Новые подходы к технологии получения субстанции бендамустина гидрохлорида с применением проточных микрореакторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Молдавский Александр

• Молдавский Александр
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Молдавский Александр

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бендамустина гидрохлорид - алкилирующий агент цитостатического действия

1.2 Подходы к синтезу бендамустина гидрохлорида

1.2.1 Первая химическая схема синтеза бендамустина

гидрохлорида

1.2.2 Развитие путей синтеза субстанции бендамустина гидрохлорида. оптимизация и интенсификация процессов. 13 1.3. Возможности и перспективы проточного непрерывного синтеза

в микрореакторах

1.3.1 Преимущества микрореакторного синтеза биологически

активных веществ

1.3.2 Микрореакторный синтез в химической технологии 23 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1 33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования 35 2.1.1 Производные 4-(5-амино-1-метил-бензимидазол-2-ил)бутановой кислоты

2.2 Реагенты и полупродукты стадии хлорирования в технологии субстанции бендамустина гидрохлорида

2.3 Приборное и аппаратурное оформление технологии

2.3.1 Проточный микрореактор 39 2.3.1.3 Принцип работы установки

2.3.2 Аналитическое оборудование

2.4 Методы и методики исследования

2.4.1 Спектроскопия ядерно-магнитного резонанса

2.4.2 Тонкослойная хроматография

2.4.3 Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.5 Методики синтеза 46 2.5.1 Описание аналитических экспериментов первой серии

2.5.2 Условия и параметры проточного хлорирование диола (VI) в синтезе бендамустина гидрохлорида

2.5.3 Описание аналитических экспериментов второй серии 51 2.5.4. Проточное микрореакторное хлорирование диола (VI) c измененными условиями и параметрами процесса

2.5.5 Описание третьего и четвертого препаративных

экспериментов

2.5.6 Общая методика проведения синтеза в емкостном реакторе 56 ГЛАВА 3. ВОЗМОЖНОСТИ ЕМКОСТНЫХ И ПРОТОЧНЫХ РЕАКТОРОВ В СИНТЕЗЕ БЕНДАМУСТИНА ГИДРОХЛОРИДА

3.1. Хлорирование диола (vi) в емкостных реакторах. влияние

условий хлорирования на выход и чистоту продукта

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ТЕХНОЛОГИЯ ПРОТОЧНОГО

МИКРОРЕАКТОРНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ В СИНТЕЗЕ

БЕНДАМУСТИНА

4.1 Гидравлические характеристики реактора проточное

хлорирование в синтезе бендамустина гидрохлорида

4.2. Проточное хлорирование в синтезе бендамустина

гидрохлорида

4.3 Технологическая схема проточного микрореакторного хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида

4.4 Масштабирование технологического процесса проточного микрореакторного хлорирования в синтезе бендамустина 71 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4 74 ГЛАВА 5. СТРОЕНИЕ ИДЕНТИФИЦИРУЕМЫХ ПРИМЕСЕЙ В ПРОДУКТЕ ХЛОРИРОВАНИЯ И В БЕНДАМУСТИНЕ ГИДРОХЛОРИДЕ 75 5.1 Доказательство строения примесей стадии хлорирования

методом спектроскопии ЯМР

5.2 Спектральные характеристики основного продукта (VII) и примесей (VII Л-Б) стадии хлорирования в технологии бендамустина гидрохлорида

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 6. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРОТОЧНОГО МИКРОРЕАКТОРНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ В СИНТЕЗЕ БЕНДАМУСТИНА

ГИДРОХЛОРИДА

6.1 Оптимизация технологии выделения бендамустина

6.2 Технологическая схема проточного микрореакторного хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида с оптимизированной стадией выделения

6.3 Масштабирование технологического процесса микрореакторного хлорирования в синтезе бендамустина в соответствии с новой технологической схемой

6.4 Оптимизация технологии хлорирования.

влияние концентраций растворов

6.5. Содержание примесей и технологические свойств

Бендамустина гидрохлорида

6.6. Производительность стадии хлорирования в технологии бендамустина гидрохлорида в емкостном реакторе и проточном микрореакторе 100 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 6 103 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 105 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 106 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 108 ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к технологии получения субстанции бендамустина гидрохлорида с применением проточных микрореакторов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Синтез активных фармацевтических субстанций - сложный, многостадийный процесс, сопряжённый с большим количеством трудностей, над решением которых работают ведущие научно-исследовательские центры по всему миру.

Бендамустина гидрохлорид (I) (4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты гидрохлорид) - биологически активное производное бензимидазола цитостатического действия, относящаяся к группе алкилирующих агентов [64, 69].

HCl, reflux, 3 ч. -

—:-O-

89 %

EtOH, H2SO4, reflux 68 %

IV

97,3 %

H2, Ni, AcOH, CH3OH

38 %

VI

SOC 2 -5 C

/ \ AcOH, 0 C

91 %

V

HCl, t

87 %

' Ha

VII I

Рисунок 1. Схема синтеза Бендамустина гидрохлорида

O

O

O

O

O

O

I

O

O

O

O

N

N

N

HN

O

O

O

N

N

Cl

Cl

N

N

Cl

Cl

Бендамустина гидрохлорид является лекарственным средством для лечения хронического лимфолейкоза, множественной миеломы [58, 41] и нехожкинской лимфомы [57, 99, 97]. Является препаратом первой линии при

лечении индолентной лимфомы. Часто применяется в комбинации с моноклональными антителами, например, ритуксимабом [66]. Лекарственные препараты бендамустина гидрохлорида также эффективны при терапии саркомы [77] и неракового ЛЬ-амилоидоза. Входит в перечень лекарственных средств, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

Бендамустин впервые был получен в 1963 году в Германской Демократической Республике (ГДР) Озеговски и Кребсом (рис. 1).

При проведении процессов масштабирования было показано, что наиболее критичной, с точки зрения побочных реакций и примесей, оказывающих влияние, в том числе на чистоту бендамустина является стадия хлорирования. В емкостных реакторах при масштабировании этой стадии и промышленном производстве обнаруживаются следующие значительные недостатки:

• Сложность выбора оптимальных условий ведения процесса (1, Р, конц. и др.)

• Низкий выход (60... 62%) и чистота продукта до очистки (80... 85%)

• Значительная продолжительность технологического процесса (3-4 часа)

• Использование особорежимного емкостного оборудования

Кроме того, имеется потребность в сложном технологическом оборудовании, взрыво- и пожароопасность. Совокупность данных факторов отягощается опасными химическими отходами производства.

Использование проточных микрореакторов позволяет снизить возникающие риски, упростить переход от лабораторных к промышленным масштабам производства, а также повысить технологичность процесса и конечный выход готового продукта. В результате применения данного вида оборудования возможно снизить количество вредных отходов производства за счёт увеличения селективности химических превращений.

Наличие такого количества преимуществ у микрореакторного синтеза объясняется конструктивными особенностями самих микрореакторов. Данное оборудование в большинстве случаев имеет капиллярную структуру. При этом каналы многократно изгибаются и могут иметь множество внутренних изгибов для лучшей турбулизации потока. В результате в реакционной массе достигается идеальное смешение компонентов без наличия градиентов концентраций и температур. Это позволяет исключать побочные процессы и значительно эффективнее вести экзо- и эндотермические процессы, требующие отведения или подачи большого количества энергии.

Малое количество реагентов, находящихся в зоне реакции, повышенная эффективность в отношении контроля над процессом значительно снижают тяжесть последствий при возникновении нештатных ситуаций на производстве, которое реализует проточную микрофлюидную технологию синтеза для рабочего персонала, для мощностей предприятия, а также окружающей среды.

Таким образом, перечисленные особенности микрореакторов делают их идеальным типом оборудования для ведения процессов в сверхкритических условиях - повышенных температурах и давлении, достижение которых в емкостном оборудовании вызывает определённые трудности.

В связи с этим исследования по синтезу активных фармацевтических субстанций с использованием микрофлюидного подхода актуальны, имеют теоретическое и практическое значение.

Цель исследования

Разработка технологии проточного микрореакторного хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида

Задачи исследования 1. Разработка технологической схемы проточного микрореактороного хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида.

2. Разработка условий и параметров хлорирования в проточном микрореакторе.

3. Совершенствование технологии выделения этилового эфира бендамустина.

4. Масштабирование и оптимизация проточного микрореакторного хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида.

Научная новизна исследования

- Впервые в синтезе бендамустина гидрохлорида (4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты гидрохлорида) использованы микрореакторные технологии.

- Разработана новая технологическая схема стадии хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида.

- Установлены оптимальные условия и параметры технологического процесса хлорирования в проточном микрореакторе.

Теоретическая и практическая значимость

- Технология проточного микрореакторного хлорирования позволяет получать этиловый эфир бендамустина с чистотой продукта до очистки не менее 98 % и содержанием идентифицированных примесей менее 1 %

- Проточное хлорирование в микрореакторе позволяет в 10 раз увеличить производительность процесса по сравнению с емкостными реакторами и получать около 5 кг продукта. Продолжительность процесса при этом снижена в 2 раза.

Теоретические и практические результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры химической технологии лекарственных веществ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 15.07.2020) и в производственный процесс получения Бендамустина гидрохлорида ЗАО «Биокад» (акт внедрения от 19.12.2018)

Методы исследования

В ходе работы использованы разнообразные методы синтеза, выделения и очистки соединений, современные физико-химические методы анализа с последующей статистической обработкой полученных данных: ЯМР и 13С, ИК спектроскопия, ВЭЖХ, ТСХ

Степень достоверности и апробация результатов Результаты работы были апробированы на всероссийской конференции с международным участием «Молодая Фармация - потенциал будущего - 2019» Санкт-Петербург, МОБИ-Химфарма 2019, Судак, Крым, Инновации в здоровье нации 2019, Санкт-Петербург, Молодые ученые в решение актуальных проблем науки, Владикавказ, 2019

Основные положения, выносимые на защиту

1. Технология непрерывного проточного хлорирования в синтезе

бендамустина гидрохлорида

2. Строение идентифицируемых примесей стадии проточного хлорирования

3. Условия и параметры хлорирования в проточном микрореакторе

4. Технология выделения этилового эфира бендамустина.

5. Масштабирование и оптимизация хлорирования в проточном

микрореакторе Corning Личный вклад автора.

Основные этапы исследовательской работы по синтезу, анализу и обработке данных выполнены лично автором (не менее 85% общего объема) или при его непосредственном участии в результате совместной работы с соавторами научных публикаций.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.04.01 -технология получения лекарств. А именно: пунктам 1 и 3 паспорта «Технология получения лекарств». 1. Исследования теоретических основ фармацевтической технологии, валидации, управление рисками, перенос

технологий с этапа фармацевтической разработки в серийное производство; 3. Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм. Публикации материалов исследования

По теме научно-квалификационной работы опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертация, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Структура и объем работы.

Материалы диссертационного исследования изложены на 127 страницах. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, списка сокращений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 48 рисунками, содержит 27 таблиц. Список литературы включает 126 источников, в том числе 89 на иностранном языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бендамустина гидрохлорид - алкилирующий агент цитостатического действия.

Бендамустина гидрохлорид (I) (4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты гидрохлорид) - биологически активное производное бензимидазола цитостатического действия, относящаяся к группе алкилирующих агентов [64, 69]. Используется в фармацевтической промышленности в виде гидрохлорида для производства лиофилизата для приготовления растворов для инъекций и инфузий [57, 98, 56].

I

С1

Рисунок 1.1 Структурная формула бендамустина гидрохлорида

Бендамустина гидрохлорид является лекарственным средством для лечения хронического лимфолейкоза, множественной миеломы [64, 69] и нехожкинской лимфомы [57, 98, 97]. Является препаратом первой линии при лечении индолентной лимфомы. Часто применяется в комбинации с моноклональными антителами, например ритуксимабом [9, 67].

Лекарственные препараты бендамустина гидрохлорида также эффективны при терапии саркомы [126] и неракового АЬ-амилоидоза [2]. Входит в перечень лекарственных средств, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [104].

В 2019 году мировой рынок Бендамустина составлял 1,99 млрд. долларов и по прогнозам к 2025 увеличиться на 5 %. В Российской Федерации

препараты Бендамустина гидрохлорида входят в перечень ЖНВЛП, а государственные закупки в 2019 году составили около 1 млрд. рублей.

Также необходимо отметить, что субстанция и препараты Бендамустина гидрохлорида в настоящее время на территории Российской Федерации не производятся.

1.2 Подходы к синтезу бендамустина гидрохлорида 1.2.1 Первая химическая схема синтеза Бендамустина гидрохлорида

Впервые бендамустина гидрохлорид был синтезирован в Германской Демократической Республике в 1963 году. Его синтез был описан в патенте Ожеговски В. и Кребса Д. [99]. Авторы предложили 6-ти стадийный синтез Бендамустина, в котором в качестве исходного соединения используется (2-метиламино-5-нитроанилид янтарной кислоты - II), подвергающийся в кислой среде гетероциклизации по типу [6+0] в 4-(1-метил-5-нитробензимидазол-2-ил)бутановую кислоту (III). При этом одной из ключевых стадий синтеза которого является стадия получения этилового эфира бендамустина VII (этилового эфира 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты) из молекулы диола (этилового эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)амино-бензимидазол-2-ил]бутановой кислоты (VI)). Этиловый эфир впоследствии гидролизуют, в результате чего получается бендамустин 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил]бутановой кислоты гидрохлорид (I).

Стадию хлорирования 0,01 моль этилового эфира диола (VI) проводили в 100 мл хлороформа, при температуре -50С с использованием избытка тионилхлорида (0,08 моль). Далее следует выдержка в течение часа на ледяной бане, выдержка в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего реакционную массу концентрировали в вакууме и гидролизовали соляной кислотой. Общий выход на стадии составил 52,6% (рисунок 5) [99].

h^3

O

у

-NH

HCl, reflux, 3 ч. ->■

89 %

EtOH, H2SO4, reflux

-^ o-

68 %

IV

97,3 %

H2, Ni, AcOH, CH3OH

38 %

VI

SOC2 -5 С

/ \ AcOH, 0 С

91 %

V

HCl, t

Г 87 % I

a u

VII I

Рисунок 1.2 Синтез бендамустина гидрохлорида

' HCl

O

O

O

O

N

O

O

N

I

O

O

O

O

N

N

N

H

O

O

O

N

a

a

N

N

N

Рисунок 1.3 Схема получения бендамустина гидрохлорида из этил 4-[5-[2-бис(гидроксиэтил)аминобензимидазол-2-ил]бутаноата

1.2.2 Развитие путей синтеза субстанции бендамустина гидрохлорида. Оптимизация и интенсификация процессов.

В литературе известно значительное количество оригинальных работ по оптимизации методов лабораторного и промышленного хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида, направленное на увеличение выхода, интенсификацию процесса хлорирования, уменьшению примесей в продуктах

хлорирования и в конечном продукте - субстанции бендамустина гидрохлорида (I) [49, 15, 20, 24, 25, 55].

Одной из наиболее распространенных техник оптимизации хлорирования является снижение избытка тионилхлорида (1,25 моль эквивалента), в более концентрированных растворах, например 250 г (0,7154 моль) диола (VI) растворяли в 2000 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -10С. При температуре не выше 40С в течение 30 минут медленно, по каплям прибавляли тионилхлорид в количестве 212 г (1,78 моль). После перемешивания в течение 30 минут, температуру реакционной массы повышают до 220С. Реакционную массу при перемешивании выдерживают в течение 16 часов.

Затем в реакционную массу добавляют концентрированный раствор соляной кислоты для гидролиза этилового эфира бендамустина (VII). Выход бендамустина гидрохлорида (I) после гидролиза составил 245 г (83%) [1515], что

Применение концентрированных растворов, вероятно способствовало повышению производительности метода синтеза, и снижению избытка хлорирующего агента, за счёт чего повышается чистота конечного продукта. Однако, приведённые в данном источнике загрузки реагентов далеки от промышленных масштабов и требуют проведения процессов масштабирования.

Еще одним вариантом оптимизации процесса, с целью повышения выхода и чистоты бендамустина гидрохлорида (I) являлось выделение этилового эфира бендамустина перед кислотным гидролизом, что позволило повысить чистоту конечного продукта (бендамустина гидрохлорида) до 99,86% после очистки (рис. 1.4) [25].

Процесс начинается с растворения 1,15 моль диола (VI) в 6,24 литрах дихлорметана. К полученному раствору в течение 2-3 часов добавляют раствор 292,3 г (2,52 моль) тионилхлорида (1,11 эквивалента) в 1,56 литрах дихлорметана. После добавления раствора, реакционную массу выдерживают

при перемешивании в установке с обратным холодильником, в течение 6 часов при температуре 35-450С.

Рисунок 1.4 Схема синтеза бендамустина гидрохлорида (I) через соль лития

После выдержки реакционную массу охлаждают, разбавляют 1,95 л дихлорметана и нейтрализуют раствором 351 г (2,54 моль) карбоната кальция в 1,95 л воды. Органический слой промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Полученную густую массу преосаждают в ацетоне, промывают водой и отправляют на стадию гидролиза без дополнительной очистки.

Полученное вещество (VII) растворяют в ацетоне, и гидролизуют раствором гидроксида лития. Выход литиевой соли бендамустина (VIII) составил 86,53%.

К литиевой соли (VIII) добавляют соляную кислоту, в результате получается готовый продукт бендамустина гидрохлорид (I) с выходом 67,10% [25].

Другие исследователи, используют так же тионилхлорид, но при этом не выделяя хлорированный интермедиат. Готовят более концентрированные растворы: 63 г диола (VI) растворяют в 630 мл дихлорметана. Добавляют 50,4 г тионилхлорида. Выдержка при этом сокращается до 2,5 часов при температуре 35-450С. После гидролиза соляной кислотой получают продукт с чистотой 99,2% [20].

Проведение стадии хлорирования в дихлорметане часто осуществляется в других условиях. Например, используют более концентрированные растворы: 5 г (0,014моль) диола (VI) растворяют в 80 мл дихлорметана. Далее при температуре не выше 50С добавляют тионилхлорид в количестве 1,29 моль эквивалента. Выдержку ведут при комнатной температуре в течение 16 часов. Выход продукта после гидролиза составляет 73% [49].

Помимо тионилхлорида, как наиболее доступного и технологичного реагента, на стадии хлорирования в синтезе бендамустина, используют и другие вещества.

Так, авторы используют метансульфонилхлорид (IX) хлорид фосфора (XI) и триэтиламин (X) для выделения этилового эфира бен1амустина (VII) (рис. 1.5).

СНз

СИ3802С1 (IX)

НС1

VI

VII

йСМ 111 ТЕА (X) 20 С

С1

РС15 (XI)

Рисунок 1.5 Схема хлорирования этилового эфира 4-[5-[бис(2-гидроксиэтил)аминобензимидазол-2]бутановой кислоты (VI) метансульфонилхлоридом (IX).

НС1

0

о

о

С1

С1

В 1 литре дихлорметана растворяют 70 г диола (VI). В раствор добавляют 20,4 г (0,2 моль) триэтиламина (X) и 13,74 г (0,12 моль) метансульфонилхлорида (IX); температура при этом не должна превышать 00С. После этого реакционную массу выдерживают 1 час при 200С.

После выдержки смесь промывают водой, органический слой сушат над сульфатом натрия, очищают, полупродукт выделяют и его раствор очищают на силикагеле.

Общий выход бендамустина гидрохлорида (I) после стадии гидролиза составил 59% [24].

В одной из работ авторы [20] описывают применение в качестве хлорирующего агента оксалилхлорида - C2O2Cl2 (XII) (рис. 1.6). При этом выход эфира бендамустина удалось повысить до 93 %.

Рисунок 1.6 Хлорирование оксалилхлоридом

27,7 г (1,6 эквивалента) оксалилхлорида растворяют в 279 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до 10С. При температуре не выше 10С к раствору добавляют смесь 17 мл ДА-диметилформамида и 450 мл сухого дихлорметана. К полученному раствору добавляют раствор 23 г диола (VI) в 115 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч. с использованием обратного холодильника (температура рубашки 45°С), охлаждали и затем смешивали с 50 мл сверхчистой воды. Добавлением 25%-ного раствора K2CO3 доводили значение рН до 8-9,5. После интенсивного перемешивания органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительными 83 мл. дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали в вакууме до постоянной массы. Данный опыт проводили шестикратно (таб. 1) [20].

Таблица 1 - Выходы этилового эфира бендамустина [20]

V1a-1 V1a-2 V1a-3 V1a-4 V1a-5 V1a-6 Средний выход Максимальное отклонение от среднего выхода

93,2% 92,7% 92,5% 90,4% 93,4% 93,0% 93,0% +0,4%/-2,6%

Однако, необходимо отметить, что оксалилхлорид значительно дороже тионилхлорида и коммерчески менее доступен. В связи с этим использование технологии хлорирования оксалилхлоридом при промышленном производстве субстанции бендамустина гидрохлорида представляется весьма сомнительным и в настоящее время не нашло широкого применения.

Кроме того, согласно [20] авторы также предлагают альтернативный метод получения этилового эфира бендамустина (VII) по средствам введения активирующих групп (мезильной, п-тозильной, трифлатной), облегчающих замещение концевых гидроксильных групп в диоле (VI). Обмен данной активирующей группы на хлор удается осуществить впоследствии в мягких условиях, например, обработкой хлоридом лития в диметилформамиде или этаноле (рис. 1.7)

Рисунок 1.7 Хлорирование через активированные группы

Технология такого альтернативного хлорирования заключается в следующем: Растворяли 42,2 г этил-4-(5-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-1-метил-1^-бензо^]имидазол-2-ил)бутаноата в 500 мл сухого дихлорметана и смешивали с 41,6 мл триэтиламина (TEA). Данный раствор медленно смешивали с 52,2 г ангидрида метансульфоновой кислоты в 150 мл сухого дихлорметана и перемешивали в течение 3 ч при 25°C. Полученный раствор

упаривали в вакууме при 30°C. Полученный остаток растворяли в 400 мл абсолютного этанола, смешивали с 30,5 г хлорида лития и перемешивали в течение18 ч при 70°C. Затем этанол удаляли дистилляцией при 40°C и остаток переносили в 400 мл дихлорметана (DCM) и смешивали с 16,6 мл триэтиламина (TEA). После добавления 200 мл воды значение pH доводили до 7,5-9 концентрированным раствором K2CO3. Образовавшиеся фазы отделяли, водную фазу экстрагировали дополнительными 250 мл DCM, объединенные органические фазы промывали 100 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия, сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме. Данный опыт проводили четырехкратно. Были получены следующие выходы этилового эфира бендамустина:

Таблица 2. Выходы этилового эфира бендамустина [20]

V2a-1 V2a-2 V2a-3 V2a-4 Средний выход Максимальное отклонение от среднего выхода

82,9% 85,2% 81,9% 80,1% 82,5% +2,7%/-2,4%

Jian Chen и соавторы [29] предложили усовершенствованный метод синтезе субстанции бендамустина гидрохлорида (I) с применением новой методики хлорэтилирования через соединения (XVI-XX), позволяющей исключить стадию хлорирования (рисунок 10).

о

о

091\и

„N0

2 С1

0СН302^

.N0,

0

0

^Н2 С6НзСНз

XVI

1. С1СН2С00Н ВР3 ТНР 20-400С 2. СН30Н, К2С03, Н20

С1

С1

N

у-

\

СН

1. Pd/C СН30Н Н2 2,75 бар

2. НС1 (конц)

0СН

^Н XVIII

К2С0з .N0,

0СН

(СНз)2Э04 CH3CN

0

0

I

СН

0СН

0

з XIX

XX

НС1

С1

* НС1

N

V

С1

\

V

СН

\

0СН

СН

0Н

VII

0

0

Рисунок 1.8 Схема синтеза бендамустина гидрохлорида (I) через стадию хлорэтилирования

N

N

N

N

N

В практике применения проточных микрореакторов в органическом синтезе известно исследование по проведению одной из стадий синтеза бендамустина гидрохлорида в данном типе оборудования (рис. 1.9). Авторы проводят получение бензимидазольного итермедиата гетерофазным каталитическим гидрированием в проточном микрореакторе (рис. 1.10).

Сначала в токе азота готовят раствор 250 г (0,769 моль) метил-5-[(2,4-динитрофенил)(метил)амино]-5-оксопентаноата (XXI) в 15,3 л метанола. Раствор готовят в 20 литровом стеклянном реакторе с рубашкой при комнатной температуре. Водород получают в отдельном генераторе из воды. После подготовки раствора и водорода реагенты подают в проточный реактор. Схема установки для синтеза представлена на рис. 1.10. Выходящую

реакционную массу, содержащую продукт собирают и анализируют методом ВЭЖХ. Выход продукта реакции составляет 94% [49].

н21\и

09Ы

,N0

хн.

0'

Са1 СН30Н

XXI

* НС1

0

XXIII

0

СН,

Н

N ОН

СН

Рисунок 1.9 Схема реакции каталитического гидрирования в синтезе полупродукта для производства бендамустина гидрохлорида.

Н

2

Рисунок 1.10 Общая схема проточного микрореактора для каталитического гидрирования.

1.3. Возможности и перспективы проточного непрерывного синтеза в

микрореакторах

На данный момент множество исследователей, занимаясь трансфером химических процессов из емкостного оборудования в проточные реакторы, показывают преимущества данного перехода, а также его практическую значимость [102, 125, 85, 81, 43, 79, 101].

1.3.1. Преимущества микрореакторного синтеза биологически активных веществ

Использование проточных микрореакторов позволяет снизить возникающие риски, упростить переход от лабораторных к промышленным масштабам производства, а также повысить технологичность процесса и конечный выход готового продукта. В результате применения данного вида оборудования возможно снизить количество вредных отходов производства за счёт увеличения селективности химических превращений.

Наличие такого количества преимуществ у микрореакторного синтеза объясняется конструктивными особенностями самих микрореакторов. Данное оборудование в большинстве случаев имеет капиллярную структуру. При этом каналы многократно изгибаются и могут иметь множество внутренних изгибов для лучшей турбулизации потока. В результате в реакционной массе достигается идеальное смешение компонентов без наличия градиентов концентраций и температур. Это позволяет исключать побочные процессы и значительно эффективнее вести экзо- и эндотермические процессы, требующие отведения или подачи большого количества энергии.

Малое количество реагентов, находящихся в зоне реакции, повышенная эффективность в отношении контроля над процессом значительно снижают тяжесть последствий при возникновении нештатных ситуаций на производстве, которое реализует проточную микрофлюидную технологию

синтеза для рабочего персонала, для мощностей предприятия, а также окружающей среды.

Таким образом, перечисленные особенности микрореакторов делают их идеальным типом оборудования для ведения процессов в сверхкритических условиях - повышенных температурах и давлении, достижение которых в емкостном оборудовании вызывает определённые трудности.

В связи с этим исследования по синтезу активных фармацевтических субстанций с использованием микрофлюидного подхода актуальны, имеют теоретическое и практическое значение.

1.3.2 Микрореакторный синтез в химической технологии

Из литературы известны примеры проведения реакций нуклеофильного замещения галогена у ароматических соединений на литий с последующей реакцией соединения галогенпроизводных ароматических соединений с ранее полученным металоорганическим соединением. Процессы проводили последовательно в одной совмещённой установке в разных температурных режимах. В своей статье авторы дают описание опытной установки и технологии процесса в проточном микрореакторе [96].

Первая стадия процесса протекает при -78 0С, вторая при +30 0С. Суммарная скорость потока реакционной массы в реакционной зоне для проведения последней стадии 17 мл/мин (Рисунок 1.11). Диаметр капилляров реакционной зоны составлял 1 мм. Выход, порядка 90%. Исследователи используют для подачи и дозирования реагентов плунжерные насосы. Давление нагнетается за счёт обратного клапана регулировки давления. Перенос процесса с емкостного оборудования в непрерывный проточный реактор позволил повысить выход целевого продукта на 20%. Максимальный выход в серии экспериментов составил 93% [96].

H3C

пэ +

+

Li H2C-

-780C

С

^СНэ 10 min H3C_

XXIII

Li

HC

O

Br

XXV

XXIV

XXVI

Li

+ Br' XXV XXVI

300C

Pd 30 min НзС

O

XXVII

Рисунок 1.11 Схема синтеза через литиирование.

В последнее время группа исследователей сообщила о быстром проточный синтезе противоэпилептического агента руфинамида (XXX) [124, 125]. 1,2,3-триазольное кольцо получено диполярным циклоприсоединением между бензильным азидом, генерируемым in situ, и пропиоламидом, также полученным in situ. Была решена проблема безопасного использования промежуточного реактивного бензилазида за счет поддержания его низкой концентрации по ходу реакции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Молдавский Александр, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боровинская, Е.С. Современные перспективы интенсификации гетерогенных процессов в микрореакторах / Е.С. Боровинская, В.П. Решетиловский // Рос. хим. журнал. - 2011. - т. 35 (2).

- с. 78-84.

2. Вотякова, О. М. Бендамустин в лечении множественной миеломы / О. М. Вотякова // Клиническая онкогематология. -2014. - .№3.

- с. 301-310.

3. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Гюнтер // М.: Мир, - 1984. - С.- 478.

4. Дытнерский, Ю.И. Процессы и аппараты химической технологии ч.1,2 / Ю.И. Дытнерский - М.: ХИМИЯ, 1995. - 768 с.

5. Зарицкий, А.Ю. Механизм действия и клиническая эффективность нового алкилирующего препарата бендамустин при хро ническом лимфолейкозе / Зарицкий, А.Ю. Стругов В. В., Стадник Е. А. // Клиническая онкогематология 2011;4(3):217-27.

6. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов // - Л.: Химия, Л/О, 1983.- С.- 269.

7. Колбин, А.С. Фармакоэкономический анализ применения лекарственного препарата Рибомустин в терапии первой линии множественной миеломы для пациентов старше 65 лет / А.С. Колбин, И.А. Вилюм, М.А. Проскурин, Ю.Е. Балыкина // Фармакоэкономика. -2014. - №2. - P. 6-12.

8. Леви, Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков органиков / Г. Леви, Г. Нельсон // М.: Мир, -1975. - С.- 295.

9. Мельник, А.А. Применение иммунобиологических лекарственных препаратов на основе моноклональных антител в нефрологической практике / А.А. Мельник // Почки. -2018. - №3. - с. 224-236

10. Молдавский, А. Синтез бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе / А. Молдавский, А.М. Юраков, М.Б. Супургибеков, П.И. Елагин, Б.Ю. Лалаев, И.А. Фридман // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017 - (4) - С. 148-152.

11. Молдавский, А. Новые подходы к совершенствованию микрореакторного синтеза бендамустина/ А. Молдавский, А.М. Юраков, Б.Ю. Лалаев, И.А. Фридман // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2020. - Т9. №1. - С. 9-13.

12. Молдавский, А. Разработка технологии получения субстанции «бендамустина гидрохлорид» в проточном микрореакторе/ А. Молдавский, А.М. Юраков, Лалаев Б.Ю. // Сборник докладов Пятой Междисциплинарной конференции и Фармакологии» / Под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. - М.: Издательство «Перо» .-2019.- 261 с.

13. Молдавский, А. Изучение селективности реакции хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе/ А. Молдавский, А.М. Юраков., Б.Ю. Лалаев, И.А. Фридман // Сборник материалов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 07-08 ноября. - СПб.: Изд-во СПХФУ- 2019. -C. 286-289

14. Молдавский, А. Изучение селективности реакции хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе / А. Молдавский // Сборник материалов IX Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация -потенциал будущего», Санкт-Петербург, 22-23 апреля 2019 г. - СПб.: Изд-во СПХФУ. - 2019. - С. 43-47

15. Общая фармакопейная статья «Высокоэффективная жидкостная хроматография» ОФС.1.2.1.2.0005.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации: в 3-х т. - XIII издание. -М.:2018

16. Общая фармакопейная статья «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса» ОФС. 1.2.1.1.0007.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации: в 3-х т. - XIII издание. -М.:2018

17. Опаркин, А.В. Моделирование теплообмена, протекающего при синтезе полистирола методом RAFT- полимеризации в реакторе смешения, с учётом влияния химического превращения// А. В. Опаркин, Н. В. Улитин // Вестник казанского технологического университета. -2013. - С. 102-107

18. Пат. US8987469 B2 США, МПК C07D 235/16, C07D 235/12 Process for the preparation of bendamustine / Michael Frey, Dirk-Detlef Walther; Рунд Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH and Co. KG. -заявл. 23.07.2013; опубл. 24.03.2015 - 16 с.

19. Пат. 2013/046223 А1 США, МПК C07D 235/16, A61P 35/00, A61K 31/4184. An improved process for the preparation of bendamustine hydrochloride / Bhuwan Bhaskar Mishra, Nikunj Shambhubhai Kachhadia, Vinod Singh Tomar, Saswata Lahiri; FRESENIUS KABI ONCOLOGY LTD. - PCT/IN2012/000534; заявл. 31.07.2012; опубл. 04.04.2013. - 37 с.

20. Пат. 2505533. Российская Федерация, МПК C07D 235/16, C07D 227/16 C07D 227/18. Способ получения сложного алкилового эфира бендамустина, бендамустина, а также его производных // Гро К., Раутер Х., Борн Д.; патентообладатель ХЕРАЕУС ПРЕШИС МЕТАЛС ГМБХ ЭНД КО.КГ - № 2011152372/04; заявл. 21.12.2011; опубл. 27.01.2014, Бюл. № 3- 22 с.

21. Пат. 2695383. Российская Федерация, МПК C07D 235/12, А61Р35/00, А61К 31/4184. Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака// Х. Шикканедер, К. Шикканедер, А. Бушауэр, Г. Бернхардт, Ш. Хубер, М. Лиммерт, М. Луббе, Г. Хофмайер; патентообладатель СИНБИАС ФАРМА АГ (СН) - № 2011152372/04; заявл. 10.08.2016; опубл. 23.07.2019, Бюл. № 21- 30 с.

22. Пат. DE102012106736 B3 Германия, МПК C07D 235/30, Preparing bis(hydroxyethyl)amino-methyl-1H-benzimidazolyl-butanoic acid alkyl ester compound useful to prepare bendamustine, comprises reacting methyl-amino-1H-benzimidazolyl-butanoic acid alkyl ester compound and haloethanol without base / M. Werner, D. Waither . - заявл. 24.07.2012; опубл. 14.11.2013 - 27 с.

23. Пат. US 2013/0317234 А1 США, МПК C07D 235/16 Process for Preparation of Intermediates of Bendamustine / M. R. Pullagurla, J. B. Rangisetty, S. I. Davis, P. R. Nagarapu; BIOPHORE INDIA PHARMACEUTICALS PVT.LTD. - PCT/IN2011/000471; заявл. 05.04.2013; опубл. 28.11.2013 - 4 с.

24. Пат. US 2015/0086551 А1 США, МПК C07D 235/30, C07D 235/18 Novel Therapeutic Agents / Y. Chen, Y. Chen; Purdue Pharmaceutical Products L.P. - PCT/EP2013/051944; заявл. 28.07.2015; опубл. 26.03.2015 - 35 с.

25. Пат. US 2015105561 A1 МПК C07D 235/16 Process for the preparation of bendamustine hydrochloride / B. B. Mishra , N. S. Kachhidia, V. S. Tomar, S. Lahiri; Fresenius Kabi Oncology Limited. -заявл. 19.12.2014; опубл. 16.04.2015 - 16 с.

26. Пат. US 8481751 B2 МПК C07D 235/16 Process for the production of bendamustine alkyl ester, bendamustine, and derivatives thereof / Kai Groh, Holder Rauter, Dirk Born; Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG. - 13/334,402; заявл. 22.12.2011; опубл. 09.07.2013 - 10 с.

27. Пат. WO 2011/079193 А2, МПК C07D 235/12, A61K 31/4184. PREPARATION OF BENDAMUSTINE AND ITS SALTS / R. Kadaboina, V. Murki, V.R Badisa, N. Gunda. - PCT/US2010/061782; заявл. 22.12.2010; опубл.

30.06.2011 - 34 с.

28. Пат. WO 2012/176214 А2, МПК C07D 235/16. Process for bendamustine hydrochloride / R. B. Parthasaradhi, R. K. Rathnakar, R. D. Muralidhara, K. B. Vamsi. - PCT/IN2012/000367; заявл. 24.05.2012; опубл.

27.12.2012 - 7 с.

29. Пат. WO 2014/075035 А1, МПК C07D 235/16. BENDAMUSTINE DERIVATIVES AND METHODS OF USING SAME / R. P. BAKALE, P.D.

Brown, J. Chen, A.S. Drager, R.Y. Labell, R. E. Mckean, P. R. Patel, R.C. Roemmele. - PCT/US2013/069550; заявл. 12.11.2013; опубл. 15.05.2014 - 86 с.

30. Рак. Информационный бюллетень. Февраль 2018г. // Центр СМИ Всемирной организации здравоохранения.

31. Савельев, Н.И. Теплофизические свойства жидких веществ и растворов / Н.И. Савельев // Справочное пособие по процессам и аппаратам химической технологии. - Чебоксары: 2016. - 34 с.

32. Сергеев, Н.М. Спектроскопия ЯМР / Н.М. Сергеев // М.: Изд-во МГУ, 1981.- С.- 279 С.

33. Стругов, В.В. Механизм действия и клиническая эффективность нового алкилирующего препарата бендамустин при хроническом лимфолейкозе / В.В. Стругов, Е.А. Стадник, А.Ю. Зарицкий // Клин. онкогематол. -2011. - 4(3). - с. 217-227.

34. Техническая информация фирмы Corning, 2014

35. Хербст, А. Микрореакторные системы для микроинкапсулирования в фармации / А. Хербст, С.А. Кедик, Д.Р. Раимов , Е.С. Жаворонок , Е.А. Петрова, А.В. Панов , В.В. Суслов *, Л. Грайнер , Л. Наземцева // Разработка и регистрация лекрственных средств. - 2014. - №9. - с. 106-116

36. Эмсли, Дж. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения: в 2-х Т / Дж. Эмсли, Дж. Финей, А. Сатклиф // М.: Мир, -1968. - Т.1.- С.-630.

37. Юраков, А.М. Интенсификация стадии синтеза бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе / А.М. Юраков, А.Л. Молдавский, Б.Ю. Лалаев, Н.В. Колотилова // Сборник материалов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 07-08 ноября. - СПб.: Изд-во СПХФУ. - 2019. - C. 446-449.

38. Юраков, А.М. Проведение стадии синтеза бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе / А.М. Юраков, А.Л.

Молдавский // Сборник материалов IX Международная научно-практическая конференция "Молодые ученые в решении актуальных проблем науки", Владикавказ. 13-15 декабря 2019 г. - Владикавказ.: Изд-во «Веста» . - 2019. -С.177-181

39. Яруллин, Р. С. Непрерывные проточные реакторы / Р. С. Яруллин, А. Гербст // The Chemical Journal.-2012. - с. 44-49

40. AIST Spectral Database for Organic Compounds SDBS, CAS № 6467-5

41. Anger, G. Behandlung des multiplen Myeloms mit einem neuen Zytostatikum / G. Anger, P. Hesse, H. Baufeld // DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, - 1969 - 94(48) - P.2495-2500.

42. Arango, C. Olanzapine Effects on Auditory Sensory Gating in Schizophrenia / C. Arango, A. Summerfelt, R.W. Buchanan // Am J Psychiatry -2003- 160(11) - P.2066-2068.

43. Baumann, M. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry / M. Baumann, I.R. Baxendale // Beilstein J Org Chem. - 2015- 11- P.1194-1219.

44. Baxendale, I. / Microwave Reactions Under Continuous Flow Conditions / I. Baxendale, J. Hayward, S. Ley // Comb Chem High Throughput Screen. - 2007 - 10(10) - P.802-836.

45. Baxendale, I. R. / I. R. Baxendale, M.R. Pitts // Chim. Oggi - 2006, 24-P.41-45.

46. Baxendale, I.R. Flow Microwave Technology and Microreactors in Synthesis / I.R. Baxendale, C. Hornung, S.V. Ley, J. Molina, A. Wikström // Aust J Chem. - 2013 - 66(2) - P.131.

47. Belter, D. Integration chemical synthesis and analysis on a chip / D. Belter // Anal. Bioanal. Chem. - 2006. - V. 385. -P. 416—418.

48. Berger, S. 200 and More NMR Experiments / S. Berger, S. Braun // Wiley-VCH, Weinheim. - 2004. - P. 834.

49. Bingnan, Du Copper-Catalyzed Oxidative Reaction of ß-Keto Sulfones with Alcohols via C-S Bond Cleavage: Reaction Development and Mechanism Study / Bingnan Du, Wenmin Wang,Yang Wang, Zhenghang Qi, Jiaqi Tian, Dr. Jie Zhou, Xiaochen Wang, Jianlin Han, Jing Ma, Yi Pan// Chem. Asian J. - 2018. - V. 13 (4). - P. 404-408.

50. Bohn, M. Effects of caffeine on stereoselectivities of high cell densitybiotransformations of cyclic ß-keto esters with Saccharomyces cerevisiae / M. Bohn, Leppchen K., Katzberg M., Steingroewer J., Weber J., Bley T., Bertau M. // Org. Biomol. Chem. - 2007. - V. 5. - P. 3456-3463.

51. Boroujeni, K.P. Silica gel supported AlCl3 catalyzed Friedel-Crafts acylation of aromatic compounds / K.P. Boroujeni // Chinese Chem Lett. - 2010-21(12) - P.1395-1398.

52. Borovinskava, E.S. Experimental Investigation and Modeling Approach of the Phenylacetonitrile Alkylation Process in a Microreactor / E.S. Borovinskava, L. Mammitzsch, V.M. Uvarov, F. Schael, W.P Reschetilowski // Chem. Eng. Technol. - 2009. - V. 32(6). - P. 919—925

53. Borovinskaya, E.S. Microstructural reactors: Concept, development and application / E.S. Borovinskaya, V.P. Reshetilovskii // Russian Journal of Applied Chemistry. - 2008. - V.81 (12). - P. 2211-2231

54. Callaghan, J.T. Olanzapine / J.T. Callaghan, R.F. Bergstrom, L.R. Ptak, C.M. Beasley // Clin Pharmacokinet. - 1999 - 37(3) - P.177-193.

55. Chen, J. Discovery of a Novel, Efficient, and Scalable Route to Bendamustine Hydrochloride: The API in Treanda / J. Chen, K. Przyuski, R. Roemmele, R.P. Bakale // Organic Process Research & Development, -2011-15(5) - P.1063-1072.

56. Cheson, B.D. Bendamustine: Mechanism of Action and Clinical Data/ B.D. Cheson, L. Leoni// Clin. Advanc. Hematol. Oncol. - 2011. - №9. - P. 1 -12.

57. Cheson, B.D. Bendamustine: rebirth of an old drug / B.D. Cheson, M.J. Rummel // J. Clin. Oncol. -2009. -27(9). - P. 1492-1501

58. Cheson, B.D. Optimal Use of Bendamustine in Chronic Lymphocytic Leukemia, Non-Hodgkin Lymphomas, and Multiple Myeloma: Treatment Recommendations From an International Consensus Panel / B.D. Cheson, C-M. Wendtner, A. Pieper // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 - 10(1) - P.21-27.

59. Cocagne, P. The present use and the possibilities of phase transfer catalysis in drug synthesis / P. Cocagne, J. Elguero, R. Gallo // Heterocycles. - 1983. -V.20 (7). - P. 1379-1496

60. Dennie, T.W. Bendamustine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma// T.W. Dennie, J.M. Kolesar // Clin. Ther. -2009. - 31. - P. 2290-2311.

61. Ernst, R.R. Principles of Nuclear Magnetic Resonance in One and Two Dimensions / R.R. Ernst, B. Bodenhausen, A.Wokaun // Oxford: Oxford University Press. - 1987. P. - 610.

62. Ehrfeld, W. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry / W. Ehrfeld, V. Hessel, V. Haverkamp. - Wiley-VCH: Weinheim. - 1999. - 583 p.

63. Ehricha, H. Application of Microstructured Reactor Technology for the Photochemical Chlorination of Alkylaromatics / H. Ehricha, D. Linkea, K. Morgenschweisb, M. Baernsa, K. Jähnischa // CHIMIA. - 2002. - №56 (11). - P. 647-653

64. Eichbaum, M.E. Bendamustine hydrochloride - A renaissance of alkylating strategies in anticancer medicine / Eichbaum, Bischofs, K. Nehls, A. Schneeweiss, C. Sohn // Drugs of Today, 45(6) - P.431.

65. Friebolin, H. Basic One- and Two Dimensional NMR Spectroscopy / H. Friebolin // Weinheim; Basel; New York: Wiley-VCH. - 1991. P.- 344.

66. Freedman, H.H. Industrial application of phase transfer (PTC): past, present and future / H.H. Freeman // Pure Appl. Chem. - 1986. - V. 58. - P. 857— 868.

67. Friedberg, J.W. Bendamustine in Patients With Rituximab-Refractory Indolent and Transformed Non-Hodgkin's Lymphoma: Results From a Phase II Multicenter, Single-Agent Study / J.W. Friedberg, P. Cohen, L. Chen // J Clin Oncol.

2008 - 26(2) - P.204-210.

68. Garcia-Egido, E. A Hantzsch synthesis of 2-aminothiazoles performed in a heated microreactor system / E. Garcia-Egido, S.Y.F Wong, B.H. Warrington // Lab Chip. - 2002 - 2(1) - P.31.

69. Garnock-Jones, K. P. (2010). Bendamustine. / K. P. GarnockJones // Drugs, - 70(13) - P.1703-1718.

70. Gilmore K, Continuous Reductions and Reductive Aminations Using Solid NaBH4 / K. Gilmore, S. Vukelic, D.T. McQuade, B. Koksch, P.H. Seeberger // Org Process Res Dev. - 2014 - 18(12) - P.1771-1776.

71. Gilmore, K. Continuous synthesis of artemisinin-derived medicines / K. Gilmore, D. Kopetzki, J.W. Lee // Chem Commun. - 2014 -50(84) - P.12652-12655.

72. Glasnov, T.N. Microwave-Assisted Synthesis under Continuous-Flow Conditions. / T.N. Glasnov, C.O. Kappe // Macromol Rapid Commun.

- 2007 - 28(4) - P.395-410.

73. Glasnov, T.N. The Microwave-to-Flow Paradigm: Translating High-Temperature Batch Microwave Chemistry to Scalable Continuous-Flow Processes / T.N. Glasnov, C.O. Kappe // Chem - A Eur J. - 2011 - 17(43) -P.11956-11968.

74. Greenway, G. M. The use of a novel microreactor for high throughput continuous flow organic synthesis/ G. M. Greenway, S. J. Haswell, D. O. Morgan, V. Skelton, P. Styring // Sensors and Actuators B. - V. 63 (3).

- 2000. - P. 153-158

75. Gust, R. Investigations on the stability of bendamustin, a cytostatic agent of the nitrogen mustard type, I. Synthesis, isolation, and characterization of reference substances// R. Gust, R. Krauser// Monatsh Chem. - 1997. - V. 128. - P. 291—299.

76. Halaui, R. Development of micro-scale hollow fiber ultrafiltration membranes / R. Halaui, A. Moldavsky, Y. Cohen, R. Semiat, E. Zussman // J. Membr Sci.- 2011. - V.379 (1-2). - P. 370-377.

77. Hartmann, J.T. Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft tissue sarcoma / J.T. Hartmann, F. Mayer, J. Schleicher // Cancer. 2007 - 110(4)

- P.861-866.

78. Hartwig, J. Heating under High-Frequency Inductive Conditions: Application to the Continuous Synthesis of the Neurolepticum Olanzapine (Zyprexa) / J. Hartwig, S. Ceylan, L. Kupracz, L. Coutable, A. Kirschning // Angew Chemie Int Ed. - 2013-52(37) - P.9813-9817.

79. Hessel V. е. a. Proc. 4-th Int. Conf. on Microreaction Tech., IMRET 4, Atlanta, 2000, p. 174—187.

80. Hessel, V. Gas/Liquid Microreactors for Direct Fluorination of Aromatic Compounds Using Elemental Fluorine / V. Hessel, W. Ehrfeld, K. Golbig, V. Haverkamp // Microreaction Technology: Industrial Prospects: IMRET 3: Proceedings of the Third International Conference on Microreaction Technology. - Berlin: SpringerVerlag, 2000. - P. 526—540.

81. Hessel, V. Novel Process Windows for Enabling, Accelerating, and Uplifting Flow Chemistry. / V. Hessel, D. Kralisch, N. Kockmann, T. Noël, Q. Wang // ChemSusChem. - 2013- 6(5) - P.746-789.

82. Hornung, H. Controlled RAFT Polymerization in a Continuous Flow Microreactor/ C. H. Hornung, C. Guerrero-Sanchez, M. Brasholz, S. Saubern, J. Chiefari, G. Moad, E. Rizzardo, S. H. Thang // Org. Process Res. Dev. - 2011. - V. 15. - P. 593-601

83. Hsieh, C.C. Dynamic visualization of two-phase flow patterns in a natural circulation loop / C.C. Hsieh, S.B. Wang, C. Pan // Int. J. Multiphase Flow.

- 1997. - V. 23 (6). -P. 1147—1170

84. Jähnisch, K. Chemistry in Microstructured Reactors / K. Jähnisch, V. Hessel, H. Löwe, M. Baerns // Angew. Chem. Int. Ed. - 2004. - V. 43(4). - P. 406446.

85. Jensen, K.F. Tools for chemical synthesis in microsystems / K.F. Jensen, B.J. Reizman, S.G. Newman // Lab Chip. - 2014 - 14(17) - P.3206-3212.

86. Kalaycio, M. Bendamustine: a new look at an old drug/ M. Kalaycio // Cancer. - 2009. - 115. - P. 473-479

87. Kashid, M.N. Microstructured Reactors for Multiphase Reactions: State of the Art / M.N. Kashid, L. Kimi-Minsker // Ind. Eng. Chem. Res. - 2009. - V. 48 (14) - P. 6465-6485.

88. Kim, H. A flow-microreactor approach to protecting-groupfree synthesis using organolithium compounds / H. Kim, A. Nagaki, J-i. Yoshida // Nature communications. - 2011. - №264. - P. 1-6

89. Kopetzki, D. A Continuous-Flow Process for the Synthesis of Artemisinin / D. Kopetzki, F. Levesque, P.H. Seeberger // Chem - A Eur J. -2013-19(17) - P.5450-5456.

90. Kopp, M. U. Chemical Amplification: Continuous-Flow PCR on a Chip / M. U. Kopp, A. J. de Mello, A. Manz // SCIENCE. - 1998. - V. 280.

- P.1046-1048

91. Leoni, L.M. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agent / L.M. Leoni, B. Bailey, J. Clin Reifert // Cancer Res. - 2008.

- №14. - P. 309-317.

92. Levesque, F. Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin / F. Levesque, P.H. Seeberger // Angew Chemie Int Ed. -2012 - 51(7) - P.1706-1709.

93. Makosza, M. Reactions of Organic Anions I. Catalytic Ethylation of Phenylacetonitrile in Aqueous Medium / M. Makosza, B. Serafin // Rocz. Chem. -1965. - V.39. - P. 1223 — 1230

94. Martin, A.D. A flow-based synthesis of telmisartan / A.D. Martin, A.R. Siamaki, K. Belecki, B.F. Gupton // J Flow Chem. 2015 - 5(3)

- P. 145-147.

95. Miyazaki, M. Microchannel enzyme reactors and their applications for processing / M. Miyazaki, Maeda H. // TRENDS in Biotechnology. - 2006. - V. 24 (10). - P. 463 - 470.

96. Noe, T. Cross-coupling in flow / T. Noe, S. L. Buchwald // The Royal Society of Chemistry. - 2011. - V.40. - P. 5010-5029

97. Owen, J.S., Bendamustine pharmacokinetic profile and exposure-response relationships in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma / J.S. Owen, M. Melhem, J.A. Passarell, D. D'Andrea, M. Darwish, B. Kahl // Cancer Chemother Pharmacol. 2010 - 66(6) - P.1039-1049.

98. Ozegowski, W. (-[Methyl-5-bis-(ß-chlorethyl)-aminobenzimidazolyl-(2)]-butyric acid hydrochloride, a new cytostatic agent from among the series of bensimidazole mustard compounds / W. Ozegowski, D. Krebs// Zbl. Pharm. - 1971. - №110. - P. 1013-1019.

99. Ozegowski, W. ro-(Bis-(ß-chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion- bzw. -buttersäuren als potentielle Cytostatika / W. Ozegowski, D. Krebs // Jonrnal fur praktische Chemie. - 1963. - №4. - P. 178-186

100. Palde, P.B. Safe and Efficient Tetrazole Synthesis in a Continuous-Flow Microreactor // P.B. Palde, T.F. Jamison // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. -V. 50. - P. 3525 -3528

101. Plouffe, P. From Batch to Continuous Chemical Synthesis—A Toolbox Approach / P. Plouffe, A. Macchi, D.M. Roberge // Org Process Res Dev. - 2014 -18(11) - P.1286-1294.

102. Razzaq, T. Continuous-Flow Microreactor Chemistry under High-Temperature Pressure Conditions/ T. Razzaq, T. N. Glasnov, C. O. Kappe // Eur. J. Org. Chem. -2009. - V.9. -P. 1321-1325

103. Report of the 22nd WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines, 1-5 April 2019. -Geneva: World Health Organization. -2019.

104. Rieu, J.-P. Tetrahedron report number 205: Methods for the synthesis of antiinflammatory 2-aryl propionic acids / J.-P. Rieu, A. Boucherie, H. Cousse, G. Mouzin // Tetrahedron. -1986. -V. 42 (15). - P. 4095—4131.

105. Roberge, D.M. Microreactor Technology and Continuous Processes in the Fine Chemical and Pharmaceutical Industry: Is the Revolution Underway? /

D.M. Roberge, B. Zimmermann, F. Raionene, M. Gottsponer, M. Eyholzer, N. Kockmann // Organic Process Research & Development. - 2008. - V. 12(5). - P. 905—910

106. Sahoo, H. R. Multistep Continuous-Flow Microchemical Synthesis Involving Multiple Reactions and Separations / H. R. Sahoo, J. G. Kralj, K. F. Jensen// Angew. Chem. - 2007. - V. 40 (30). - P. 5806 - 5810

107. Schmalz, D. Potenzialabschätzung der Mikroreaktionstechnik für den Einsatz in der Prozessentwicklung / D. Schmalz, M. Haberl, N. Oldenburg, M. Grund, H. Muntermann, U. Kunz // Chem. Ing. Tech. - 2005. -V. 77(7). - P. 859—866

108. Schmink, J.R. Exploring the Scope for Scale-Up of Organic Chemistry Using a Large Batch Microwave Reactor. / J.R. Schmink, C.M. Kormos, W.G. Devine, N.E. Leadbeater // Org Process Res Dev. - 2010 -14(1) - P.205-214

109. Snead, D.R. A Three-Minute Synthesis and Purification of Ibuprofen: Pushing the Limits of Continuous-Flow Processing / D.R. Snead, T.F. Jamison // Angew Chemie Int Ed. 2015-54(3) - P.983-987.

110. Steinkamp, A-D. Synthesis of a Sulfonimidamide-Based Analog of Tasisulam and Its Biological Evaluation in the Melanoma Cell Lines SKMel23 and A375 / A-D. Steinkamp, L. Schmitt, X. Chen // Skin Pharmacol Physiol. - 2016- 29(6) - P.281-290.

111. Sterk, D. Application of Flow Photochemical Bromination in the Synthesis of a 5-Bromomethylpyrimidine Precursor of Rosuvastatin: Improvement of Productivity and Product Purity / D. Sterk, M. Jukic, Z. Casar // Org Process Res Dev. 2013-17(1) - P.145-151.

112. Suzuki-Miyaura, Cross-Coupling Reactions in Flow: Multistep Synthesis Enabled by a Microfluidic Extraction / Suzuki-Miyaura, Dr. Timothy Noël Dr. Simon Kuhn Andrew J. Musacchio Prof. Dr. Klavs F. Jensen Prof. Dr. Stephen L. Buchwald // Angew. Chem. - 2011. - V.50 (26) - P. 6065 -6068

113. The United States Pharmacopeial Convention, 2019: Online version

114. Ueno, M. Phase-transfer alkylation reactions using microreactors / M. Ueno, H. Hisamolo, T. Kitamorib, S. Kobayashi // Chem. Commun. - 2003. - V.8. - P. 936—937.

115. Umar, Y. In-Vitro Antimalarial Resistance Pattern of Plasmodium Falciparum Infection Among Pregnant Women In Northern Nigeria / Y. Umar, I. Nasir, M. Aliyu, A. Dangana, A. Vanstawa // Afro-Egyptian J Infect Endem Dis. -2017-7(2) - P.47-51.

116. Wang, X. Solvent-free, AlCl3-promoted tandem Friedel-Crafts reaction of arenes and aldehydes. / X. Wang, Y. Wang, D-M. Du, J. Xu // J Mol Catal A Chem. -2006-255(1-2) - P.31-35.

117. Watts, P. Chemical Synthesis in micro reactors / P. Watts // Chem. Ing. Tech. -2004. - V. 76 (5). - P. 555—600

118. Wegner, J. Flow Chemistry - A Key Enabling Technology for (Multistep) Organic Synthesis / J. Wegner, S. Ceylan, A. Kirschning //Adv Synth Catal. 2012 - 354(1) - P.17-57.

119. Wehrli, E.W. Interpretation of 13C NMR spectra / E.W. Wehrli, T. Wirthlin // London, N.Y., Rhein: Heyden. - 1976. P.- 310

120. White T.D. Development of a Continuous Schotten-Baumann Route to an Acyl Sulfonamide / T.D. White, K.D. Berglund, J.M. Groh, M.D. Johnson, R.D. Miller, M.H. Yates. // Org Process Res Dev. 2012-16(5) - P.939-957.

121. Yadav, J.S. Efficient Enantioselective Reduction of Ketones with Daucus carota Root / J. S. Yadav, S. Nanda, P. Thirupathi Reddy, A. Bhaskar Rao // J. Org. Chem. - 2002. - V. 67. - P. 3900-3903

122. Yoshida, J. Flash chemistry: flow chemistry that cannot be done in batch. / J. Yoshida, Y. Takahashi, A. Nagaki // Chem Commun. - 2013- 49(85) -P.9896-9904.

123. Yoshida, J-I. Flash chemistry: flow microreactor synthesis based on high-resolution reaction time control / J-I. Yoshida // Chem Rec. - 2010 - 10(5) -P.332-341.

124. Zhang, P. Continuous Flow Total Synthesis of Rufinamide. / P. Zhang, M.G. Russell, T.F. Jamison // Org Process Res Dev. 2014 - 18(11) -P.1567-1570.

125. Zhang, Y. Continuous Flow Coupling and Decarboxylation Reactions Promoted by Copper Tubing / Y. Zhang, T.F. Jamison, S. Patel, N. Mainolfi // Org Lett. 2011 - 13(2) - P.280-283.

126. Zimmermann, J. Entwicklung, Implementierung und Evaluation von mikroreaktionstechnischen Experimenten / J. Zimmermann // Koln, 2011. - 211 p.

ПРИЛОЖЕНИЕ