Новые подходы к лечению бесплодия с использованием экстракорпорального оплодотворения у женщин позднего репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Крстич, Екатерина Викторовна

• Крстич, Екатерина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крстич, Екатерина Викторовна

Введение.

ГЛАВА 1 Влияние состояния овариального резерва и андрогенсекретирующей функции яичников на эффективность ЭКО у пациенток в позднем репродуктивном периоде (обзор литературы):

1.1. Значение ЭКО как метода преодоления бесплодия в позднем репродуктивном периоде.

1.2. Влияние качества ооцитов и состояния овариального резерва на терапевтический потенциал ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста.

1.3. Возрастной дефицит андрогепов как вероятный причинный фактор ухудшения результатов ЭКО - клиническая значимость и подходы к фармакологической коррекции.

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования:

2.1. Критерии включения и характер выполненных исследований, число наблюдений.

Методы исследования.т:.

2.3. Методы лечения.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3 Клиническая характеристика обследованных больных:

3.1. Данные клинического обследования пациенток программы ЭКО.

3.2. Данные клинического обследования пациенток программы ЭКО-ОД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к лечению бесплодия с использованием экстракорпорального оплодотворения у женщин позднего репродуктивного возраста»

Актуальность.

Экстракорпоральное оплодотворение вполне обоснованно рассматривается сегодня как наиболее эффективный инструмент, позволяющий преодолевать фактически любые формы женского, мужского и смешанного бесплодия [14, 22; 34]. Однако эффективность данной процедуры резко снижается у женщин старше 38 лет [7, 21; 64, 136, 162; 166]. В периоде до полного угасания овариальной функции (до менопаузы), когда еще возможно использование стандартного варианта ЭКО с собственными ооцитами пациентки позднего репродуктивного возраста, наблюдаемое ухудшение результатов лечения связывают с нарастающей редукцией фолликулярного аппарата, что провоцирует учащение случаев ослабленной реакции (бедного ответа) на стимуляторы овуляции [4, 31; 78; 90, 95, 141]. Помимо возрастающего риска бедного ответа яичников, реализации терапевтического потенциала ЭКО в позднем репродуктивном периоде препятствует и «возрастное» ухудшение качества ооцитов, уменьшающее как их способность к оплодотворению, так и снижающее качество получаемых из них эмбрионов [3, 43, 55, 96, 156]. Отражением «возрастного» ухудшения качества эмбрионов становится утрата ими способности к нидации в эндометрий, что влечет за собой уменьшение частоты зачатий [100, 159]. Кроме того, последствием сниженного качества эмбрионов (полученных из ооцитов пациенток старшей возрастной группы) является увеличение риска как ранних антенатальных потерь (из-за увеличения доли неразвивающихся «биохимических» беременностей, остановки развития беременности в периоде после ее клинического подтверждения в I триместре), так и рождения детей с врожденными аномалиями развития [2, 157] .

Хотя бедный ответ яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста традиционно принято объяснять прогрессирующим сокращением овариального резерва, ряд исследователей указывает на возможность падения чувствительности к стимуляторам овуляции и из-за дискоординации роста фолликулов, вызванной теми или иными отклонениями со стороны механизмов, регулирующих фолликулогепсз [26, 75, 103J. Одной из таких вероятных причин, увеличивающих риск бедного ответа, может быть снижение продукции яичниковых андрогенов (тестостерона). В * пользу этого предположения говорит, во-первых, хорошо известный факт «возрастного» снижения уровня тестостерона [45, 124, 169]. Во-вторых, о значимости нормального уровня андрогенов для поддержания необходимой чувствительности к стимуляторам овуляции свидетельствуют наблюдения, согласно которым с помощью андрогенсодержащих препаратов в части случаев удавалось при повторном использовании ЭКО обеспечивать вполне адекватную реакцию на гонадотропины у лиц с подтвержденным бедным ответом яичников в предыдущей попытке ЭКО [93, 94, 97, 112, 127J. Кроме того, проведенные экспериментальные исследования обосновали значимость тестостерона (его нормального уровня) как одного из важнейших факторов, потенцирующих процесс фолликулогенеза в базальную фазу роста и происходящее в этот период формирование чувствительности рецепторов клеток гранулезы к ФСГ [128, 140].

Перечисленные выше факты указывают на неблагоприятное влияние бедного ответа на терапевтический потенциал ЭКО и подчеркивают актуальность всестороннего изучения причин ослабленной реакции яичников на гонадотропины. При этом обоснованный интерес представляет уточнение значимости для риска бедного ответа фактора «возрастного» ослабления продукции яичниковых андрогенов (с одновременной оценкой связи регистрируемых случаев гипоандрогенного состояния с признаками редукции овариального резерва) и изучение эффективности патогенетически обоснованных подходов (с применением андрогенсодержащих средств) к коррекции данного нарушения.

Очевидно, что обоснование новых подходов к предупреждению бедного ответа позволяет рассчитывать на повышение терапевтической эффективности ЭКО при преодолении бесплодия в общем контингенте пациенток в позднем репродуктивном периоде за счет улучшения результатов лечения у женщин с «возрастным» ослаблением продукции яичниковых андрогенов.

Цель исследования: повышение эффективности ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста путем применения андрогенсодержащего препарата.

Задачи исследования:

1. Оценить значимость отклонений маркеров овариальиого резерва (|ФСГ, Щнг.В, |АМГ, |чАФ) и снижения общего тестостерона как предикторов бедного ответа яичников. ,

2. Исследовать корреляцию между маркерами овариального резерва и снижением андрогенсекретирующей функции яичников.

3. Уточнить влияние бедного ответа яичников на частоту отмены циклов на дотрансферном этапе и на показатели эффективности ЭКО (ЧНБ на СЦ и ПЭ, соотношение ЧЭ/ЧБ и ЧБ/ЧЭ).

4. Оценить влияние тестостеронсодержащсго препарата на частоту бедного ответа яичников и эффективность ЭКО.

5. Сопоставить результаты лечения бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста при примеиении ЭКО с собственными и доиорскими ооцитами.

6. Уточнить частоту ранних репродуктивных потерь у пациенток, проходивших лечение в стандартной программе ЭКО и ее модификации с использованием донорских ооцитов (ЭКО-ОД).

Научная новизна.

Впервые на достаточно большом материале изучена связь типичных для редукции овариального резерва изменений уровней его маркеров (ФСГ, Инг.В, АМГ,чАФ) с падением уровня общего тестостерона до аномально низких значений, а также уточнена прогностическая значимость каждого из таких отклонений как предикторов бедного ответа яичников у пациенток позднего репродуктивного возраста.

Впервые получены результаты, подтверждающие самостоятельную (не связанную с редукцией овариального резерва) значимость снижения общего тестостерона до значений менее 1 пмоль/л как причинного фактора риска бедного ответа на стимуляторы овуляции у «возрастных» пациенток программы ЭКО.

Впервые дана оценка эффективности андрогенсодержащего препарата, используемого для первичной профилактики бедного ответа на гонадотропины и улучшения результатов ЭКО у пациенток с гормональными признаками недостаточности яичниковых андрогенов.

Практическая значимость.

Обоснована необходимость обязательного определения уровня общего тестостерона перед проведением процедуры ЭКО у всех пациенток позднего репродуктивного возраста с целью прогнозирования адекватности ответа яичников, зависящего от активности образования яичниковых андрогенов.

Определены показания к применению препарата тестостерона в программе ЭКО у женщин позднего репродуктивного возраста, учитывающие состояние андрогенсекретирующей функции яичников, оцениваемой по уровню общего тестостерона.

Апробированный в работе модифицированный протокол стимуляции суперовуляции с дополнительным применением андрогенсодержащего препарата, подтвердил свою эффективность при предупреждении случаев бедного ответа, ассоциированных с дефицитом яичниковых андрогенов, что предполагает целесообразность его включения в арсенал средств современной репродуктологии, используемых для потенцирования эффектов индукторов фолликулогенеза в программе ЭКО.

Сформулированы рекомендации, определяющие разумный баланс между программами ЭКО с собственными и донорскими ооцитами, применяемыми у пациенток позднего репродуктивного возраста с функционирующими яичниками.

Положения, выносимые на защиту.

1. Адекватность реакции яичников на гонадотропины в циклах ЭКО определяется как сохранностью овариального резерва, так и состоянием андрогенсекретирующей функции яичников.

2. Ослабление андрогенсекретирующей функции яичников достоверно увеличивает вероятность бедного ответа, который оказывает негативное влияние на эффективность ЭКО.

3. Назначение андрогенсодержащсго препарата пациенткам с подтвержденным дефицитом яичниковых андрогенов в стандартной программе ЭКО обеспечивает достоверное снижение частоты бедного ответа, что ведет к улучшению конечных результатов ЭКО.

4. Эффективность стандартной программы ЭКО у пациенток позднего репродуктивного возраста независимо от характера ответа яичников достоверно ниже, чем при использовании программы ЭКО-ОД. При этом частота ранних репродуктивных потерь в 4 раза выше при использовании собственных ооцитов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Крстич, Екатерина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. У пациенток старше 38 лет бедный ответ яичников оказывает выраженный негативный эффект на ЧНБ.

2. Снижение уровня общего тестостерона достоверно увеличивает вероятность бедного ответа яичников и не коррелирует с маркерами овариального резерва (ФСГ, ингибина В и АМГ, базального числа антральных фолликулов).

3. Применение в циклах ЭКО андрогенсодержащего препарата у пациенток с низким уровнем общего тестостерона обеспечивает профилактику бедного ответа и сопровождается тенденцией к улучшению результатов ЭКО.

4. У пациенток старше 38 лет эффективность ЭКО-ОД достоверно выше чем эффективность стандартной процедуры ЭКО, независимо от характера ответа яичников.

5. Частота ранних репродуктивных потерь у пациенток старше 38 лет достоверно ниже при использовании программы ЭКО с донацией ооцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При прогнозировании вероятности бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции целесообразно определять как маркеры овариального резерва (предпочтительно уровень АМГ), так и концентрацию общего тестостерона.

2. В программе ЭКО с использованием стандартного длинного протокола овариальной стимуляции при исходном подтверждении ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (общ.Т < 1 нмоль/л) целесообразно дополнительно назначать тестостерон-содержащий препарат в периоде от начала применения агонистов ГнРГ (с 21 суток предыдущего цикла) до момента перехода к овариальной стимуляции с помощью гонадотропинов. При этом препарат тестостерона рекомендуется использовать 1 раз в день (по утрам) в дозе 2,5 г геля, содержащего 25 мг тестостерона (1/2 стандартного пакетика, содержащего 5 г геля).

3. У пациенток >38 лет с функционирующими яичниками представляется оправданным ограничивать применение процедуры ЭКО с собственными ооцитами 1-2 попытками, а в случаях подтверждения их неэффективности (отсутствие зачатия) или при прерывании беременности в I триместре, в последующих попытках ЭКО следует рекомендовать использование ооцитов от молодых (<35 лет) женщин-доноров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крстич, Екатерина Викторовна, 2010 год

1. Александрова Н.В., Марченко Л.А. Современные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников. //Проблемы репродукции. -2007. -т. 13. -№2. - с. 22-29.

2. Белоцерковцева Л.Д., Коноваленко Л.В., Корнеева Е.В. Влияние возраста пациенток на частоту биологических потерь в программах ЭКО: опыт работы. //Проблемы репродукции. -2008. -т.14. -№3. -с. 53-56.

3. Боярский К.Ю. Цитогенетический анализ ооцитов, полученных у женщин старшей возрастной группы. //Проблемы репродукции. -1998. -№2. -с.34-36.

4. Боярский К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. -С-Пб. -2000. -26 с.

5. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы) //Проблемы репродукции. -2002. -т.8. -№3. -с. 36-43.

6. Булычева Е.С. Новые подходы при использовании методов восстановления естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Дисс. канд. мед. наук. -М, 2008. 127 с.

7. Гошовская С.В., Бурдина Н.В., Елагин В.В. и др. Эффективность программы ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста. //Проблемы репродукции. -2009. -Специальный выпуск: III Международный конгресс по репродуктивной медицине, Москва, 2009. -с. 301.

8. Дуринян Э.Р. Гиперандрогения в клинике бесплодия. //В кн.: Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению./Под. Ред. В.И.Кулакова. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с. 214-231.

9. Исакова Э.В. Подготовка эндометрия у реципиентов в программе «Донорство ооцитов» (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2003. — т.9. -№6. -с. 42-48.

10. Йен С.С.К. Хроническая ановуляция, обусловленная периферическими эндокринными нарушениями. //В книге «Репродуктивная эндокринология». -М.: Медицина, 1998. -т.1. -с. 612-702.

11. Калинина Е. А. Программа оптимизации экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с синдромом поликистозных яичников (клинические и эмбриологические аспекты). //Автореф. дисс. докт. мед наук. -М. -2002. -42 с.

12. Корсак B.C., Парусов ВН., Кирсанов А.А. и др. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв. //Проблемы репродукции. -1996. -№4. -с. 63 -67.

13. Корсак B.C. ВРТ в России. Отчет за 2007 год. //Проблемы репродукции. -2009.-т. 15. -№6. -с. 14-18.

14. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия. //Дисс. докт. мед. наук. -М. -2003. -304 с.

15. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКО. //Проблемы репродукции. -2004.-т. 10. -№5. с. 25 -30.

16. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский C.JI. Новые подходы к восстановлению естественной фертильности при синдроме поликистозных яичников и их влияние на терапевтический потенциал ЭКО. //Акушерство и гинекология. -2008. -№ 2. -С.50-55.

17. Кулаков В.И. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению.//М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -616 с.

18. Кустаров В.Н., Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО. //Проблемы репродукции. —1999. -т.5, -№1. -с .46-49.

19. Линде В.А., Иванов А.В. Фолликулогенез: от примордиальной зародышевой клетки до белого тела (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2007. -т. 13. №4. -с.21-25.

20. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников.//М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2004. 192 с.

21. Марченко Л.А., Тагииева Г.В. Современные подходы к лечению больных с преждевременным выключением функции яичников. //Проблемы репродукции. -2008. -т. 10. -№4. -с. 15-20.

22. Mendez Lozano D.H., Fanchin R., Basille С. et al. Тактика ведения женщин с плохим ответом яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ. //Проблемы репродукции. -2008. —т. 14. -№1. -с. 37-42.

23. Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг. //Проблемы репродукции. -2004. -т. 10. -№1. -с. 36-42.

24. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия //М.: МЕДпресс-информ, 2005. 208 с.

25. Назаренко Т.А., Волков Н.И., Мишиева Н.Г. и др. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия. //Журн рос общ-ва акуш-гинекол. -2005. №3. - с. 36-39.

26. Назаренко Т. А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Значение оценки овариального резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста. //Проблемы репродукции. -2005. —т. 11. -№2. -с. 5659.

27. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Роль аптимюллерова гормона в оценке овариального резерва. //Проблемы репродукции. -2005. Т.П. -№6. -с. 26-30.

28. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Соловьева Н.Г. и др. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия. //Проблемы репродукции. -2005. -т.11. -№3. -с. 15-19.

29. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. Методы вспомогательных репродуктивных технологий. //В кн: Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 -с. 437-448.

30. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -1999. -т.5 -№.3. -с. 6-16.

31. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения. //Под ред.В.З. Кучеренко. М: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 192 с.

32. Руководство ВОЗ по стандартизованному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. // МедПресс. -1997. -91 с.

33. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикалыюй слизью. 4-е издание. //М.: МедПресс, 2001.-144 с.

34. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -304 с.

35. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. //М.: Медицинское информационное агентство, 1998. 522 с.

36. Сметник В.П. Медицина климактерия. //Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2006. -848 с.

37. Тишкевич О. А., Жабинская А.Б., Малышева Е.В. Клинико-эмбриологическая оценка результатов экстракорпорального оплодотворения в зависимости от возраста пациенток. //Проблемы репродукции. -2004. -т. 10. -№2.-с. 33-37.

38. Торганова И.Г., Калинина Е.А., Лукин В.А. и др. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников: ретроспективный анализ. //Проблемы репродукции. -2002. -т.8. -№3. с. 75-77.

39. Чеботникова Т.В., Андреева Е.Н. Дефицит андрогенов у женщин: новая проблема и новые возможности тканеселективных модуляторов. //Проблемы репродукции. -2006. -т. 12. -№4. -с.51-56.

40. Чернуха Г.Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста. //Качество жизни. Медицина. -2004. -№3(6). -с. 1720.

41. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром мюллеровых протоков (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2001. -№4. -с. 20-23.

42. Agnani G., Joanne С.Н., El Oudghiri F. et al Ultrasound evaluation of the follicular pool in the detection of poor responders. //Hum. Reprod. -1997. -vol. 12 (Suppl.l). -pp. 216-221.

43. Alickani M., Calderon G., Tomkin G. et al. Cleavage anomalies in early human embryos and survival after prolonged culture in vitro. //Hum Reprod. -2000. -vol.15, -pp. 2634-2643.

44. Arce J.C., Ziebe S., Lundin K. et al. Interobserver agreement and intraobserver reproducibility of embryo quality assessments. //Hum Reprod. -2006. -vol.21, -pp. 2141-2148.

45. Azem F., Yaron Y., Amit A. et al. How many embryos to transfer in patients undergoing IVF? //Hum Reprod. -1996. -vol. 11. -pp. 229-230.

46. Azzis R. High Level of androgens is a main feature of polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril. -2003. -vol.80, -pp. 323-331.

47. Balen A.H., Mac Dougall J., Jacobs H.S. Polycystic ovaries and their relevance to assisted conception.//Iin: "A textbook of in vitro fertilization and assisted reproduction", ed. P.R.Brinsted. Parthenon Publishing, 1999. -pp.109-130.

48. Battaglia D.E., Goodwin P., Klein N.A., Soules M.R. Influence of maternal age on meiotic spindle assembly in oocytes from naturally cycling women. //Hum Reprod. -1996.-vol.11. -№10.-pp. 2217-2222.

49. Broekmans F.J.M, Bancsi L.F.J., Looman C.W. et al. Comparison of basal markers of the ovarian reserve in IVF: a prospective study. //Hum Reprod. -2000. -vol.15. -Abstract Book 1 (June). -0-055. -p. 22.

50. Broekmans F.J.M., Bancsi L.F.J., Mol B.W.J, et al. The performance of basal FSH in the prediction of poor response and non-pregnancy after IVF: a meta-analysis. //Hum Reprod. -2002. -vol.17. -Abstract Book 1 (July). -0-178. -p. 63.

51. Buckler H. The menopause transition: endocrine changes and clinical symptoms. //J Brit Menop Soc. -2005. -vol.11. -№2. -pp. 61-65.

52. Bukman A., Heineman M. Ovarian reserve testing and the use of prognostic models in patients with sub fertility. //Hum Reprod Update. -2001. -vol.7. -№6. -pp. 581-590.

53. Casper F.W., Seufert R.J., Schaffrath M. et al. Concentration of inhibins and activin in women undergoing stimulation with recombinant follicle stimulation hormone for in vitro fertilization treatment. //Fertil Steril. -2001. -vol.75. -№1. -pp. 32-37.

54. Chang M.Y., Chiang C.H., Hou H.C. et al. The antral follicle count in the infertile females in reduced by previous ovarian surgies. //Hum Reprod. -1998. -vol. 70. -№3. -Suppl.l (Sept). -S. 473.62. Chang

55. M.Y., Chiang C.H., Hsieh T.T. et al. Use of antral follicle count to predict the outcome of assisted reproductive technologies. //Fertil Steril. -1998 -vol. 69. -pp. 505 -510.

56. Chueca A., Tur R, Buxaderas R. et al. IVF-outcome in patients older 40 years. What can we say to our patient? //Hum Reprod. -2008. -vol.23. -Suppl 1: Abstract Book P-329. -p. 133.

57. Cohen M.A., Lindheim S.R., Sauer M.V. Donor age is paramount to success in oocyte donation. //Hum Reprod. -1999. -vol.14. -№11. -pp. 2755-2758.

58. Cook C., Siow Y., Brenner A. et al. Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women. //Fertil Steril. -2002. -vol.77, -pp. 141-146.

59. Corson S.L., Gutman J., Batzer F.R. et al. Ovarian reserve tests: inhibin В versus clomiphene citrate challenge tests. //Fertil Steril. -1998. -vol.70. -№3. -Suppl.1 (Sept). -0-121.-S. 46-47.

60. Coulam C.B., Rinchart J.S. Baseline ovarian stromal blood flow predicts pregnancy after in vitro fertilization. //Fertil. Steril. -1998. -vol.70. -№3. -Suppl. 1 (Sept). -P-175.-S.181.

61. Davis S.R. Androgen replacement in women: a commentary. /J Clin Endocrinol Metab. -1999. -vol.84, -pp. 1886-1891.

62. Deffieux X., Antoine J.M. Inhibins, activins and anti-Mullerian hormone: structure, signaling pathways, actions and clinical relevance in assisted reproductive therapy. //Gynecol Obstet Fertil. -2003. -vol.31. -pp. 900-911.

63. De Velde E.R., Pearson P.L. The variability of female reproductive ageing. //Hum Reprod Update. -2002. -vol.2, -pp. 141-154.

64. De Vet A., Laven J., De Jong F. et al. Antimullerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. //Fertil Steril. -2002. -vol.77, -pp. 357-362.

65. De Ziegler F.D., Taieb J. New glues for assessing ovarian reserve: ovarian response to exogenous FSIl. //Fertil Steril. -1998. -vol.70. -№3. -Suppl.l (Sept). -S. 6-7.

66. Downs S.M. Regulation of meiotic arrest and resumption in mammalian oocytes. //In: The ovary: regulation, disfunction and treatment. /Eds.: M.Filicori, C.Flamigni. -Amsterdam: Elsevier. -1996. -pp. 141 148.

67. Dunaif A., Thomas A. Current concepts in the polycystic ovary syndrome. //Annual Rev Med. -2001. -vol.52, -pp. 401-419.

68. Ebrahim A., Reinhard G., Morris S. FSH levels on day 3 predict ovulation stimulation response. // Assist. Reprod. Genet. -1993. -vol.10, -pp. 130 136.

69. El-Danasouri I., De Santo M., Montanaro N. et al. Correlation between number of embryos transferred, pregnancy and multiple pregnancy rates in relation to patient age. //Hum Reprod. -1999. -vol.14. -Abstract Book 1. -P-050. -p. 155.

70. Eldar-Geva Т., Margalioth E.J., Algur N. et al. Serum inhibin В concentration measured early during FSH administration for IVF/embryo transfer can predict treatment outcome. //Hum Reprod. -2000. -vol.15. -Abstract Book 1. -0-218, -pp. 87 -88.

71. Faddy M.J., Gosden R.G., Gougeon A. et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. //Hum Reprod. -1992. -vol.7. -№10. -pp. 1342-1346.

72. Faddy M., Gosden R. A mathematical model of follicle dynamics in human ovary. //Hum Reprod. -1995. -vol.10, -pp. 770-775.

73. Fanchin R., Schonauer L.M., Righini C. et al. Serum anti-Mullerian hormone dynamics during controlled ovarian hyperstimulation. //Hum Reprod. -2003. -vol.18. -№2. -pp. 328-332.

74. Fanchin R., Schonauer L., Righini J. et al. Serun anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol FSH and LH on day 3. //Hum Reprod. -2003. -vol.18. -№2. -pp.323-327.

75. Fanchin R., Mendez Lozano D.PI., Schonauer L.M. et al. Hormonal manipulation in the luteal phase to coordinate subsequent antral follicle growth during ovarian stimulation. //Reprod Biomed Online. -2005. -vol.10 -№6. -pp. 721-728.

76. Galey-Tontaini J., Cedrin-Durnerin J. et al. Age and ovarian reserve are distinct predictive factors of cycle outcome in low responders. //Reprod BioMed Online. -2005.-vol.10. -№1. -pp. 94-100.

77. Garsia-Velasko J.A., Rodrigues S., Ornat L. et la. hCG increases serum androgen concentration in aged women: a clue for low responders. //Hum Reprod. -2009. -vol.24. -Suppl 1: Abstract Book P-336. -p. 136.

78. Geber S., Ferreira D.P. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment. //Reprod Biomed Online. -2002. -vol.5. -№2. —pp. 162-166.

79. Gleicher N., Barad D. Dehydriepiandrosterone (DHEA) treatment improves response to ovulation induction. //Hum Reprod. -2005. -vol.20. -Suppl 1: Abstract Book-0-2000.-p.74.

80. Gleicher N., Barad D. The effect of dehydriepiandrosterone on diminished ovarian reserve. //Hum Reprod. -2006. -vol.21. -Suppl 1: Abstract Book 0-174. -p. 69.

81. Gosden R.C., Faddy M.J. Ovarian ageing, follicular depletion and steroidogenesis.//Exper Gerontol. —1994. -vol.29., -pp. 265-274.

82. Gougeon A., Ecochard R., Thalabard J.C. Age-related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing follicles in aging women. //Biol Reprod. -1994. -vol.50. -№3. -pp. 653-663.

83. Gulekli В., Bulbul Y., Onvural A. et al. Accuracy of ovarian reserve tests. //Hum Reprod. -1999. -vol.14, -pp. 2822-2828.

84. Hansen L.M., Betzer F.R., Gutmann N.J. et al. Evaluation ovarian reserve: follicle stimulating hormone and oestradiol variability during cycle days 2-5. /Шит Reprod. -1996. -vol.11, -pp. 486-489.

85. Hardarson Т., Hanson C., Sjogren A., Lundin K. Human embryos with unevenly sized blastomeres have lower pregnancy and implantation rates: indications for aneuploidy multinucleation. //Hum Reprod. -2001. -vol.16, -pp. 313-318.

86. Hazout A., Cohen-Bacrie P., Menezo Y. et al. Is inhibin В a good prognostic factor of success in ART? //Fertil. Steril -1998 -vol.70. -N.3. -Suppl.l (Sept). -P-690. -S. 344.

87. Hedon В., Dechaud H., Galtler-Dereure F. et al. How to evaluate the ovarian reserve in 1999? //Hum Reprod.". -1999. -v. 14. -Abstract Book 1 (June). -F-007. -p. 382.

88. Hellberg D., Waldenstromm U., Nilsson S. Defining a poor responder in in vitro fertilization. //Fertil Steril. -2004. -vol.82. -№2. -pp. 488-490.

89. Herslag A., Lesser M., Montefusco D. et al. Interinstitutional variability of follicle-stimulating hormone and oestradiol levels. //Fertil Steril. -1992 -vol.56, -pp. 1123- 1126.

90. Howies C., Mc Namee M., Edwards R. Effect of tonic level of LH on outcome of IVF. //Lancet. -1994. -6. -pp. 521-522.

91. Hugues J.N., Theron-Gerard L., Coussieu C. et al. Predictive value.of basal and stimulated serum androgens in the ovarian response to follicle stimulating hormone (FSH)? //Hum Reprod. -2007. -vol.22. -Suppl.l: Abstract Book. -P-365. -pp. 143144.

92. Iaconelly Jr A., Rossi-Ferragut L.M., Rocha C.C. et al. Relativity of the concept "poor responder" in assisted reproductive programmes. //Hum. Reprod. -2002. -vol.17. -Abstract Book 1 (July). -0-Ю7. -p. 37.

93. Jacob S., Conroy R., Hurrison R.F. Predictive value of day 3 menstrual cycle FSH in yoing women (<35 years) undergoing assisted reproduction treatment (ART). // Hum. Reprod. -2000. -vol.15. -Abstract Book 1. -0-058, -p. 23.

94. Judd H.L., Lucas W.E., Yen S.S.C. Effect of oophorectomy on circulating testosterone and androstendione levels in patient with endometrial cancer. //Am J Obstet Gynecol. -1994. -vol.118. -pp. 793-798.

95. Kim C.H., Koo Y.H., Kim J.S. et al. The efficacy of transdermal testosterone gel pretreatment for low responders in controlled ovarian stimulation using a GnRH antagonist. //Hum Reprod. 2007. -vol.22. -Suppl 1: Abstract Book. -P-333. -p. 132.

96. Kligman I., Rosenwaks Z. Differentiating clinical profiles: predicting good responders, poor responders, and hyper responders. //Fertil Steril. -2001. -vol.76. -pp. 1185-1190.

97. Kuei-Mensah A., Zaidi J., Pittrof R. et al. Transvaginal three demensional ultrasound: accuracy of follicular volume measurements. //Fertil Steril. -1996. -vol. 65.-pp. 371 -376.

98. Kwee J., Schats R., Reker-Mombarg L.T.M. et al. Intercycle variability of the clomiphene citrate test. //Hum Reprod. -1999. -vol.14. -Abstract Book 1 (June). -O-065. -p. 35.

99. Labrie F., Belanger A., Cusan L. el al. Marked decline in serum concentration of adrenal CI9 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging. //J Clin Endocrinol Metab. -1997. -vol.82, -pp.2396-2342.

100. La Marca A., Malmusi S., Guillini S. et al. Anti-Mullerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation. //Hum Reprod. -2004. -vol.10. -№12. -pp. 2738-2741.

101. Licciardi F., Liu H., Rosenwaks Z. Day 3 estradiol serum concentration as prognosticator of ovarian stimulatuion response and pregnancy outcome in patients undergoing IVF. //Fertil Steril. -1995. -vol.64, -pp. 991-994.

102. Longcope C., Franz C., Morello C. et al. Steroid and gonadotropin levels in women during the perimenopausal years. //Maturitas. -1986. -8. pp. 189-196.

103. Lossl K., Andersen A.N., Loii A. et al Androgen priming of follicles prior to ART. //Hum Reprod. -2005. -vol.20. -Suppl 1: Abatract Book. -P-481. -p. 173.

104. Loverro G., Mei L., Nesca A. et al. FSH as a test of ovarian reserve before ovulation induction in IVF. Hum. Reprod. -2002. -vol.17. -Abstract Book 1. -P-407. -p. 139.

105. Massin N., Cedrin-Durnerin I., Galey-Fontaine J. et al. Is androgen application beneficial for low responders. //Hum Reprod. — 2004. -vol.19. —Suppl 1: Abstract Book. -0-057. -p. 20.

106. Mc Gee E., Hsueh A. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. //Endocr Rev. -2000. -vol.21, -pp. 200-214.

107. Morin-Papunen L. Progress in PCOS: Therapeutic interventions. //Advances in Fertility Studies and Reproductive Medicine IFFS 2007. -Juta & Co Ltd. - Cape Town, -pp.342-351.

108. Moms R.S., Coulam C. Low day 3 serum inhibin-B levels: increase the sensitivity of traditional ovarian reserve testing. //Fertil Steril. -1998. -vol.70. -№.3. -Suppl. 1 (Sept). -S. 137- 138.

109. Moura M.D., Tavares A.B., Amaral V.F. et al. Predictive value of the ovarian volume to the response to ovulation. //Fertil Steril. -1998. -vol.70. -№3. -Suppl. 1 (Sept). -P-978. -S. 430-431.

110. Obruca A., Fisch F., Feichtinger W. et al. Predictive value of basal hormone levels for success of IVF treatment. //Fertil. Steri. -1998. -vol.70. -№3. -Suppl. 1 (Sept). -P-855. -S. 393.

111. Ovarian reserve. New insights for clinical management. //ESHRE Campus Course. /Organised by the ESHRE Special Interest Group "Reproductive Endocrinology". -Modena, Italy, 18-19 April 2008. -165 p.

112. Pacheco A, Rodriquez S., Toribio M., et al. Decreased concentrations of АМН in follicular fluid of women with endometriosis: a hypothetical new marker of oocyte quality. //Hum Reprod. -2008. -vol.23. Suppl 1: Abstract Book. -P-478. -pp. 192193.

113. Perez-Cano I., Garrido N., Meseguer M. et al. Effect of women's age on therapeutic indication in assisted reproduction. //Hum Reprod —2001. -vol.16. -Abstract Book 1 (July). -P-021. -pp. 110-111.

114. Rabe Т., Grunwald K., Runnenbaum B. Hyperandrogenism in women. //In: Gynecological Endocrinology. /Ed.: B. Runnenbaum. -New-York, Springer-Verlag, 2001.-pp. 517-579.

115. Richardson S., Senicas V., Nelson J. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. //J Clin Endocrinol Metab. -1987.-vol.65.-pp. 1231-1237.

116. Rodriquez S., Pacheco A., M.Marlinez. et al. In vitro modulation of FSH receptor by testosterone: a rationale for low responders. //Hum Reprod. -2008. -vol.23. Suppl 1: Abstract Book. -P-491. -p. 197.

117. Roest J., van Heusden A.M., Mous H. et al. The ovarian response as a predictor for successful in vitro fertilization treatment after the age of 40 years. //Fertil Steril. -1996. -vol.66. -№6. -pp. 969-973.

118. Scheffer G., Broekmans F., Looman C. et al. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. //Hum Reprod. -2003. -vol.18. -№4. -pp. 700-706.

119. Seifer D.B., Lambert-Messerlian В., Hogan J.W. et al. Day 3 serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologies outcome. //Fertil Steril. -1997. -vol.67.-pp. 110-114.

120. Seifer D., Mc Laughlin В., Christian B. et al. Early follicular serum mullerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles. //Fertil Steril. -2002. -vol.77, -pp.468-477.

121. Sharara F.I., Mc Clarmock H.D. Baseline ovarian volume predict stimulation response but not pregnancy outcome in IVF. //Hum Reprod. —2000 -vol.15. -Abstract Book 1 (June). -0-069. -p. 28.

122. Shulman A., Ghetler Y., Fejgin V. et al. Relationship between the threshold of ovarian sensitivity to human menopausal gonadotropin stimulation and in vitro fertilization treatment outcome. //Hum Reprod. -1995. -vol.10. -№12. -pp. 3197 — 3202.

123. Slowey M.J. Polycystic ovary syndrome: new perspective of an old problem. //South Med J. -2001. -vol.94. -№. -pp. 190-196.

124. Smotrich D.B., Widra E.A., Gindoff P.R. et al. Prognostic value of day 3 oestradiol on in vitro fertilization outcome. //Fertil Steril. -1995. -vol. 64. pp.1136 -1140.

125. Syrop C.Ii., Dawson J.D., Husman K.J. et al. Ovarian volume may predict assisted reproductive outcomes better than follicle stimulating hormone concentration on day 3. //Hum Reprod. -1999. -vol.14. -№7. -pp. 1752-1756.

126. Tarlatzis B.C., Zepidis L., Grimbizis G. et al. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review. //Hum Reprod Update. -2003. -9.-pp.61-76.

127. Teixeira J., Maheswaran R., Donahoe P. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications. //Endocrin Rev -2001. -vol.22. pp.657-674.

128. Tinkanen H., Blauer M., Laippala P. et al. Prognostic factors in controlled ovarian hyperstimulation. //Fertil Steril. -1999. -vol.75. -№5. -pp. 932-936.

129. Tinkanen H., Blauer M., Laippala P. et al. Correlation between serum inhibin В and other indicators of the ovarian function. //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2001.-vol.94.-pp. 109-113.

130. Tomas С., Nuojua-Huttunen S., Martikainen H. Pretreatment transvaginal ultrasound examination predicts ovarian responsiveness to gonadotropins in in vitro fertilization. //Hum Reprod. -1997. -vol.12. -№2. -pp. 220-223.

131. Toner J. Age-egg quality, FSH level-egg quantity. //Fertil Steril. -2003. -vol.79. -№3. -pp. 491-496.

132. Tsui K., Nakano R., Chromosome studies of embryos from induced abortions in pregnant women age 35 and over. //Obstet Gynecol. -1987. -vol.52. -№3. -pp. 542548.

133. Ubaldi F.M., Rienzi L., Ferrero S. et al. Management of poor responders in IVF. //Reprod Biomed Online -2005. -vol.10. -№2. -pp. 235-246.

134. Van Kooij R.J., Looman C.W., Habbema J.D. et al. Age- depended decrease in embrio implantation rate after in vitro fertilization. //Fertil Steril. -1996. -vol.66. -№5. -pp. 769-775.

135. Van Rayen E., Mangelschots K., De Neubourg D. et al. Characterization of a top quality embryo, a step towards single-embryo transfer. //Hum Reprod. -1999. -vol.14. -№9. -pp .2345-2349.

136. Van Rooij I., Broekmans F., Velde E. et al. Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. //Hum Reprod. -2002. -vol.17. -№12. -pp. 30653071.

137. Vermeulen A. Ageing and fertility. //In: "Treatment of infertility: the new frontiers", eds. Filicori M., Flamigni C. -Communication Media for Education, Princeton Junction, New Jersey, USA. -1998. -pp. 53-66.

138. Wells D., Delhanty J.D. Comprehensive chromosomal analysis of human preimplantation embryos using whole genome amplification and single cell comparative genomic hybridization. //Mol Hum Reprod. -2000. -vol.6, -pp. 10551062.

139. Winslow K.L., Toner J.P., Brzyski R.G. et al. The gonadotropin-releasing hormone agonist stimulating test — a sensitive predictor of performance in the flare-up in vitro fertilization cycle. //Fertil Steril. -1991. -vol.56. -№4. -pp. 711-717.

140. Yazbeck С., Sifer С., Naouri M et al. Ovarian response after laparoscopic ovarian cystectomy for endometriosis cyst. //Hum Reprod. -2004. —vol.19. -Suppl 1: Abstract Book-P-491. -p. 167.

141. Yoeli R., Orvieto R., Ashkenazi J. et al. Defining the most influential factors for success in assisted reproductive technology cycles. //Hum. Reprod. -2002. -vol.17. -Abstract Book 1 (July). -P-336. -p. 116.

142. Zaidi J., Barber J., Kyei-Mensah A. et al. Relationship of ovarian stromal blood flow at the baseline ultrasound scan to subsequent follicular response in an in vitro fertilization program. //Obstet Gynecol. -1996. -vol.88, -pp. 779-784.

143. Zumoff В., Strain G.W., Miller L.K., Rosner W. Twenty-four hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. //J Clin Endocrinol Metab. -1995. -vol.80, -pp. 1429-1430.