Новые подходы к синтезу производных индола на основе 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксобутиронитрилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Притыко Лидия Александровна

• Притыко Лидия Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Притыко Лидия Александровна

Введение

Глава 1. Химия 3-цианокетонов (литературный обзор)

1.1. Основные подходы к синтезу

оксобутиронитрилов

1.2. Химические свойства 4-оксобутиронитрилов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-

бутиронитрилов

2.2. Синтез 2-(1Я-Индол-2-ил)ацетамидов

2.3. Синтез 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов

и 2-бензоил-3-гидроксииндолов

2.4. Синтез и биологическая активность эфиров индо-лил-3-арилацетогидроксамовых кислот

Глава 3. Экспериментальная часть

Заключение

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к синтезу производных индола на основе 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксобутиронитрилов»

ВВЕДЕНИЕ

Одной из основополагающих задач органической химии является постоянный поиск новых синтетических методов, отвечающих все более амбициозным задачам, которые ставит перед наукой общество. В связи с все большим сокращением ресурсов большое значение приобретают методы, соответствующие принципам «зеленой химии», большое влияние оказывает и ужесточение регулирования в области фармацевтической промышленности. В тоже время, все чаще начали появляться резистентные штаммы болезней, которые ранее не представляли большой опасности.

Эффективное лечение онкологических заболеваний является еще одной важной и нерешенной задачей. Опухоли развиваются посредством генетических и эпигенетических изменений, которые модифицируют фундаментальные клеточные программы роста и пролиферации, за которыми следует естественных отбор перепрограммированных клеток, которые лучше всего адаптируются к условиям постоянной борьбы с иммунитетом человека и химио-терапевтических препаратов [1]. Одним из важнейших факторов, подавляющих образование злокачественных опухолей является белок р53, вызывающий апоптоз в случае нарушения правильной работы клетки. Неудивительно, что 50% раковых клеток на ранних стадиях заболевания имеют мутации в гене ТР53, отвечающем за этот белок [2]. Это осложняется тем фактом, что большая часть химиотерапевтических препаратов основаны именно на индукции апоптоза, что, наряду с быстрой изменчивостью опухолей приводит к возникновению множественной лекарственной устойчивости [3]. Особенно высокой устойчивостью обладают рецидивные опухоли и клетки метастаз, имея одновременно наиболее мрачные прогнозы лечения.

В 2015 году сотрудниками нашей лаборатории был опубликован новый скаффолд - индолил-3-арилацетогидроксамовые кислоты, наиболее активном среди которых оказалась гидроксамовая кислота АКБ 7 (рисунок 1).

О

О

О

Trichostatin А

Suberoylanilide hydroxamate (SAHA)

О

Scriptaid

Н

N..

ОН

AKS7

Рисунок 1 - Лекарственные препараты на основе гидроксамовых кислот

Такие гидроксамовые кислоты продемонстрировали in vitro достаточно высокую активность в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости [4, 5]. Тем не менее, первые исследования таких соединений на животных, которые осуществили наши коллеги показали, что концентрация соединения AKS 7 в плазме снижалась ниже активного порога в течение 3 часов, вероятно, из-за легкого их глюкиро-нирования [5]. Такой результат стимулировал поиск аналогов, которые не будут участвовать в метаболизме по этому пути.

Ранее в нашей лаборатории были созданы эффективные каскадные и one-pot процессы, позволившие выявить соединения с высокой противораковой активностью по отношению к культурам раковых клеток, проявляющих множественную лекарственную устойчивость среди различных типов гетероциклических систем. В данной диссертационной работе мы разработали совершенно оригинальную методологию построения циклов, основанной на высокой гибкости реакционной способности 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксобутиронитрилов в зависимости от условий реакции. Это позволяет получить большое количество ранее неизвестных биологически активных представителей производных индола, а также, получить ценную информацию о реакционной способности неописанных ранее представителей 4-(2-

аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов (рисунок 2), что послужит основой для дальнейших исследований.

И3

Н2

Рисунок 2 - структура 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов 1

Целью этой работы: разработка новых синтетических подходов к производным индола - аналогам индолил-3-арилацетогидроксамовых кислот, основываясь на высокой гибкости в реакционной способности 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов в зависимости от условий реакции. Поиск среди полученных веществ соединений с высокой противораковой активностью.

Для достижения поставленной цели мы решали следующие основные задачи:

1. Разработка методов синтез исходных 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксобутиронитрилов.

2. Исследование реакции 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксобутиронитрилов в ПФК.

3. Исследование окисления 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксобутиронитрилов системой КОН/ДМСО.

4. Разработка метода синтеза 2-арилоил-3- гидроксииндолов.

5. Разработка методов синтеза эфиров индолил-3-арилацетогидроксамовых кислот.

6. Исследование биологической активности полученных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. Диссертация основывается на высокой гибкости реакционной способности 4-(2-аминоарил)-2-

арил-4-оксобутиронитрилов в зависимости от условий реакции, что позволяет получать разнообразные неизвестные ранее соединения. Именно это и определяет ее новизну, оригинальность и практическую значимость. Разработано два подхода к синтезу ранее малодоступных 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов. Основываясь на этих соединениях разработан эффективный подход к 2-(1Я-индол-2-ил)ацетамидам. Представленный метод включает каскадный процесс, катализируемый полифосфорной кислотой (ПФК), включающий циклизацию легкодоступных Р-кетонитрилов в 2-аминофураны и их последующую рециклизацию. Исходя из 2-(1Я-индол-2-ил)ацетамидов разработан эффективный способ получения различных замещенных производных изотриптамина. Используя представленную синтетическую платформу продемонстрирована возможность получение у-карболинов. Разработан эффективный синтетический подход к 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилам, который включает циклизацию 4-(2-аминофенил)-4-оксо-2-фенилбутаннитрилов с помощью оснований, сопровождаемую окислением ДМСО. Показано, что реакция гладко протекает только на первичных анилинах. Исходные цианокетоны, содержащие вторичную аминогруппу, могут ступать в побочную реакции отщепления цианогруппы. Основываясь на этом факте, был разработан метод синтеза 2-бензоил-3-гидроксиндолов, который включает алкилирование 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов in situ. Эта методология была использована для разработки удобного универсального подхода к пиридазино[4,3-£]индолам, которые обладают антимико-бактериальной активностью. Разработан метод синтеза эфиров индолил-3-арилацетогидроксамовых кислот. Показано, что они обладаю достаточно высокой противораковой активностью, но значительно меньшей, чем соответствующие гидроксамовые кислоты. Получено несколько ранее неизвестных гидроксамовых кислот с высокой противораковой активностью.

Методология и методы. В данной работе использовались классические методы синтетической органической химии, а для установления строения синтезированных соединений современные физико-химические: ИК-,

УФ-, ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ. В основе диссертации лежат гибкости реакционной способности 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов в зависимости от условий реакции.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неизвестная ранее необычная диастереоселективная трансформация - перегруппировка 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов в 2-(1Н-индол-2-ил)ацетамиды.

2. Синтезы изотриптаминов и у-карболинов из 4-(2-аминофенил)-4-оксо-2-фенилбутаннитрилов.

3. Метод синтеза 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов из 4-(2-аминоарил)-2-арил-4-оксо-бутиронитрилов.

4. Новый метод синтеза 2-бензоил-3-гидроксиндолов.

5. Метод синтеза эфиров индолил-3-арилацетогидроксамовых кислот.

Достоверность полученных результатов. Все синтезированные соединения, а также промежуточные вещества были охарактеризованы с по-

1 13

мощью Н, С ЯМР- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа.

Личный вклад автора. Все полученные в рамках этой диссертации результаты являются абсолютно оригинальными и не имеют прямых аналогов в ранее опубликованных работах - как наших собственных, так и других научных групп. Автор участвовал в определении целей, задач и направления научного исследований. Определял и разрабатывал методы их решения, участвовал в реализации экспериментов, проводил интерпретацию и описание полученных результатов, формулировал выводы.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на научных конференциях: Международной научной конференции «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020), Всерос-

сийских конференциях «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (Красновидово, 2020, Сочи, 2021), Всероссийском конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2021» (Сочи, 2021), North Caucasus Organic Chemistry Symposium 2022 (NCOCS 2022) (Ставрополь, 2022), The Sixth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing" (Москва, 2019), Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2022).

Публикации. Основное содержание работы нашло отражение в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 8 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Поддержка. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (гранты № 19-73-00091 и 21-73-10029).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Работа изложена на 157 страницах, иллюстрирована 88 схемами, 2 таблицами и 5 рисунками.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены литературные данные, касающиеся литературных данных по химии 3-цианокетонов. Литературный обзор содержит 86 ссылок на литературу. Вторая глава - обсуждение результатов; третья - экспериментальная часть. В конце работы представлены выводы и библиографический список, содержащий 158 литературную ссылку.

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 1.4.3. Органическая химия.

Благодарности: Автор выражает благодарность кандидату химических наук старшему научному сотруднику своему научному консультанту Аксенову Дмитрию Александровичу за постоянное внимание и помощь в работе.

ГЛАВА 1. Химия 3-цианокетонов (литературный обзор)

а,Р-Непредельные карбонильные соединения являются одними из ключевых билдинг-блоков, широко используемых в органическом синтезе, что нашло отражение во множестве именных реакций с их участием, таких как Бэйлиса-Хиллмана [6], Назарова [7], аннелирование по Робинсону [8] и большом количестве обзоров, посвященных их синтезу, химическим свойствам и биологической активности [9-14]. Сопряженное присоединение к халконам является одним из наиболее широко представленных типов превращений, которые протекают обычно с высоким выходом. Несмотря на высокую простоту, данные реакции продолжают активно изучаться, однако, преимущественно, в направлении разработки энантиоселективных превращений. Халкон содержит 3 прохиральных центра, которые возможно функ-ционализировать с помощью различных нуклеофилов или восстановления. В литературе можно найти примеры энантиоселективного восстановления двойной связи с применением дрожжей [15] или органокатализаторов [16], а, также, восстановления одновременно двойной связи и карбонильной группы

[17]. Также, были представлены методы энантиоселективного присоединения по двойной связи практически любых С и Б нуклеофилов, например, тиолов

[18], алифатических нитросоединений [19-22], кетонов [23, 24], малоноди-нитрила [25-26], или цианид-иона и его синтетических предшественников [27-31]. Самыми популярными катализаторами, при этом, выступают тиомо-чевины, содержащие фрагменты углеводов или хинина, представленные на схеме (Схема 1).

Не смотря на тот факт, что 3-цианокетоны (4-оксобутиронитрилы), легко могут быть получены из доступных а,Р-непредельных карбонильных соединений и известны достаточно давно, как будет показано далее, их потенциал раскрыт на данный момент достаточно слабо. Основу реакций на данный момент составляют превращения, основанные на гидролизе нитрильной группы.

Развиваемые нашим коллективом в последние годы эффективные каскадные превращения позволяют добиться значительного увеличения молекулярной сложности, что наряду с высоким выходом и диастереоселективно-стью некоторых реакций позволило вдохнуть новую жизнь в, как казалось ранее, достаточно тривиальное и бесперспективное научное направление. Далее в обзоре будут освящены, в первую очередь, методы синтеза исходных соединений, что позволит продемонстрировать как интерес к данному классу соединений, так и их высокую доступность, что является определяющим фактором для выбора стратегии синтеза.

1.1. Основные подходы к синтезу 4-оксобутиронитрилов

Исторически, первыми подходами к 3-цианокетонам выступали подходы, основанные на присоединении КСК к двойной связи халконов в присутствии кислоты [32, 33] (схема 2)

Схема 2

кач/Асон

ЕЮН, 20°С [33]

В данной реакции могут быть использованы и другие цианиды, такие как КШфЫСМ В данном случае в качестве кислоты использовался 2,6-диизопропилфенол, а реакция требовала атмосферы С02, что значительно снижало образование побочных продуктов [34] (схема 3).

Схема 3

ТЕАСМ, С02 МеСИ, 20°С

СИ

СО?

СМ

РИ

Н

к Те ри

со2

о см

,ЛЛ

РИ

Несмотря на простоту реакций присоединения цианид-аниона к двойной связи а,Р-непредельных карбонильных соединений, современные тенденции диктуют отказ от применения высокотоксичных соединений, таких, как КСК, поэтому работы последних лет применяют альтернативные реагенты, что требует использование различных катализаторов.

Первой группой источников цианид-иона являются циангидрины. Хотя в реакции изначально отсутствует синильная кислота, или цианид-ионы, но любой контакт с влагой будет приводить к ее высвобождению. Учитывая, что циангидрины используются в небольшом избытке, а обработка включает разбавление реакционной смеси водой, а само проведение реакции однозначно

включает т^Ш генерацию HCN или CN-, экологическая безопасность данных превращений существует только на бумаге, лишь снижая концентрацию паров газообразной синильной кислоты над поверхностью реакционной смеси и несколько снижая риск техногенных катастроф. В виду этого неудивительно, что популярность данного реагента остается достаточно низкой. Одна из работ по этой теме включает активацию циангидрина комплексом самария. Выход реакции, в основном низкий [35] (схема 4).

Схема 4

О ОН Ср*28т(^2 О СМ

+

4 примера, 39-90%

Значительно более распространены методы, основанные на силилциа-нидах, что объясняется их значительно большей стабильностью и удобством использования. К недостаткам можно отнести значительно более высокую цену и сниженную атом-экономичность, по сравнению с KCN. Сразу две работы демонстрируют применение TMSCN и CsF в среде диоксана. TMSCN в данном случае использовался в двукратном избытке [36, 37] (схема 5).

Схема 5

о ТМЭСМ 2.2 эквив. О СМ

Сер 20 мольн. % ^ р2

диоксан, кипячение 91-99%

Тетрабутиламмоний фторид работает аналогично, однако, со значительно сниженным выходом [38] (схема 6).

Схема 6

О ТМБСМ 2 эквив. О СМ

—

2) ТВАР, ТГФ, 5 мин. 12 примеров, 13-87%

Другой подходящей солью для данного превращения может выступать сб2с03. Помимо отказа от токсичных фторидов авторам удалось снизить загрузку источника циано-группы при неизменно высоком выходе продуктов [39] (схема 7).

Схема 7

о ТМвСМ 1.5ЭКВИВ. о СИ

Сз2С03 0.5 мольн. %' диоксан, кипячение 13 примеров, 81-99%

Магнитные гидроксиапатиты, содержащие фрагменты тиомочевины являются удобными в применении и легко извлекаемыми с помощью магнитного поля катализаторами, готовыми к повторному использованию. Авторы следующей работы продемонстрировали подход к гидроцианированию халконов в среде воды, позволяющий использовать минимальные загрузки ТЫБСМ Учитывая высокую эффективность реакции ее вполне можно отнести к зеленым методам (1.1 эквивалента) [40] (схема 8).

Схема 8

О ТМвСМ 1.1 эквив. 9 9м

.X , —;-

р1 ^^ ^ Магнитные гидроксиапатиты ^ ^

Н20, 50 "С 10 примеров, 85-96%

Другим подходящим гетерогенным катализатором является фторид-ионообменная смола ашЬег1у1е. Реакция протекала без растворителя при достаточно низкой температуре, а Е-фактор составлял 9-29, что ниже фармацевтического уровня, но соответствует уровню высокочистых органических соединений [41] (схема 9).

TMSCN 1.1 эквив. ° CN

. . 0/ R1 ^^ R2

к R Amb-F 10 мольн. %

12 примеров, 60-99%

60 С

Внутренние соли тетраарилфосфония также демонстрируют каталитическую активность в данном превращении, что было показано на единичном примере [42] (схема 10).

Схема 10

О TMSCN 2.2 эквив. О CN ^ ,pph

1

©

Ph Ph кат. 10 мольн. % Ph ""

ДМФА 87%

Дешевой и экологически чистой альтернативой TMSCN является жёлтая кровяная соль. В следующей работе данный реагент использовался в сочетании с хлорангидридами кислот и KOH. На самом деле, авторы заранее генерировали бензоил цианиды, которые далее гидролизовались под действием основания [43] (схема 11).

Схема 11

160 °С КОН ©

K3[Fe(CN)6] + BzCI -- BzCN -«t CN

-KCl, -FeCI2 "Bz0

- BzCN ° CN

KOH R1 ^^ R2

MeCN-H20 16 примеров, 71-92%

Другим удачным реагентом для присоединения синильной кислоты может выступать малонодинитрил в присутствии оснований, таких как К2С03. Несмотря на кажущиеся на первый взгляд отличия данное превращение очень напоминает показанное выше. Происходит присоединение мало-нодинитрила по двойной связи халкона, а после окисления кислородом воз-

духа образуется ацилцианид, который далее разлагается на халкон и СК- [44] (схема 12). Аналогично реакция протекает в присутствии КБ-Л1203, однако, выход значительно снижается до 55-72% [45].

Схема 12

Л 1МС___^СМ _ 1МС

9 к2со3 о V о2 о

+ N0^ /СИ 2 3

■АА

К1 ^ ———- К1

ДМФА

ЫС^ /О

о т О см© о см

21 примеров, 85-97%

Циануксусный эфир ведет себя аналогичным образом, гидролизуясь в процессе реакции с высвобождением цианид-иона. Формально, превращение можно считать более зеленым подходом, чем при использовании КСК, однако, на деле выделяется значительное количество побочных продуктов [46] (схема 13).

Схема 13

1МС„___,С00Е1 С00Е1

КОН N0^___^С00Е1 © I ГППР. +иГм

02 О ^

0 МС^СООЕ! О СМ

кон '

ДМФА 17 примеров, 55-92%

В литературе представлено несколько работ, посвященных энантиосе-лективному присоединению ИСК к а,Р-непредельным карбонильным соединениям с использованием различных источников цианид-иона и катализаторов. Первый метод показывает хининовые межфазные катализаторы, позволяющие достичь выхода 69-97% и ее 90-97% [27] (схема 14).

Р11Ме,СНС1з 18 примеров, 69-97% ее 90-97%

кат =

НС

Катализаторы на основе солей 1,1-бинафтил-2,2-диилфосфата, содержащего спэйсерные адамантановые группы, легко вводимые реакцией с 1-адамантолом обеспечивают 69-97% выход и ее 50-72%. Несмотря на низкую эффективность, стоит отметить на несколько порядков более низкую цену подобных катализаторов по сравнению с хининовыми производными, представленными выше [28] (схема 15).

Схема 15

о

& 2-?-ВиР110Н 20 мольн. % Р11Ме,80 °С, кат.

ТМБСМ 2.2 экв.

О СМ

11 примеров, 86-97% ее 50-72%

кат =

Эффективность данного катализатора может быть значительно повышена путем подбора основания и источника цианид-иона. При этом условия реакции достаточно близки [29] (схема 16).

О NaNH2 20 мольн. % "у 9N

г-^ВиРИОН 20 мольн. % " ' к2

+ рте,80 -с, кат. 20 мольн. % 7 примеров, 8-94%

ее 78-95%

НОч СМ

>С (2 эквив.) РГГ РИ

В следующей работе были оценены различные биснафтильные производные, что позволило достичь хороших результатов [30] (схема 17).

О TMSCN, 2 эквив. "у 9N

MgBu2,20 мольн. % к к

Et20, -5 "С, кат. 20 мольн. % 16 пРимеР°в. J1"89"/»

пара- нитрофенол ее 45_92%

Схема 17

Следующая работа также описывает применение стерически нагруженных фосфатов, что позволило осуществлять реакцию с высоким ее и выходом, вплоть до количественного [31] (схема 18).

№

ТВБСМ, 2 эквив.

РМЧ Р М

°"Рч0 кат = НО4

О

X, У = Р, СМ, Н

НО

см

Сс1(0/-Рг)з, 5 мольн. % ТГФ, кат. 7.5 мольн. % 2,6-диметилфенол

АА

14 примеров, 73-100% ее 52-98%

Очередной подход демонстрирует высокоэффективные комплексы магния [47] (схема 19).

Схема 19

о

тмэсм

Ви2Мд, кат. 20 мольн. %

ТГФ, 30 °С, МБ 4А 2,6-дитрет-бутилфенол

Р^0Н

СМ

Р1 ^ 19 примеров, 82-95% ее 77-97%

кат =

РЬ

НО^/

= СС'м он мО

Комплексы рутения показали самую высокую эффективность из всех представленных реакций. Их дороговизна компенсируется крайне низкой загрузкой катализатора [48] (схема 20).

ТМБСМ

кат. 0.2 мольн. % МеОН, 0 °С, РЮШ

О СМ

19 примеров, 80-98% ее 91-98%

В литературе можно найти и другие методы синтеза цианокетонов, которые на данный момент остаются малочисленными, вероятно, ввиду высокой простоты присоединения цианида по электроннодефицитной кратной связи и доступности халконов, а также, и других а,Р-непредельных карбонильных соединений. Тем не менее, такие превращения присутствуют в литературе и могут стать основой для ряда каскадных превращений. Первый подход включает восстановление 4-нитрокетонов в атмосфере СО в присутствии Бе в качестве катализатора. Реакция протекает крайне неоднозначно и дает целый спектр продуктов [49] (схема 21). В нашей лаборатории была предложена альтернативная система РС13/Е13К, показывающая высокую эффективность, что до сих пор не было опубликовано.

Схема 21

РЬ

N02

СО, ве

Р1п ДМФА, Е131Ч, 150 °С

РК

О СМ

АА

РИ

РК

он

I

N

+

РИ Р1Т

Р11

25%

14%

31%

Р11 РУГ ¡^ 23%

Другой подход описывает перегруппировку аллилзамещенных циан-гидринов в присутствии ДБУ. Реакция протекает с высоким выходом при комнатной температуре [50] (схема 22).

Схема 22

НО СМ ДБУ, 20 мольн. % и

к ксилол, 20 °С, 20 ч ^ __ осо/

15 примеров, 58-85%

Фотовосстановление 3-бензоил-2-фенилакрилонитрилов с использованием хиральных иридиевых катализаторов позволяет получать целевые 3-цианокетоны с высоким выходом и энантиомерным избытком [51] (схема 23).

Схема 23

О СМ кат., 465 нм, глюкоза 9 9м

95%, ее 99%

РИ ^ РИ НАДФ, ТАЕ, ДМСО РИ РЬ

©

кат = Лм^ ^гг рр?

Следующий подход использует циангидрины в качестве бифункционального реагента - источника цианида и предшественника кетона в реакциях с альдегидами [52] (схема 24).

Схема 24

он

. Ь-СМ N¡012 5 мольн. % О СМ

^^ +Ксно----

[I ^ /7-BuPAd2 Ю мольн. % — К

□ОН 3 эквив. 16 примеров, 32-83%

диоксан, 4А МБ, 100 °С

Достаточно просто подход представлен в следующей публикации и присоединение диметилгидразона формальдегида к а,Р-непредельным соединениям с последующим окислением монопероксифталатом магния

(MMPP). Основным преимуществом в данном случае можно считать отсутствие токсичных соединений синильной кислоты [53] (схема 25).

Схема 25

о я2

N.

[^¡ст

о

„А^у

8 примеров, 75-85%

ММРР 9 Я2

N

8 примеров, 83-98%

Следующие 2 работы посвящены генерации ацильного радикала в присутствии медного катализатора, который далее присоединяется по двойной связи алкена, а образующийся алкильный радикал перехватывается CuCN с образованием цианокетонов. Если в первой работе описана генерация из мо-ноосимов производных диацетила, что позволяет достичь и высоких показателей ee [54], то во второй [55] ацильный радикал получали непосредственно из альдегидов (схема 26).

Схема 26

14

0

1

N

СиСМ о ! ' К2 "

[54] 4 примера, 61-70%, ее 96-90% [55] 16 примеров, 25-86%

Очень похожий метод описывает радикальное присоединение цианида по двойной связи различных алкенов, что происходит в электрохимической ячейке в присутствии хиральных лигандов, позволяя достичь ee 76-93%. Среди алкенов есть ряд ацилзамещенных производных [56] (схема 27).

^Ar

[Со] 0.5 мольн. %, Cu(OTf)2 5 мольн. %

CN

"Аг

лиганд 10 мольн. %, РЬЭШз, ТМЭСМ н ТВАВР4, НОАС/ДМФА, 0 °С, 10ч

С(+)/РЦ-), 2.3 В._37 примеров, 57-95%, ее 76-93%

[Со] =

=N N=\

Í-Bu— C))-ó '"Bu лиганД =

^ //

f-Bu t- Bu

Oí-Bu

f-BuO

Нашей научной группой было разработано сразу несколько подходов к (3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилам - циклическим аналогам цианокетонов, основанным на реакции индолов с Р-нитростиролами в присутствии фосфористой кислоты. Реакция протекает через промежуточное образование 4'Н-спиро[индол-3,5'-изоксазолов], которые перегруппировываются в целевые продукты под действием оснований или кислот. Обе стадии протекают диастереоселективно [57] (схема 28).

Схема 28

r3^N02

+ h3p03

r20^r3 нсоон ÍÍ

NEt,

EtOH

23 примера, 49-89%, d.r. >20:1

R

з^М02

H3PO3

R24j- ¡^y R3 EtOAc, кипячение

H

19 примеров, 30-81% d.r. >20:1

Аналогично, (индол-3-ил)нитроэтаны могут быть активированы под действием системы POC13/NEt3. Стереоселективность остается на прежнем, высоком уровне [58] (схема 29).

Аци-формы (индол-З-ил)нитроэтанов могут быть сгенерированы путем взаимодействия реактивов Гриньяра с (2-нитровинил)индолами. Дальнейшая обработка в условиях реакции Нефа дает спироциклические продукты, которые могут быть легко превращены в 4-оксобутиронитрилы [59] (схема 30).

Схема 30

Из представленного материала видно, что хотя представлено достаточно большое количество методов синтеза 3-цианокетонов, большая часть из них представляет собой присоединение аналогов ИСК по двойной связи а,в-непредельных карбонильных соединений. В тоже время, развиваемые в последнее время энантиоселективные методы могут стать хорошим подспорьем для разработки подходов к биологически активным соединениям с высокой оптической чистотой. Как будет показано далее, химия данного класса развита достаточно слабо и большая часть работ посвящена гидролизу нитрильной группы, что дает доступ к некоторым соединениям с полезными свойствами. Резюмируя раздел, можно обозначить, что несмотря на то, что 3-цианокетоны известны достаточно давно и описаны во многих работах, производные, функционализированные по орто-положению представлены либо очень слабо, либо и вовсе отсутствуют в литературе. Введение таких заме-

стителей стало основой для отдельного научного направления, развиваемого в нашей лаборатории, в рамках которого и была выполнена данная диссертационная работа.

Схема 31

не представлены в литературе не представлены в литературе описаны в данной диссертации [61]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Притыко Лидия Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Mantovani, F. Mutant p53 as a guardian of the cancer cell. / F. Mantovani, L. Collavin, G. Del Sal // Cell Death Differ. - 2019. - Vol. 26. - № 2. - pp. 199212.

2. Gerl, R. Apoptosis in the development and treatment of cancer / R. Gerl, D. L. Vaux // Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 26. - № 2. - pp. 263-270.

3. Savage, P. Why does cytotoxic chemotherapy cure only some cancers? / P. Savage, J. Stebbing, M. Bower, T. Crook // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2009. -Vol. 6. - № 1. - pp. 43-52.

4. Aksenov, A. V. Activity of 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamates Against Drug-Resistant Cancer Cells. / A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, I. V. Mage-dov, M. Reisenauer, N.A. Aksenov, et. al. // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - № 2. - pp. 2206-2220.

5. Segat, G. A new series of acetohydroxamates shows in vitro and in vivo anticancer activity against melanoma / G. C. Segat, C. G. Moreira, E. C. Santos, M. Heller, R.C. Schwanke, et. al. // Invest. New Drugs. - 2020. - Vol. 38. - № 4. -pp. 977-989.

6. Basavaiah, D. The Baylis-Hillman reaction: a new continent in organic chemistry - our philosophy, vision and over three decades of research / D. Basavaiah, R. T. Naganaboina // New J. Chem. 2018. - Vol. 42. - № 17. - pp. 14036-14066.

7. Vinogradov, M. G. Nazarov reaction: current trends and recent advances in the synthesis of natural compounds and their analogs / M. G. Vinogradov, O. V. Turova, S. G. Zlotin // Org. Biomol. Chem. - 2017. - Vol. 15. - № 39. -pp. 8245-8269.

8. Heravi, M. M. Robinson Annulation Applied to the Total Synthesis of Natural Products / .M. Heravi, B. Alipour, V. Zadsirjan, M. Malmir // Asian J. Org. Chem. - 2023. - Vol. 12. - № 13. - P. e202200668.

9. Shalaby, M. A. Synthesis, reactions and application of chalcones: a systematic review / M. A. Shalaby, S. A. Rizk, A. M. Fahim // Org. Biomol. Chem. -2023. - Vol. 21. - pp. 5317-5346.

10. Salehi, B. Pharmacological properties of chalcones: a review of preclinical including molecular mechanisms and clinical evidence / B. Salehi, C. Quispe, I. Chamkhi, N. El omari, A. Balahbib, et. al. // Front. Pharmacol. - 2020. -Vol. 11. - Article 592654.

11. Zhuang, C. Chalcone: A Privileged Structure in Medicinal Chemistry / C. Zhuang, W. Zhang, C. Sheng, W. Zhang, C. Xing, et. al. // Chem. Rev. -2017. - Vol. 117. -№ 2. - pp. 7762-7810.

12. Rammohan, A. Chalcone synthesis, properties and medicinal applications: a review / A. Rammohan, J. S. Reddy, G. Sravya, C. N. Rao, G. V. Zyryanov// Environ. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 18. - pp. 433-458.

13. Basavaiah, D. A review of anti-infective and anti-inflammatory chalcones / D. Basavaiah, R. T. Naganaboina // New J. Chem. - 2018. - Vol. 42. № 17. - pp. 14036-14066.

14. Nowakowska, Z. The Baylis-Hillman reaction: a new continent in organic chemistry - our philosophy, vision and over three decades of research / Z. Nowakowska // Eur. J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 42. - № 2. - pp. 125-137.

15. Kawai,Y. Asymmetric reduction of ^-unsaturated ketones with a carboncarbon double-bond reductase from baker's yeast / Y. Kawai, M. Hayashi, Y. Inaba, K. Saitou, A. Ohno // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39. - №. 29. -pp. 5225-5228.

16. Na, F. Catalytic Asymmetric Transfer Hydrogenation of trans-Chalcone Derivatives Using BINOL-derived Boro-phosphates / F. Na, S. S. Lopez, A. Beauseigneur, L. W. Hernandez, Z. Sun, et. al. // Org. Lett. - 2020. - Vol. 22. - pp. 5953-5957.

17. Demidoff, F. C. Ru(II)-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation of Chalcones in Water: Application to the Enantioselective Synthesis of Flavans

BW683C and Tephrowatsin E / F. C. Demidoff, G. S. Caleffi, M. Figueiredo, P. R. R. Costa // J. Org. Chem. - 2022. - Vol. 87. - №. 21. - pp. 14208-4222.

18. Dai, L. A Bifunctional Cinchona Alkaloid-Squaramide Catalyst for the Highly Enantioselective Conjugate Addition of Thiols to trans-Chalcones / L. Dai, S.-X. Wang, F.-E. Chen // Adv. Synth. Catal. - 2010. - Vol. 352. - № 13. -pp. 2137-2141.

19. Vakulya, B. Highly Enantioselective Conjugate Addition of Nitromethane to Chalcones Using Bifunctional Cinchona Organocatalysts / B. Vakulya, S. Varga, A. Csampai, T. Soos // Org. Lett. - 2005. - Vol. 7. - №. 10. - pp. 1967-1969.

20. Xie, D. Synthesis of chiral chalcone derivatives catalyzed by the chiral cinchona alkaloid squaramide / D. Xie, Y. Xie, Y. Ding, J. Wu, D. Hu // Molecules - 2014. - Vol. 19. - №. 22. - pp. 19491-19500.

21. Halland, N. Organocatalytic Asymmetric Conjugate Addition of Nitroalkanes to ^-Unsaturated Enones Using Novel Imidazoline Catalysts / N. Halland, R. G. Hazell, K. A. J0rgensen // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - №. 24. -pp. 8331-8338.

22. Bako, P. Asymmetric Michael addition of 2-nitropropane to a chalcone catalyzed by chiral crown ethers incorporating a D-glucose unit / P. Bako, L. Toke, A. Szollosy, P. Bombicz // Heteroatom. Chem. - 1997. - Vol. 8. - № 4.

- pp. 333-337.

23. Kumar, T. P. Direct asymmetric Michael addition of ketones to chalcones catalyzed by a hydroxyphthalimide derived triazole-pyrrolidine / T. P. Kumar, M. A. Sattar, V. U. M. Sarma // Tetrahedron: Asymmetry. - 2013. - Vol. 24.

- №. 24. - pp. 1615-1619.

24. Liu, L. Asymmetric Michael Addition of Cyclohexanone or Cyclopentanone to Chalcones Catalyzed by an L-Proline-Based Organic Phosphane / L. Liu, Y. Zhu, K. Huang, W. Chang, J. Li // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 2013.

- № 13. - pp. 2634-2645.

25. Lin, N. Asymmetric Michael Addition of Malononitrile with Chalcones via Rosin-Derived Bifunctional Squaramide / N. Lin, Q.-X. Wei, L.-H. Jiang, Y.-Q. Deng, Z.-W. Zhang, et. al. // Catalysts. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 14.

26. Russo, A. Enantioselective Conjugate Addition of Malononitrile to Chalcones Promoted by a,a-L-Diaryl Prolinols: Noncovalent versus Covalent Catalysis? / A. Russo, A. Capobianco, A. Perfetto, A. Lattanzi, A. Peluso // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 2011. - pp. 1922-1931.

27. Provencher, B. A. Structural Study-Guided Development of Versatile PhaseTransfer Catalysts for Asymmetric Conjugate Additions of Cyanide / B. A. Provencher, K. J. Bartelson, Y. Liu, B. M. Foxman, L. Deng, // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - Vol. 50. - №. 45. - pp. 10565-10569.

28. Yang, J. Chiral Sodium Phosphate Catalyzed Enantioselective 1,4-Addition of TMSCN to Aromatic Enones / J. Yang, S. Wu, F. -X. Chen // Synlett. - 2010. - Vol. 2010. - № 18. - pp. 2725-2728.

29. Wang, Y. -F. Highly Efficient Asymmetric Conjugate Hydrocyanation of Aromatic Enones by an Anionic Chiral Phosphate Catalyst / Y.-F. Wang, W. Zeng, M. Sohail, J. Guo, S. Wu, et. al. // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 2013. - №. 21. - pp. 4624-4633.

30. Dong, C. Enantioselective conjugate addition of cyanide to chalcones catalyzed by a magnesium-Py-BINMOL complex / C. Dong, T. Song, X.-F. Bai, Y.-M. Cui, Z. Xua, et. al. // Catal. Sci. Technol. - 2015. - Vol. 5. - № 10. -pp. 4755-4759.

31. Tanaka, Y. A Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of Cyanide to Enones / Y. Tanaka, M. Kanai, M. Shibasaki // J. Am. Chem. Soc. - 2008. -Vol. 130. - №. 19. - pp. 6072-6073.

32. Allen, C. F. H. a-Phenyl-ß-Benzoylpropionitrile / C. F. H. Allen, R. K. Kimball // Org. Synth. -1930. - Vol. 10. - pp. 80-81.

33. Ciller, J. A. Synthesis of Heterocyclic Compounds, XXXVIII. Five-membered Heterocycles by Cyclization of 3-Benzoyl-4-oxobutanenitriles / J.

A. Ciller, C. Seoane, J. L. Soto // Liebigs Ann. Chem. - 1985. - Vol. 1985. -№. 1. - pp.51-57.

34. Dotzauer, S. A CO2-Mediated Conjugate Cyanide Addition to Chalcones / S. Dotzauer, G. B. Hadaf, F. S. Kamounah, A. Kadziola, J.-W. Lee // Catalysts. - 2020. - Vol. 10. - № 12. - P. 1481.

35. Kawasaki, Y. Acetylcyanation of Aldehydes with Acetone Cyanohydrin and Isopropenyl Acetate by Cp*2Sm(thf)2 / Y. Kawasaki, A. Fujii, Y. Nakano, S. Sakaguchi, Y. Ishii // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64. - №. 11. - pp. 42144216.

36. Yanga, J. The Highly Efficient 1,4-Addition of TMSCN to Aromatic Enones Catalyzed by CsF with Water as the Additive / J. Yanga, Y. Wang, S. Wua, F.-X. Chen // Synlett. - 2009. - Vol. 2009. - №. 20. - pp. 3365-3367.

37. Yang, J. Highly Efficient Syntheses of y#-Cyanoketones via Conjugate Addition of Me3SiCN to Aromatic Enones / J. Yang, F. Chen // Chin. J. Chem. -2010. - Vol. 28. - №. 6. - pp. 981-987.

38. Iida, H. An efficient conjugate hydrocyanation of chalcones and related enones with TMSCN under solvent- and additive-free microwave conditions / H. Iida, T. Moromizato, H. Hamana, K. Matsumoto // Tetrahedron Lett. -2007. - Vol. 48. - №. 11. - pp. 2037-2039.

39. Yang J. Highly Efficient Cs2CO3-Catalyzed 1,4-Addition of Me3SiCN to Enones with Water as the Additive / J. Yang, Y. Shen, F.-X. Chen // Synthesis. - 2010. - Vol. 2010. - №. 8. - pp. 1325-1333.

40. Oskouie, A.A. Thiourea-functionalized magnetic hydroxyapatite as a recyclable inorganic-organic hybrid nanocatalyst for conjugate hydrocyanation of chalcones with TMSCN / A. A. Oskouie, S. Taheri, L. Mamani, A. Heydari // Catal. Commun. - 2020. - Vol. 72. - №. 5. - pp. 6-10.

41. Strappaveccia, G. Synthesis of y#-Cyano Ketones Promoted by a Heterogeneous Fluoride Catalyst / G. Strappaveccia, T. Angelini, L. Bianchi, S. Santoro, O. Piermatti, et. al. // Adv. Synth. Catal. - 2020. - Vol. 358. - №. 13. - pp. 2134-2139.

42. Guo, S. Tetraarylphosphonium inner-salts (TAPIS) as both Lewis base catalyst and phase tag / S. Guo, X. Mi // Tetrahedron Lett. - 2017. - Vol. 58. - №. 30. - pp. 2881-2884.

43. Li, Z. Conjugate Hydrocyanation of Aromatic Enones Using Potassium Hex-acyanoferrate(II) as an Eco-Friendly Cyanide Source / Z. Li, C. Liu, Y. Zhang, R. Li, B. Ma, et. al. // Synlett. - 2012. - Vol. 23. - №. 17. -pp. 25672571.

44. Lin, S. Cyanation of ^-unsaturated enones by malononitrile in open air under metal-catalyst-free conditions / S. Lin, Y. Wei, F. Liang // Chem. Commun. - 2012. - Vol. 48. - №. 79. - P. 9879-9881.

45. Na, F. Synthesis of fi-cyanopropan-1-one derivates by domino reaction / H.-R. Dong, W.-J. Dong, R.-S. Li, Y.-M. Hu, H.-S. Dong, et. al. // Green Chem. -2014. - Vol. 16. - pp. 3454-3457.

46. Li, Z. Conjugate Hydrocyanation of Chalcone Derivatives Using Ethyl Cy-anoacetate as an Organic Cyanide Source / Z. Li, J. Yin // Chin. J. Chem. -2017. - Vol. 35. - №. 7. - pp. 1179-1184.

47. Zhang J. Magnesium Complexes as Highly Effective Catalysts for Conjugate Cyanation of ^-Unsaturated Amides and Ketones / J. Zhang, X. Liu, R. Wang // Chem. Eur. J. - 2014. - Vol. 20. - №. 17. - pp. 4911-4915.

48. Kurono, N. Asymmetric Hydrocyanation of ^-Unsaturated Ketones into fi-Cyano Ketones with the [Ru(phgly)2(binap)]/C6H5OLi Catalyst System / N. Kurono, N. Nii, Y. Sakaguchi, M. Uemura, T. Ohkuma // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - Vol. 50. - №. 24. - pp. 5541-5544.

49. Umeda R. Synthesis of multisubstituted 1 ^-pyrrole: selenium-catalyzed reaction of y-nitro substituted carbonyl compounds and carbon monoxide / R. Umeda, T. Mashino, Y. Nishiyama // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70. - №. 29. - pp. 4395-4399.

50. Tao, J. Transition-metal free cyano 1,3 migration of unsaturated cyanohydrin / J. Tao, T.-T. Yang, Q.-H. Li, T.-L. Liu // Org. Chem. Front. - 2021. - Vol. 8. - №. 13. - pp. 3421-3426.

51. Litman, Z. C. Cooperative asymmetric reactions combining photocatalysis and enzymatic catalysis / Z. C. Litman, Y. Wang, H. Zhao, J. F. Hartwig // Nature. - 2018. - Vol. 560. - №. 7718. - pp. 355-359.

52. Li, Z.-F. Cyano-borrowing reaction: nickel-catalyzed direct conversion of cy-anohydrins and aldehydes/ketones to b-cyano ketone / Z.-F. Li, Q. Li, L.-Q. Ren, Q.-H. Li, Y.-G. Peng, et. al. // Chem. Sci. - 2019. - Vol. 10. - №. 22. -pp. 5787-5792.

53. Díez, E. Formaldehyde Dialkylhydrazones as Neutral Formyl Anion and Cyanide Equivalents: Nucleophilic Addition to Conjugated Enones / E. Díez, R. Fernández, C. Gasch, J. M. Lassaletta, J. M. Llera, et. al. // J. Org. Chem. -1997. - Vol. 65. - №. 15. - pp. 5144-5155.

54. Wang, P.-Z. Asymmetric three-component olefin dicarbofunctionalization enabled by photoredox and copper dual catalysis / P.-Z. Wang, Y. Gao, J. Chen, X.-D. Huan, W.-J. Xiao, et. al. // Nat. Commun. - 2021. - Vol. 12. - №. 1. -P. 1815.

55. Jiao, Y. Copper-Catalyzed Radical Acyl-Cyanation of Alkenes with Mechanistic Studies on the tert-Butoxy Radical / Y. Jiao, M.-F. Chiou, Y. Li, H. Bao // ACS Catal. - 2019. - Vol. 9. - №. 6. - pp. 5191-5197.

56. Song, L. Dual electrocatalysis enables enantioselective hydrocyanation of conjugated alkenes / L. Song, N. Fu, B. G. Ernst, W. H. Lee, M. O. Frederick, et. al. // Nature Chemistry. - 2020. - Vol. 12. - № 12. - pp. 747-754.

57. Aksenov, A. V. Preparation of Stereodefined 2-(3-Oxoindolin-2-yl)-2-Arylacetonitriles via One-Pot Reaction of Indoles with Nitroalkenes / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, N. A. Aksenov, E. V. Aleksandrova, M. Rubin // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84. - №. 19. - pp. 12420-12429.

58. Aksenov, A. V. Direct Conversion of 3-(2-Nitroethyl)-1H-Indoles into 2-(1H-Indol-2-yl)Acetonitriles / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, E. V. Aleksan-drova, D. A. Aksenov, I. Y. Grishin, et. al. // Molecules. - 2021. - Vol. 226. -№ 20. - P. 6132.

59. Aksenov, A. V. Preparation of spiro[indole-3,5'-isoxazoles] via Grignard conjugate addition/spirocyclization sequence / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, N. A. Aksenov, A. A. Skomorokhov, E. V. Aleksandrova, et. al. // RSC Adv. -2021. - Vol. 11. - № 3. - pp. 1783-1793.

60. Aksenov, N. A. Synthesis of 2- (1H- Indol-2-yl)acetamides via Brensted Acid-Assisted Cyclization Cascade / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, A. A. Skomorokhov, L. A. Prityko, A. V. Aksenov, et. al. // J. Org. Chem. - 2020. -Vol. 85. - №. 19. - pp. 12128-12146.

61. Aksenov, N. A. Unexpected Cyclization of ortho-Nitrochalcones into 2-Alkylideneindolin-3-ones / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, N. A. Arutiunov, D. S. Aksenova, A. V. Aksenov, et. al. // RSC Adv. - 2020. - Vol. 10. - № 31. - pp. 18440-8450.

62. Park, S. Highly activated Michael acceptor by an intramolecular hydrogen bond as a fluorescence turn-on probe for cyanide / S. Park, H.-J. Kim // Chem. Commun. - 2010. - Vol. 46. - № 48. - pp. 9197-9199.

63. Wei, E. Multicomponent reaction of chalcones, malononitrile and DMF leading to y-ketoamides / E. Wei, B. Liu, S. Lin, F. Liang // Org. Biomol. Chem. -2014. - Vol. 12. - № 33. - pp. 6389-6392.

64. Sharma, D. Synthesis of 2-substituted-4-aryl-6-phenylpyridazin-3(2H)-ones as potential anti-inflammatory and analgesic agents with cardioprotective and ulcerogenic sparing effects / D. Sharma, R. Bansal // Med. Chem. Res. -2016. - Vol. 25. - pp. 1574-1589.

65. Singh, J. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of some newer 2-substituted-4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-phenylpyridazin-3(2H)-ones as potential anti-inflammatory and analgesic agents / J. Singh, V. Saini, A. Kumar, R. Bansal // Bioorg. Chem. - 2017. - Vol. 71. - pp. 201-210.

66. Coudert, P. A new synthetic route to 4,6-diarylpyridazinones and some of their derivatives / P. Coudert, J. Couquelet, P. Tronche // J. Heterocycl. Chem. - 1988. - Vol. 25. - №. 3. - pp. 799-802.

67. Ôkçelik, B. Investigations of New Pyridazinone Derivatives for the Synthesis of Potent Analgesic and Anti-Inflammatory Compounds with Cyclooxygen-ase Inhibitory Activity / B. Ôkçelik, S. Ünlü, E. Banoglu, E. Küpeli, E. Ye§i-lada, et. al. // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 2003. - Vol. 336. - №. 9. -pp. 406-412.

68. Hamed, M. Y. Synthesis, Characterization and Antifungal Evaluation of Novel Pyridazin-3(2#)-One Derivatives / M. Y. Hamed, A. F. Aly, N. H. Abdullah, M. F. Ismail // Polycycl. Aromat. Compd. - 2023. - Vol. 43. - №. 3. -pp. 2356-2375.

69. Ismail, M. A. H. Ligand design, synthesis and biological anti-HCV evaluations for genotypes 1b and 4a of certain 4-(3- & 4-[3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-propylamino]phenyl) butyric acids and 3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-propylamino-acetamidobenzoic acid esters / M. A. H. Ismail, K. A. M. Abouzid, N. S. Mohamed, E. M. E. Dokla // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2012. - Vol. 28. - pp. 1274-1290.

70. Hino, K. A novel class of potential central nervous system agents. 3-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-5#-1-benzazepines / K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Y. Masu-da, M. Oka, et. al. // J. Med. Chem. - 1998. - Vol. 31. - №. 1. - pp. 107-117.

71. Aksenov, D. A. Effective Synthesis of Previously Unknown 7-Aryl Substituted Paullones / D. A. Aksenov, A. S. Akulova, E. A. Aleksandrova, N. A. Aksenov, A. V. Leontiev, et. al. // Molecules. - 2023. - Vol. 28. - P. 2324.

72. Kawai, H. Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Trifluoromethyl-substituted Diarylpyrrolines: Enantioselective Conjugate Cyanation of ß-Aryl-ß-trifluoromethyl-disubstituted Enones / H. Kawai, S. Okusu, E. Tokunaga, H. Sato, M. Shiro, et. al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2012. - Vol. 51. - №. 20. - pp. 4959-4962.

73. Zhou, T. Phosphine-catalyzed conjugate cyanation of ß-trifluoromethyl enones: access to a-trifluoromethyl y-carbonyl nitriles / T. Zhou, X. Ji, J. Zhang, L. Liu // Org. Chem. Front. - 2020. - Vol. 7. - № 18. - pp. 26442648.

74. Buccini, M. Bisannulation of 2,3-Dichloro-1,4-naphthoquinone with o-Nitrophenylacetic Acid Derivatives: A Succinct Synthesis of the ABCD Ring System of Alpkinidine / M. Buccini, S. Y. Jeow, L. Byrne, B. W. Skelton, T. M. Nguyen, et. al. // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 2013. - №. 16. - pp. 3232-3240.

75. Trawczynski, A. Simple synthesis of pyrrolo[3,2-e]indole-1-carbonitriles / A. Trawczynski, R. Bujok, Z. Wrobel, K. Wojciechowski // Beilstein J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 9. - №. 1.- pp. 934-941.

76. Aksenov, N. A. One-Pot Synthesis of (E)-2-(3-Oxoindolin-2-ylidene)-2-arylacetonitriles / N. A. Aksenov, A. V. Aksenov, I. A. Kurenkov, N. K. Ki-rillov, D. A. Aksenov, et. al. // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - №. 9. - P. 2808.

77. Aksenov, N. A. Synthesis of 2-carboxyaniline-substituted maleimides from 2'-nitrochalcones / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, D. D. Ganusenko, I. A. Kurenkov, A. V. Leontiev, et. al. // Org. Biomol. Chem. - 2023. - Vol. 21. -№ 15. - pp. 3156-3166.

78. Aksenov, N. A. A Diastereoselective Assembly of Tetralone Derivatives via a Tandem Michael Reaction and ipso-Substitution of the Nitro Group / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, D. D. Ganusenko, I. A. Kurenkov, A. V. Aksenov // J. Org. Chem. - 2023. - Vol. 88. - № 9. - pp. 5639-5651.

79. Recio III, A. Regiospecific Decarboxylative Allylation of Nitriles / A. Recio III, J. A. Tunge // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11. - № 24. - pp. 5630-5633.

80. Bujok, R. New Simple Synthesis of Quinoline-4-carbonitriles / R. Bujok, A. Trawczynski, Z. Wrobel, K. Wojciechowski // Synlett. - 2012. - Vol. 23. - № 18. - pp. 2682-2686.

81. Loudet, A. Functionalized BF2 chelated azadipyrromethene dyes / A. Loudet, R. Bandichhor, L. Wu, K. Burgess // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - №. 17. - pp. 3642-3654.

82. Ciller, J. A. Synthesis of heterocyclic compounds. LI. Schiff bases of ethyl 2-aminofurancarboxylates / J. A. Ciller, C. Seoane, J. L. Soto, B. Yruretagoyena // J. Heterocycl. Chem. - 1986. - Vol. 23. - №. 5. - pp. 1583-1586.

83. Ciller, J. A. Synthesis of oxygen heterocycles from 2-arylidene-1,3-diketones / J. A. Ciller, N. Martin, M. Quinteiro, C. Seoane, J. L. Soto // Org. Lett. -1986. - Vol. 18. - № 4. - pp. 227-236.

84. Ciller, J. A. Synthesis of Heterocyclic Compounds, XXXVIII. Five-membered Heterocycles by Cyclization of 3-Benzoyl-4-oxobutanenitriles / J. A. Ciller, C. Seoane, J. L. Soto // Liebigs Ann. Chem. - 1985. - Vol. 1985. -№ 1. - pp. 51-57.

85. Aksenov, N. A. Preparation of 3,5-diarylsubstituted 5-hydroxy-1,5-dihydro-2#-pyrrol-2-ones via base-assisted cyclization of 3-cyanoketones / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, I. A. Kurenkov, A. V. Aksenov, L. A. Prityko, et. al. // RSC Adv. - 2021. - Vol. 11. - № 27. - pp. 16236-16245.

86. Aksenov, A.V. A New, Convenient Way to Fully Substituted ^-Unsaturated y-Hydroxy Butyrolactams / A.V. Aksenov, D.A. Aksenov, I.A. Kurenkov, A.V. Leontiev, N.A. Aksenov // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24. - № 12. -P. 10213.

87. Abaev, V.T. One-Pot Synthesis of Polynuclear Indole Derivatives by Friedel-Crafts Alkylation of y-Hydroxybutyrolactams / V.T. Abaev, N.A. Aksenov, D.A. Aksenov, E.V. Aleksandrova, A.S. Akulova, et. al. // Molecules. - 2023. - Vol. 28. - № 7. - P. 3162.

88. Aksenov, A. V. Reductive Cleavage of 4'#-Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] En Route to 2-(1#-Indol-3-yl)acetamides with Anticancer Activities / A. V. Aksenov, N. K. Kirilov, N. A. Arutiunov, D. A. Aksenov, I. K. Kuzminov, et. al. // J. Org. Chem. - 2022. - Vol. 87. - № 21. - pp. 13955-13964.

89. Aksenov, A V. Synthetic Studies toward 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydropyrrolo[3,2-b]indole Core. Unusual Fragmentation with 1,2-Aryl Shift / A V. Aksenov, E. V. Aleksandrova, D. A. Aksenov, A. A. Aksenova, N. A. Aksenov, et. al. // J. Org. Chem. - 2022. - Vol. 87. - № 2. - pp. 1434-1444.

90. Aksenov, A.V. Convenient Way to Quinoxaline Derivatives through the Reaction of 2-(3-Oxoindolin-2-yl)-2-phenylacetonitriles with Benzene-1,2-diamines / A.V. Aksenov, N.A. Arutiunov, D.A. Aksenov, A.V. Samovolov, I.A. Kurenkov, et. al. // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - № 19. - P. 11120.

91. Aksenov, N.A. A Two-Step Synthesis of Unprotected 3-Aminoindoles via Post Functionalization with Nitrostyrene / N.A. Aksenov, N.A. Arutiunov, I.A. Kurenkov, V.V. Malyuga, D.A. Aksenov, et. al. // Molecules. - 2023. -Vol. 28. - № 9. - P. 3657.

92. Аксенов, Н. А. 4-Оксобутиронитрилы в качестве синтетических предшественников (индол-2-ил)ацетамидов / Н. А. Аксенов, Л. А. Притыко, А. А. Скоморохов, Д. А. Аксенов // Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии: Материалы очных докладов Международной научной конференции (18-21 ноября 2020 г., Уральский федеральный университет, Екатеринбург, Россия) / под ред. Т. В. Глухаревой, Ю. И. Нейн, Т. А. Поспеловой, В. А. Бакулева. - Екатеринбург: Изд. АМБ, -2020. - С. 77.

93. Аксенов, Н. А. Энантиомерно чистые 4-оксобутиронитрилы в качестве предшественников индолилацетамидов / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Л. А. Притыко // Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов всероссийской научной конференции: Красновидово, 17-20 января 2020 г. - Москва, - 2020. - С. 30.

94. Аксенов, Н. А. Необычные превращения халконов в присутствии цианид-иона / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Л. А. Притыко, Д.С. Аксенова // Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений «K0ST-2021»: сборник тезисов. Сочи, 12-16 октября 2021 г.- Москва, - 2021. - С. 24.

95. Скоморохов, А.А. Окислительная циклизация 4-(2-аминофенил)-4-оксобутиронитрилов в присутствие оснований / А. А. Скоморохов, Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Л. А. Притыко, и др. // Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений «KOST-2021»: сборник тезисов. Сочи, 12 - 16 октября 2021 г.- Москва, - 2021. -С. 288.

96. Aksenov, N.A. Cascade transformations in synthesis of heterocycles / N.A. Aksenov, A.V. Aksenov, D.A. Aksenov, L.A. Prityko, D.S. Aksenova, et. al. // VI Северо-Кавказский симпозиум по органической химии = VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium (NCOCS-2022). Материалы конференции (Ставрополь, 18-22 апреля 2022 г.) - Ставрополь: СКФУ, -2022 - C.23.

97. Aksenov, N. A. 4-Cyanoketones as universal precursors for efficient cascade transformations / N. A. Aksenov, A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, L. A. Prityko, D. S. Aksenova // The Sixth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing", Москва, РУДН, 26-30 сентября 2022 г. - М: РУДН - 2022. - P. 28.

98. Аксенов, Н. А. Эффективные каскадные превращения на основе 4-цианокетонов / Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Л. А. Притыко, Д. С. Аксенова // Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск: НИОХ, - 2022. - С 25.

99. Bali, P. Inhibition of Histone Deacetylase 6 Acetylates and Disrupts the Chaperone Function of Heat Shock Protein 90: a novel basis for antileukemia activity of histone deacetylase inhibitors / P. Bali, M. Pranpat, J. Bradner, M. Balasis, W. Fiskus, et. al. // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - № 29. - pp. 26729-26734.

100. Bradner, J. E. Chemical Phylogenetics of Histone Deacetylases / J. E. Bradner, N. West, M. L. Grachan, E. F. Greenberg, S. J. Haggarty, et. al. // Nat. Chem. Biol. - 2010. - Vol. 6 - № 3. - pp. 238-243.

101. Dokmanovic, M. Histone Deacetylase Inhibitors: Overview and Perspectives / M. Dokmanovic, C. Clarke, P. A. Marks // Mol. Cancer Res. - 2007. - Vol. 5. - № 10. - pp. 981-989.

102. Lahm, A. Unraveling the Hidden Catalytic Activity of Vertebrate Class IIa Histone Deacetylases / A. Lahm, C. Paolini, M. Pallaoro, M. C. Nardi, P. Jones, et. al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2007. - Vol. 104. - № 44. -pp. 17335-17340.

103. Scott, G. K. Rapid Alteration of MicroRNA Levels by Histone Deacetylase Inhibition / G. K. Scott, M. D. Mattie, C. E. Berger, S. C. Benz, C. C. Benz // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - № 3. - pp. 1277-1281.

104. De Petrocellis, L. Overlap between the Ligand Recognition Properties of the Anandamide Transporter and the VR1 Vanilloid Receptor: Inhibitors of Anandamide Uptake with Negligible Capsaicin-Like Activity / L. De Petro-cellis, T. Bisogno, J. B. Davis, R. G. Pertwee, V. Di Marzo // FEBS Lett. -2000. - Vol. 483. - № 1. - pp. 52-56.

105. Chen, L. Reactions of Functionalized Sulfonamides with Application to Lowering the Lipophilicity of Cytosolic Phospholipase A2a Inhibitors / L. Chen, W. Wang, K. L. Lee, M. W. H. Shen, E. A. Murphy, et. al. // J. Med. Chem. -2009. - Vol. 52. - № 1. - pp. 1156-1171.

106. Lee, K. L. Discovery of Ecopladib, an Indole Inhibitor of Cytosolic Phospholipase A2a / K. L. Lee, M. A. Foley, L. Chen, M. L. Behnke, F. E. Lovering, et. al. // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - № 6. - pp. 1380-1400.

107. McKew, J. C. Indole Cytosolic Phospholipase A2a Inhibitors: Discovery and in Vitro and in Vivo Characterization of 4-{3-[5-Chloro-2-(2-{[(3,4-dichlorobenzyl)sulfonyl]amino }ethyl)-1 -(diphenylmethyl)-1#-indol-3-yl]propyl}benzoic Acid, Efipladib / J. C. McKew, K. L. Lee, M. W. H. Shen, P. Thakker, M. A. Foley, et. al. // J. Med. Chem. - 2008. - 51. - pp. 33883413.

108. Dong, H. Ruthenium-Catalyzed ^-Carbolinium Ion Formation from Aryl Az-ides; Synthesis of Dimebolin / H. Dong, R. T. Latka, T. G. Driver, et. al. //Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - № 10. - pp. 2726-2729.

109. Zakurdaev, E. P. Mild and Regioselective Straightforward Synthesis of Isomelatonin Analogs / E. P. Zakurdaev, E. S. Balenkova, V. G. Nenajdenko // Mendeleev Commun. - 2006. - Vol. 16. - № 4. - pp. 213-215.

110. Voznesenskaia, N. G. Pictet-Spengler Synthesis of Perfluoroalky-lated Tetra-hydro-^-carbolines and Tetrahydropyrrolopyrazines / N. G. Voznesenskaia, O. I. Shmatova, V. G. Nenajdenko // Synthesis. - 2020. - Vol. 52. - № 02. - pp. 263-272.

111. Lee, Y. Thiourea-Catalyzed Enantioselective Iso-Pictet-Spengler Reactions / Y. Lee, R. S. Klausen, E. N. Jacobsen // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - № 20. - pp. 5564-5567.

112. Yang, W.-L. Cu(I)-Catalyzed Chemoselective and Stereoselective [3+3] Cycloaddition of Azomethine Ylides with 2-Indolylnitroethylenes: Facile Access to Highly Substituted Tetrahydro-y-Carbolines / W.-L. Yang, C.-Y. Li, W.-J. Qin, F.-F. Tang, X. Yu, et. al. // ACS Catal. - 2016. - Vol. 6. - № 9. - pp. 5685-5690.

113. Zheng, L. Synthesis of Natural Product-like Polyheterocycles via One-Pot Cascade Oximation, C-H Activation, and Alkyne Annulation / L. Zheng, Y. Bin, Y. Wang, R. Hua // J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 81. - № 19. - pp. 8911- 8919.

114. Aksenov, A. V. Metal-Free Transannulation Reaction of Indoles with Ni-trostyrenes: a Simple Practical Synthesis of 3-Substituted 2-Quinolones / A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, N. A. Aksenov, I. V. Aksenova, L. V. Frolova, et. al. // Chem. Commun. - 2013. - Vol. 49. - № 81. - pp. 9305-9307.

115. Aksenov, A. V. Nitroalkenes as Surrogates for Cyanomethylium Species in a One-Pot Synthesis of Non-Symmetric Diarylacetonitriles / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, D. A. Aksenov, M. Rubin // RSC Adv. 2015, 5, - № 129. - pp. 106492-106497.

116. Aksenov, A. V. Direct Reductive Coupling of Indoles to Nitrostyrenes en route to (Indol-3-yl)acetamides / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, D. A. Aksenov, L. G. Voskressensky, et. al. // RSC Adv. -2016. - Vol. 6. - № 96. - pp. 93881-93886.

117. Aksenov, A. V. An Efficient Synthesis of (3-Indolyl)acetonitriles by Reduction of Hydroxamic Acids / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, I. V. Aksenova, L. G. Voskressensky, et. al. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - Vol. 52. - pp. 299-302.

118. Borger, M. Pyridazine N-Oxides as Precursors to 2-Aminofurans: Scope and Limitations in Complexity Building Cascade Reactions / M. Borger, J. H. Frederich // Org. Lett. - 2019. - Vol. 21. - № 7. - pp. 2397-2401.

119. Butin, A. V. Simple Route to 3-(2-Indolyl)-1-propanones via a Furan Recy-clization Reaction / A. V. Butin, S. K. Smirnov, T. A. Stroganova, W. Bender, G. D. Krapivin // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - № 2. - pp. 474-491.

120. Wang, Z. Nazarov Cyclization of 1,4-Pentadien-3-ols: Preparation of Cyclo-penta[6]indoles and Spiro[indene-1,4'-quinoline]s / Z. Wang, X. Xu, Z. Gu, W. Feng, H. Qian // Chem. Commun. - 2016. - Vol. 52. - № 13. - pp. 28112814.

121. Garcia, C. F. Synthesis of a- and y#-methyl derivatives of 2-[(5-methoxy-1-methyl)indol-2-yl]ethylamine as selective inhibitors of monoamine oxidases A and B / C. F. Garcia, J. L. Marco, E. F. Alvarez // Tetrahedron. - 1992. -Vol. 48. - № 33. - pp. 6917-6928.

122. Aksenov, N. A. Oxidative Cyclization of 4- (2-Aminophenyl)-4-oxo-2-phenylbutanenitriles into 2- (3-Oxoindolin-2-ylidene)acetonitriles / N. A. Aksenov, A. V. Aksenov, L. A. Prityko, D. A. Aksenov, D. S. Aksenova, et. al. // ACS Omega - 2022. - Vol. 7. - №. 16. - pp. 14345-14356.

123. Скоморохов, А. А. Окислительные/восстановительные циклизации хал-конов приводящие к 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)-2-арилацетонитрилам / А. А. Скоморохов, Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Л. А. Притыко, Д.С. Аксенова // Марковниковские чтения: органическая хи-

мия от Марковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов всероссийской научной конференции: Сочи, 8-11 октября 2021 г. -Москва, - 2021. - С. 139.

124. Cooksey, C. J. Tyrian purple: 6,6'-dibromoindigo and related compounds / C. J. Cooksey // Molecules. - 2001. - Vol. 6. - № 9. - pp. 736-739.

125. Hoessel, R. Indirubin, the active constituent of a Chinese antileukaemia medicine, inhibits cyclin-dependent kinases / R. Hoessel, S. Leclerc, J. A. En-dicott, M. E. Nobel, A. Lawrie, et. al. // Nat. Cell Biol. - 1999. - Vol. 1. - № 1. - pp. 60-67.

126. Leclerc, S. Indirubins inhibit glycogen synthase kinase-3y# and CDK5/P25, two protein kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer's disease. A property common to most cyclin-dependent kinase inhibitors? / S. Leclerc, M. Garnier, R. Hoessel, D. Marko, J. A. Bibb // J. Biol. Chem. -2001. - Vol. 276 - № 1. - pp. 251-260.

127. Meijer, L. GSK-3-Selective Inhibitors Derived from Tyrian Purple Indirubins / L. Meijer, A.-L. Skaltsounis, P. Magiatis, P. Polychronopoulos, M. Knocka-ert // Chem. Biol. - 2003. - Vol. 10. - № 12. - pp. 1255-1266.

128. Polychronopoulos, P. Structural Basis for the Synthesis of Indirubins as Potent and Selective Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3 and Cyclin-Dependent Kinases / P. Polychronopoulos, P. Magiatis, A.-L. Skaltsounis, V. Myrianthopoulos, E. Mikros, et. al. // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - № 4. - pp. 935-946.

129. Seidler, J. Identification and prediction of promiscuous aggregating inhibitors among known drugs / J. Seidler, S. L. McGovern, T. N. Doman, B. K. Shoi-chet // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46. - № 21. - pp. 4477-4486.

130. Wang, L. Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula RealgarIndigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia / L. Wang, G.-B. Zhou, P. Liu, J.-H. Song, Y. Liang, et. al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105. - № 12. - pp. 4826-4831.

131. Gein, V. L. Synthesis and antimicrobial activity of 2-aroyl-methylene-6-hydroxy-2,3-dihydroindol-3-ones / V. L. Gein, V. V. Tatarinov,; N. A. Ras-sudikhina, M. I. Vakhrin, E. V. Voronina // Pharm. Chem. J. - 2011. - Vol. 45. - № 4. - pp. 231-232.

132. Lack, N. A. Targeting the Binding Function 3 (BF3) Site of the Human Androgen Receptor through Virtual Screening / N. A. Lack, P. Axerio-Cilies, P. Tavassoli, F. G. Han, K. H. Chan, // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. - № 24. - pp. 8563-8573.

133. Liu, D.-Q. Racemosins A and B, two novel bisindole alkaloids from the green alga Caulerpa racemose / D.-Q. Liu, S.-C. Mao, H.-Y. Zhang, X.-Q. Yu, M.-T. Feng, et. al. // Fitoterapia. - 2013. - Vol. 91. - pp. 15-20.

134. Medvedev, A. E. Interaction of indole derivatives with monoamine oxidase A and B. Studies on the structure-inhibitory activity relationship / A. E. Medvedev, A. S. Ivanov, N. S. Kamyshanskaya, A. Z. Kirkel, T. A. Moskvit-ina, et. al. // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1995. - Vol. 36. - № 1. - pp. 113-122.

135. Medvedev, A. E. QSAR analysis of indole analogues as monoamine oxidase inhibitors / A. E. Medvedev, A. S. Ivanov, A. V. Veselovsky, V. S. Skvort-sov, A. I. Archakov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1996. - Vol. 36. - № 4. -pp. 664-671.

136. Ornano, L. Phytochemical study of Caulerpa racemosa (Forsk.) J. Agarth, an invading alga in the habitat of La Maddalena Archipelago / L. Ornano, Y. Donno, C. Sanna, M. Ballero, M. Serafini, et. al. // Nat. Prod. Res. - 2014. -Vol. 28. - № 20. - pp. 1795-1799.

137. Roaiah, H. M. Synthesis of novel acetamide derivatives and evaluation of their antiproliferative potency against different cancer cell lines / H. M. Roaiah, K. M. Ahmed, N. M. Fawzy, J. Wietrzyk, A. Pawlik, et. al. // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2016. - Vol. 36. - № 1. - pp. 129-136.

138. Letribot, B. Synthesis of 2-Mercapto-(2-Oxoindolin-3-Ylidene)Acetonitriles from 3-(4-Chloro-5#-1,2,3-Dithiazol-5-Ylidene)Indolin-2-ones / B. Letribot,

R. Delatouche, H. Rouillard, A. Bonnet, J.-R. Chérouvrier, et. al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - № 6. - P. 1390.

139. Velezheva, V. S. Novel Pyridazino[4,3-è]indoles with Dual Inhibitory Activity against Mycobacterium tuberculosis and Monoamine Oxidase / V. S. Vele-zheva, P. J. Brennan, V. Y. Marshakov, D. V. Gusev, I. N. Lisichkina, et al. // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - № 13. - pp. 455-3461.

140. Kawashita, Y. Direct and Practical Synthesis of 2-Arylbenzoxazoles Promoted by Activated Carbon / Y. Kawashita, N. Nakamichi, H. Kawabata, M. Hayashi // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5. - № 20. - pp. 3713-3715.

141. Aksenov, N. A. Preparation of 3,5-diarylsubstituted 5-hydroxy-1,5-dihydro-2#-pyrrol-2-ones via base-assisted cyclization of 3-cyanoketones / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, I. A. Kurenkov, A. V. Aksenov, L. A. Prityko, et. al. // RSC Adv. - 2021. - Vol. 11. - № 27. - pp. 16236-16245.

142. Giese, A.; Bjerkvig, R.; Berens, M.E.; Westphal, M. Cost of migration: Invasion of malignant gliomas and implications for treatment / A. Giese, R. Bjerkvig, M. E. Berens, M. Westphal // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21. - №

8. - pp. 1624-1636.

143. Lamoral-Theys, D. Natural polyphenols that display anticancer properties through inhibition of kinase activity / D. Lamoral-Theys, L. Pottier, F. Du-frasne, J. Neve, J. Dubois, et. al. // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17. - №

9. - pp. 812-825.

144. Simpson, C. D. Anoikis resistance and tumor metastasis / C. D. Simpson, K. Anyiwe, A. D. Schimmer // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 272. - № 2. - pp. 177185.

145. Wilson, T. R. Anti-apoptotic mechanisms of drug resistance in cancer / T. R. Wilson, P. G. Johnston, D. B. Longley // Curr. Cancer Drug Targets. - 2009. - Vol. 9. - № 3. - pp. 307-319.

146. Johnson, J. E. Synthesis and configurations of O-substituted hydroximoyl chlorides. Stereochemistry and mechanism of alkoxide ion substitution at the carbon-nitrogen double bond / J. E. Johnson, A. Ghafouripour, Y. K. Haug,

A. W. Cordes, W. T. Pennington, et. al. // J. Org. Chem. - 1985. - Vol. 50. -№ 7. - pp. 993-997.

147. Ottoni, O. Efficient and simple methods for the introduction of the sulfonyl, acyl and alkyl protecting groups on the nitrogen of indole and its derivatives / O. Ottoni, R. Cruz, R. Alves // Tetrahedron. - 1998. - Vol. 54. - № 46. - pp. 13915-13928.

148. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // J. Immunol. Methods. - 1983. - Vol. 65. - pp. 55-63.

149. Xia, Y. Antitumor Agents. 181. Synthesis and Biological Evaluation of 6,7,2',3',4'-Substituted-1,2,3,4-tetrahydro-2-phenyl-4-quinolones as a New Class of Antimitotic Antitumor Agents / Y. Xia, Z.-Y. Yang, P. Xia, K. F. Bastow, Y. Tachibana, et. al. // J. Med. Chem. - 1998. - Vol. 41. - № 7. - pp. 1155-1162.

150. Zhang, X. An Organocatalytic Cascade Approach toward Polysubstituted Quinolines and Chiral 1,4-Dihydroquinolines-Unanticipated Effect of N-Protecting Groups / X. Zhang, X. Song, H. Li, S. Zhang, X. Chen, et. al // Angew. Chem., Int. Ed. - 2012. - Vol. 51. - № 9. - pp. 7282-7286.

151. Chelghoum, M. An Efficient and Rapid Intramolecular aza-Michael Addition of 2'-Aminochalcones using Ionic Liquids as Recyclable Reaction Media / M. Chelghoum, M. Bahnous, A. Bouraiou, S. Bouacida, A. Belfaitah // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - № 32. - pp. 4059-4061.

152. Kozlowska, J. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Aminochalcones as Potential Anticancer and Antimicrobial Agents / J. Kozlowska, B. Pota-niec, D. Baczynska, B. Z arowska, M. Aniol // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - № 22. - P. 4129.

153. Zhao, F. Synthesis and cdc25B Inhibitory Activity Evaluation of Chalcones / F. Zhao, Q.-J. Zhao, J.-X. Zhao, D.-Z. Zhang, et. al. // Chem. Nat. Compd. -2013. - Vol. 49. - pp. 206-214.

154. Fosso, M. Y. Effects of Structural Modifications on the Metal Binding, Anti-Amyloid Activity, and Cholinesterase Inhibitory Activity of Chalcones / M. Y. Fosso, H. LeVine, K. D. Green, O. V. Tsodikov, S. Garneau-Tsodikova // Org. Biomol. Chem. - 2015. - Vol. 13. - № 36. - pp. 9418-9426.

155. Abonia, R. Unexpected Intramolecular Cyclization of Some 2'-Aminochalcones to Indolin-3-ones Mediated by Amberlyst15 / R. Abonia, P. Cuervo, J. Castillo, B. Insuasty, J. Quiroga, et. al. // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - № 34. - pp. 5028-5031.

156. Sakata, R. P. Synthesis and biological evaluation of 2'-Aminochalcone: A multi-target approach to find drug candidates to treat Alzheimer's disease / R. P. Sakata, G. Antoniolli, M. Lancellotti, D. F. Kawano, E. Guimaraes Barbosa, et. al. // Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 103. - P. 104201.

157. Leonard, N. J. Synthesis of aminoacetophenones and aminopropiophenones / N. J. Leonard, Jr. Cinnolines. I. Boyd, S. N. // J. Org. Chem. - 1946. - Vol. 11. - № 4. - pp. 405-418.

158. Kim, J. Iridium-Catalyzed Direct C-H Amidation with Weakly Coordinating Carbonyl Directing Groups under Mild Conditions / J. Kim, S. Chang // An-gew. Chem., Int. Ed. - 2014. - Vol. 53. - № 8. - pp. 2203-2207.