Новые молекулярно-генетические особенности атипичных невусов и злокачественной меланомы кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Линец Алла Владимировна

• Линец Алла Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Линец Алла Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология злокачественной меланомы кожи

1.2 Факторы риска малигнизации атипичного меланоцитарного невуса

и возникновения злокачественной меланомы кожи de novo

1.3 Скрининг злокачественной меланомы кожи

1.4 Молекулярно-генетические особенности доброкачественных пигментных образований

1.5 Гетерогенность меланом

1.6 Роль сигнального каскада RAS-RAF-MEK-ERK

1.6.1 Молекулярные нарушения BRAF

1.6.2 Меж- и внутриопухолевая гетерогенность BRAF

1.7 Молекулярные нарушения NRAS при атипичном меланоцитарном невусе и злокачественной меланоме кожи

1.8 Риск развития метахронных злокачественной меланомы кожи

после радикального лечения первичной опухоли

1.9 Комплексная молекулярная классификация злокачественной меланомы кожи и возможность классификации

атипичного меланоцитарного невуса

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исследование молекулярно-генетического статуса невусов

2.2 Изучение частоты синхронных первично-множественных меланом

2.3 Исследование частоты мутаций BRAF и NRAS при злокачественной меланоме кожи больных в российской популяции

2.4 Методика проведения молекулярного анализа генов BRAF и NRAS

2.5 Исследование внутри- и межопухолевой гетерогенности молекулярного статуса ВЯЛ и КРАБ

при злокачественной меланоме кожи

Глава 3 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АТИПИЧНЫХ МЕЛАНОЦИТАРНЫХ НЕВУСОВ КОЖИ

3.1 Исследование молекулярного статуса БРАБ и КРАБ

в меланоцитарных невусах

3.2 Определение частоты синхронных меланом у больных

с уже установленным диагнозом меланомы кожи

3.3 Исследование частоты активирующих мутаций БРАБ и КРАБ в популяции больных меланомой на территории

Российской Федерации

3.3.1 Частота мутаций БРАБ

3.3 Исследование гетерогенности молекулярно-генетических нарушений в меланомах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые молекулярно-генетические особенности атипичных невусов и злокачественной меланомы кожи»

Актуальность темы исследования

Злокачественная меланома кожи (далее - ЗМК) является одной из самых агрессивных опухолей. Заболеваемость ЗМК неуклонно увеличивается в последние десятилетия. Большинство ЗМК развиваются de novo и лишь небольшая часть - из меланоцитарных невусов, в том числе атипичных (далее - АН) [47]. При этом молекулярно-генетические механизмы опухолевой трансформации последних остаются неясными [11].

До недавнего времени ЗМК приводила к частым летальным исходам из-за отсутствия методов своевременной диагностики и эффективной системной терапии. Однако на успех лечения может повлиять и такой фактор, как локализация названной опухоли, в данном случае визуальная [31]. Поэтому грамотно и полноценно сформированное, а также умело проведенное обследование часто позволяет существенно улучшить показатели выживаемости даже без проведения дорогостоящей фармакотерапии. Для этого необходимо исчерпывающим образом ознакомиться со спецификой рассматриваемой нозологической формы.

По данным крупных эпидемиологических исследований, в течение пяти лет после выявления первой меланомы у 0,2-10% пациентов может появиться вторая злокачественная меланома кожи, даже если они уже были полностью излечены от первой [79]. В связи с этим большое значение приобретает исследование первично-множественных опухолей, а также алгоритм адекватного и научно обоснованного обследования больных с целью выявления у них ЗМК как можно раньше [40].

В течение последних лет неуклонно возрастает значимость молекулярно-генетического исследования пигментных опухолей кожи [77]. В связи с появлением эффективных таргетных ингибиторов определение драйверных BRAF и NRAS мутаций входит в стандарты обследования больных [91]. При этом частота мутаций варьирует в различных популяциях и отсутствуют данные об этом

феномене в российской многонациональной популяции. Частота и спектр таких молекулярных изменений могут существенно различаться в зависимости от региона проживания и этнического происхождения. Поэтому целесообразно включать в исследование пациентов из различных регионов Российской Федерации.

И, наконец, нельзя упускать из вида еще один аспект молекулярно-генетического статуса опухоли, а именно ее гетерогенность. Подавляющее большинство солидных опухолей характеризуются выраженной молекулярно-генетической гетерогенностью, которая является следствием эволюции в процессе прогрессии. Данные о внутри- и межопухолевой гетерогенности при меланоме весьма ограничены и вопрос о клиническом значении таковой остается дискуссионным.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы изучению роли BRAF и NRAS мутаций в патогенезе атипичных меланоцитарных невусов (далее АН) и ЗМК отводится важное место в исследованиях зарубежных авторов. Наиболее значимые работы представлены СшИп (2015), изучившим вариации мутантных аллелей BRAF в меланомах, Maldonado (2003) о детерминантах мутаций BRAF при первичных меланомах, а также Кпв1еп Бесайо (2010) об онкогенных BRAF-положительных АН. Проблема гетерогенности у больных злокачественной меланомой кожи в настоящее время является дискуссионной. Существующие методы молекулярно-генетического анализа предполагают исследование гистологических препаратов, полученных при биопсии того или иного визуализированного очага, а тактика обследования больных чаще всего основывается лишь на клинической целесообразности и наименьшей инвазивности, тогда как выяснение клинической значимости гетерогенности позволяет обосновать необходимость повторных биопсий, направленных на исследование всего многообразия клонов, определяющих течение и прогрессирование болезни. В тоже время диагностический этап только

тогда может считаться корректным, когда он предусматривает все возможности для последующего лечения больного, что, в конечном итоге, определяет степень качества жизни и саму ее продолжительность.

В тоже время в отечественной литературе роль драйверных мутаций при АН и ЗМК недостаточно освещена. В 2017 году Н.Н. Мазуренко и соавт. описали генетические особенности и маркеры меланомы кожи; Ю.Ю. Сергеев и соавт. в 2018 году описали опыт дифференциальной диагностики АН и ЗМК, размерами менее 6 мм. Неразработанным на сегодняшний день остается вопрос о первично-множественных синхронных меланомах - частота встречаемости данной нозологии, цепочка молекулярных нарушений, приводящая к ее возникновению и, главное, способы противодействия и профилактики такой формы болезни едва упоминаются в отечественной и мировой литературе

Вышеперечисленные факты обуславливают необходимость дальнейшего изучения драйверных мутаций, гетерогенности АН и ЗМК, первично-множественных ЗМК, а также формирования единых диагностических и лечебных подходов.

Цель исследования

Изучить и оценить клиническое значение молекулярно-генетических особенностей атипичных меланоцитарных невусов и злокачественной меланомы.

Задачи исследования

1. Изучить молекулярно-генетические особенности атипичных меланоцитарных невусов кожи.

2. Определить частоту первично-множественных синхронных злокачественных меланом кожи.

3. Определить частоту и спектр молекулярных нарушений генов BRAF и ККАБ у больных злокачественной меланомой в российской популяции.

4. Оценить частоту и клиническую значимость внутри- и межопухолевой гетерогенности у больных злокачественной меланомой кожи.

Научная новизна исследования

Работа обладает высокой степенью новизны, поскольку при анализе частоты драйверных мутаций BRAF и NRAS, характерных для ЗМК, впервые в России установлен факт их существования в 55,4% атипичных меланоцитарных невусов, что позволяет поставить под сомнение существующие представления о патогенезе злокачественных новообразований.

Впервые на территории РФ проведено сравнительное исследование частоты синхронных меланом, которые выявлены на ранних стадиях у 11,8% больных злокачественными меланомами кожи.

Впервые проведено крупное исследование частоты молекулярных нарушений BRAF и NRAS у 1 034 пациентов из разных регионов РФ.

Проведено комплексное исследование внутри- и межопухолевой гетерогенности меланом кожи. В ходе этого проведенного исследования установлено, что в отличие от других солидных опухолей, при меланоме это является редким событием, не имеющим клинического значения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены важные для клинической практики особенности - наличие синхронных меланом кожи у 11,8% больных первичной ЗМК, важные для раннего выявления пигментных злокачественными новообразованиями врачами-дерматовенерологами.

Исследование драйверных мутаций BRAF и NRAS в большой группе больных ЗМК из разных регионов РФ подтверждает, что частота, характер и клинические особенности идентичны таковым их других стран, что позволяет эффективно использовать рекомендации международных организаций в России.

В связи с тем, что внутри- и межопухолевая гетерогенность при ЗМК, в отличие от других солидных опухолей, является редким явлением, установлено, что однократного молекулярно-генетического исследования первичной опухоли или одного из метастазов достаточно для адекватного определения лечебной тактики.

Методология и методы исследования

Основными методологическими принципами исследования являются принципы объективности и научности. В качестве теоретической основы были использованы научные труды отечественных и зарубежных авторов. Работа выполнена в дизайне ретроспективного исследования. Объектом исследования явились пациенты с АН и ЗМК. Предметом исследования были анамнестические, клинические, морфологические и молекулярно-генетические особенности проявлений заболеваний. Использовались клинические и морфологические методы исследования, программное обеспечение для обработки информации и статистического анализа. Работа выполнена с соблюдением требований национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005.

Положения, выносимые на защиту

1. Атипичные меланоцитарные невусы имеют сходные со злокачественной меланомой драйверные мутации в 55,4% случаев.

2. Синхронные злокачественные меланомы кожи выявляются у 11,8% больных первичной злокачественной меланомой кожи.

3. Внутри- и межопухолевая гетерогенность при солидных опухолях, развивающаяся в процессе роста, наблюдается крайне редко при меланоме кожи.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным числом наблюдений, включенных в исследование, строгим соблюдением критериев включения/невключения пациентов, объемом проанализированного материала, адекватностью применяемых методов исследования. Методологические подходы, использованные в диссертационной работе, корректны и своевременны. Данные исследования получены на сертифицированном оборудовании, обработаны с помощью современных методов статистического анализа. Полученные результаты были сопоставлены с данными других исследователей, интерпретированы и изложены в положениях, выносимых на защиту, выводах и практических рекомендациях.

Основные положения работы доложены и обсуждены на: RUSSCO «Меланома. На что стоит обратить внимание» (г. Санкт-Петербург, 7.06.2022 г.); RUSSCO «Меланома» (г. Москва, 21.01.2022 г.); Всероссийской научно-практической конференции XVI «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (г. Санкт-Петербург, 2022 г.).

Основные положения диссертации опубликованы в 4 научных работах, из которых 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Полученные результаты и рекомендации внедрены в учебную, научно-исследовательскую и клинико-диагностическую работу кафедры и клиники кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, ФГКУ «442 Окружной военный клинический госпиталь Западного военного округа» МО РФ.

Личное участие автора в получении результатов

Диссертант подготовил обзор литературных данных по теме исследования, разработал дизайн исследования, выполнил отбор и изучение медицинской

документации. Автор выполнил формирование базы данных больных, провел обработку полученных результатов, их статистический анализ и обобщение, интерпретировал полученные данные, сформулировал выводы, разработал и обосновал практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 3-х глав, обсуждения, выводов, рекомендаций и библиографического списка. Работа представлена на 118 страницах, содержит 22 таблицы и 3 рисунка. Список используемой литературы включает 123 наименования, из которых 2 - отечественные авторы и 121 - зарубежные.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология злокачественной меланомы кожи

ЗМК является относительно редкой злокачественной солидной опухолью у взрослых, риск развития ЗМК в течение жизни составляет около 0,6% или 1 на 150 000 человек [96].

К сожалению, за последние десятилетия наблюдается экспоненциальный рост числа случаев ЗМК [96]. Если в середине ХХ века ЗМК можно было считать редким заболеванием с частотой 1 на 100 000, то через 20 лет частота увеличилась до 6,8 на 100 000. По последним данным заболеваемость ЗМК в США составляет 20,1 на 100 000. Таким образом в течение этого периода было отмечено статистически значимое увеличение заболеваемости на 4,6% с 1975 до 1985 года, на 2,6% с 1996 до 2007 год [8].

Предположительный риск развития ЗМК из МН составляет 1 на 200 000 и у 50% молодых пациентов (моложе 30 лет) связан с уже существующим предопухолевыми пигментными изменениями [96].

ЗМК - это вид солидных опухолей, поражающих преимущественно европейцев с бледной кожей. Так, заболеваемость меланомой у европейцев более чем в 10-20 раз превышает таковую для людей с темным цветом кожи [10]. При этом, частота ее в значительной степени различается между регионами планеты. Впервые «градиент широты» был показан для меланомы в исследовании Lancaster [29, 65]. Согласно этой работе, среди людей с бледной кожей, заболеваемость меланомой в целом увеличивается при приближении к экватору.

Среди всех описанных популяций, меланома редко встречается у людей до 40 лет. Пик заболеваемости приходится на 7-ую и 8-ую декады жизни [11]. При этом меланомы, локализующиеся на кожном покрове туловища, имеют тенденцию проявляться в более молодом возрасте (50-60 лет). Кроме того, распределение

заболеваемости по полу различается между популяциями и широтой проживания. Так, в северных регионах с низкой заболеваемостью ЗМК чаще наблюдается среди женщин. В качестве примера можно привести Шотландию, где ЗМК встречается у женщин более чем в два раза чаще, чем у мужчин [46]. При этом, в течение последних 10 лет наблюдается постепенное восстановление равновесности полового распределения меланомы, в первую очередь за счет увеличения частоты этого заболевания среди мужчин [119].

1.2 Факторы риска малигнизации атипичного меланоцитарного невуса и возникновения злокачественной меланомы кожи de novo

От 50 до 75% ЗМК возникают de novo. Небольшую группу составляют ЗМК, развивающиеся из малигнизированных невусов, в основном атипических меланоцитарных невусов. АН распространены среди светлокожего населения со светлыми волосами и/или эфелидами. Существует также наследственная форма АН, когда высыпания формируются в детстве и могут приобретать черты атипичности к пубертатному возрасту [82]. Появление новых АН с легкой формой дисплазии более вероятно до 50 лет, а после 50 существует большая вероятность их малигнизации.

Связь интенсивности солнечного излучения и возникновения меланоцитарных высыпаний, как уже указывалось, была впервые системно показана Гербертом Ланкастером в 50-х года XX века [65]. Автору удалось выявить более чем трехкратное увеличение смертности среди представителей англосаксов, находившихся в тропических и субтропических штатах Австралии, относительно более северных регионов. Эти наблюдения послужили основой для определения связи между внешними факторами, в данном случае инсоляцией, и риском развития меланоцитарных новообразований кожи - как доброкачественных, так и злокачественных.

Современные представления о патогенезе развития АН и ЗМК говорят о существовании нескольких факторов: они условно разделяются на внешние и внутренние. К внешним факторам риска относятся солнечная инсоляция, экспозиция к искусственному ультрафиолету, солнечные ожоги в течение жизни, а также воздействие различных органических соединений, используемых в промышленности, в том числе хрома, для развития ЗМК. К внутренним факторам риска относятся: I-II фототипы по Фитцпатрику (светлая кожа, голубые/зеленые глаза, светлые/рыжие волосы, эфелиды), наличие врожденных МН и/или АН. Семейный анамнез ЗМК, синдром множественных АН, иммунодефицитные состояния, наличие мутации гена CDKN2A и CDK4, ген гомеостаза меланоцитов MITF и ген меланокортина 1 MC1R относятся к факторам риска развития исключительно ЗМК [98, 118].

На настоящий момент экспозиция к ультрафиолетовому излучению рассматривается как основной фактор риска малигнизации АН и возникновения ЗМК de novo. Так, в Австралии, Канаде, странах северного региона, США и Швейцарии доля ЗМК, связанных с ультрафиолетом, достигает по некоторым данным до 90% [98, 118].

Риск малигнизации АН и возникновения ЗМК различается не только в зависимости от экспозиции к солнечному свету, но также и в зависимости от конкретного сегмента тела, подвергавшегося инсоляции, возраста и фенотипических особенностей организма, что предполагает существование различных патогенетических механизмов, определяющих малигнизацию меланоцитов [22, 121]. Так, ЗМК головы и шеи исторически считаются связанными с хронической экспозицией к солнечным лучам и возникают в более позднем возрасте, а меланомы конечностей и туловища - в более молодом и обычно не связаны с ультрафиолетовым облучением. Интересно, что имеющиеся данные говорят о том, что связанные с ультрафиолетовым повреждением меланомы могут возникать на любых участках кожи, однако риск выше для отделов тела, находящихся на солнце длительное время [20]. При этом наличие солнечных

ожогов независимо от части тела значительно повышает риск возникновения ЗМК [61].

Важнейшим шагом в исследовании патогенеза малигнизации меланоцитов является наблюдение того, что возникновение ЗМК может происходить через несколько декад после активной инсоляции и многочисленных последовательных ожогов в детстве. Некоторые миграционные работы показали, что детство является периодом повышенной чувствительности к активной инсоляции. При этом риск малигнизации АН и возникновения ЗМК повышается с ростом числа ожогов в течение жизни и практически не зависит от периода [28].

На настоящий момент принято считать, что весь спектр ультрафиолетового излучения является канцерогенным для человека [46]. Этот факт имеет принципиальное значение в связи с тем, что загар в помещении, в частности при искусственном ультрафиолетовом облучении, также значительно повышает риск возникновения пигментных новообразований кожи [30].

В нескольких небольших когортных исследованиях была изучена взаимосвязь экспозиции к искусственному ультрафиолету (солярий) и риском малигнизации АН и возникновения ЗМК de novo. Практически во всех работах удалось выявить повышение риска при экспозиции к искусственному ультрафиолету [30]. Суммарный относительный риск по результатам мета-анализов и популяционных исследований составил 1,3 (95% ДИ 1,1-1,4) для людей, когда-либо использовавших солярий, относительно людей никогда его не использовавших. Кроме того, риск повышается до 1,6 (95% ДИ 1,4-1,9) для людей, использовавших солярий в возрасте до 35 лет.

В то время как подавляющее большинство исследований риска малигнизации АН и возникновения ЗМК de novo связаны с изучением роли ультрафиолета в той или иной его форме, сразу в нескольких небольших по числу включенных пациентов исследованиях показана возможная роль полициклических ароматических гидрокарбонатов, бензенов и других органических веществ, активно используемых в печатной промышленности [19, 34, 117]. Среди важнейших эффектов на человеческий организмы установлено формирование

ионов реактивного кислорода, эндокринологические нарушения, а также иммуносупрессия [7, 75, 83]. Последний из факторов имеет особое значение для пигментных опухолей кожи, так как установлена более высокая частота этих образований у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после аллогенной трансплантации различных органов [105, 107].

1.3 Скрининг злокачественной меланомы кожи

Идентификация отдельных пациентов с сочетанием факторов риска малигнизации АН и возникновения ЗМК de novo (представители белой расы старше 50 лет) является обоснованным методом повышения выявляемости ЗМК на ранних, операбельных стадиях [39, 74, 99]. Теоретически это должно повышать выживаемость больных после радикального лечения [41]. Например, проведение регулярного осмотра кожных покровов самим пациентом или врачом, существенно снижает толщину выявленных злокачественных образований, что повышает эффективность локального хирургического лечения [9, 112]. Результативность подобных мероприятий определяется тремя факторами [104]. Во-первых, готовностью целевой популяции проходить регулярные осмотры, направленные на выявление ЗМК. Во-вторых, профессиональной подготовкой специалистов, проводящих подобные осмотры и, наконец, в-третьих, готовностью пациентов к периодическому самообследованию/самостоятельному осмотру (с применением фотоотчетности, измерением пигментных очагов на коже, использованием специализированных интернет-приложений для самостоятельной диагностики). В соответствие с рекомендациями Американского противоракового общества, самообследование кожных покровов должно включать обязательный осмотр всей поверхности тела, включая осмотр таких труднодоступных зон как спина, задняя поверхность бедер, кожи волосистой части головы [13]. По данным исследования проведенного Berwick et al. такой осмотр позволяют снизить смертность от меланомы на 63% [100].

Однако формирование групп риска с высокой вероятностью развития ЗМК представляется маловероятным, так как единственным известным высоко значимым фактором риска является наличие меланомы в анамнезе. В большинстве стран, важную роль в проведении регулярных осмотров кожи должны играть врачи первичной практики и дерматологи. При этом, по данным ряда исследований в США, среди врачей первичного звена уровень подготовки в области дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований, в том числе АН, и ЗМК представляется абсолютно недостаточным в связи отсутствием эффективных программ тренинга [32, 102].

Другое исследование, проведенное на 566 пациентах с установленным диагнозом ЗМК, также подтверждает роль врачебного осмотра кожных покровов в течение года до установки диагноза. Особенно выраженный эффект был достигнут у больных мужского пола старше 60 лет [50]. Меньшая толщина ЗМК была напрямую ассоциирована с выявлением опухоли во время врачебного осмотра.

Еще одно исследование, проведенное на 566 пациентах, выявило, что [68] у большинства пациентов с ЗМК отсутствовали АН и МН. По мнению авторов, врачи первичного звена не должны полагаться только на количество МН и АН в оценке риска развития злокачественных новообразований. Молодых пациентов со множественными АН необходимо обучать самообследованию.

Самым крупным популяционным скрининговым исследованием на текущий момент является работа, проведенная в северной Германии - SCREEN [63]. В рамках данного проекта все взрослое население старше 20 лет в период с 2003 по 2004 годы прошло двухэтапный скрининг на наличие ЗМК. Первый этап включал осмотр кожных покровов врачом общей практики, прошедшим специальный тренинг. На втором этапе, в случае выявления подозрительных изменений на коже, больной направлялся к дерматологу. В ходе предварительного анализа результатов этого проекта было выявлено существенное увеличение частоты ЗМК, однако в течение последующих за программой пяти лет отмечено почти 50% увеличение показателей выживаемости (47% среди мужчин и 49% среди женщин).

Таким образом, несмотря на отсутствие однозначных доказательств, полученных в результате рандомизированных исследований, имеющиеся результаты убедительно показывают положительную роль скрининга в увеличении выживаемости больных ЗМК и важность участия врачей первичного звена, а также дерматологов, в использовании алгоритмов дифференциальной диагностики. При этом, несомненно, целесообразным является предварительная подготовка медицинского персонала по интерпретации пигментных изменений кожи.

1.4 Молекулярно-генетические особенности доброкачественных пигментных образований

АН являются гетерогенными предшественниками части ЗМК. При их молекулярно-генетическом анализе были выявлены следующие мутации: СЭК2К, БЯЛЕ, ЫСЯ1 и некоторые другие, встречающиеся менее часто [106]. То есть в отличие от ЗМК, которая является опухолью с наибольшим числом мутаций, АН имеют значительно меньшее число их вариантов. При этом было установлено, что АН имеют более высокие пролиферативные показатели (К1-67 и циклин Э1), чем обычные МН и могут рассматриваться как промежуточное звено между МН и ЗМК [67].

В исследовании Яеёёу е1 а1. выявлено, что АН с легкой степенью дисплазии не трансформируются в ЗМК с течением времени [14].

Исследование показало, что чаще всего в АН с высокой степенью дисплазии наблюдается экспрессия генов БИЛБ, р53 или р16. АН являются клональными как и обычные МН. Так же необходимо отметить, что АН отличаются от МН более высоким уровнем чего? [106]. В исследовании Кшги е1 а1. были установлены гистологические особенности МН и АН, имеющих экспрессию БИЛБ У600Е (около 86% всех обследованных МН и АН) как наиболее частого генетического

драйвера меланоцитарных опухолей. Было выявлено, что МН с данной экспрессией имеют преимущественно смешанный и дермальный паттерн роста (55,3% всех невусов) наряду с крупными пограничными гнездами. Так же для невусов с данной мутацией характерно наличие интраэпидермальных меланоцитов, средних и больших пограничных гнезд, отсутствие архитектурных изменений и воспалительного инфильтрата.

Невусы без экспрессии BRAF V600E при морфологическом исследовании, как правило, имели архитектурные изменения и воспалительный инфильтрат.

Очевидно, что необходимо дальнейшие исследования для выяснения характерных генотипов для АН и выявления дополнительных драйверных мутаций в АН при отсутствии BRAF и NRAS.

В другом подобном исследовании 63-84,6% МН с экспрессией BRAF V600E были интрадермальными, 51-82% были сложными, и 2-35% были пограничными [53]. Важно отметить, что черты врожденных МН являются еще одним отличительным признаком между пациентами с позитивной и негативной экспрессией BRAF V600E.

В исследовании Kiuru et al. данные черты присутствовали в 51,3% с положительной экспрессией BRAF V600E и только в 15,4% без нее. Фенотипически МН с BRAF V600E оказались типичными мелкими невусами либо клинически не подтвержденными крупными врожденными невусами, которые по данным Roh et al. обычно имеют мутацию NRAS вместо BRAFV600E. Важно заметить, что доброкачественные меланоцитарные опухоли с экспрессией BRAF V600E имеют идентичные черты с ЗМК и можно сделать вывод, что ряд фенотипических сходных особенностей в МН и ЗМК связан с мутациями в гене BRAF. МН с положительной экспрессией BRAF V600E являются предшественниками ЗМК [101]. Пограничные пигментные образования, а также АН чаще имеют NRAS в качестве драйверной мутации [59]. Таким образом, подавляющее число ЗМК развивается de novo и в этом случае элементы молекулярного патогенеза остаются неизвестными. От 15 до 25% ЗМК развивается вследствие малигнизации доброкачественных пигментных образований, прежде

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Линец Алла Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мазуренко, Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи / Н.Н. Мазуренко // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - № 2. - С. 26-35.

- https://doi.Org/10.17650/2313-805X.2014.1.2.26-35.

2. Сергеев, Ю.Ю. Опыт диагностики меланомы кожи диаметром менее 6 мм / Ю.Ю. Сергеев, В.В. Мордовцева // Клиническая дерматология и венерология.

- 2018. - Т. 17, № 4. - С. 97-105. - doi: 10.17116/klinderma 20181704197.

3. A landscape of driver mutations in melanoma / E. Hodis, I.R. Watson, G.V. Kryukov [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 150, № 2. - P. 251-263. -doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.

4. A nomogram that predicts the presence of sentinel node metastasis in melanoma with better discrimination than the American Joint Committee on Cancer staging system / S.L. Wong, M.W. Kattan, K.M. McMasters, D.G. Coit // Ann. Surg. Oncol.

- 2005. - Vol. 12, № 4. - P. 282-288. - doi: 10.1245/AS0.2005.05.016.

5. Abscopal effects of radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after ipilimumab immunotherapy / A.M. Grimaldi, E. Simeone, D. Giannarelli [et al.] // Oncoimmunology. - 2014. - Vol. 3. - P. e28780. - doi: 10.4161/onci. 28780.

6. Acquired Precursors of Cutaneous Malignant Melanoma - The Familial Dysplastic Nevus Syndrome / M.H. Greene, W.H. Clark, Jr., A. Margaret [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 91-97. - doi: 10.1056/NEJM198501103120205.

7. An evaluation of proposed frameworks for grouping polychlorinated biphenyl (PCB) congener data into meaningful analytic units / K.B. Moysich, P. Mendola, E.F. Schisterman [et al.] // Am. J. Ind. Med. - 1999. - Vol. 35. - P. 223-231.

8. Anatomic site, sun exposure, and risk of cutaneous melanoma / D.C. Whiteman, M. Stickley, P. Watt [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 19. - P. 3172-3177.

- doi: 10.1200/JC0.2006.06.1325.

9. Aneja, S. Association of increased dermatologist density with lower melanoma mortality / S. Aneja, S. Aneja, J.S. Bordeaux // Arch. Dermatol. - 2012. - Vol. 148, № 2. - P. 174-178. - doi: 10.1001/archdermatol.2011.345.

10. Armstrong, B.K. How much melanoma is caused by sun exposure? / B.K. Armstrong, A. Kricker // Melanoma Res. - 1993. - Vol. 3, № 6. - P. 395-401.

- doi: 10.1097/00008390-199311000-00002.

11. Association of cutaneous melanoma incidence with area-based socioeconomic indicators-United States, 2004-2006 / S.D. Singh, U.A. Ajani, C.J. Johnson [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. - Vol. 65, № 5, Suppl 1. - P. S58-68. -doi: 10.1016/j.jaad.2011.05.035.

12. Association of Skin Examination Behaviors and Thinner Nodular vs Superficial Spreading Melanoma at Diagnosis / C. Dessinioti, A.C. Geller, A. Stergiopoulou [et al.] // JAMA Dermatol. - 2018. - Vol. 154, № 5. - P. 544-553. - doi: 10.1001/ j amadermatol.2018.0288.

13. Attitudes and intentions in relation to skin checks for early signs of skin cancer / M. Janda, P.H. Youl, J.B. Lowe [et al.] // Prev. Med. - 2004. - Vol. 39, № 1. - P. 1118. - doi: 10.1016/j.ypmed.2004.02.019.

14. Atypical (dysplastic) nevi: outcomes of surgical excision and association with melanoma / K.K. Reddy, M.J. Farber, J. Bhawan [et al.] // JAMA Dermatol. - 2013.

- Vol. 149, № 8. - P. 928-934. - doi: 10.1001/jamadermatol.2013.4440.

15. Bowers, P.N. The effects of morphological instruction on literacy skills: A systematic review of the literature / P.N. Bowers, J.R. Kirby, S.H. Deacon // Rev. Educational Res. - 2010. - Vol. 80. - P. 144-179.

16. BRAF and NRAS mutations in Russian melanoma patients: results of a nationwide study / G.A. Frank, S.N. Aleksakhina, L.E. Zavalishina [et al.] // Melanoma Res. -2016. - Vol. 26, № 5. - P. 442-447.

17. BRAF/NRAS mutation frequencies among primary tumors and metastases in patients with melanoma / M. Colombino, M. Capone, A. Lissia [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 2522-2529. - doi: 10.1200/JC0.2011.41.2452.

18. BRAF-V600Mutations Have No Prognostic Impact inStage IV Melanoma Patients Treated with Monochemotherapy / D. Meckbach, U. Keim, S. Richter [et al.] // Transl. Oncol. - 2017. - Vol. 10, № 6. - P. 956-975. - doi: 10.1016/j.tranon. 2017.09.007.

19. Bulbulyan, M.A. Cancer incidence and mortality in a cohort of chloroprene workers from Armenia / M.A. Bulbulyan, A.G. Margaryan, S.A. Ilychova // Int. J. Cancer. -1999. - Vol. 81. - P. 31-33.

20. Bulliard, J.L. Site-specific risk of cutaneous malignant melanoma and pattern of sun exposure in New Zealand / J.L. Bulliard // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 85, №2 5. - P. 627-632. - doi: 10.1002/(sici)1097-0215(20000301)85:5<627::aid-ijc5>3.0. co;2-y.

21. Burrell, R.A. Tumour heterogeneity and the evolution of polyclonal drug resistance / R.A. Burrell, C. Swanton // Mol. Oncol. - 2014. - Vol. 8, № 6. - P. 1095-1111. -doi: 10.1016/j.molonc.2014.06.005.

22. Cancer in US Air Force Veterans of the Vietnam War / F.Z. Akhtar, D.H. Garabrant, N.S. Ketchum, J.E. Michalek // J. Occup. Environ Med. - 2004. -Vol. 46, №№ 2. - P. 123-136. - doi: 10.1097/01.jom.0000111603.84316.0f.

23. Clinical characteristics and outcomes with specific BRAF and NRAS mutations in patients with metastatic melanoma / A.D. Bucheit, E. Syklawer, J.A. Jakob [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol. 119, № 21. - P. 3821-3829. - doi: 10.1002/cncr.28306.

24. Clinical correlates of NRAS and BRAF mutations in primary human melanoma / J.A. Ellerhorst, V.R. Greene, S. Ekmekcioglu [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2011. -Vol. 17, № 2. - P. 229-235. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2276.

25. Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma / B. Devitt, W. Liu, R. Salemi [et al.] // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2011. - Vol. 24. - P. 666-672. - doi: 10.1111/j.1755-148X.2011.00873.x.

26. Clinicopathological Features of and Risk Factors for Multiple Primary Melanomas / C.R. Ferrone, L.B. Porat, K.S. Panageas [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol. 294, №№ 13. - P. 1647-1654. - doi: 10.1001/jama.294.13.1647.

27. Colicelli, J. Human RAS superfamily proteins and related GTPases / J. Colicelli // Sci. STKE. - 2004. - Vol. 2004, № 250. - P. RE13. - doi: 10.1126/stke. 2502004re13.

28. Coughlin Sunburns and risk of cutaneous melanoma: does age matter? A comprehensive meta-analysis / L.K. Dennis, M.J. Vanbeek, L.E. Beane Freeman [et al.] // Ann. Epidemiol. - 2008. - Vol. 18, № 8. - P. 614-627. - doi: 10.1016/j. annepidem.2008.04.006.

29. Crombie I.K. Racial differences in melanoma incidence / I.K. Crombie // Br. J. Cancer. - 1979. - Vol. 40, № 2. - P. 185-193. - doi: 10.1038/bjc.1979.165.

30. Cutaneous melanoma attributable to sunbed use: systematic review and meta-analysis / M. Boniol, P. Autier, P. Boyle, S. Gandini // BMJ. - 2012. - Vol. 345. -P. e4757. -doi: 10.1136/bmj.e4757.

31. Dermoscopy of pigmented skin lesions / H.P. Soyer, G. Argenziano, S. Chimenti, V. Ruocco // Eur. J. Dermatol. - 2001. - Vol. 11, № 3. - P. 270-276.

32. Detection of copy number alterations in metastatic melanoma by a DNA fluorescence in situ hybridization probe panel and array comparative genomic hybridization: a southwest oncology group study (S9431) / S.R. Moore, D.L. Persons, J.A. Sosman [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 29272935.

33. Determinants Of Braf Mutations In Primary Melanomas / J.L. Maldonado, J. Fridlyand, H. Patel [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 18781890.

34. Diagnostic X-ray and ultrasound exposure and risk of childhood cancer / X.O. Shu, F. Jin, M.S. Linet [et al.] // Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 70. - P. 531-536. -doi: 10.1038/bjc.1994.340.

35. Discrepant alterations in main candidate genes among multiple primary melanomas / M. Colombino, M.C. Sini, A. Lissia [et al.] // J. Transl. Med. - 2014. - Vol. 12. -P. 117. - doi: 10.1186/1479-5876-12-117.

36. Distinct clinical and pathological features are associated with the BRAF (T1799A(V600E)) mutation in primary melanoma / W. Liu, J.W. Kelly, M. Trivett [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P. 900-905.

37. Distinct sets of genetic alterations in melanoma / J.A. Curtin, J. Fridlyand, T. Kageshita [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, № 20. - P. 2135-2147.

- doi: 10.1056/NEJMoa050092.

38. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma / M. Krauthammer, Y. Kong, B. Hak Ha [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, №№ 9.

- P. 1006-1014. - doi: 10.1038/ng.2359.

39. Factors related to the presentation of thin and thick nodular melanoma from a population-based cancer registry in Queensland Australia / A.C. Geller, M. Elwood, S.M. Swetter [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115, № 6. - P. 1318-1327. -doi: 10.1002/cncr.24162.

40. Final analysis of a randomised trial comparing pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory advanced melanoma / O. Hamid, I. Puzanov, R. Dummer [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2017. - Vol. 86. - P. 37-45. -doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.022.

41. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification / C.M. Balch, J.E. Gershenwald, S.J. Soong [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 36. - P. 6199-206. - doi: 10.1200/J03.2009.23.4799.

42. Frequency and Spectrum of BRAF Mutations in a Retrospective, Single-Institution Study of 1112 Cases of Melanoma / W.O. Greaves, S. Verma, K.P. Patel [et al.] // J. Mol. Diagn. - 2013. - Vol. 15, № 2. - P. 220-226. doi: 10.1016/j.jmoldx. 2012.10.002.

43. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi / C.D. Van Raamsdonk, V. Bezrookove, G. Green [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 457. - P. 599-602.

44. Genetic evolution of nevus of Ota reveals clonal heterogeneity acquiring BAP1 and TP53 mutations / A. Vivancos, G. Caratü, J. Matito [et al.] // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2016. - Vol. 29. - P. 247-253. - doi: 10.1111/ pcmr. 12452.

45. Genetics of melanocytic nevi / M.R. Roh, P. Eliades, S. Gupta, H. Tsao // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2015. - Vol. 28, № 6. - P. 661-672. - doi: 10.1111/ pcmr.12412.

46. Genome-Wide DNA Copy Number Analysis of Desmoplastic Infantile Astrocytomas and Desmoplastic Infantile Gangliogliomas / M. Gessi, A. Zur Mühlen, J. Hammes [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2013. - Vol. 72, № 9. -P. 807-815. - doi: 10.1097/NEN.0b013e3182a033a0.

47. Goldstein, A.M. Dysplastic nevi and melanoma / A.M. Goldstein, M.A. Tucker // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2013. - Vol. 22, № 4. - P. 528-532. -doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1346.

48. Greaves, M. Evolutionary Determinants of Cancer / M. Greaves // Cancer Discov. -2015. - Vol. 5, № 8. - P. 806-820. - doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0439.

49. Grzywa, T.M. Intratumor and Intertumor Heterogeneity in Melanoma / T.M. Grzywa, W. Paskal, P.K. Wlodarski // Transl. Oncol. - 2017. - Vol. 10, № 6. - P. 956-975. - doi: 10.1016/j.tranon.2017.09.007.

50. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma / S.M. Swetter, H. Tsao, C.K. Bichakjian [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2019. -Vol. 80, № 1. - P. 208-250. - doi: 10.1016/j.jaad.2018.08.055.

51. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 5. - P. 646-674. - doi: 10.1016/j. cell.2011.02.013.

52. High frequency of BRAF mutation in acquired nevi and small congenital nevi, but low frequency of mutation in medium-sized congenital nevi / N. Ichii-Nakato, M. Takata, S. Takayanagi [et al.] // J. Investigative Dermatology. - 2006. - Vol. 126, № 9. - P. 2111-2118.

53. High frequency of BRAF mutations in nevi / P.M. Pollock, U.L. Harper, K.S. Hansen [et al.] // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 33, № 1. - P. 19-20. -doi: 10.1038/ng1054.

54. Hocker, T. Ultraviolet radiation and melanoma: a systematic review and analysis of reported sequence variants / T. Hocker, H. Tsao // Hum. Mutat. - 2007. - Vol. 28, № 6. - P. 578-588. - doi: 10.1002/humu.20481.

55. Hotspot mutation panel testing reveals clonal evolution in a study of 265 paired primary and metastatic tumors / R.S. Goswami, K.P. Patel, R.R. Singh [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, № 11. - P. 2644-2651.

56. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site / A. Platz, S. Egyhazi, U. Ringborg, J. Hansson // Mol. Oncol. - 2008. - Vol. 1, № 4. - P. 395-405. - doi: 10.1016/ j.molonc.2007.12.003.

57. Human Cutaneous Melanomas Lacking MITF and Melanocyte Differentiation Antigens Express a Functional Axl Receptor Kinase / M. Sensi, M. Catani G. Castellano [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2011. - Vol. 131, № 12. - P. 24482457. - doi: 10.1038/jid.2011.218.

58. Hussein,_M.R. Melanocytic dysplastic naevi occupy the middle ground between benign melanocytic naevi and cutaneous malignant melanomas: emerging clues / M.R. Hussein // J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 58, № 5. - P. 453-456. -doi: 10.1136/jcp.2004.019422.

59. Improving classification of melanocytic nevi: Association of BRAF V600E expression with distinct histomorphologic features / M. Kiuru, D.M. Tartar, L. Qi [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2018. - Vol. 79, № 2. - P. 221-229. -doi: 10.1016/j.jaad.2018.03.052.

60. Incidence of and survival from malignant melanoma in Scotland: an epidemiological study / R. MacKie, C. Bray, D.J. Hole [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 360, № 9333. - P. 587-591. - doi: 10.1016/S0140-6736(02)09779-9.

61. Independent Validation of Six Melanoma Risk Prediction Models / C.M. Olsen, R.E. Neale, A.C. Green [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol. 135, № 5. - P. 13771384. - doi: 10.1038/jid.2014.533.

62. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing / M. Gerlinger, A.J. Rowan, S. Horswell [et al.] // N. Engl. J. Med. -2012. - Vol. 366. - P. 883-892.

63. Katalinic, A. Skin Cancer Screening in Germany. Documenting Melanoma Incidence and Mortality From 2008 to 2013 / A. Katalinic, N. Eisemann,

A. Waldmann // Dtsch Arztebl Int. - 2015. - Vol. 112, № 38. - P. 629-634. -doi: 10.3238/arztebl .2015.0629.

64. Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF / S.J. Heidorn, C. Milagre, S. Whittaker [et al.] // Cell. - 2010. - Vol. 140, № 2. - P. 209-221. - doi: 10.1016/j.cell.2009.12.040.

65. Lancaster, H.O. Some geographical aspects of the mortality from melanoma in europeans / H.O. Lancaster // Med. J. Aust. - 1956. - Vol. 43, № 26. - P. 10821087.

66. Lee, J.-H. Frequencies of BRAF and NRAS mutations are different in histological types and sites of origin of cutaneous melanoma: a meta-analysis / J.-H. Lee, J.W. Choi, Y.-S. Kim // Br. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 164. - P. 776-784.

67. Madigan, M. Tanning beds: Impact on health, and recent regulations / M. Madigan, H.W. Lim // Clin. Dermatol. - 2016. - Vol. 34, № 5. - P. 640-648. - doi: 10.1016/j.clindermatol.2016.05.016.

68. Mayer, J.E. Arsenic and skin cancer in the USA: the current evidence regarding arsenic-contaminated drinking water / J.E. Mayer, R.H. Goldman // Int. J. Dermatol.

- 2016. - Vol. 55, № 11. - P. e585-e591. - doi: 10.1111/ijd.13318.

69. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF / P.T. Wan, M.J. Garnett, S.M. Roe [et al.] // Cell. - 2004. -Vol. 116. - P. 855-867. - doi: 10.1016/S0092-8674(04)00215-6.

70. Melanocytic nevus-like hyperplasia and melanoma in transgenic BRAFV600E mice / V.K. Goel, N. Ibrahim, G. Jiang [et al.] // Oncogene. - 2009. - Vol. 28, № 23. - P. 2289-2298. - doi: 10.1038/onc.2009.95.

71. Menzies, A.M. Dabrafenib and its potential for the treatment of metastatic melanoma / A.M. Menzies, G.V. Long, R. Murali // Drug Des Devel Ther. - 2012.

- Vol. 6. - P. 391-405. - doi: 10.2147/DDDT.S38998.

72. Menzies, S. Multiple primary melanoma: a single centre retrospective review / S. Menzies, R. Barry, P. Ormond // Melanoma Res. - 2017. - Vol. 27, № 6. - P. 638640. - doi: 10.1097/CMR.0000000000000395.

73. Metaanalysis of BRAF mutations and clinicopathologic characteristics in primary melanoma / S.Y. Kim, S.N. Kim, H.J. Hahn [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2015.

- Vol. 72. - P. 1036-1046. e1032.

74. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure / S. Gandini, F. Sera, M.S. Cattaruzza [et al.] // Melchi Eur. J .Cancer. - 2005. - Vol. 41, № 1. - P. 45-60. - doi: 10.1016/j.ejca.2004.10.016.

75. Mishima, Y. Acral lentiginous melanoma and its precursor - heterogeneity of palmo-plantar melanomas / Y. Mishima, T. Nakanishi // Pathology. - 1985. - Vol. 17, № 2.

- P. 258-265. - doi: 10.3109/00313028509063764.

76. Molecular and genetic diversity in the metastatic process of melanoma / K. Harbst, M. Lauss, H. Cirenajwis [et al.] // J. Pathology. - 2014. - Vol. 233. - P. 39-50.

77. Molecular testing for BRAF mutations to inform melanoma treatment decisions: a move toward precision medicine / L. Cheng, A. Lopez-Beltran, F. Massari [et al.] // Mod. Pathol. - 2018. - Vol. 31, № 1. - P. 24-38. - doi: 10.1038/modpathol. 2017.104.

78. Multiple Primary Melanoma: Epidemiological and Prognostic Implications; Analysis of 36 Cases / M. Buljan, M. Situm, Z. Bolanca [et al.] // Coll. Antropol. -2010. - Vol. 34, Suppl. 2. - P. 131-134.

79. Multiple primary melanoma: two-year results from a population-based study / L. Titus-Ernstoff, A.E. Perry, S.K. Spencer [et al.] // Arch. Dermatol. - 2006. - Vol. 142, № 4. - P. 433-438. - doi: 10.1001/archderm.142.4.433.

80. Multiple primary melanomas among 16,570 patients with melanoma diagnosed at Kaiser Permanente Northern California, 1996 to 2011 / M.M. Moore, A.C. Geller, E.M. Warton [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2015. - Vol. 73. - P. 630-636.

81. Mutually exclusive NRAS(Q61R) and BRAF(V600E) mutations at the single-cell level in the same human melanoma / M. Sensi, G. Nicolini, C. Petti [et al.] // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 3357-3364.

82. Natural history of dysplastic nevi / A.C. Halpern, D. Guerry 4th, D.E. Elder [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 1993. - Vol. 29, № 1. - P. 51-57. - doi: 10.1016/0190-9622(93)70151-i.

83. Neurocognitive Architecture of Working Memory / J. Eriksson, E.K. Vogel, A. Lansner [et al. // Neuron. - 2015. - Vol. 88, № 1. - P. 33-46. - doi: 10.1016/j. neuron.2015.09.020.

84. Nowell, P.C. The clonal evolution of tumor cell populations / P.C. Nowell // Science.

- 1976. - Vol. 194. - P. 23-28.

85. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma J.A. Jakob, R.L. Bassett Jr, C.S. Ng [et al.] // Cancer. - 2012. - Vol. 118, № 16. -P. 4014-4023. - doi: 10.1002/cncr.26724.

86. NTRK3 kinase fusions in Spitz tumours / I. Yeh, M.K. Tee, T. Botton [et al.] // J. Pathology. - 2016. - Vol. 240, № 3. - P. 282-290. - doi: 10.1002/path.4775.

87. Oncogenic BRAF Induces Senescence and Apoptosis through Pathways Mediated by the Secreted Protein IGFBP7 / N. Wajapeyee, R.W. Serra, X. Zhu [et al.] // Cell.

- 2008. - Vol. 132, № 3. - P. 363-374. - doi: 10.1016/j.cell.2007.12.032.

88. Oncogenic B-RAF Negatively Regulates the Tumor Suppressor LKB1 to Promote Melanoma Cell Proliferation / B. Zheng, J.H. Jeong, J.M. Asara [et al.] // Mol. Cell.

- 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 237-247. - doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.026.

89. Oncogenic BRAF-positive dysplastic nevi and the tumor suppressor IGFBP7 -challenging the concept of dysplastic nevi as precursor lesions? / K. Decarlo, S. Yang, A. Emley [et al.] // Hum Pathol. - 2010. - Vol. 41, № 6. - P. 886-894. -doi: 10.1016/j.humpath.2009.12.002.

90. Outcomes in pediatric melanoma: comparing prepubertal to adolescent pediatric patients / S. Moore-Olufemi, C. Herzog, C. Warneke [et al.] // Ann. Surg. - 2011. -Vol. 253, № 6. - P. 1211-1215. - doi: 10.1097/SLA.0b013e318217e852.

91. Overall Survival and Durable Responses in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib / G.V. Long, J.S. Weber, J.R. Infante [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34, № 8.

- P. 871-878. - doi: 10.1200/J03.2015.62.9345.

92. PLX4032, a selective BRAFV600E kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells / R. Halaban,

W. Zhang, A. Bacchiocchi [et al.] // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2010. - Vol. 23, № 2. - P. 190-200. - doi: 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x.

93. Polyclonality of BRAF mutations in primary melanoma and the selection of mutant alleles during progression / J. Lin, Y. Goto, H. Murata [et al.] // Br. J. Cancer. -2011. - Vol. 104. - P. 464-468.

94. RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth / G. Hatzivassiliou, K. Song, I. Yen [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464. -P. 431-435.

95. RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF / P.I. Poulikakos, C. Zhang, G. Bollag [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7287. - P. 427-430. - doi: 10.1038/nature08902.

96. Raj, R.C.G. Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome in an Adult Indian Male-Case Report and Literature Review / R.C.G. Raj, R. Patil // J. Am. Acad. Dermatol. Indian J. Dermatol. - 2015. - Vol. 60, № 2. - P. 217. -doi: 10.4103/0019-5154.152585.

97. Reduced disease-specific survival following a diagnosis of multiple primary cutaneous malignant melanomas - a nationwide, population-based study / D. Utjes, J. Lyth, J. Lapins, H. Eriksson // Int. J. Cancer. - 2017. - Vol. 141, №№ 11. - P. 22432252. - doi: 10.1002/ijc.30925.

98. Rünger, T.M. Mechanisms of Melanoma Promotion by Ultraviolet Radiation / T.M. Rünger // Invest. Dermatol. - 2016. - Vol. 136, № 9. - P. 1751-1752. -doi: 10.1016/j.jid.2016.04.001.

99. Schneider, J.S. Screening program reduced melanoma mortality at the Lawrence Livermore National Laboratory, 1984 to 1996 / J.S. Schneider, D.H. Moore 2nd, M.L. Mendelsohn // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. - Vol. 58, № 5. - P. 741-749. - doi: 10.1016/j.jaad.2007.10.648.

100. Screening for cutaneous melanoma by skin self-examination / M. Berwick, C.B. Begg, J.A. Fine [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1996. - Vol. 88, № 1. - P. 1723. - doi: 10.1093/jnci/88.1.17.

101. Shain, H. From melanocytes to melanomas / H. Shain, C.B. Bastian // Nat. Rev. Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 6. - P. 345-358. - doi: 10.1038/nrc.2016.37.

102. Should the skin cancer examination be taught in medical school? / A.C. Geller, S. Venna, M. Prout [et al.] // Arch. Dermatol. - 2002. - Vol. 138, № 9. - P. 12011203. - doi: 10.1001/archderm.138.9.1201.

103. Silberhorn, E.M. Carcinogenicity of polyhalogenated biphenyls: PCBs and PBBs / E.M. Silberhorn, H.P. Glauert, L.W. Robertson // Crit. Rev. Toxicol. - 1990. -Vol. 20, № 6. - P. 440-496. - doi: 10.3109/10408449009029331.

104. Skin cancer awareness in suburban employees: a Hispanic perspective / M. Pipitone, J.K. Robinson, C. Camara [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2002. - Vol. 47, № 1. - P. 118-123. - doi: 10.1067/mjd.2002.120450.

105. Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppressive therapy regimens / P. Jensen, S. Hansen, B. Moller [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 1999. - Vol. 40, № 2, pt. 1. - P. 177-186. doi: 10.1016/ s0190-9622(99)70185-4.

106. Svoboda, R. The Impact of Electrical Impedance Spectroscopy Results on Dermatology Residents' Recommendations for Biopsy of Pigmented Lesions / R. Svoboda // J. Cutaneous Med. - 2019. - Vol. 3, № 2. - P. 152. - doi: 10.25251/ skin.3.2.33.

107. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer / E. Tran, P.F. Robbins, Y.-C. Lu [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375. - P. 2255-2262. -doi: 10.1056/NEJMoa1609279.

108. Ten-year survival after multiple invasive melanomas is worse than after a single melanoma: a population-based study / D.R. Youlden, P.D. Baade, H.P. Soyer [et al.] // J. Invest Dermatol. - 2016. - Vol. 136. - P. 2270-2276.

109. The BRAF and NRAS mutation prevalence in dermoscopic subtypes of acquired naevi reveals constitutive mitogen-activated protein kinase pathway activation Get access Arrow / J.M. Tan, L.N. Tom, K. Jagirdar [et al.] // Br. J. Dermatology. -2018. - Vol. 178, № 1. - P. 191-197. - doi: 10.1111/bjd.15809.

110. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution / R.A. Burrell, N. McGranahan, J. Bartek, C. Swanton // Nature. - 2013. - Vol. 501.

- P. 338-345.

111. The clinical significance of BRAF and NRAS mutations in a clinic-based metastatic melanoma cohort / H. Ekedahl, H. Cirenajwis, K. Harbst [et al.] // Br. J. Dermatol.

- 2013. - Vol. 169, № 5. - P. 1049-1055. - doi: 10.1111/bjd.12504.

112. The expanding melanoma burden in California hispanics: Importance of socioeconomic distribution, histologic subtype, and anatomic location / R.A. Pollitt, C.A. Clarke, S.M. Swetter [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117, № 1. - P. 152-161. -doi: 10.1002/cncr.25355.

113. The incidence of second primary invasive melanoma in Queensland, 1982-2003 / K.A. McCaul, L. Fritschi, P. Baade, M. Coory // Cancer Causes Control. - 2008. -Vol. 19, № 5. - P. 451-458. - doi: 10.1007/s10552-007-9106-5.

114. Thrombotic microangiopathy in metastatic melanoma patients treated with adoptive cell therapy and total body irradiation / J. Tseng, D.E. Citrin, M. Waldman [et al.] // Cancer. - 2014. - Vol. 120, № 9. - P. 1426-1432. - doi: 10.1002/cncr.28547.

115. TRACERx Consortium Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer / M. Jamal-Hanjani, G.A. Wilson, N. McGranahan [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2017.

- Vol. 376. - P. 2109-2121.

116. Tsao, F.-M. Speech perception in infancy predicts language development in the second year of life: a longitudinal study / F.-M. Tsao, H.-M. Liu, P.K. Kuhl // Child Dev. - 2004. - Vol. 75, № 4. - P. 1067-1084. - doi: 10.1111/j.1467-8624.2004.00726.x.

117. Tüchsen, F. Work and "lifestyle" in occupational mortality in Denmark / F. Tüchsen, U. Zebitz // Scand. J. Soc. Med. - 1990. - Vol. 18, № 3. - P. 179-183. -doi: 10.1177/140349489001800305.

118. Tucker, M.A. Melanoma epidemiology / M.A. Tucker // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2009. - Vol. 23, № 3. - P. 383-95. - doi: 10.1016/j.hoc.2009.03.010.

119. Ulmer, M.J. Trends in invasive cutaneous melanoma in Saskatchewan 1970-1999 / M.J. Ulmer, J.M. Tonita, P.R. Hull // J. Cutan Med. Surg. - 2003. - Vol. 7. - P. 433442.

120. Varying Mutational Alterations in Multiple Primary Melanomas / F. Egberts,

A.-S. Bohne, S. Krüger [et al.] // J. Mol. Diagnostics. - 2016. - Vol. 18, № 1. - P. 7583. - doi: 10.1016/j.jmoldx.2015.07.010.

121. Whiteman, D.C. The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin / D.C. Whiteman, W.J. Pavan, B.C. Bastian // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2011. - Vol. 24, № 5. - P. 879-897. - doi: 10.1111/ j.1755-148X.2011.00880.x.

122. Wild-type and mutant B-RAF activate C-RAF through distinct mechanisms involving heterodimerization / M.J. Garnett, S. Rana, H. Paterson [et al.] // Mol. Cell. - 2005. -Vol. 20. - P. 963-969. - doi: 10.1016/j.molcel.2005.10.022.

123. Yeh, I. Genome-wide associations studies for melanoma and nevi / I. Yeh,

B.C. Bastian // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2009. - Vol. 22, № 5. - P. 527-528. - doi: 10.1111/j.1755-148X.2009.00622.x.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Дизайн исследования 33

Таблица 1 - Клиническая характеристика пациентов с невусами 35

Рисунок 2 - CONSORT диаграмма включения больных с исследование

частоты первично-множественных синхронных ЗМК 40

Таблица 2 - Клинические характеристики больных с подозрительными

на первично-множественные меланомы образованиями кожи 40 Таблица 3 - Клинические характеристики больных,

включенных в анализ генов BRAF и NRAS 43

Таблица 4 - Праймеры для определения мутационного статуса BRAF

и NRAS 46

Таблица 5 - Клинические характеристики больных с подозрительными

на первично-множественные меланомы образованиями кожи 48 Таблица 6 - Результаты молекулярно-генетического анализа ткани

невусов на наличие мутаций BRAF и NRAS 53

Таблица 7 - Сравнительная таблица клинических характеристик

больных с подозрительными на меланому образованиями кожи и меланомой кожи 54

Таблица 8 - Результаты статистического анализа корреляции

клинических характеристик пациентов и диагноза меланома 56 Таблица 9 - Сравнительная клиническая характеристика больных с солитарной меланомой и первично-множественными меланомами кожи 57

Таблица 10 - Сравнительная клиническая солитарных и множественных

меланом 58

Таблица 11 - Индивидуальная характеристика пациентов с первично-

множественными меланомами 61

Таблица 12 - Клиническая характеристика больных, включенных

в анализ мутационного статуса и пациентов с выявленными мутационными изменениями BRAF 64

Таблица 13 - Частота и спектр молекулярных нарушений BRAF

среди включенных в исследование пациентов 66

Таблица 14 - Клиническая характеристика больных ЗМК с V600E

и V600K вариантами мутаций BRAF 67

Таблица 15 - Частота и спектр молекулярных нарушений NRAS среди

включенных в исследование пациентов 69

Таблица 16 - Сравнительная клиническая характеристика больных

злокачественной меланомой с мутациями NRAS 70

Таблица 17 - Сравнительная клиническая характеристика больных

злокачественной меланомой с мутациями BRAF и NRAS 72

Таблица 18 - Клиническая характеристика включенных пациентов

и их распределение по группам 75

Таблица 19 - Характеристика первичных опухолей кожи, включенных

в исследование молекулярной гетерогенности 78

Таблица 20 - Характеристика выявленных молекулярных нарушений

в зависимости от исследуемой группы 81

Таблица 21 - Индивидуальные характеристики больных

с выявленной молекулярной гетерогенностью 83

Таблица 22 - Коэффициент конкордантности для различных групп

исследования гетерогенности 84

Рисунок 3 - Кривые безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от гетерогенности мутационного статуса BRAF и NRAS (n=132). Регрессионный анализ по методу Каплана-Мейера 85