Новые пути синтеза хинолин(он)ов на основе функционализированных арилэпоксидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хикматова Гульназ Зуфаровна

• Хикматова Гульназ Зуфаровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Хикматова Гульназ Зуфаровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ_4

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ЭПОКСИСОЕДИНЕНИЙ_8

1.1. Конденсация Дарзана_8

1.2. Реакция Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека_10

1.3. Эпоксидирование Прилежаева_11

1.4. Эпоксидирование Уэйтса-Шеффера_13

1.5. Метод Кори-Чайковского_20

1.6. Эпоксидирование Шарплесса_23

1.7. Эпоксидирование Джулии-Коллонны_26

1.8. Эпоксидирование Якобсена-Катсуки_27

1.9. Эпоксидирование Ши_28

1.10. Биокатализ в синтезе эпоксидов_30

1.11. Новые синтетические пути к эпоксидам_31

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

НОВЫЕ ПУТИ СИНТЕЗА ХИНОЛИН(ОН)ОВ НА ОСНОВЕ

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АРИЛЭПОКСИДОВ_34

2.1. (2-(2-Нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил(или метил))кетоны

в синтезе 3-гидроксихинолин-4(1#)-онов и их превращения_43

2.2. Анилиды 3-арилглицидной кислоты в синтезе 3-арилхинолин-2(1#)-онов_52

2.3. Анилиды 2-хлор-3-арилглицидной кислоты в синтезе

3 -гидрокси-4-арилхинолинонов_5

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ_64

3.1. Синтез (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)кетонов_64

3.2. Синтез 2-замещённых хинолин-3-олов_69

3.3. Синтеза 2-арилхинолинов_72

3.4. Синтез (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)этан-2-она и

2-метилхинолин-3-ола из него_74

3.5. Синтез 2-замещённых-4-бромхинолин-3-олов_75

3.6. Синтез 2-замещённых 3-гидроксихинолин-4-онов_77

3.7. Синтез 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4(1#)-она и 2-[2-оксо-2-

(фенил)ацетамидо]бензойной кислоты и_79

3.8. Синтез 2-(2-оксо-2-арилацетамидо)бензойных кислот_79

2

3.9. Синтез анилидов 3-арилглицидной кислоты_83

3.10. Синтез 3-арилхинолин-2(1#)-онов_91

3.11. Синтез анилида 3-(4-метоксифенил)-2-оксопропионовой кислоты_98

3.12. Синтез анилидов 3-бром-2-гидрокси-3-арилпропионовой кислоты_99

3.13. Синтез анилидов 2-бром-3-гидрокси-3-арилпропионовой кислоты_101

3.14. Синтез Ж-(4-(метоксисульфонил)фенил)амида 2-бром-3-(4-нитрофенил)акриловой кислоты_101

3.15. Синтез Ж-замещенных анилидов 2-хлор-3-арилглицидной кислоты_102

3.16. Синтез 3-хлор-2-оксо-3-арил-Ж-метил-Ж-фенилпропиоамидов_107

3.17. Синтез 3-гидрокси-4-арилхинолин-2-онов_108

3.18. Синтез виридикатола из

3 -гидрокси-4-(3 -нитрофенил)-Ж-(4-метоксибензил)хинолин-2-она_114

ВЫВОДЫ_118

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_119

ПРИЛОЖЕНИЕ

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ_136

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ_137

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые пути синтеза хинолин(он)ов на основе функционализированных арилэпоксидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Хинолин или бензо[£]пиридин представляет собой азотсодержащее гетероциклическое ароматическое соединение, действующее как слабое третичное основание и обладающее способностью образовывать соли с кислотами и подвергаться реакциям электрофильного замещения, а также реакциям, аналогичным реакциям пиридина и бензола. На сегодняшний день это один из наиболее популярных Ж-содержащих мотивов, часто встречающихся в различных натуральных продуктах, в частности в алкалоидах хинного дерева, многие из которых являются фармакологически активными веществами, проявляющими широкий спектр биологической активности. Известны противомалярийное (хинин, хинидин, хлорохин, мефлохин, амодиахин и др.), антибактериальное (фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, спарфлоксацин), противогрибковое и антипротозойное (клиохинол), антигельминтное (оксамнихин), локально анестезирующее (дибукаин), противоастматическое (монтелукаст), противоопухолевое (камптотецин, иринотекан, топотекан), антипсихотическое (арипипразол, брекспипразол), антиглаукомное (картиолол) и кардиотоническое (веснаринон) действия хинолиновых производных и их лекарственных форм.

Методы синтеза хинолинов в основном базируются на хорошо известных именных реакциях. Реакции Скраупа, Дёбнера-Миллера, Рима, Кнорра, Кондрада-Лимпаха, Дёбнера, Комба и Гоулда-Джекобсена связаны с превращениями анилинов в хинолиновые производные, а в реакциях Фридлендера, Пфицингера, Ниментовского, Кэмпса, Поварова, Мета-Кона используются разнообразные производные анилинов. Каждый из названных методов синтеза хинолинов имеет свои ограничения, такие как плохая вариабельность функциональных групп, жёсткие условия реакций, низкая селективность и связанные с этим низкие выходы, низкие выходы продуктов вследствие сложности их выделения. Современные методы синтеза хинолинов в основном являются модификациями или улучшенными вариантами классических методов.

Ввиду практической значимости хинолин(он)ов, разработка новых методов синтеза по-прежнему остаётся одной из наиболее востребованных задач современного органического синтеза.

Цель работы. Разработка базирующихся на доступных исходных реагентах методов синтеза функционализированных эпоксидов, а именно (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил(или метил))кетонов и анилидов 3-арилглицидной кислоты и 3-арил-2-хлорглицидной кислоты, использование их в различных процессах внутримолекулярной

циклизации с целью получения различных хинолин(он)ов, в том числе природного алкалоида виридикатинового ряда - виридикатола.

Реализация поставленной цели достигается путём решения следующих задач:

- анализ литературы по методам синтеза эпоксисоединений в целом и производных глицидной кислоты в частности с целью их использования в разработке методов синтеза новых представителей (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил(или метил))кетонов и анилидов 3-арилглицидной кислоты и 3-арил-2-хлорглицидной кислоты;

- подбор условий для внутримолекулярной циклизации (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил(или метил))кетонов под действием дитионита натрия с целью синтеза хинолиновых производных и использования их в дальнейших превращениях;

- подбор условий для внутримолекулярной циклизации по типу реакции Фриделя-Крафтса анилидов 3-арилглицидной кислоты;

- подбор условий для внутримолекулярной циклизации по типу реакции Фриделя-Крафтса анилидов 3 -арил-2-хлорглицидной кислоты;

- разработка метода синтеза фармакологически значимого представителя природного алколоида виридикатинового ряда - виридикатола из #-(4-метоксибензил)-3-гидрокси-4-(3-нитрофенил)хинолин-2-она.

Научная новизна и теоретическая значимость:

- значительно расширены возможности конденсации Дарзана (катализируемой основаниями конденсаци альдегидов и кетонов с а-галогенкарбонильными соединениями) в синтезе новых представителей (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)кетонов и анилидов 3-арилглицидной и 2-хлор-3-арилглицидной кислоты с участием 2-нитробензальдегидов и а-хлор(или бром)ацетофенонов или ароматических альдегидов и анилидов моно- и дихлоруксусной кислоты;

- впервые убедительно продемонстрированы широкие возможности функционализированных эпоксидов в синтезе разнообразных производных хинолин(он)ов: из функционализированных с одной стороны ароильным фрагментом и с другой о-нитрофенильной группой эпоксидов в тандемных процессах были получены 3-гидрокси-2-арилхинолины, участвующие в дальнейших превращениях, из эпоксидов другого типа - с арильной группой вместо орто-нитрофенильной и анилидной вместо ароильного фрагмента - в результате перегруппировочных процессов и внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса были получены 3-арилхинолин-2-оны, а введение атома хлора во второе положение анилидов 3-арилглицидной кислоты позволило получить 3-гидрокси-4-арилхинолин-2-оны.

- предложен новый эффективный способ синтеза фармакологически значимого представителя природных алкалоидов виридикатинового ряда виридикатола из Ж-(4-метоксибензил)-3-гидрокси-4-(3-нитрофенил)хинолин-2-она.

Практическая значимость работы заключается в разработке новых, простых в реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил(или метил))кетонов и анилидов 3-арилглицидной и 2-хлор-3-арилглицидной кислоты и на их основе труднодоступных иными способами производных хинолин(он)ов, а именно 2-арилхинолинов, 3-гидрокси-2-арил(или метил)хинолинов, 4-бром-3-гидрокси-2-арил(или метил)хинолинов, 3-гидрокси-2-арил(или метил)хинолин-4(1Н)-онов, 3 -арилхинолин-2(1#)-онов, 3 -гидрокси-4-арилхинолин-2-онов. Исходя из Ж-(4-метоксибензил)-3-гидрокси-4-(3-нитрофенил)хинолин-2-она разработан новый эффективный способ синтеза фармакологически значимого природного алкалоида виридикатола.

На защиту выносятся следующие положения:

- метод синтеза (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)кетонов;

- метод синтеза анилидов 3-арилглицидных кислот;

- метод синтеза анилидов 2-хлор-3-арилглицидных кислот;

- методы синтеза 2-арилхинолинов, 3-гидрокси-2-арил(или метил)хинолинов, 4-бром-3 -гидрокси-2-арил(или метил)хинолинов;

- методы синтеза 3-гидрокси-2-арил(или метил)хинолин-4(1Н)-онов;

- метод синтеза 3-арилхинолин-2(1#)-онов;

- метод синтеза 3-гидрокси-4-арилхинолин-2-онов;

- синтез виридикатола.

Достоверность полученных результатов работы обеспечена использованием набора физико-химических методов исследования (ИК, ЯМР 1Н, 13С, 15К, 19Б спектроскопиии, масс-спектрометрии, элементного анализа, рентгеноструктурного анализа (РСА)) для установления состава и доказательства структуры вновь синтезированных соединений, многократной повторяемостью результатов эксперимента, совпадением характеристик известных соединений с описанными в литературе.

Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы. Первая глава представляет собой обзор литературы последнего десятилетия по известным способам синтеза эпоксисоединений. Во второй главе обсуждаются собственные результаты по методам синтеза хинолино(он)вых производных. Третья глава - это описание проведённых экспериментов с представлением физико-химических характеристик синтезированных соединений. Содержание работы изложено на 147 страницах, включает

6

10 таблиц с описанием синтезированных соединений, 9 изображений кристаллической структуры новых соединений, список литературы из 210 наименований и 2 приложения с расшифровкой используемых терминов и с полным списком синтезированных соединений. В ходе выполнения работы синтезировано и подробно охарактеризовано современными физико-химическими методами исследования 115 соединений.

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской академии наук» (ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН) и на кафедре Органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» (КНИТУ). Работа поддержана Российским научным фондом (гранты №№ 14-23-00073, 14-23-00073-п, 18-13-00315).

Личный вклад автора. Цель работы и задачи были определены научным руководителем, д.х.н., профессором В.А. Мамедовым. Обсуждение результатов работы проводилось автором совместно с научным руководителем В.А. Мамедовым и к.х.н., ст.н.с. лаборатории ХГС ИОФХ им. А.Е. Арбузова В.Л. Мамедовой. Экспериментальная часть работы выполнена автором под руководством В.Л. Мамедовой. Автор принимал участие в подготовке материалов к публикациям и анализе спектральных и спектрометрических данных. Спектральные и спектрометрические характеристики были получены в спектрально-аналитическом центре коллективного пользования ФИЦ КазНЦ РАН.

Результаты диссертационной работы апробированы на 5 научных конференциях с публикацией тезисов и изложены в 7 публикациях в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science. Работа неоднократно докладывалась на ежегодных итоговых конференциях ИОФХ им. А.Е. Арбузова и КНИТУ. Доклады отмечались дипломами на конференциях различного уровня.

Автор благодарит научного руководителя Вахида Абдулла оглы Мамедова и Веру Леонидовну Мамедову за неоценимую помощь при выполнении этой работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ЭПОКСИСОЕДИНЕНИЙ

При синтезе эпоксидов в настоящее время чаще всего используются классические методы или их модифцированные варианты, однако появляются и новые, которые трудно отнести к какому-либо из уже известных методов. В этом обзоре современных (2010-2020 г.г.) работ по синтезу эпоксисоединений мы распределяем их по связи с именными реакциями, иногда весьма условной. Пункты этой части озаглавлены по названиям именных реакций в синтезе эпоксисоединений и расположены в хронологическом порядке по дате их открытия, и если метод синтеза ни по каким признакам не соотносится с ранее известными методами, мы помещаем его в конечном пункте главы. В процессе описания каждого из методов получения эпоксидов будут представлены современные обзорные работы (если они имеются), касающиеся этого метода. Методы синтеза эпоксидов, описанные в научных работах, вышедших в 2015, 2016 и 2017 годах, представлены в трёх обзорах Баденока (.Г.С.Баёепоск) [1-3].

Конденсация Дарзана - давно используемый метод в синтезе эпоксидов, представляющий собой конденсацию альдегидов или кетонов с а-моно- или дигалогенкарбонильными соединениями в присутствии оснований.

Танг ^.Тап§) с сотрудниками предлагают использовать 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ББИ) в качестве основания в конденсации Дарзана и на большом числе реакций ароматических альдегидов с циклическими и ациклическими а-галогенкетонами демонстрируют возможность получения эпоксидов с хорошими выходами и с высокой степенью диастереоселективности (схема 1.1) [4].

15 examples yield 77-94%

В последние годы большое внимание уделено реакции Дарзана с использованием хиральных органо- и металлокатализаторов, что отражено в обзоре Сантоса (J.M.Santos) и Палакиоса (F.Palacios) с сотрудниками [5].

1.1. Конденсация Дарзана

Схема 1.1

Бако (Р.Вако) с сотрудниками предлагают хиральные органокатализаторы межфазного переноса, а именно краунэфиры с углеводными фрагментами, для использования в реакции Дарзана [6-10]. При использовании ароматических альдегидов и ароматических [6-8] и гетероароматических [9-10] хлорметилкетонов ими были получены соответствующие эпоксикетоны с хорошей диастереоселективностью и умеренной и высокой энантиоселективностью. Схема 1.2 демонстрирует образование гетарилэпоксикетонов в этих реакциях.

Схема 1.2

° ) —\ о_/ он

Cl +

О^с

X = О, S, NH, NMe

J

О О

Ph

(7.5 mol%)

О

Ar toluene, NaOH, H2O, -5 oC, 1-22 h X

О

Ar

21 examples yield 22-87%, ee 16-86%

Использование в конденсации Дарзана циклических галокарбонильных соединений приводит к спиросоединениям, которые были получены в группах Денга (L.Deng) (схема 1.3) [11] и Сива (Л.Бгуа) [12] при использовании хиральных органокатализаторов с хорошей регио- и энантиоселективностью.

Схема 1.3

R

О

J +

Cl

R1

(10 mol%) LiOH, H2O CH2Cl2, 0 oc, 72 h

R4

10 examples yield 76-96%, ee 80-97%

Конденсацией Дарзана между изатиновыми производными и фенацилбромидами в группе Яна (C.-G.Yan) и Фу (Q.Fu) получены спироэпоксиоксиндолы (схема 1.4) [13].

Схема 1.4

A4^O

O o^Lh

O + B4,A

K2CO3

Ar CHCl3, 50 oC 10-24 h

R

R = H Bu, Bn

O

24 examples yield 72-92%

O

R

R

R

R

В группе Фенга была осуществлена асимметрическая реакция Дарзана между фенацилбромидами и Ж-защищёнными изатинами в присутствии комплексного Со-катализатора с хиральным лигандом (Ь) (схема 1.5) [14].

Схема 1.5

pri о

o + Br\A

Ar

Pr1 l Pr1

Co(acac)2/L (10 mol%) K3PO4/K2HPO4 ^

THF, acetone, -30 oC, 48-72 h

Ar

29 examples yield 40-99%, ee 47-95%

По принципу конденсации Дарзана протекает изученная в группе Пейса (V.Pace) реакция между Ж-защищёнными изатинами и LiCH2Cl, генерируемым in situ из йодистого хлорметила и MeLi-LiBr (схема 1.6) [15].

Схема 1.6

rrvo

1. ICH2Cl, MeLi-LiBr THF, -78oC, 1 h ^„-^N 2. K2CO3, MeCN, 24 h

R

15 examples yield 82-95%

O

O

R

1.2. Реакция Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека

Реакция альдегидов и кетонов с диазосоединениями (реакция Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека) описана в обзоре Кандейаса (N.R.Candeias) с сотрудниками (схема 1.7) [16]. В последнее время она используется в основном для асимметрического синтеза эпоксидов в присутствии хиральных комплексных катализаторов.

Схема 1.7

O R1 O rar2 + N = N^ -- r^4r

В научных группах Гонга (L.-Zh.Gong) [17] и Вонга (H.N.C.Wong) [18] использовали различные комплексные катализаторы с хиральными лигандами. Вонг с сотрудниками используют в качестве катализатора комплекс хирального гидрокситетрафенилена с Ti(OPri)4 (схема 1.8) [18]. В этой же научной группе реакцией изатиновых производных с диазоацетанилидами были получены спироэпоксиоксиндолы

Схема 1.8

о

J

„Ph Ti(OPr')4/L (10 mol%) MeCN, 0 oC

O

ZA,

"Y ^Ph

O

19 examples yield 41-99%, ee 70-99%

1,1-Би-2-нафтольный (BINOL) лиганд в сочетании с Ti(OPr')4 был использован в группе Вонга (N.C.Wong) в асимметрическом синтезе спиро-эпоксиоксиндолов из N-защищённых изатинов и диазоацетамидов (схема 1.9) [19].

Схема 1.9

он он

(R)-BINOL

+ о f^YR2 Ti(OPr')4/(^)-BINOL (20 mol%) ^y У-Г toluene, rt, 4-24 h

RT R l H R^ R

HN—6 Л— R2

21 examples y'eld 46-95%, ee 87-99%

В научной группе Мутхусаму (Б.МиШшашу) внутримолекулярная реакция Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека использована в образовании макроциклов с включённым в них эпоксидным фрагментом (схема 1.10) [20].

Схема 1.10

R

Ч

R

Rh2(OAc)4

O ^O CH2Cl2, rt, 15-25 min

10 examples yield 59-71%

1.3. Эпоксидирование Прилежаева

Окисление двойной связи надкислотами называют реакцией Прилежаева. В качестве надкислоты для эпоксидирования олефинов часто используется ж-хлорпероксибензойную кислоту (да-СРВА).

O

+

Айден (S.Aidhen) и Сударшан (K.Sudarshan) использовали m-CPBA для окисления о-винилбензоатов (схема 1.11) [21].

Схема 1.11

о о

4OR _m-CPBA_^ rC^^^OR

R1 CH2CI2, pH = 7 (NaH2PO4'2H2O/Na2HPO4)

0 oC to rt , 12 h O

13 examples yield 66-92%

Группой Бенвелла (M.G.Benwell) да-CPBA была использована для эпоксидирования камфорного производного (схема 1.12) [22].

Схема 1.12

OH OH

m-CPBA O'

I Oh -- I O

\Ц/ CH2Cl2, rt, 96 h

87%, dr = 1:2

Баати (R.Baati) с сотрудниками с помощью m-CPBA с хорошей степенью энантиоселективности окисляют хиральное производное циклогексена (схема 1.13) [23].

Схема 1.13

у1еИ 100%, ее 93%

В группе Дхавале (Б.Б.Бкауа1е) с помощью да-СРБА эпоксидировано Б-глюкозопроизводное алилового спирта с образованием региоизмерной смеси эпоксиспиртов в соотношении ~1:1 (схема 1.14) [24].

Схема 1.14

ОВп оОВп - ^о°Вп_о

-О_, - т-орвд

-4OH CH2Cl2, 0 oC to rt, 12 h oV

-fO ~f I

В группе Випфа (P.Wipf) осуществлён one-pot процесс, включающий в себя метатезисное замыкание кольца в присутствии катализатора Граббса второго поколения (Grubbs 2nd generation catalyst) и окисление двойной связи в тетрагидроазепиновом кольце (схема 1.15) [25].

Схема 1.15

Кинетическое моделирование эпоксидирования олеиновой кислоты перуксусной кислотой в реакторной системе при умеренном нагревании и микроволновом облучении было проведено в группе Салми (Т.Ба1ш1) [26].

1.4. Эпоксидирование Уэйтса-Шеффера

Одним из распространённых путей образования эпоксидного кольца является окисление электронодефицитных алкенов (обычно а,^-ненасыщенных кетонов или альдегидов) перекисью водорода в основной среде, впервые описанное Уэйтсом и Шеффери. Современные модификации этого метода включают в себя использование хиральных катализаторов, других перекисных соединений в качестве окислителей, в том числе хиральных, самых разнообразных электронодефицитных непредельных соединений, варьирование условий проведения реакций. Обзоры 2011 года Ваткинсона (М^а1ктвоп), Фавери (О.Бауеп) и Илюашенко (О.ПуавЬепко) [27] и 2012 года Латтанси (А.Ьайа^^, Руссо (Л.Яшво), Фуско (С.В.Бшсо) [28] посвящёны окислению двойной связи перекисью водорода в экологичных условиях. Использование хиральных органокатализаторов в асимметрическом эпоксидировании, в том числе по Уэйтсу-Шеффери, рассмотрено в обзорах Цогоевой (8.Б.Тво§оеуа) и Вейб (К.М^еЛ) (2011 г.) [29], Латтанси (А.Ьайа^^ и Менинно (Б.Мешппо) (2017 г.) [30] и в обзорах, написанных группами авторов под руководством Ядова (Ь.Б.Б.Уаёау) (2013 г.) [31] и Ши (У.БЫ) (2014 г.) [32].

В группе Випфа (Р^1р1) осуществлено избирательное эпоксидирование 4-(бутен-3-енил)-4-гидроксициклогекса-2,5-диенона - многофункционализированного соединения, которое могло бы привести к различным результатам, однако с хорошим выходом приводит к продукту реакции Уэйтса-Шеффера - 4-(бутен-3-енил)-4-гидроксициклогекса-2,5-диэпоксиду (схема 1.16) [33].

Схема 1.16

H2O2

NaOH, H2O H MeOH, 0 oc, 2 h 72%

В группе Цогоевой (8.Б.Тво§оеуа) в качестве электронодефицитного непредельного соединения использован 2-нитро-1-фенилпроп-1-ен, в качестве окисляющего агента -ТБНР и в качестве основания ББИ (схема 1.17) [34].

Схема 1.17

Ph

NO2

TBHP

DBU, hexane, rt, 1h Ph 90%

NO2

В группе Лорето (М.А.Ьоге1;о) в условиях реакции Уэйтса-Шеффера произведено эпоксидирование фосфонатных производных илиденоксиндолов до региоизомерной смеси спироэпоксиоксиндолов (схема 1.18) [35].

Схема 1.18

O

(EtO)2p R1 ^

(EtO)2

H2O-

O

2O2

N NaOH, H2o, EtOH, rt

R '

O

OR O +

P(OEt)2

R R

6 examples, yield 78-96%

В группе Нэйера (V.A.Nair) эпоксидирование сложноэфирных производных или деноксиндолов пероксидом мочевины в присутствии хинина привело к образованию одного региоизомера (схема 1.19) [36].

Схема 1.19

R = Me, Bn; R1 = Et, Bn R2 = H, Me, OMe, Cl, Br

20 examples yield 90-96%

Греатрекс (Б^.Огеа1хех) и Ледингхам (Е.Т.Ьеё^Ьат) успешно использовали реакцию Уэйтса-Шеффера для эпоксидирования (-)-левоглюкозенона и его арильных производных посредством ТБНР в присутствии ББИ или КОН в качестве основания (схема 1.20) [37].

Схема 1.20

O

O

O

O

O

R

O

R

O

OO

Ar

TBHP, DBU or KOH

CH2Cl2, 0oC to rt, 2-3 h

Ar

(-)-levoglucosenone

6 examples yield 56-93%

В группе Зилбейаза (К.2ПЬеуа2) для асимметрического эпоксидирования халкона использованы ферментативно полученные ими энантиочистые гидроперекиси (схема 1.21) [38].

Схема 1.21

Ph

Ar

OOH

Ph

KF Al2O3, rt

O

O II

(R^-^ph

Ph^ (S)

6 examples yield 95-98, ee 40-49%

В основном современные работы с использованием реакции Уэйтса-Шеффера сводятся к подбору катализаторов для асимметрического синтеза.

Лист (B.List) c сотрудниками используют производные алкалоида хинного дерева с первичной аминогруппой в составе в сочетаннии с трифторуксусной кислотой (TFA) для асимметрического эпоксидирования кетонов (схема 1.22) [39]. Более подходящим для эпоксидирования циклопентенонов оказался несколько видоизменённый катализатор в сочетании с кислотой Мозера (схема 1.23) [40]. Сочетание катализатора с органопроизводным фосфорной кислоты оказалось наиболее подходящим для эпоксидирования ненасыщенных альдегидов (схема 1.24) [39, 41]. На примере цис- и трансизомеров (4-фенилбутен-1-ил)(метил)кетонов авторы продемонстрировали стереоконвергентность реакции (оба изомера приводили к одному и тому же энантиомеру транс-эпоксида) (схема 1.25) [39]. На примере 2-(1-фенилэтил)проп-2-енового альдегида был продемонстрирован процесс кинетического разрешения (kinetic resolution), когда из рацемической формы в чистом виде выделялся один из энантиомеров исходного соединения, а другой энантиоселективно превращался в эпоксид (схема 1.26) [39].

Схема 1.22

NH2 2TFA

(10 mol %)

H2O2

Alk dioxane, 50 oc 24-48 h R

Alk

Схема 1.23

O

O

O

O

O

R

O

rT 2

NJJ H

.OF,

(10 mol%) H2O2

dioxane, rt, 168 h

:o

R1

16 examples yield 65-90%, ee 95-98%

Ph

NH2 2 °yO

HO ^O.

(10 mol%) H2O2

Ph

THF, 50 oO 24 h

yield 30-77% dr 76:24-95:5%, ee 64-99%

Ph Ph

0 1

1

chiral cat. (10 mol%) H2O2

THF, 50 oC, 24 h

Ph

IJ chiral cat. (10 mol%) H2O2

Схема 1.24

Схема 1.25

Схема 1.26

THF, 50 oO, 24 h

yield 47%, ee 97% yield 44%, ee 96%

Хиральные аминоорганокатализаторы в сочетании с TFA использовали в группе Джоргенсена (A.Jorgensen) для эпоксидирования циклогексеновых производных перекисью водорода [42].

Производные алкалоида хинного дерева Латтанси (A.Lattanzi) с сотрудниками используют для асимметрического эпоксидирования электронодефицитных 1,1-дизамещённых алкенов посредством TBHP (схема 1.27) [43].

Схема 1.27

о о

chiral cat. (5 mol%) TBHP

R1 toluene, rt, 1-113 h R

O O

R

R = Ar, OAlk

R1 = OAlk, NHAlk, NHAr

17 examples yield 50-98%, ee 74-99%

O O

O

O

R

R

R

R

O

+

R

В группе Чена (N.X.Chen) произведено асимметрическое эпоксидирование fi-трифторметилзамещённых халконов (схема 1.28) [44]. Такого же типа халконовые производные были эпоксидированы Шибата (N.Shibata) с сотрудниками в системе «метилгидразин-основание-алкалоид хинного дерева (в качестве хирального катализатора)-воздух (аэробные условия)». В этом методе перекись водорода генерируется in situ из метилгидразина в основной среде под действием кислорода воздуха (схема 1.29) [45].

Схема 1.28

C6F5

F3C

Ar1 O

ЛЛ

(3 mol %) H2O2

Ar

KOH, H2O CHCl3, 0 oC, 8 h

Ar1 O O

Ar

20 examples, yield 81-96% dr 33:1-100:1, ee 81-99%

Схема 1.29

Ar1 O

F3C

Ar

chiral cat. (5 mol%) H2NNHMe, air (1 atm) Cs2CO3, MeOBut, rt, 3-12 'h F3C

Ar1 о O

Ar

16 examples, y ield 90-99% dr 13:1, ee 96-99%

Хиральный органокатализатор был использован в группе Такемото (У.Такето1;о) для асимметрического эпоксидирования амидов 2-цианоакриловых кислот с помощью ТВНР (схема 1.30) [46].

Схема 1.30

O O

N'

CN R1

(10 mol%)

TBHP MeCN, rt, 8-252 h R

O

,O

U N''

CN R1

14 examples

yield 89-99%, ee 33-99%

Дандиа (A.Dandia) с сотрудниками используют бромид цетримония (cetrimonium bromide) в качестве катализатора фазового переноса в комбинации с ультразвуковым облучением для региоселективного эпоксидирования перекисью водорода оксиндолин-3-илиденацетофенона (схема 1.31) [47].

Схема 1.31

O

2

2

R

7 examples yield 91-96%

В группе Фенга (X.Feng) для эпоксидирования перекисью водорода был использован комплексный катализатор на основе трифлата скандия и хирального лиганда, аналогичного изображённому на схеме 6 (схема 1.32) [48].

Схема 1.32

O Sc(OTf)3/L (5 mo1 %) O

O н2о2 ^Ol

R1^-^ -THF, 35 oc ' R^^-^Ar

31 examples

R1 = Ar, CF3, COOEt yield 70-99%, ee 86-99%

Бако (P.Bako) с сотрудниками использовали треда-бутилгидропероксид для эпоксидирования кетонов с арилвинильным фрагментом с одной стороны и арильным [8] или #-метилпиррольным [10] - с другой (схема 1.33) в присутствии хирального краун-эфира, изображённого на схеме 1.3. Они показали, что в случае использования пиррольных производных энантиоселективность процесса эпоксидирования выше, чем можно достичь её в реакции Дарзана.

Схема 1.33

cr°wn cat. (7 mol%), TBHP t /Т\ NaOH,H2O, toluene, rt, 46-240 h NTf"

9 example s yield 69-92%, ee 51-81%

Для окисления а,^-ненасыщенных кетонов (схема 1.34) [49] и a-замещённых акролеинов [50] в асимметрических синтезах в присутствии диаминовых хиральных катализаторов успешно использовался гидропероксид кумола.

Схема 1.34

^ ^ Bu' Ph^^^N'

HF

и I/ (20 mol%) -O i|

R^R + HOO^£h toluene, 30 oc 24-48 h R^^r

R = Alk, Ar 14 exa7mp87s„

yield 70-87%

'H2 _ O

•ph toluene, :

" ee 66-93%

Широко востребованным являются пролиноловые катализаторы, первое применение которых для асимметрического эпоксидирования а,^-ненасыщенных альдегидов перекисью водорода было предложено в 2005 году Джоргенсоном (K.A.Jorgensen) c сотрудниками [30, 51]. С тех пор они нашли широкое применение в окислении различных электронодефицитных систем. В таблице 1 помещены данные по использованию этого

катализатора в эпоксидировании по типу Уэйтса-Шеффера в последнем десятилетии (табл.

Табл. 1. Пролиноловые катализаторы в эпоксидировании по типу Уэйтса-Шеффера

N Реагент Продукт Окислитель Катализатор Выход, % (кол-во прим-ов) ее, % Ссылка

1 о Р - А1к' АГ о Н2О2 1 \ С6Н4-3-С6Н1з р С6Н4-3-С6Н1зр Н оЭ1Ме3 40-92 (8) 78-99 [57]

2 о р - а1к вп о о } р Н2О2 ГЛ РИ Н ов1РИ2Ме 61-75 (9) 74-94 [58]

3 Р о р^ Р - Ме, РИ Р+Р - Су« Р „о Мо Н2О2 56-81 (4) 69-96 [59]

4 о & п - 1-4, 10 о Н2О2 62-98 (5) 83-98 [59]

5 о Р^Л^РИ ТВНР Н он 72 75 [60]

6 о Р^Л^РИ ТВНР / \ ^С6Н3-Ме,ме-т.т Ы^Е^С6Н3-Ме,Ме-т.т 99 88 [60]

7 о Сы -о! Сы ТВНР / \ ,С6Н3-Ме,Ме-т.т N ^С6Н3"Ме,Ме-т.т 77-99 (10) 56-81 [61]

8 о о Р^ц-^Р ЧАг о о ^Аг ТВНР / \ СбН3-оМе-р Н ЬНС6Н3-оМе-р 61-99 (13) 57-99 [62]

9 о Р^о ^ Вп о Ос>о Вп Н2О2 Г"\,С6Н3-СР3,СР3-т,| N \^6Н3-СР3,СР>, Н ов1РИ2Ме 61-81 (4) 69-98 [63]

10 о о о ТВНР ГЛ. рИ Н он 70-91 (13) 52-82 (транс) 12-58 (цис) [64]

11 о /ГР(оЕ')2 Р1 - Н, С1 Р о о (ЕЮ)2Р/ Р(оЕ1)2 Р^^Д-о Р1 I Г у УУо р Р ТВНР ГЛ. ри н он 65-95 (5) 72-80 (транс) 55-62 (цис) [65]

*Cy -циклогексил

Гильмаур (R.Gilmour) c сотрудниками (строка 3 и 4 в табл. 1) [54] используют в качестве аналога пролинолового катализатора ($)-2-(фтордифенилметил)пирролидин, демонстрируя при этом преимущество маленьких катализаторов при эпоксидировании загруженных еналей перекисью водорода.

В группе Пелусо (A.Peluso) Латтанси (A.Lattanzi) (строки 5 и 6 в табл. 1) [55] продемонстрированы преимущества стерически более загруженного катализатора при эпоксидировании халкона посредством TBHP.

Паиксао (M.W.Paixao) и Корреа (A.G.Correa) с сотрудниками (строка 1 в табл. 1) [52] продолжили работу по изучению ^-замещённых акролеинов и показали возможность функционализации эпоксиальдегидов в двухстадийном one-pot процессе, включающем в себя эпоксидирование и реакцию Пассерини (схема 1.35) [52, 61].

Схема 1.35

R2

O 1. prolinol cat. (10 mol%), H2O2 HN^ff° O 11 EtOH, H2O, rt, 16 h .O [ 11

R^-^H 2. R1-C(O)OH, R2-NC, rt, 24 h

6 examples yield 53-75%

Ян (M.Yan), Хьюан (Y.Xuan) и Лин (H.-S.Lin) продемонстрировали one-pot процесс, включающий в себя эпоксидирование альдегидов перекисью водорода в присутствии пролинолового катализатора и процесс этерификации (схема 1.36) [62].

Схема 1.36

^P

Me3 О

,Ph , -Ph H OsiMe3

(10 mol%) 1. H2O2, CH2Cl2, rt, 2 h

2. NBS, Na2CO3 MeOH rt, 3 h R'

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хикматова Гульназ Зуфаровна, 2021 год

йч //

H ' PhNH3Cl H <-

Хинолиновый синтез Кнорра - это взаимодействие анилинов с ^-кетоэфирами с последующей циклизацией под действием серной кислоты (схема 2.1ё, схема 2.5).

Cхема 2.5

R

си

А

NH2 EtO

Hz^oEt

R1

о^ Et0Hv O-

^ r\ H

H H (OEt

R

H NO

R

enolization ^

^^N^OH

workup

N^^OH

f) R

"3

H NO

R

I

N^O H

Реакция Кондрада-Лимпаха - это кислотнокатализируемая конденсация анилинов с в-кетоэфирами, ведущая к образованию замещённых во второе положение 4-гидроксихинолинов (схема 2.1е, схема 2.6). Эта реакция является конкурирующей с реакцией Кнорра.

Схема 2.6

R1O

NH2

■То

, Сон R1oj>

H R

OR1

N R H2 O

HO OR1

N R H

OR1

R н2о> н Н(0н 2

H

i^OR1,

R1O

N=\ HR

N R ., > H R1OH

N R H

OH

OH

workup

H

N" R

R

R

O

O

+

H

O

O

O

O

+

H

O

Хинолиновый синтез Дёбнера - это трёхкомпонентный процесс между анилином, альдегидом и пировиноградной кислотой, ведущий к хинолинам с замещённым вторым положением и карбоксильной группой в четвёртом положении (схема 2.1 схема 2.7).

Схема 2.7

ho\-CH3

HO^vCH2 — hoA^CH2 R

OH

Ol

HO

О R

O (oh

HO

ol;

f H-.O

N R H

HO O

4N R H

N R

Хинолиновый синтез Комба - это конденсация анилинов с ^-дикетонами с последующей внутримолекулярной циклизацией и дегидратацией, в результате чего образуются 2,4-дизамещённые хинолины (схема 2.1 схема 2.8).

Схема 2.8

Л)

nh2

N-f-R

,N^bR H2O'

H h(OH 2

„COH

4 -

R1 OH

R1 OH

Hi

N^R H

N=\ HR

workup

N R

Н ^ Н Н Н

Гоулд-Джекобсена реакция - это процесс взаимодействия анилинов с этиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты с образованием 4-гидроксихинолинов (схема 2.1Ь, схема 2.9).

Cхема 2.9

R

O

O

O

O

H

R

R

R

o

O

O

O

R

H

H

R

Синтез Фридлендера основан на реакции о-аминобензальдегидов с альдегидами или кетонами с а-метиленовой группой в составе (схема 2.21, схема 2.10).

Cхема 2.10

Реакция Пфицингера - это синтез хинолин-4-карбоновых кислот конденсацией изатина с карбонильными соединениями с а-метиленовой группой в составе в щелочной среде (схема 2.2]), в термических условиях сопровождаемый выделением СО2 и образованием хинолинов без карбоксильной группы в составе (схема 2.11).

Схема 2.11

ОН

О

ОН ^О-Н

СО2

СО

нО СО2 [р1

ын2

Н2О

ОН

ЫН2

Н2О

X

СО2

Ы5(ЪН Н2О Н <

1 СО2

чы к

N к

Реакция Ниментовского - это получение 4-оксихинолинов циклоконденсацией антраниловой кислоты с карбонильными соединениями, содержащими а-метиленовую группу (схема 2.2к, схема 2.12).

Cхема 2.12

О

О

ОН

ЫН2

ОН

А

1т1пе-епат1пе Н 1а1ЛотепЕайоп

Ъ

ък

ОН

\ к

Н

О ОН

НО ОН

НО

Н

ОН

к1

Реакция Кэмпса - это внутримолекулярное образование хинолинов двух типов, а именно 4- или 2-гидроксихинолинов из о-ациламиноацетофенонов под действием щёлочи или этилата натрия в спирте, соотношение которых зависит от заместителей в ацильной составляющей (схема 2.21).

Поварова реакция - это азааналог реакции Дильса-Альдера с обратным электронным эффектом - [4+2]-циклоприсоединение между #-арилиденамином в качестве диеновой составляющей и электронообогащенным олефином в качестве диенофила, в результате чего образуются тетрагидрохинолины, в присутствии окислителей превращающиеся в хинолиноновые производные (схема 2.2т).

Реакция Мета-Кохна - это реакция анилидов карбоновых кислот с а-метиленовой группой в составе с реагентом Вильсмайера-Хааке, который образуется в ходе реакции из диметилформамида и РОС1з и взаимодействует с енольной формой хлорированного анилида (схема 2.2п, схема 2.13).

Схема 2.13

О

О

О

О

2

О

О

к

А

+

к

к

"N^ ^ -

+ P(O)c^ еЛ0р(0)С, — N.c|OP(O)C'2

Vilsmeier-Haack reagent

R1 R1 R1 J^ R1 (P 0P(0)C|2

cx^xo " 0-^oh "сх^-а 12 cx^^ci "

H H ,1/

-N' 0P(0)Cl2

11 .R1 ^ ^ R1

H

^^Cl -HNMe2 ^^N'^Cl 0P(0)Cl2

Как видно из представленного материала, существует 14 разнообразных методов синтеза хинолинов, вошедших в историю органического синтеза в качестве именных реакций; 8 из них базируется на реакциях анилинов, и 6 - на реакциях производных анилина [152]. Все современные методы синтеза хинолинов являются модификациями или улучшенными вариантами этих методов [154]. Методы синтеза хинолинов, базирующиеся на анилине, отличаются друг от друга поставщиками трёхуглеродного енонового фрагмента. Еноны берут в реакцию либо непосредственно, как в реакциях Дёбнера-Миллера и Гоулд-Джекобсена, либо они образуются in situ. Методы синтеза хинолинов на основе производных анилинов (изатин тоже можно рассматривать как производное анилина) более разнообразны. Реакции Фридлендера, Пфицингера и Ниментовского сходны между собой поставщиками трёхуглеродного фрагмента. Реакция Мета-Кохна является внутримолекулярным вариантом реакции Кнорра. Принципиально отличаются от других реакции Кэмпса и Поварова. В настоящее время реакцию Поварова часто проводят в трёхкомпонентной системе «анилин-альдегид-диенофил».

Каждая из описанных здесь реакций широко используется в первоначальном или модифицированном виде, но даже в совокупности они не отвечают широкой востребованности химической и фармацевтической науки и промышленности в хинолиновых производных, поэтому разработка новых простых методов синтеза разнообразных представителей этого класса соединений из доступного сырья является актуальной задачей.

В данной главе описаны разработанные нами новые способы синтеза различных представителей этих классов соединений.

2.1. (2-(2-Нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил(или метил))кетоны в синтезе 3-гидроксихинолин-4(1#)-онов и их превращения

Соединения с 3-гидроксихинолин-2-оновым остовом проявляют антибактериальную, антиаллергенную, антивирусную активности [155-157]. Несмотря на большую их практическую значимость, известно небольшое число путей формирования этого остова (схема 2.14). О конденсации типа Фридлендера [158, 159] применительно к синтезу 3-гидроксихинолин-2-онов в 1956 году сообщил Хантресс (E.H.Huntress) с соавторами: реакцией 2-аминобензальдегида с ангидридом хлоруксусной кислоты был получен 2-(хлорацетамино)бензальдегид, который затем в щелочной среде был превращён в 3-гидроксихинолин-2(1#)-он [160] (схема 2.14а). Превращение циклопенина и циклопенола в хинолины виридикатинового ряда в результате процессов декарбоксилирования и новой на то время перегруппировки было осуществлено научными группами под руководством Уайта (J.D.White) [161] и Смита (H.W.Smith) [162, 163] (схема 2.14b). Перегруппировка производных бензо-[6,7]-1,4-диазепино-[5,4-й]оксазола была описана Тачикавой (R.Tachikawa) с сотрудниками (схема 2.14c) [164]. Процессы конденсации диазометана (схема 2.14d) и его производных (схема 2.14e) с изатинами были осуществлены группами Ундхейма (K.Undheim) [165], Пеллициарри (R.Pellicciari) [166] и Гойса (P.M.P.Gois) [167]. Камал (A.Kamal) и Бабу (B.N.Babu) использовали в сходном процессе вместо диазопроизводных и-толуолсульфонилгидразиды (схема 2.14f) [168]. Под руководством Каппе (C.O.Kappe) было осуществлено Pd-катализируемое превращение 3-бромхинолин-2-онов в 3-гидроксихинолин-2-оны (схема 2.14g) [169]. Кобаяши (Y.A.Kobayashi) и Хараяма (T.Harayama) предложили one-pot метод превращения цианоацетанилидов в 3-гидрокси-4-арилхинолин-2-оны в процессах с участием ароматических альдегидов (схема 2.14h) [170]. Синтез хинолинов из #-арилацетоацетамидов был разработан в научной группе Ду и Шао (Y.Du, K.Zhao) (охема 2.14i) [171]. Хотя существующие методы имеют свои достоинства в получении ряда производных 3-гидроксихинолин-2(1#)-онов, они не исключают важности поиска новых методов, как частных, так и общих, с использованием доступного сырья, без металлокатализаторов, простых в исполнении.

Схема 2.14

1956, by Huntress group

^O 1) (ClCH2CO)2O "NH2

2) KOH, H2O, A, 2h

1969, by White and Smith groups H O

O 4 1973, by Tachikawa group

H+ or B

NaH

MeC(O)NMe2

R

OH

N^O H

Ar

N^O H

Ph

N^O

(a)

OH

(b)

OH

(c)

2071, by Undheim group O

CH2N2

2011, by Pellicciari group 2013, by Gois group O

O

1) EtO2CCH2N2

2) Lewis acid

2018, by Kamal and Babu group O

O

Ar-

H

VVs

2) K2CO3, EtOH, 80 oC, 8 h

2008, by Kappe group R2

Br O

R1

Pd cat, ligand KOH, THF, H2O

MW, 170 C, 15 min

2009, by Kobayashi and Harayama group ,CN

_ArC(O)H

N^O

" R1

2013, by Du and Zhao group O

1) [O]

2) H+

N^O

R1

R2 1) PhI(OCOCF3)2, CH2Cl2, rt 2) H2SO4, rt

OH

N^O H

CO2Et

(d)

OH

(e)

N^O H

Ar

OH N^O

R1

OH

R1

(f)

(g)

Ar

OH

(h)

N^O

R1 R2

OH N^O

R1

В своей работе для синтеза хинолиновых производных мы использовали различные эпоксисоединения, получаемые в условиях конденсации Дарзана. В качестве таких эпоксисоединений в первую очередь мы использовали (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)кетоны 1, которые получали в условиях конденсации Дарзана из соответствующих 2-нитробензальдегидов и а-галогенацетофенонов в присуствии МеОКа в МеОН при комнатной температуре (схема 2.15, табл. 2). Образование

O

O

2

R

(i)

функционализированных эпоксидов 1 устанавливалось с помощью спектров ПМР, характерными сигналами в которых были 2 дублета в областях 4.35-4.62 и 4.64-4.84 м.д. с константой спин-спинового расщепления (7) 1.7-2.1 Гц, соответствующие протонам при эпоксидном кольце. Отсутствие ещё одной пары дублетов в близких областях свидетельствовало о региоселективном протекании реакций, а малая величина 7 свидетельствовала об образовании транс-изомера [172].

Схема 2.15

о

œъ ^ Нак 1 МеОЫа/МеОН ^^-^^Чдг

к „л 15 ™п ^ЧОН

Табл. 2. Синтез (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)метанонов по схеме 2.15

№ Я На1 Аг 1 Выход, %

1 Н С1 РЬ 1a 95

2 5-С1 С1 РЬ 1Ь 98

3 Н С1 4-С1СбН4 1c 99

4 5-С1 С1 4-С1СбН4 Ы 98

5 Н Вг 2-ВгСбН4 1e 97

6 Н С1 4-МеСбН4 1f 100

7 5-С1 С1 4-МеСбН4 1g 100

8 Н С1 4-МеОСбН4 1И 100

9 Н С1 3-КО2СбН4 П 100

10 Н С1 нафт-1-ил 1j 95

11 5-С1 С1 4-МеОСбН4 1k 96

12 4-КО2 С1 4-С1С 6Н4 11 97

а-Хлорацетофеноны для реакции Дарзана получали алкилированием по Фриделю-Крафтсу бензола и его производных хлорацетилхлоридом в присутствии А1С1з. а, 2-

Дибромацетофенон был получен бромированием с помощью Вг2 2-бромацетофенона [172].

Функционализированные эпоксиды 1 планировалось использовать в тандемной реакции восстановления нитрогруппы с помощью дитионита натрия с последующей внутримолекулярной циклизацией. При этом ожидаемыми были продукты 2 и 2' -хинолиновые и индольные производные (схема 2.16). Реакция (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)метанонов 1 с №28204 в кипящей водно-диоксановой среде протекала с образованием ожидаемых 3-гидрокси-2-арилхинолинов 2 с небольшой примесью 2-арилхинолинов 3 (схема 2.17), от которых легко освобождались промыванием сырых продуктов хлороформом. Структура 3-гидрокси-2-арилхинолинов устанавливалась с помощью комплекса экспериментов ЯМР, состав был подтверждён масс-спектрометрическим методом матрично-активированной лазерной десорбции-ионизации (МАЛДИ). Выхода полученных хинолинов 2 указаны в таблице 3 [172, 173].

Схема 2.16

О й

ДГ N3^04

N . Н

Схема 2.17

о й

Дг Na2S204

<Лохапе, Н2о, А, 6 И

ОН

N тАг

N тАг

Табл. 3. Синтез 3-гидрокси-2-арилхинолинов по схеме 2.17

к

к

2

1

2

+

1

2

3

№ 1 Я Аг 2 Выход, %

1 1а Н РЬ 2л 92

2 1Ь С1 РЬ 2Ь 93

3 1с Н 4-С1СбН4 2с 98

4 ы С1 4-С1СбН4 2d 89

5 1e Н 2-ВгСбН4 2е 85

6 1f Н 4-МеСбН4 2f 91

7 С1 4-МеСбН4 2g 91

8 1И Н 4-МеОС6Н4 2И 98

Из схемы 2.17 видно, что образование 2-арил-3-гидроксихинолинов 2 может происходить через восстановление (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)(арил)метанонов 1 с промежуточным образованием (2-(2-аминофенил)оксиран-1-ил)(арил)метанонов А, которые в результате перегруппировки Мейнвальда превращаются в таутомерные формы В и С, последняя из которых приводит к образованию хинолинов. Стадии восстановления и перегруппировки Мейнвальда могут поменяться местами, что изображено в правой части схемы 2.18 [172].

Схема 2.18

к ^ - Дг

2'а-И

5-ехЫпд-: - Н2О

Н п Ъ

Н п Ъ

О

-Дг Ыа232О4

ЫО2

Дг

ТОдг

ОН 6-ехЫпд к

- Н2О

Дг Ыа232О4

Дг

ЫО2

Дг

Н о Ъ

Дг

ыо2

При увеличении количества дитионита натрия в реакции, указанной на схеме 2.1 7 с пятикратного избытка до тридцатикратного и времени кипячения реакционных смесей с 6 часов до 12 количество продуктов 3 увеличивалось, и они были выделены из реакционных смесей с выходами 19-23%. Отметим, что длительное кипячение хинолинов 2 с дитионитом натрия в водно-диоксановом растворе не приводило к образованию соединений 3. На схеме 2.19 показан предполагаемый путь образования соединений 3, согласно которому промежуточное соединение В восстанавливается дитионитом натрия ещё раз до соединения Е, которое далее претерпевает внутримолекулярную конденсацию и дегидратацию. Кристаллическая структура хинолина 3Ь изображена на рисунке 1 [174].

Схема 2.19

О

к

R

к

к

к

о

А

С

2

Рис. 1. Геометрия молекулы 2-(4-хлорфенил)хинолина (3Ь) в кристалле.

В условиях реакции Дарзана из хлорацетона и о-нитробензальдегида в присутствии МеОКа в МеОН при комнатной температуре был получен (2-(2-нитрофенил)оксиран-1-ил)этан-2-он 4 (схема 2.20) в виде густой маслянистой массы, который без дальнейшей очистки под действием дитионита натрия в описанных условиях с выходом 98% был превращён в 3-гидрокси-2-метилхинолин 5 восстановительной циклизацией дитионитом натрия (схема 2.21). В данном случае увеличение концентрации дитионита натрия и времени кипячения реакционной смеси не приводило к хинолину без гидроксильной группы, аналогичному 3. По-видимому, это связано с тем, что восстановление дитионитом натрия С2=0 в сильносопряжённом фрагменте С2(0)С1(0)Аг структуры В легче, чем в менее сопряжённом фрагмете С2(О)С1(О)Ме [172].

Схема 2.20

0 /00 Н + 0 Ме0Ыа/Ме0Н "~"Ме

Ме 0 оС 1о П, 24 И

Ы02

4

Схема 2.21

00

0Н

Ме Na2S204 г^--.,.;--^;..,,^"

<<юхапе, Н20, А, 6 И

N Ме

5

Предполагая, что производные 3-гидроксихинолина в некоторых реакциях ведут себя аналогично производным 2-гидроксинафталина, мы провели бромирование 3-

гидроксихинолинов с использованием молекулярного брома в кипящем метаноле (схема 2.22), при этом получали соответствующие 4-бром-3-гидрокси-2-арилхинолины 6 с высокими выходами (таблица 4). Кристаллическая структура соединения 6d установлена методом РСА (рис. 2) [172].

Схема 2.22

Вг

ОСХ Ме°н. Л 3 ь СХ^Ъ 2 6

Табл. 4. Синтез 2-замещённых 4-бром-3-гидроксихинолинов по схеме 2.22

№ 2 или 4 Я 6 Выход, %

1 2а РЬ 6а 93

2 2Ь 4-С1С6Н4 6Ь 98

3 2с 4- МеС6Н4 6с 95

4 2d 4- МеОС6Н 4 6d 93

5 4 Ме 6е 99

Рис. 2. Геометрия молекулы 4-бром-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)хинолина (6d)

в кристалле.

Длительное кипячение 3-гидрокси-4-бромхинолинов 6 в водной АсОН позволило получить 2-замещённые 3-гидроксихинолин-4(1#)-оны 7 с выходами 51-58% в результате гидролитического процесса (схема 2.23). Структура соединения 7а

подтверждена методом РСА (рис. 3). На схеме 2.24 приведён предполагаемый механизм образования 3-гидроксихинолин-4-онов 7 из 3-гидрокси-4-бромхинолинов 6 [174, 175].

Схема 2.23

Вг

0Н

Н20

Дс0Н, А , 24 И

0

0Н Н

К = РИ (3), 4-С1С6Н4 (Ь), 4-МеС6Н4 (с), 4-Ме0С6Н4 (а), Ме (е)

Рис. 3. Геометрия двух молекул 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4(/#)-она 7а в кристалле с водородными связями между ними.