 38,233-238.

4. Abelev GI, Perova SD, KhramkovaNI, Postnikova ZA, Irlin IS. (1963). Production of embryonal alpha-globulin by transplantable mouse hepatomas. Transplantat 1,174-180.

5. Baldwin RW (1955). Immunity to metylcholantrene-induced tumors-inbred rats following atrothy and regression of implanted tumors. Br. J. Cancer 9, 652-665.

6. Beck M, Brickley K, Wilkinson HL, Sharma S, Smith M, Chazot PL, Pollard S, Stephenson FA. (2002). Identification, molecular cloning, and characterization of a novel GABAA receptor-associated protein, GRIF-1. J Biol Chem. 277,30079-30090.

7. Blattman IN, Greenberg PD. (2004). Cancer immunotherapy: a treatment for the masses. Science. 305, 200-205.

8. Brass N, Heckel D, Sahin U, Pfreundschuh M, Sybrecht GW, Meese E. (1997). Translation initiation factor eIF-4gamma is encoded by an amplified gene and induces an immune response in squamous cell lung carcinoma. Hum. Mol. Genet. 6, 33-39.

9. Brichard V, Van Pel A, Wolfel T, Wolfel C, De Plaen E, Lethe B, Coulie P, Boon T (1993). The tyrosinase gene codes for an antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on HLA-A2 melanomas. J Exp Med. 78, 489-495.

10. Carter P, Smith L, Ryan M. (2004). Identification and validation of cell surface antigens for antibody targeting in oncology. Endocr Relat Cancer. 11, 659-687.

11. Casciola-Rosen L, Andrade F, Ulanet D, Wong WB, Rosen A. (1999). Cleavage by granzyme В is strongly predictive of autoantigen status: implications for initiation of autoimmunity. J Exp Med. 190, 815-826.

12. Cheever M, Disis M, Bernhard H, Gralow J, Hand S, Huseby E, Qin H, Takahashi M, Chen W(1995). Immunity to oncogenic proteins. Immunol. Rev. 145, 33-59.

13. Chen YT, Gure AO, Tsang S, Stockert E, Jager E, Knuth A, Old LJ (1998). Identification of multiple cancer/testis antigens by allogeneic antibody screening of a melanoma cell line library. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95,6919-6923.

14. Chen YT, Venditti CA, Theiler G, Stevenson BJ, Iseli C, Gure AO, Jongeneel CV, Old LJ, Simpson A J. (2005b). Identification of CT46/HORMAD1, an immunogenic cancer/testis antigen encoding a putative meiosis-related protein. Cancer Immun. 5, 9-14.

15. Chu E, Koeller DM, Casey JL, Drake JC, Chabner BA, Elwood PC, Zinn S, Allegra CJ. (1991). Autoregulation of human thymidylate synthase messenger RNA translation by thymidylate synthase. Proc Natl Acad Sci USA. 88, 8977-8981.

16. Cooper ТА, Mattox W. (1997). The regulation of splice-site selection, and its role in human disease. Am. J. Hum. Genet. 61,259-266.

17. Copur S, Aiba K, Drake JC, Allegra С J, Chu E. (1995). Thymidylate synthase gene amplification in human colon cancer cell lines resistant to 5-fluorouracil. Biochem Pharmacol. 4, 1419-1426.

18. Coronella-Wood JA, Hersh EM. (2003). Naturally occurring B-cell responses to breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 52, 715-738.

19. Cox A, Skipper J, Cehn Y, Henderson R, Darrow T, Shabanowitz J, Engelhardt V, Hunt D, Slingluff C. (1994). Identification of a peptide recognized by five melanoma-specific human cytotoxic T cell lines. Science 264,716-719.

20. Darnell RB, Posner JB. (2003). Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med. 349,1543-1554.

21. Disis ML, Chreever MA. (1996). Oncogenic proteins as tumor antigens. Curr. Opin. Immun. 8,637-642.

22. Doyle HA, Mamula MJ. (2002). Posttranslational protein modifications: new flavors in the menu of autoantigens. Curr Opin Rheumatol. 14, 244-249.

23. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. (2004). The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 22, 329-360.

24. Fellenberg F, Hartmann ТВ, Dummer R, Usener D, Schadendorf D, Eichmuller S. (2004). GBP-5 splicing variants: New guanylate-binding proteins with tumor-associated expression and antigenicity. J Invest Dermatol. 122, 1510-1517.

25. Fisk B, Blevins T, Wharton J, Ioannides С (1995). Identification of an immunodiminant peptide of HER2/neu protooncogene recognized by ovarian tumor-specific cytotoxic lymphocyte lines. J. Exp. Med. 181,2109-2117.

26. Foley EJ (1953). Antigenic properties of metylcholantrene-induced tumors in mice of the strain of origin. Cancer Res. 13, 835-837.

27. Gabrilovich DI, Chen HL, Girgis KR, Cunningham HT, Meny GM, Nadaf S, Kavanaugh D, Carbone DP. (1996). Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med. 2,1096-1103.

28. Glaser KB, Li J, Staver MJ, Wei RQ, Albert DH, Davidsen SK. (2003). Role of class I and class II histone deacetylases in carcinoma cells using siRNA. Biochem Biophys Res Commun. 310, 529-536.

29. Gold P, Freedman SO (1965). Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system J. Exp. Med. 122,467-468.

30. Gorelik L, Flavell RA. (2001). Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-beta signaling in T cells. Nat Med. 7,1118-1122.

31. Groh V, Wu J, Yee C, Spies T. (2002). Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation. Nature. 419, 734-738.

32. Gross L. (1943). Intradermal immunisation of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line. Cancer Res. 3, 326-333.

33. Gure AO, Altorki NK, Stockert E, Scanlan MJ, Old LJ, Chen YT. (1998). Human lung cancer antigens recognized by autologous antibodies: definition of a novel cDNA derived from the tumor suppressor gene locus on chromosome 3p21.3. Cancer Res. 58,1034-1041.

34. Gure AO, Stockert E, Arden КС, Boyer AD, Viars CS, Scanlan MJ, Old LJ, Chen YT. (2000). CT10: a new cancer-testis (CT) antigen homologous to CT7 and the MAGE family, identified by representational-difference analysis. Int. J. Cancer. 2000, 85, 726-732.

35. Haneji N., Nakamura Т., Takio K., Yanagi K., Higashiyama H., Saito I., Noji S., Sugino H., Hayashi Y. (1997). Identification of alpha-fodrin as a candidate autoantigen in primary Sjogren's syndrome. Science. 276, 604-607.

36. Jager D, Taverna C, Zippelius A, Knuth A. (2004). Identification of tumor antigens as potential target antigens for immunotherapy by serological expression cloning. Cancer Immunol. Immunother. 53, 44-47.

37. Jeoung DI, Bong Lee E, Lee S, Lim Y, Lee DY, Kim J, Kim HY, Wook Song Y. (2002). Autoantibody to DNA binding protein В as a novel serologic marker in systemic sclerosis. Biochem Biophys Res Commun. 299, 549-554.

38. Juan LJ, Shia WJ, Chen MH, Yang WM, Seto E, Lin YS, Wu CW. (2000). Histone deacetylases specifically down-regulate p53-dependent gene activation. J Biol Chem. 275, 2043620443.

39. Kawakami Y, Fujita T, Matsuzaki Y, Sakurai T, Tsukamoto M, Toda M, Sumimoto H. (2004). Identification of human tumor antigens and its implications for diagnosis and treatment of cancer. Cancer Sci. 95, 784-791.

40. Kawai H, Li H, Avraham S, Jiang S, Avraham HK. (2003). Overexpression of histone deacetylase HDAC1 modulates breast cancer progression by negative regulation of estrogen receptor alpha. Int J Cancer. 107, 353-358.

41. Kim MS, Kwon HJ, Lee YM, Baek JH, Jang JE, Lee SW, Moon EJ, Kim HS, Lee SK, Chung HY, Kim CW, Kim KW. (2001). Histone deacetylases induce angiogenesis by negative regulation of tumor suppressor genes. Nat Med. 7,437-443.

42. Kitchens ME, Forsthoefel AM, Barbour KW, Spencer HT, Berger FG.(1999). Mechanisms of acquired resistance to thymidylate synthase inhibitors: the role of enzyme stability. Mol Pharmacol. 56,1063-1070.

43. Knuth A, Danowski B, Oettgen HF, Old LJ. (1984). T-cell-mediated cytotoxicity against autologous malignant melanoma: analysis with interleukin 2-dependent T-cell cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81, 3511-3515.

44. Krebs P, Kurrer M, Sahin U, Tureci O, Ludewig B. (2003). Autoimmunity seen through the SEREX-scope. Autoimmun Rev. 2,339-345.

45. Mahnke YD, Speiser D, Luescher IF, Cerottini JC, Romero P. (2005). Recent advances in tumour antigen-specific therapy: in vivo Veritas. Int J Cancer. 113, 173-178.

46. Mandelboim O, Berke G, Fridkin M, Feldman M, Eisenstein M, Eisenbach L (1994). CTL induction by a tumor-associated antigen octapeptide derived from a murine lung carcinoma. Nature, 369,67-71.

47. Marincola FM, Jafiee EM, Hicklin DJ, Ferrone S. (2000). Escape of human solid tumors from T-cell recognition: molecular mechanisms and functional significance. Adv Immunol. 74, 181-273.

48. Masson,P., Palsson,B-, Andren-Sandberg,A. (1990). Cancer-associated tumour markers CA 19-9 and CA-50 in patients with pancreatic cancer with special reference to the Lewis blood cell status. Br J Cancer 62, 118-121.

49. Matzinger P. (2002). The danger model: a renewed sense of self. Science. 296,301-305.

50. Nakken B, Davis KE, Pan ZJ, Bachmann M, Farris AD. (2003). T-helper cell tolerance to ubiquitous nuclear antigens. Scand J Immunol. 58,478-92.

51. Nencioni A, Gruenbach F, Patrone F, Brossart P. (2004). Anticancer vaccination strategies. Ann Oncol. 15,153-160.

52. Nishikawa H, Kato T, Tawara I, Saito K, Ikeda H, Kuribayashi K, Allen PM, Schreiber RD, Sakaguchi S, Old LJ, Shiku H. (2005a). Definition of target antigens for naturally occurring CD4(+) CD25(+) regulatory T cells. J Exp Med. 201,681-686.

53. Ochsenbein AF, Sierro S, Odermatt B, Pericin M, Karrer U, Hermans J, Hemmi S, Hengartner H, Zinkernagel RM. (2001). Roles of tumour localization, second signals and cross priming in cytotoxic T-cell induction. Nature. 411,1058-1064.

54. Pardoll DM. (1998). Cancer vaccines. Nat Med. 4, 525-531.

55. Popat S, Matakidou A, Houlston RS. (2004). Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 22, 529-536.

56. Prehn RT, Main JM. (1957). Immunity to metylcholantrene-induced sarcomas. J. Natl. Cancer Inst. 18, 769-778.

57. Preiss S, Kammertoens T, Lampert C, Willimsky G, Blankenstein T. (2005). Tumor-induced antibodies resemble the response to tissue damage. Int J Cancer. 115,456-462.

58. Robbins PF, el-Gamil M, Kawakami Y, Stevens E, Yannelli JR, Rosenberg SA. (1994). Recognition of tyrosinase by tumor-infiltrating lymphocytes from a patient responding to immunotherapy. Cancer Res. 54, 3124-3126.

59. Rosen A, Casciola-Rosen L. (1999). Autoantigens as substrates for apoptotic proteases: implications for the pathogenesis of systemic autoimmune disease. Cell Death Differ. 6,6-12.

60. Rosen A, Casciola-Rosen L.(2001). Clearing the way to mechanisms of autoimmunity. Nat Med. 7, 664-665.

61. Rosenberg SA. (2001). Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature. 411,380-384.

62. Sahin U, Tureci 0, Schmitt H, Cochlovius B, Johannes T, Schmits R, StennerF, Luo G, Schobert I and Pfreunschuh M.(1995). Human neoplasms elicit multiple specific immune responces in the autologous host. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,11810-11813.

63. Sahin U, Tureci O, Chen YT, Seitz G, Villena-Heinsen C, Old LJ, Pfreundschuh M. (1998). Expression of multiple cancer/testis (CT) antigens in breast cancer and melanoma: basis for polyvalent CT vaccine strategies. Int J Cancer. 78, 387-389.

64. Scanlan MJ, Chen YT, Williamson B, Gure AO, Stockert E, Gordan JD, Tureci O, Sahin U, Pfreundschuh M, Old LJ (1998). Characterization of human colon cancer antigens recognized by autologous antibodies. Int. J. Cancer. 76, 652-658.

65. Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, Gure AO, Jager D, Jager E, Knuth A, Chen YT, Old LJ. (1999a). Antigens recognized by autologous antibody in patients with renal-cell carcinoma. Int. J. Cancer. 83,456-464.

66. Scanlan MJ, Williamson B, Jungbluth A, Stockert E, Arden КС, Viars CS, Gure AO, Gordan JD, Chen YT, Old LJ. (1999b). Isoforms of the human PDZ-73 protein exhibit differential tissue expression. Biochim. Biophys. Acta. 1445, 39-52.

67. Scanlan MJ, Altorki NK, Gure AO, Williamson B, Jungbluth A, Chen YT, Old LJ. (2000). Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9. Cancer Lett. 150,155-164.

68. Scanlan MJ, Gure AO, Jungbluth AA, Old LJ, Chen YT. (2002). Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev. 188,22-32.

69. Scanlan MJ, Simpson AJ, Old LJ. (2004). The cancer/testis genes: review, standardization, and commentary. Cancer Immun. 4, 1-10.

70. Schultze J, Vonderheide R. (2001). From cancer genomics to cancer immunotherapy: toward second generation tumor antigens. Trends in Immunology, 22, 516-523.

71. Schmits R, Kubuschok B, Schuster S, Preuss KD, Pfreundschuh M. (2002). Analysis of the В cell repertoire against autoantigens in patients with giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Clin Exp Immunol. 127, 379-385.

72. Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, White JM, Swanson PE, Old LJ, Schreiber RD. (2001). IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature. 410,1107-1111.

73. Simpson,A.J., Caballero,O.L., Jungbluth,A., Chen,Y.T., Old,L.J. (2005). Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nat. Rev. Cancer 5, 615-625.

74. Staveley-O'Carroll K, Sotomayor E, Montgomery J, Borrello I, Hwang L, Fein S, Pardoll D, Levitsky H. (1998). Induction of antigen-specific T cell anergy: An early event in the course of tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA, 95, 1178-1183.

75. Stenman UH, Leinonen J, Zhang WM, Finn P (1999). Prostate-specific antigen. Semin Cancer Biol. 9, 83-93.

76. Stockert E, Jager E, Chen YT, Scanlan MJ, Gout I, Karbach J, Arand M, Knuth A, Old LJ. (1998). A survey of the humoral immune response of cancer patients to a panel of human tumor antigens. J. Exp. Med. 187,1349-1354.

77. Takeda K, Kaisho T, Akira S. (2003). Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 21, 335-376.

78. Tureci O, Sahin U, Pfreundschuh M. (1997). Serological analysis of human tumor antigens: molecular definition and implications. Mol Med Today. 3,342-349.

79. Tureci O, Sahin U, Zwick C, Koslowski M, Seitz G, Pfreundschuh M. (1998). Identification of a meiosis-specific protein as a member of the class of cancer/testis antigens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95, 5211-5216.

80. Ulanet DB, Torbenson M, Dang CV, Casciola-Rosen L, Rosen A. (2003). Unique conformation of cancer autoantigen B23 in hepatoma: a mechanism for specificity in the autoimmune response. Proc Natl Acad Sci USA. 100,12361-12366.

81. Van der Bruggen P, Traversari C, Chomez P, Lurquin C, De Plaen E, Van der EyndeB, Knuth A, Boon T (1991). A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T-lymphocytes on a human melanoma, Science. 254,1643-1647.

82. Verheijen RI IM, von Mensdorff-Pouilly S, van Kamp GI, Kenemans P (1999). CA 125: fundamental and clinical aspects. Semin Cancer Biol. 9, 117-124.

83. Wang RF, Robbins PF, Kawakami Y, Kang XQ, Rosenberg SA. (1995). Identification of a gene encoding a melanoma tumor antigen recognized by HLA-A31-restricted tumor-infiltrating lymphocytes. J. Exp. Med. 181,799-804.

84. Wilhelm M, Kunzmann V, Eckstein S, Reimer P, Weissinger F, Ruediger T, Tony HP. (2003). Gammadelta T cells for immune therapy of patients with lymphoid malignancies. Blood. 102,200-206.

85. Yamada К., Senju S., Nakatsura Т., Murata Y., Ishihara M., Nakamura S., Ohno S., Negi A., Nishimura Y. (2001). Identification of a novel autoantigen UACA in patients with panuveitis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 280,1169-1176.

86. Yan Z., Kim Y.S., Jetten A.M. (2002). RAP80, a novel nuclear protein that interacts with the retinoid-related testis-associated receptor. J. Biol. Chem. 277,32379-32388.1. Благодарности.

87. Юрию Владимировичу Шебзухову за выполнение некоторых экспериментов и обсуждение полученных данных,

88. Светлане Вагинаковне Хлгатян за помощь в выполнении некоторых экспериментов и ценные обсуждения,

89. Хотелось бы почтить память Матта Сканлана из Людвиговского института раковых исследований (Нью Йорк, США), человека, который научил меня тонкостям метода SEREX, послужившего основой для данной работы.

90. Отдельное спасибо Рафаелу Шаэновичу Казаряну за организационную помощь.

91. Спасибо моей семье и моему мужу, Алексею Туманову, без поддержки и понимания которых эта работа не могла бы состояться.