Новые методы синтеза азотистых гетероциклов на основе сопряженных гетерополиенов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Ростовский Николай Витальевич

• Ростовский Николай Витальевич
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Ростовский Николай Витальевич

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДОКЛАДА

2.1 Металлоазаполиены: синтез производных 2Н-азирина и 1-пирролина

2.2 Аза- и оксазаполиены: синтез 4-7-членных гетероциклов

2.2.1 2-Азабута-1,3-диены: синтез производных азета

2.2.2 1-Окса-4-азагекса-1,3,5-триены: синтезы производных 2Н-1,4-оксазина, пиррола и оксазола

2.2.3 1,4-Диазагекса-1,3,5-триены: синтезы производных пиррола, пиразина и пиримидина

2.2.4 1,5-Диазагекса-1,3,5-триены: синтезы производных пиримидина, 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диена и имидазола

2.2.5 2-Азагекса-1,3,5-триены: синтезы производных индола и 2-азафлуорантена

2.2.6 1-Окса-3,5-диазагекса-1,3,5-триены: синтез производных 2Н-1,3,5-оксадиазина

2.2.7 1,3,6-Триазагекса-1,3,5-триены: синтез производных имидазола

2.2.8 1,4,5-Триазагекса-1,3,5-триены: синтезы производных пиррола

2.2.9 Особенности строения оксазаполиенов

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

4. БЛАГОДАРНОСТИ

5. ПУБЛИКАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ДОКЛАДА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы синтеза азотистых гетероциклов на основе сопряженных гетерополиенов»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Гетероциклические соединения являются наиболее обширным и разнообразным типом органических соединений. Гетероциклические фрагменты входят в состав как природных биологически активных соединений, так и синтетических соединений, обладающих полезными свойствами. Гетероциклы крайне востребованы для создания новых лекарственных препаратов и получения новых материалов, поэтому разработка удобных и эффективных методов их синтеза является актуальным и активно развивающимся направлением органической химии во всем мире.

Важное место в ряду субстратов для получения гетероциклов занимают сопряженные гетерополиены, такие как азабута-1,3-диены и аза-/диаза-/оксаза-/оксадиазагекса-1,3,5-триены и др. Эти высоко ненасыщенные соединения принято подразделять на три типа: электроноизбыточные, нейтральные и электронодефицитные гетерополиены. Соединения последнего типа, имеющие одну или несколько сильных электроноакцепторных групп, проявляют особенно разнообразную и порой неожиданную реакционную способность. К самым распространенным реакциям электронодефицитных гетерополиенов относятся реакции нуклеофильного присоединения, а также реакции циклоприсоединения и электроциклизации. В то же время использование гетерополиенов для синтеза гетероциклических соединений сопряжено с серьезными проблемами из-за ограниченной синтетической доступности гетерополиенов требуемой структуры. В то время как 1-азабута-1,3-диены легко получаются конденсацией а,Р-непредельных карбонильных соединений с первичными аминами, методы синтеза их изомеров, 2-азабута-1,3-диенов, более сложны и позволяют вводить в молекулу лишь ограниченный набор заместителей. В представленном исследовании был разработан альтернативный подход к азаполиенам, который основан на раскрытии колец синтетически доступных трех- и пятичленных гетероциклов под действием карбеноидов переходных металлов. Последние генерируются in situ из диазосоединений или их 1,2,3 -триазольных таутомеров при катализе соединениями родия или меди. Этот подход достаточно универсален, так как открывает доступ к сопряженным N-, N,N- и К,0-содержащим бутадиенам, гексатриенам и даже октатетраенам за одну синтетическую операцию. Уникальной особенностью этого

подхода является взаимозаменяемость некоторых трех- и пятичленных гетероциклов в реакциях с карбеноидами, что обеспечивает гибкий выбор субстрата для получения азаполиена с необходимым характером замещения и конфигурациями двойных связей. Развитию новой методологии синтеза гетерополиенов и использованию их для получения гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами, и посвящена данная диссертация.

В рамках данной работы к гетерополиенам также отнесены винилнитреновые комплексы переходных металлов, формально являющиеся производными 2-азабутадиена, в которых атом С1 заменен на атом металла.

Цель работы заключалась в разработке новой стратегии синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанной на циклизациях сопряженных гетерополиенов.

В соответствии с этой целью в работе были решены следующие стратегические задачи:

1. Рациональный дизайн реакционных партнеров и подбор условий для синтеза/генерирования аза- и оксазаполиенов и изучение особенностей их строения.

2. Исследование путей превращений аза- и оксазаполиенов в зависимости от реакционных условий, характера замещения и метода генерирования, в том числе изучение механизмов происходящих реакций с привлечением квантово-химических методов, для разработки препаративных методов получения гетероциклов.

3. Поиск подходов к генерированию металлоазаполиенов и их использование в синтезе гетероциклов.

Научная новизна

1. Предложен новый метод генерирования аза- и оксазаполиенов, основанный на реакции 2Н-азиринов или азолов, содержащих связь N-0 или Ы-Ы (изоксазолов, оксадиазолов, пиразолов, 1,2,3-триазолов), с металлокарбеноидами. При этом впервые показано, что ароматический цикл оксадиазола, пиразола, 1,2,3-триазола способен раскрываться под действием металлокарбеноидов.

2. Открыты новые типы реакционной способности аза- и оксазаполиенов: 1,6-электроциклизация 1,4-диазагексатриена с деароматизацией ароматического гетероцикла; 1,5-электроциклизация 4-арил-2-азабутадиенов в производные индола; внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера 1,4,8-триазаоктатетраенов;

перегруппировочная циклизация 1-окса-5,8-диазатетраенов; 1,5-циклизации 1-окса-4-азатриенов в 3-гидроксипирролы, 3,4-эпоксипирролины и 5-алкилиденоксазолины.

3. Открыты и изучены валентная изомерия 2-азабутадиен-2,3-дигидроазет и фото- и термохромизм моноциклических 2Н-1,4-оксазинов.

4. Открыто новое направление стабилизации азириниевых илидов - 1,5-электроциклизация в дигидроазирино[2,1-6]оксазолы, и раскрытие последних под действием ацетил(метил)кетена.

5. Предложен подход к генерированию металлоазаполиенов на основе катализируемого переходными металлами (родия или железа) раскрытия цикла изоксазолов. В результате разработан новый метод синтеза 2-галоген-2Н-азиринов и впервые получены неприродные 2Н-азирин-2-карбоновые кислоты.

6. Предложен подход к генерированию металлоазаполиенов на основе медь-катализируемого раскрытия циклов 2Н-азиринов, в рамках которого была открыта реакция медь-катализируемого циклоприсоединения азиринов к диазогруппе и к двойной связи циклических енолов.

Практическая значимость

1. Разработаны новые методы синтеза трехчленных гетероциклов: 2-галоген-2Н-азиринов, труднодоступных 2Н-азирин-2-карбоновых кислот и азирин-содержащих дипептидов и депсипептидов, демонстрирующих высокую антибактериальную активность.

2. Разработаны новые методы синтеза четырехчленных гетероциклов: спиро-и диспиро-Р-лактамов и труднодоступных 2,3-дигидроазетов. Показано, что некоторые представители последних обладают высоким апоптозным и низким некротическим потенциалом и являются перспективными для создания на их основе противораковых препаратов.

3. Разработаны новые методы синтеза производных пиррола: 3-гидроксипирролов, 3-аминопирролов, 3-алкоксипирролин-2-онов, 2-амино-4-пирролин-3-онов и 2,2'-бис(4-пирролин-3-онов). Установлено, что биспирролиноны представляют собой новый класс сильных цитотоксических агентов в отношении раковых клеток человека.

4. Разработаны новые методы синтеза К,К-гетероциклов: 5-аминоимидазолов, 2-(2-аминовинил)имидазолов, пиразинов, 1,2-дигидропиримидинов и 2-ароилпиримидинов. Некоторые представители последних проявляют селективную цитотоксическую активность в отношении клеток колоректального рака и рака молочной железы.

5. Разработаны новые методы синтеза аминофуранонов (аминобутенолидов) и К,0-гетероциклов: 1,3,5-оксадиазинов, 5-алкилиденоксазолинов и 2Н-1,4-оксазинов. Выявлен фото- и термохромизм моноциклических 2Н-1,4-оксазинов.

6. Разработаны новые методы синтеза мостиковых гетероциклов: 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диенов, 4,6-диокса-1-азабицикло[3.2.1]окт-2-енов и 5,7-диокса-1-азабицикло[4.3.1]дека-3,8-диен-2-онов.

7. Разработаны новые методы синтеза конденсированных гетероциклов: N замещенных индолов, 1,3'-бисиндолов, пирроло[3,4-6]пирролов, фуро[3,4-6]пирролов, тиено[3,4-6]пирролов, индено[1,2-6]пирролов, пиразино[2,3-6]индолов, 4#-пиридо[1,2-а]пиразинов, 2-азафлуорантенов и 3,4-эпоксипирролинов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы генерирования аза- и оксазаполиенов путем раскрытия цикла 2Н-азиринов, изоксазолов, оксадиазолов, пиразолов и 1,2,3-триазолов под действием металлокарбеноидов.

2. Новые методы синтеза азотистых гетероциклов, основанные на нуклеофильных циклизациях и электроциклизациях аза- и оксазаполиенов.

3. Методы генерирования металлоазаполиенов (винилнитреновых комплексов переходных металлов) и их превращения в азотистые гетероциклы.

Методология и методы исследования. В ходе выполнения работы использовалась современная методология органического синтеза, включающая проведение реакций в термических, каталитических и фотолитических условиях. Мониторинг хода реакций проводился с помощью метода ТСХ и спектроскопии ЯМР 1Н. Для оптимизации условий синтезов использовались аналитические выходы продуктов, определенные с помощью спектроскопии ЯМР 1Н. Структуры целевых соединений и интермедиатов устанавливались с использованием спектроскопии ЯМР, в том числе двумерных спектров; в некоторых случаях - инфракрасной и ультрафиолетовой спектроскопии и рентгеноструктурного анализа монокристаллов.

Чистота полученных соединений оценивалась с использованием спектроскопии ЯМР 1Н и элементного анализа. Кроме того, брутто-состав полученных соединений подтверждался данными масс-спектрометрии высокого разрешения.

Степень достоверности полученных результатов. Достоверность результатов работы подтверждается их воспроизводимостью, использованием современных методов и подходов в планировании и реализации эксперимента, а также комплекса современных физико-химических методов анализа для доказательства структуры полученных соединений.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были представлены автором лично в виде приглашенных, устных и стендовых докладов на следующих конференциях: VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium (Ставрополь, 2022), Всероссийская конференция по естественным и гуманитарным наукам с международным участием "Наука СПбГУ - 2021» (Санкт-Петербург, 2021), Всероссийский Конгресс по химии гетероциклических соединений «KOST-2021» (Сочи, 2021), VI International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems» (Санкт-Петербург, 2021), Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020), XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019), XI International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2019» (Санкт-Петербург, 2019), VIII Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2019), V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии (Владикавказ, 2018), 6th International Conference of Young Scientists on Organic Chemistry (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийская конференция с международным участием, посвященная научному наследию М.Г. Кучерова (Санкт-Петербург, 2014), Кластер конференций по органической химии 0ргХим-2013 (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации по теме научного доклада. Результаты проведенных исследований опубликованы в 32 статьях (в том числе 3 обзорах по теме диссертации) в международных рецензируемых журналах первого и второго квартиля (Q1 и Q2), индексируемых базами данных Scopus и Web of Science.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в определении направления исследования, планировании и проведении

экспериментов, анализе и интерпретации экспериментальных данных, обобщении результатов и написании статей. Под руководством автора по теме данной работы подготовлены и защищены 9 выпускных квалификационных работ, в том числе 4 магистерские диссертации. Также автор принимал активное участие в подготовке кандидатских диссертаций Сметанина И.А. (2017 г.), Стрельниковой Ю.О. (2021 г.) и Сахарова П.А. (2021 г.), часть результатов которых вошли в состав данной диссертационной работы. Основная часть работ выполнялась при финансовой поддержке грантов Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 14-03-31117 и 16-30-60130), Совета по грантам Президента Российской Федерации (проект МК-2698.2019.3) и Российского научного фонда (проект 19-73-10090), руководителем которых являлся диссертант, а также грантов Российского научного фонда № 17-13-01078 и 20-13-00044, в которых диссертант являлся основным исполнителем.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДОКЛАДА

В докладе будут рассмотрены методы генерирования, реакционная способность и применение в синтезе азотистых гетероциклов следующих типов гетерополиенов: (а) аза- и оксазаполиенов, различающихся длиной сопряженной системы, ее замещением, а также числом и положением гетероатомов. Исходными веществами для генерирования большинства гетерополиенов являются 2Н-азирины и изоксазолы, по последним достижениям химии которых автором диссертации (в соавторстве) были написаны обзорные статьи [1, 2]; (б) металлоазаполиенов, представляющих собой винилнитреновые комплексы переходных металлов - родия, железа, меди. Схематичные структуры гетерополиенов, о которых пойдет речь в докладе, представлены на рисунке:

гетерополиены

I*" \

! аза- и оксазаполиены металлоазаполиены !

2-азабута-1,3-диены | ; 1-окса-4-азагекса-1,3,5-триены 1,4-диазагекса-1,3,5-триены \ | 1,5-диазагекса-1,3,5-триены

2-азагекса-1,3,5-триены \ \ 1-окса-3,5-диазагекса-1,3,5-триены | ; 1,3,6-триазагекса-1,3,5-триены 1,4,5-триазагекса-1,3,5-триены

2.1 Металлоазаполиены: синтез производных 2Н-азирина и 1-пирролина

Первая часть доклада посвящена методам генерирования и циклизациям металлоазаполиенов.

1 2 4 5 У 2 _ 4 6

1Л3Л5<1

О N N N

Получение 2-галоген-2Н-азиринов [3-5]

Особый интерес для органического синтеза представляют функционализированные азирины, например, галогеназирины, содержащие уходящую группу, которая может быть замещена различными нуклеофилами. Нами был разработан новый удобный метод синтеза таких азиринов из 4-галогенизоксазолов [3]. Тетрапивалоат диродия, Rh2(Piv)4, оказался очень эффективным катализатором для генерирования металлоазаполиенов 2 из 4-галогенизоксазолов 1 с алкокси- или диалкиламино-заместителем при атоме С5. Неустойчивый металлоазаполиеновый интермедиат 2 затем превращается в

2/— уу и V-»

-карбоновой кислоты 3 с одновременной регенерацией катализатора. 2-Галогеназирины 3 могут быть получены этим методом в граммовых количествах при очень низкой загрузке катализатора (до 0.1 мол. %), а в некоторых случаях без использования хроматографической очистки. Изомеризация 5-сульфанилзамещенных 4-галогенизоксазолов 1 в соответствующие 2-галогеназирины 4 более эффективно катализируется тетрагидратом хлорида железа(11) и также протекает через образование металлоазаполиена 2. Для получения производных 2-бром- и 2-иодазирин-2-карбоновых кислот вместо тетрагидрата хлорида железа(11) целесообразнее использовать гептагидрат сульфата железа(11) во избежание обмена галогенов в продукте реакции.

На1

N-0 1

И1 = Аг, Ме

^2(Рм)4 2 РИМе, 110 °С

или РеС12-4Н20 МеС1Ч, к.т.

На!

К

,М*М 2 °

Г?

На1 = С1, Вг, I . На1 К2 = СЖ/^ ^^С^ОР/ЫРг

О

М = №

3 (58-97%) 17 примеров

На1 = С1, Вг =

На!

М = Ре

БК

N

О

4 (66-90%) 3 примера

Позднее было продемонстрировано, что вся линейка галогеназиринов может быть получена из бромазиринов 5 при комнатной температуре в довольно простых условиях [4]: для синтеза хлоридов 6 и фторидов 7 - с использованием галогенидов тетрабутиламмония в дихлорметане (БСМ), а для синтеза иодидов 8 - с использованием иодида калия в ацетоне. Эта реакция замещения галогенов имеет

важное значение, поскольку позволяет синтезировать труднодоступные другими методами фторзамещенные азирины 7.

К1, ацетон 6 примеров 80-99%

Ви4МР, ОСМ Аг = РЬ, X = МеО 69%

Ч Аг = РЬ, X = МеО, 73%

8 7

X = МеО, /'-ВиО, ВпО, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил

Вместе с тем было обнаружено, что реакция 2-галогеназиринов с более сложными нуклеофилами не всегда останавливается на продукте замещения галогена и может протекать даже с раскрытием азиринового цикла. Так, например, реакция бромазиринов 9 с арилуксусными кислотами или моноэфиром малоновой кислоты в присутствии основания в ацетонитриле приводит к образованию 5-аминобутенолидов 10 и 11 [5]. Уникальной особенностью этого синтеза является возможность управлять региоселективностью процесса путем применения различных оснований: триэтиламин позволяет получать бутенолиды 10 с вицинальным расположением амино- и карбонильной групп, тогда как использование карбоната калия приводит к бутенолидам 11 с геминальным расположением тех же заместителей. Реакционные пути, ведущие к этим продуктам, начинаются с замещения галогена в азирине на ацилокси-группу по механизму ^N2' с образованием азирина 12. Далее, в зависимости от природы основания, ацилокси-группа в 12 либо замещается по механизму ^N2' на другую ацилокси-группу, что приводит к азирину 15, либо енолизуется, что запускает циклизацию в конденсированный азиридин 14. В результате раскрытия азиридинового цикла в 14 образуется бутенолид 10. Бутенолид 11 образуется в результате аналогичной последовательности превращений «енолизация/циклизация/раскрытие азиридина», но из ацилоксиазирина 15. Влияние основания в этой реакции является довольно сложным и, предположительно, сводится к хелатированию двух атомов кислорода катионом калия в интермедиате 16.

w t К2СОз оЯ Vnh MeCN KT u COR3

11 (25-98%) 13 примеров

основание^ SN2'

R2 COR3 Et3N t W

MeCN, k.t. o^cv™2 R1

10 (40-82%) 13 примеров

R1 = Ar, Me, C02Me r2 = 4-02NC6H4 4-CIC6H4i C02Me R3 = OMe, Ph, пирролидин-1-ил

Оч R2

У-1

У О

n , основание п u ,COR -- °

Y+ = HNEt3

o^V'

N

12

SN2' R2CH2C02 R2 О

M

R1 Я " K>^COR3

N 15

R1^

N 13

COR3

Y+ = K+

R1 P ~V"'COR3 N 16

R^'y^COR3 H 14

s\

R14'V''C0R3 N

H 17

°Y^-cor3

R1 NH2

10

_____________I

R2 R ОС

R1 NH2

11

Получение 2Н-азирин-2-карбоновых кислот [6, 7]

На основе изомеризации изоксазол-азирин, катализируемой безводным хлоридом железа(11), нам удалось разработать довольно простой и эффективный метод синтеза труднодоступных азирин-2-карбоновых кислот 21 из 5-хлоризоксазолов 18 [6]. Синтез реализуется в одну синтетическую стадию и включает три превращения: раскрытие хлоризоксазола 18 в металлоазаполиен 19, его циклизацию в азирин-2-карбонилхлорид 20 и гидролиз последнего. До нашей работы было известно только две азиринкарбоновые кислоты - обе выделенные из природных объектов. Наш метод оказался пригоден для получения и природного представителя - азириномицина (в рацемической форме). Поскольку азириномицин проявляет антибактериальную активность на широком спектре бактерий, мы провели исследование антибактериальной активности полученных новых кислот 21 в отношении штаммов бактерий группы БЗКЛРБ.1 Наиболее активной оказалась 3-фенил-2Н-азирин-2-карбоновая кислота 21а. Важно, что, в отличие от азириномицина, полученные арилзамещенные кислоты 21 оказались умеренно цитотоксичными, что делает возможным применение этих соединений как антибиотиков.

1 Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.

FeCI,

R

N-0 18

R1 = Ar, Het, Me; R2 = H, Ar, Alk

MeCN.k.t.

R

[Fer

CI

19

Ph

N

N R 20

н,о

K.T.

О

21a

мик, m кг/мл

E. faecium 9

OH S. aureus 9

P. aeruginosa 9

E. aerogenes 9

О

R4J"OH

N

21 (60-98%) 20 примеров

Наличие карбоксильной группы делает азиринкарбоновые кислоты 21 привлекательными стартовыми объектами для получения более сложных производных 2Н-азирина. С помощью реакций Пассерини и Уги нами была успешно модифицирована карбоксильная группа азиринкарбоновых кислот 21, в результате были получены азирин-содержащие депсипептиды 22 и дипептиды 23, азириновый цикл при этом не затрагивался [7]. Изучение антибактерильной активности полученных продуктов 22 и 23 позволило выявить соединение-лидера 22a, активного в отношении бактерий Staphylococcus aureus.

R5

rA)

d2 9 R4 R5 h

R 11 4/ .H,

1 со2н R3

N 21

R2

4NC

R1 = Ar, 2-тиенил R2 = H, Me

без растворителя реакция Пассерини

r<-Vr6

МеОН, к.т. реакция Уги

N о

22 (56-99%) 26 примеров

О R4 .

N

N r6 О

23 (80-98%) 5 примеров

R3 = Alk, Ar

R4 = Ar, Alk, Bz, Су, H, C=CHR R5 = H, Me

S. aureus, МИК 9 мкг/мл

V T н

^.....^/Vy'S"'

N 22a О

R3 = Alk; R4 = Ar; R6 = Ph, Me

Получение конденсированных 1-пирролинов [8-10]

Было показано, что металлоазаполиены могут образовываться не только из изоксазолов, но из некоторых азиринов. Такие металлоазаполиены оказались способными присоединяться к кратным связям, тем самым формируя пятичленный гетероцикл. Так, медь-катализируемая реакция 3-монозамещенных азиринов 24 с циклическими диазокетоэфиром 25 и диазокетоамидами 26 приводит к образованию 1,2,3-триазолов 27 и 28 с орто-конденсированными (пирроло[3,4-6]пиррольным или фуро[3,4-6]пиррольным) и спироциклическими (1-окса-4,7-

диазаспиро[4.4]нонильным или 1,7-диокса-4-азаспиро[4.4]нонильным) заместителями при атоме К2, соответственно [8]. Примечательно, что представленная реакция протекает с сохранением атомов азота диазосоединения и представляет собой новый тип сборки 1,2,3-триазолов из синтонов «Ы-Ы» и «С-С-Ы». Выходы полученных соединений 27 и 28 в основном невысокие, но в некоторых случаях достигают 3040%. Спиросоединения 28 в большинстве случаев образуются в виде смеси диастереомеров.

Аг

,_/ Аг

Аг. О __/

о К* о „V N0 Н^Н

Си(асас)2 Аг^Г" X

ОСЕ, 100 °С Аг^^м-Л Г

25 (X = О) ' ОН ^Х

26 (X = 1МН, 1М-Ас, М-Вос, 1М-РМВ) 27(6-43%) 10 примеров 28(3-24%)

Наиболее вероятный механизм образования соединений 27 и 28 включает координацию азирина 24 с медным катализатором с образованием металлоазаполиена 29 (комплекса винилнитрена), который перехватывается диазосоединением, с последующей циклизацией в енол 30. Последний может атаковать вторую молекулу металлоазаполиена 29, приводя после циклизации к конденсированным аддуктам 27 (при этом енол 30 атакует атомом С3) или спироаддуктам 28 (енол 30 атакует гидроксильной группой).

Эта работа положила начало серии исследований, посвященных генерированию металлоазаполиенов 32 из азиринов 31 для аннелирования пирролинового цикла к эндоциклической енольной связи различных карбо- и

гетероциклических соединений. В результате оптимизации условий на примере замещенных тетрамовых кислот 33 было установлено, что наилучшим катализатором реакции является ^гетероциклический карбеновый комплекс медиф - IPrCuCl. В итоге, была получена серия производных пирроло[3,4-6]пиррола 34 в основном с высокими выходами [9]. Аналогичным образом протекали реакции с производными тетроновой кислоты 35, тиотетроновой кислоты 37 и индан-1,3-диона 39 [10]. В двух последних случаях выходы продуктов аннелирования 38 и 40 были ниже, чем в случае тетрамовых и тетроновых кислот (34 и 36). Примечательно, что ни в одном из случаев спироциклических продуктов, аналогичных соединениям 28, обнаружено не было, что говорит о существенном влиянии гетероатомного заместителя при Р-атоме углерода енола на направление аннелирования.

1РгСиС1 МеОН или ОСЕ, 100 °С

°Hr4

ОН

36 (36-97%) 16 примеров

R1 = H, Me, Ph = Н' Ph

R2 = Ar, 2-тиенил, C02Me R =Ar, С02Ме R3 = H, Alk, Ph, Ac; R4 = H, Alk

34 (26-97%) 22 примера

ОН

38 (28-40%) 2 примера

40 (56-70%) 4 примера

Подводя итог части 2.1, можно заключить, что реакционноспособные металлоазаполиены (винилнитреновые комплексы переходных металлов) могут быть генерированы в результате раскрытия цикла изоксазолов, имеющих гетероатомныи заместитель при атоме С5, под действием соединении переходных металлов и эффективно применены для получения труднодоступных производных 2Н-азирина. В свою очередь сами 2Н-азирины также являются прекурсорами

металлоазаполиенов, которые были использованы в качестве синтонов «С-С-Ы» для построения конденсированных 1-пирролинов.

2.2 Аза- и оксазаполиены: синтез 4-7-членных гетероциклов

Вторая, наиболее обширная часть доклада посвящена металл-катализируемым реакциям диазосоединений 41 и их аналогов (1-сульфонил-1,2,3-триазолов или пиридотриазолов) с 2^-азиринами 42 и азолами 43, имеющими связь N-0 или Ы-Ы. В этих реакциях из диазосоединения 41 под действием катализатора на основе переходного металла, главным образом родия, генерируется металлокарбеноид 44, который, будучи электрофильной частицей, атакует нуклеофильный атом азота гетероциклического субстрата 42/43. В результате последовательно образуются металл-связанный 45/46 и свободный гетероциклические илиды 47/48. После раскрытия гетероцикла по связи Ы-С (в случае азиринов), N-0 (в случае изоксазола и 1,2,4-оксадиазола) или Ы-Ы (в случае пиразола и 1,2,3-триазола) образуется аза- или оксазаполиен 49/50, который затем, в зависимости от условий и имеющихся заместителей, циклизуется в ту или иную гетероциклическую систему посредством электроциклических или нуклеофильных 1,4-, 1,5-, 1,6- или 1,7-циклизаций, а также реакции циклоприсоединения.

2.2.1 2-Азабута-1,3-диены: синтез производных азета В работе была изучена 4п-электроциклизация 2-азабута-1,3-диенов и их реакция [2+2]-циклоприсоединения к кетенам.

циклизация

42

1,4-Электроциклизация 2-азабутадиенов - синтез производных 2,3-дигидроазета [11-14]

Конротаторная электроциклизация простейших из изученных азаполиенов, 2-азабутадиенов, должна приводить к 2,3-дигидроазетам. Однако четырехчленный цикл последних является напряженным, что делает 1,4-циклизацию во многих случаях термодинамически невыгодной. В результате либо циклизация не протекает вообще, либо, при наличии дополнительной сопряженной кратной связи, реализуется 1,5- или 1,6-циклизация с образованием ненапряженных 5- или 6-членных систем. Производные 2,3-дигидроазета, не содержащие гетероатома при атоме С4, являются крайне труднодоступными соединениями, и электроциклизация 2-азабутадиенов является практически единственным подходом к этим структурам. В этом контексте исследование этой реакции представляет большой интерес.

Было установлено, что необходимым условием для протекания 1,4-электроциклизации 2-азабутадиена является наличие двух электроноакцепторных групп при атоме С1. В большинстве случаев 1,4-электроциклизация происходила только при повышенной температуре и при наличии одного заместителя при атоме С4 являлась необратимой. Так, в реакциях 2,3-дизамещенных азиринов 51 и 52 с диазокарбонильными соединениями 53 и 54, катализируемых тетраацетатом диродия, были получены устойчивые дигидроазеты 56 и 57 [11, 12]. Реакции азиринов с диазокарбонильными соединениями протекают через промежуточное образование азириниевых илидов, раскрытие цикла в которых может приводить к образованию двух 2-азабутадиенов, являющихся стереоизомерами по связи С=С. Было обнаружено, что циклизация 2-азабутадиена 55 в дигидроазет 56 происходит легче, когда двойная связь С=С имеет ^-конфигурацию. Низкая реакционная способность Z-изомера 2-азабутадиена 55 связана с неблагоприятным пространственным взаимодействием заместителя при атоме С4 с заместителями при атоме С1 в переходном состоянии циклизации.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ростовский Николай Витальевич, 2023 год

* // -"

R4

R 02C 17g

RöOzC

Rh(ll)

R

180

Me.

Ph

Me

Rh2(esp)2 >h DCE, 84 °C 178a 30 c

F3C-1 N

/ N EtOzC IN

Rh2(OAc)4

Vy

DCE, 84 °C О"' -Ph 2 мин F3C OEt 180a (62%) 181a

"WR2

r4or5

181 (29-81%) 21 пример R1 = н-Alk; R2 = Ar, mpem-Alk; R3 = H, Ph; R4 = CF3, C02Alk

Совершенно иным образом протекает подобная реакция диметил диазомалоната с 1,2,3-триазолами 182, имеющими неразветвленный алкильный заместитель при атоме С4 [31]. В отличие от предыдущей реакции, которая включала атаку родиевого карбеноида 167 по атому К2 триазола, в этом случае реализуется атака по более нуклеофильному атому К3, и образуются стабильные 1,2,3-триазол-3-иевые илиды 183.

н-А1к

н-А1к

N2

U

Ме02С С02Ме NoN>-H.A|k Rh2(OAc)4 182

N

N-

/

Alk

+ N

PhMe, 100 °C Me02C^C02Me

183 (16-23%) 4 примера

Синтез 3-аминопирролов [32]

Во многом сходным образом протекают ЯЦЩ-катализируемые реакции 1-алкил-1,2,3-триазолов 178 с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами 106, продуктами которых оказались 3-сульфонамидопирролы 186 и 1,2,3-триазол-3-иевые илиды 188 [32]. Согласно данным квантово-химических расчетов методом ББТ, образование пирролов 186 реализуется через атаку иминокарбеноида по атому К2 1-алкил-4-арил-1,2,3-триазола 177, затем образуется 1,4,5,8-тетраазаоктатетраен 184, циклизующийся далее в 3,4-дигидро-1,2,4-триазин 185. Образование пиррола 186 из триазина 185 происходит в две стадии: через согласованную перегруппировку с выделением молекулы азота и последующий 1,2-прототропный сдвиг.

Р1

I

а2

Т

N ' 178

N44

Э02Р4

Аг Ю6

РНп2(Р1У)4 Р11Ме, 110 °С

N

М'М 184

N.

Аг" ^""ЭОгК4-= А1к; Я2 = Н, Р1п; 1Ч3 = Аг, ТМЭ; = Ме, Аг

^ МНЭОгИ4

-Ы,

.-СХ

^ОоБ" 185

Аг

186 (24-91%) 21 пример

В отличие от 4-арил-1,2,3-триазолов 178, 4-алкил-1,2,3-триазолы 187 в тех же условиях дают стабильные 1,2,3-триазол-3-иевые илиды 188 с хорошими выходами.

К1

I

Ж ^^ +

А1к

187

К1 = А1к, Аг

N

ЭОоАг'

I

.М.

К1

I

N '

Аг

Риме, 110-с' Аг'°23Ч +> "

106

А1к

Аг

188 (30-99%)

8 примеров

Таким образом, 1,4,5-триазагекса-1,3,5-триены могут быть генерированы из 1,2,3-триазолов при наличии в них объемного заместителя при атоме С4, препятствующего атаке родиевого карбеноида по атому К3 триазола. Первичные продукты 6п-электроциклизации, дигидро-1,2,4-триазины, в условиях реакции превращаются в термодинамически более устойчивые пятичленные гетероциклы.

2.2.9 Особенности строения оксазаполиенов

В этой части доклада обсуждаются стабильные при комнатной температуре оксазаполиены, в первую очередь 2-азабута-1,3-диены, их структура и некоторые спектральные данные. Некоторые общие замечания по зависимости реакционной способности оксазаполиенов от их строения приведены ниже:

1. Если при атомах С1 или С4 2-азабута-1,3-диена нет кето- или имино-группы, то они, как правило, при комнатной температуре являются устойчивыми соединениями;

2. Электроциклизаций с участием карбонильной группы сложноэфирного фрагмента в ряду 2-азабута-1,3-диенов не наблюдается;

3. 4-Галоген-4-метоксикарбонилзамещенные 2-азабута-1,3-диены устойчивы при комнатной температуре даже при наличии кето-группы при атоме С1;

4. В ряду 2-азабута-1,3-диенов Z-изомеры по связи С=С менее реакционноспособны (термически более устойчивы), чем Е-изомеры, и не подвергаются электроциклизациям вовсе или только при высоких температурах;

5. Гетерополиены, содержащие имино-группу на конце цепи, быстро подвергаются циклизациям, поэтому выделить их не представляется возможным. Лишь в одном случае нам удалось детектировать в реакционной смеси 1,4-диазагекса-1,3,5-триен методом спектроскопии ЯМР.

Примеры некоторых оксазаполиенов, которые были выделены и охарактеризованы спектральными методами, приведены в таблице 1.

Данные спектроскопии ЯМР могут быть использованы для установления конфигурации связи С=С в 2-азабута-1,3-диеновом фрагменте оксазаполиена. В спектрах ЯМР 1Н сигнал протона при атоме С4 ¿"-изомеров 2-азабутадиенов сдвинут в сильное поле на 0.2-0.3 м.д. по сравнению с Z-изомерами (пункты 1-10), что, вероятно, связано с более плоской структурой фрагмента Я-С=С-Я' в Z-изомерах и, как следствие, нахождением протона в области дезэкранирования ароматического кольца. Сильное влияние фенильного заместителя подтверждается тем, что при его замене на метил относительное положение сигналов Е- и Z-изомеров меняется на

Я2 (Ч3 2-азабута-1,3-диен

противоположное (пункты 11 и 12). Для 2-азабутадиенов, являющихся производными акриловой кислоты (фрагмент RO2C-C=C-R'), возможно провести определение конфигурации связи С=С по значению химического сдвига атома С4 в спектрах ЯМР 13С. Этот сигнал смещен в слабое поле на 1.3-5.2 м.д. для ^-изомера (пункты 5-12) / 7-изомера (пункты 13-16). При наличии фенильных заместителей при обоих атомах углерода связи С=С однозначный вывод о ее конфигурации по данным спектров ЯМР 13С сделать невозможно из-за близости химических сдвигов сигналов атома С4 стереоизомеров (пункты 1-4).

Таблица 1. Отдельные сигналы в спектрах ЯМР оксазаполиенов (CDCb, 8 м. д.).

№ Оксазаполиен Сигналы № Оксазаполиен Сигналы

1 [23] Г N Ph Со2ме !H: 6.25 (с, 1H) 13C: 115.6 2 [23] N^Ph !H: 6.43 (с, 1H) 13C: 115.0

32 Г N Ph i Ph^ С02Ме 1H: 3.88 (с, 3H), 6.14 (с, 1H) 13C: 113.2 43 Phl N Ph л Me02C C02Me 1H: 3.40 (с, 3H), 4.01 (с, 3H), 6.41 (с, 1H) 13C: 52.3, 53.5, 117.4

5 [11] C02Et i N Ph 11 Me02C C02Me !H: 3.91 (уш с, 6H), 5.34 (с, 1H). 13C: 52.8, 53.5, 102.5 6 [11] Et02C x N^Ph 11 Me02C^C02Me 1H: 3.89 (уш с, 6H), 5.60 (с, 1H) 13C: 53.2, 97.3

7 [23] .C02Me x N Ph 1H: 5.46 (с, 1H) 13C: 102.1 8 [23] Me02C N^Ph 1H: 5.71 (с, 1H) 13C: 97.6

9 [15] x N Ph Me02C"^f° Me 1H: 5.40 (с, 1H) 13C: 103.0 10 [15] Et02C. 1 N Ph a/O Me02C Y Me 1H: 5.63 (с, 1H) 13C: 98.0

2 Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Amer A.A., Kostikov R.R., Magull J., Vidovic D. Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 515526.

3 Суханова Анна Андреевна, Магистерская диссертация, СПбГУ, 2012.

11 [15] х N Ме Л/о Ме02С у Ме Ш: 5.14 (уш с, 1H) 13& 101.4 12 [15] ею2с. N Ме Ме02С^° Ме 1H: 5.05 (уш с, Ш) 13C: 98.8

13 [13] Вг\Х02Ме N РЬ А Ме02С РЬ 1H: 3.62 (с, 3И), 3.87 (с, 3И), 13C: 94.6 14 [13] т N РЬ X Ме02С РИ 1H: 3.76 (с, 3И), 3.91 (с, 3И), 13C: 93.3

15 [13] ВГ\^С02Ме n ри Ме02сЛг^ Ш: 3.62 (с, 3H), 3.91 (с, 3И) 13C: 94.5 16 [13] Ме02С^^Вг м^рн 1H: 3.77 (с, 3И), 3.93 (с, 3И), 13C: 92.8

17 [12] рь рь n р1п 11 Ме02С С02Ме 1H: 3.39 (с, 3И), 3.88 (с, 3И) 13C: 52.2, 53.3 184 т N РИ Ме02С С02Ме 1H: 3.27 (с, 3И), 3.90 (с, 3И) 13C: 51.8, 53.1

19 [13] Ме02С^Вг n ри 11 Ме02С С02Ме 1H: 3.79 (с, 3И), 3.90 (с, 6И). 13C: 53.0, 53.3, 92.7 204 т n ри Ме02С С02Ме 1H: 3.74 (с, 3И), 3.88 (уш с, 6Н). 13C: 51.6, 53.0, 107.6

Важный процесс, который может оказывать влияние на реакционную способность гетерополиена и возможность тех или иных циклизаций, - это Е-2-изомеризация связи C=N, которая может реализовываться посредством инверсии азота или вращения вокруг связи C=N. В зависимости от конфигурации этой связи реакционные центры гетерополиена могут быть сближены или удалены друг от друга. Информацию о процессе Е^-изомеризации связи C=N при комнатной температуре можно получить из спектров ЯМР 1Н 2-азабута-1,3-диенов, имеющих две группы CO2Me при атоме С1 (производные малонового эфира). Наличие двух узких сигналов метильных групп в спектрах ЯМР 1Н таких 2-азабутадиенов говорит об отсутствии Е—£-изомеризации в шкале времени ЯМР (таблица 1, пункты 4, 17, 18), в то же время единственный уширенный сигнал от обеих метильных групп является следствием Е—£-изомеризации, происходящей довольно быстро (таблица 1, пункты 5, 6, 19, 20). Таким образом, при наличии при атоме С4 2-азабута-1,3-диенов электроноакцепторных заместителей (сложноэфирных групп) Е—£-изомеризация

4 Filippov Novikov M.S., М^Ьш^ A.F., Rostovskii N.V. }. Огд. СЬвт. 2022, 87, 8835-8840.

связи C=N происходит легче, чем при наличии электронодонорных (алкильные группы или фенил). Этот же вывод подтверждается оценкой барьеров Е-2-изомеризации с помощью квантово-химических расчетов методом БРТ. С помощью расчетов было также установлено, что Е-7-изомеризация связи C=N происходит именно как инверсия азота, а не как поворот вокруг двойной связи. В таблице 2 приведены структуры некоторых гетерополиенов и значения энергии активации Е-Z изомеризации (в скобках для обратной реакции).

Таблица 2. Рассчитанные барьеры Е-2 изомеризации связи C=N в гетерополиенах (ккал/моль).

№ Структуры гетерополиенов Барьер инверсии Метод расчета

Е- (С=С) 7- (С=С)

1 [12] РИ Ри о р\ ^—ЫМе2 __ С02Ме хм=< -- м=Г С02Ме ^~ММе2 О 16.9 (17.5) 16.8 (16.6) шРШБ1К/ 6-31+ОДр)

2 [23] Ме РИ — М С02ме М \ ^ ^—N С02Ме (/ \\ 17.1 (19.8) 15.4 (17.2) wB97XD/ ее-р^

3 [23] Л Ме РИ М\=<РМ )=,/ 01__ М со*Ме С02Ме (/ \\_ С! 16.8 (19.8) 15.1 (17.3) wB97XD/ ее-р^

4 [15] Ме РЬО Ме, .Р|1 Ме _^ С02Ме м=< "" м=( С02Ме ^-Ме О 15.3 (17.5) 13.5 (15.8) Б3ЬУР/ 6-3Ю(а)

5 [15] Ме02С РИО Ме02С РЬ '<■=< ^У—Ме . С02Ме М=( ' м=/ С02Ме Ме О 10.5 (13.1) 9.7 (11.2) Б3ЬУР/ 6-3Ш(ф

6 [15] Ме02С МеО Ме02С Ме >-Ме . ^^ С02Ме М=( ' м=/ С02Ме Ме О 11.9 (14.5) 11.6 (12.6) Б3ЬУР/ 6-3Ш(ф

Как видно, барьеры Е-7-изомеризации связи C=N оказались несколько ниже для 2-азабутадиенов, связь С=С которых имеет Z-конфигурацию. Наименьшие барьеры (10-12 ккал/моль) соответствуют 2-азабута-1,3-диенам, имеющих при

атоме С4 сложноэфирную группу (таблица 2, пункты 5 и 6). Влияние электроноакцепторного заместителя, вероятно, заключается в его эффективном сопряжении с неподеленной парой азота имино-группы, что понижает энергию переходного состояния инверсии азота.

ЕМв Я

Я'

о=<

V пи

EWG

>=М=<

ЛЛ/Д Р"

К'

н=<

Е\Л/в

Пространственное строение 2-азабутадиенового фрагмента может также оказывать существенное влияние на его реакционную способность. В таблице 3 приведены некоторые геометрические параметры 2-азабутадиенов, полученные из данных рентгеноструктурного анализа. Хотя априори 2-азабутадиеновая система воспринимается как сопряженная и плоская, в большинстве случаев она существует в сильно неплоской конформации из-за наличия нескольких заместителей, в том числе объемных групп. Исключение составляют 2-азабутадиены, имеющие один заместитель при атоме С1 (таблица 3, пункт 1). Как следует из таблицы 3, значения диэдрального угла Z С1-N2-C3-C4 в 1,1-дизамещенных 2-азабутадиенах лежат в пределах 60-95° (таблица 3, пункты 2-8). Подобные величины углов были также получены с помощью квантово-химических расчетов методом DFT. Длины связей в 2-азабутадиеновом фрагменте соответствуют наличию сопряженной системы.

Таблица 3. Структурные параметры 2-азабутадиенового фрагмента.

№ Гетерополиен Z С1-N2-C3-C4, градусы Длины связей, А

C=N N-0 С=С

1 [16] Ме^,Ме XV о 175.7 1.2773 1.4051 1.3551

2 [13] Ме02С^С1 М-^РИ о 74.3 1.2784 1.4138 1.3504

35 Me02Cv,Br N^Ph ^Y^CO.Et O 74.3 1.2724 1.4123 1.3512

4 [23] lPh N^Ph B>V .N. Jl. V COjEt 61.3 1.273 1.419 1.342

56 N Ph jy Ph^^C02Me 75.3 (72.9) 1.282 (1.282) 1.416 (1.415) 1.353 (1.353)

66 I™ N Ph 11 PITX02Me 64.8 1.2783 1.4221 1.3399

77 MeOzC. N^Ph il Ph^X02Me 79.8 1.2746 1.4111 1.3450

87 Me02C. N^Ph jy Me02Cx;02Me 96.0 1.260 1.413 1.347

5 Novikov M. S., Smetanin I. A., Khlebnikov A. F., Rostovskii N. V., Yufit D. S. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 5777-5780.

6 Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Amer A. A., Kostikov R. R., Magull J., Vidovic D. Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 515526.

7 Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Gorbunova Y.G., Galenko E.E., Mikhailov K.I., Pakalnis V.V., Avdontceva M.S. Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 1896-1905.

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данный научный доклад был посвящен новым методам генерирования гетерополиенов (металлоаза-, аза- и оксазаполиенов) и их использованию в синтезе гетероциклических соединений.

Реакции металлокарбеноидов с 2^-азиринами и азолами, содержащими связь N-N или N-0, становятся активной областью исследований, что подтверждается публикацией полученных результатов в научных изданиях высокого уровня и активным интересом к ним со стороны научного сообщества. Этот подход представляет собой новый универсальный инструмент для разработки реакционноспособных гетерополиеновых интермедиатов, оказавшихся идеальными предшественниками для синтеза различных гетероциклов посредством нуклеофильных циклизаций, реакций циклоприсоединения и электроциклизаций. Неотъемлемой частью этого подхода является катализ соединениями переходных металлов, которые могут непосредственно сами участвовать в образовании гетерополиена (металлоазаполиена) или же быть посредниками, которые генерируют металлокарбеноид, являющийся интермедиатом на пути к аза- и оксазаполиенам. В отличие от других известных методов синтеза гетерополиенов, данный метод отличается большим разнообразием генерируемых гетерополиенов и, следовательно, способен дать мощный импульс для дальнейшего развития гетерополиеновой стратегии в гетероциклическом синтезе.

Ключевым достоинством гетерополиеновой стратегии является то, что она часто открывает доступ к соединениям, недоступным при использовании других методов. Так, метод был использован для синтеза уникальных производных 2,3-дигидроазета, 2Я-1,4-оксазина, 1,2-дигидропиримидина, пиразина, пиррола, индола и др. Многие полученные гетероциклические соединения показали многообещающий практический потенциал в направлении получения фото- и термохромных систем и биологически активных соединений. Учитывая, что азольные циклы широко представлены в структурах лекарственных препаратов, разработанные методы могут быть применены для их направленной модификации.

Помимо этого, данная работа открывает новые типы реакционной способности 2Н-азиринов, изоксазолов, оксадиазолов, пиразолов и 1,2,3-триазолов, и тем самым вносит существенный вклад в их химию.

4. БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность научному консультанту проф., д.х.н. Новикову Михаилу Сергеевичу - за поддержку и участие в подготовке материалов диссертации; директору Института химии СПбГУ, д.х.н. Баловой Ирине Анатольевне - за продуктивную рабочую атмосферу в Институте химии; проф., д.х.н. Хлебникову Александру Феодосиевичу, проф., д.х.н. Карцовой Анне Алексеевне, проф., д.х.н. Кузнецову Михаилу Анатольевичу и Народному учителю РФ Башмакову Виктору Яковлевичу за существенное влияние на становление научной карьеры химика. Автор благодарен всем соавторам публикаций за приятную и плодотворную совместную работу. Особая благодарность выражается к.х.н. Сметанину Илье Алексеевичу, к.х.н. Стрельниковой Юлии Олеговне, к.х.н. Сахарову Павлу Алексеевичу, Агафоновой Анастасии Викторовне, Коронатову Александру Николаевичу, Филиппову Илье Павловичу, Хайдарову Аделю Равилевичу, Голубеву Артему Алексеевичу, Тюфтякову Николаю Юрьевичу и Титову Глебу Денисовичу.

Основная часть исследований выполнена на кафедре органической химии Института химии СПбГУ с использованием имеющегося на кафедре оборудования. Физико-химические исследования полученных веществ проводились в ресурсных центрах Научного парка СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества», «Рентгенодифракционные методы исследования», «Термогравиметрические и калориметрические методы исследования» и «Образовательный ресурсный центр по направлению химия». Также выражается благодарность ресурсным центрам Научного парка СПбГУ «Вычислительный центр» и «Криогенный отдел». Исследование антибактериальной активности в работах [6, 7] выполнено Рогачевой Елизаветой Владимировной и Краевой Людмилой Александровной (Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера). Исследование цитотоксической активности в работе [11] выполнено Кудрявцевым Игорем Владимировичем (Институт экспериментальной медицины РАМН), Серебряковой Марией Константиновной, Терпиловским Максимом Александровичем, Трулевым Андреем Сергеевичем, Гончаровым Николаем Васильевичем (все Институт эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН); в работах [18, 21] - Буневым Александром

Сиясатовичем (Центр медицинской химии Тольяттинского государственного университета); в работе [6] - Шаройко Владимиром Владимировичем и Тенниковой Татьяной Борисовной. Проведение рентгеноструктурного анализа и расшифровка структур в работах [3, 9, 13, 14, 16, 25, 30] выполнены Старовой Галиной Леонидовной (СПбГУ); в работах [8, 12, 13, 19] - Юфитом Дмитрием Сергеевичем (Университет Дарема); в работах [27, 29] - Хорошиловой Олесей Валерьевной (СПбГУ); в работе [16] - Авдонцевой Маргаритой Сергеевной (СПбГУ); в работе [27] - Крюковой Марией Александровной (СПбГУ); в работе [28] - Золотаревым Андреем Анатольевичем (СПбГУ). Измерение кислотности (рКа) в работе [6] выполнено Глухаревым Артемом Геннадьевичем (СПбГУ).

5. ПУБЛИКАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ДОКЛАДА

1. Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Rostovskii N.V. Advances in 2H-azirine chemistry: A seven-year update // Tetrahedron. - 2019. - V. 75. - P. 2555-2624.

DOI: 10.1016/j.tet.2019.03.040

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.388. Квартиль (SJR, 2021): Q2

2. Galenko A.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Pakalnis V.V., Rostovskii N.V. Recent advances in isoxazole chemistry // Russ. Chem. Rev. - 2015. - V. 84. - P. 335377. DOI: 10.1070/RCR4503

Импакт-фактор (WOS, 2021): 7.46. Квартиль (SJR, 2021): Q1

3. Rostovskii N.V., Agafonova A.V., Smetanin I.A., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Ruvinskaya J.O., Starova G.L. Metal-Catalyzed Isomerization of 5-Heteroatom-Substituted Isoxazoles as a New Route to 2-Halo-2H-azirines // Synthesis. - 2017. -V. 49. - P. 4478-4488. DOI: 10.1055/s-0036-1590822

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.969. Квартиль (SJR, 2021): Q1

4. Agafonova A.V., Smetanin I.A., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Easy Access to 2-Fluoro- and 2-Iodo-2H-azirines via the Halex Reaction // Synthesis. - 2019. - V. 51. - P. 4582-4589. DOI: 10.1055/s-0039-1690200 Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.969. Квартиль (SJR, 2021): Q1

5. Sakharov P.A., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Regiodivergent Synthesis of Butenolide-Based a- And ß-Amino Acid Derivatives via Base-Controlled Azirine Ring Expansion // Org. Lett. - 2020. - V. 22. - P. 3023-3027.

DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00793

Импакт-фактор (WOS, 2021): 6.072. Квартиль (SJR, 2021): Q1

6. Sakharov P.A., Koronatov A.N., Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Glukharev A.G., Rogacheva E.V., Kraeva L.A., Sharoyko V.V., Tennikova T.B., Rostovskii N.V. Non-natural 2H-azirine-2-carboxylic acids: an expedient synthesis and antimicrobial activity // RSC Adv. - 2019. - V. 9. - P. 37901-37905. DOI: 10.1039/C9RA09345A Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.036. Квартиль (SJR, 2021): Q1

7. Rostovskii N.V., Koronatov A.N., Sakharov P.A., Agafonova A.V., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rogacheva E.V., Kraeva L.A. Azirine-containing dipeptides and depsipeptides: synthesis, transformations and antibacterial activity // Org. Biomol. Chem. - 2020. - V. 18. - P. 9448-9460. DOI: 10.1039/d0ob02023k

Импакт-фактор (WOS, 2021): 3.89. Квартиль (SJR, 2021): Q1

8. Rostovskii N.V., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Korneev S.M., Yufit D.S. Cu(II)-catalyzed domino reaction of 2H-azirines with diazotetramic and diazotetronic acids. Synthesis of 2-substituted 2H-1,2,3-triazoles // Org. Biomol. Chem. - 2013. - V. 11. -P. 5535-5545. DOI: 10.1039/c3ob40708j

Импакт-фактор (WOS, 2021): 3.89. Квартиль (SJR, 2021): Q1

9. Rostovskii N.V., Sakharov P.A., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Starova G.L. Cu(I)-NHC-Catalyzed (2+3)-Annulation of Tetramic Acids with 2H-Azirines: Stereoselective Synthesis of Functionalized Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrroles // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - P. 4148-4151. DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01883 Импакт-фактор (WOS, 2021): 6.072. Квартиль (SJR, 2021): Q1

10. Sakharov P.A., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Annulation of five-membered cyclic enols with 3-aryl-2H-azirines: Catalytic versus non-catalytic cycloaddition // Tetrahedron. - 2017. - V. 73. - P. 4663-4670.

DOI: 10.1016/j.tet.2017.06.037

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.388. Квартиль (SJR, 2021): Q2

11. Smetanin I.A., Novikov M.S., Agafonova A.V., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Kudryavtsev I.V., Terpilowski M.A., Serebriakova M.K., Trulioff A.S., Goncharov N.V. A novel strategy for the synthesis of thermally stable and apoptosis-inducing 2,3-dihydroazetes // Org. Biomol. Chem. - 2016. - V. 14. - P. 4479-4487.

DOI: 10.1039/C6OB00588H

Импакт-фактор (WOS, 2021): 3.89. Квартиль (SJR, 2021): Q1

12. Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rostovskii N.V., Tcyrulnikov S., Suhanova A.A., Zavyalov K.V., Yufit D.S. Pseudopericyclic 1,5- versus pericyclic 1,4- and 1,6-electrocyclization in electron-poor 4-aryl-2-azabuta-1,3-dienes. Indole synthesis from 2H-azirines and diazo compounds // J. Org. Chem. - 2015. - V. 80. - P. 18-29. DOI: 10.1021/jo501051n

Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

13. Smetanin I.A., Novikov M.S., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Starova G.L., Yufit D.S. 4-Halo-2-azabuta-1,3-dienes as intermediates in the rhodium carbenoid-initiated transformation of 2-halo-2H-azirines into 2,3-dihydroazetes and 2,5-dihydrooxazoles // Tetrahedron. - 2015. - V. 71. - P. 4616-4628. DOI: 10.1016/j.tet.2015.05.022

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.388. Квартиль (SJR, 2021): Q2

14. Golubev A.A., Smetanin I.A., Agafonova A.V., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Starova G.L., Novikov M.S. [2 +1 + 1] Assembly of spiro ß-lactams by Rh(II)-catalyzed reaction of diazocarbonyl compounds with azirines/isoxazoles // Org. Biomol. Chem. - 2019. - V. 17. - P. 6821-6830. DOI: 10.1039/C9OB01301F Импакт-фактор (WOS, 2021): 3.89. Квартиль (SJR, 2021): Q1

15. Rostovskii N.V., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Khlebnikov V.A., Korneev S.M. Rh(II)-carbenoid mediated 2H-azirine ring-expansion as a convenient route to non-fused photo- and thermochromic 2H-1,4-oxazines // Tetrahedron. - 2013. - V. 69. -P. 4292-4301. DOI: 10.1016/j.tet.2013.03.106

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.388. Квартиль (SJR, 2021): Q2

16. Rostovskii N.V., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Starova G.L., Avdontseva M.S. Azirinium ylides from a-diazoketones and 2H-azirines on the route to 2H-1,4-oxazines: three-membered ring opening vs 1,5-cyclization // Beilstein J. Org. Chem. -2015. - V. 11. - P. 302-312. DOI: 10.3762/bjoc.11.35

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.544. Квартиль (SJR, 2021): Q2

17. Agafonova A.V., Smetanin I.A., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Expedient synthesis of 3-hydroxypyrroles via Bu3SnH-triggered ionic 5-exo-trig-cyclization of 5-chloro-3-azamuconoate derivatives // Org. Chem. Front. - 2018. - V. 5. - P. 3396-3401. DOI: 10.1039/c8qo00982a

Импакт-фактор (WOS, 2021): 5.456. Квартиль (SJR, 2021): Q1

18. Golubev A.A., Agafonova A.V., Smetanin I.A., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Bunev A.S., Novikov M.S. A Hydroxypyrrole Approach to 2,2'-Bi(4-pyrrolin-3-ones) and Pyrrolone-Based a-Amino Esters // J. Org. Chem. - 2021. - V. 86. - P. 1036810379. DOI: 10.1021/acs.joc.1c01070

Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

19. Smetanin I.A., Agafonova A.V., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Yufit D.S., Novikov M.S. Stereoselective assembly of 3,4-epoxypyrrolines via nucleophilic addition induced domino cyclization of 6-halo-1-oxa-4-azahexatrienes // Org. Chem. Front. - 2020. - V. 7. - P. 525-530. DOI: 10.1039/C9QO01401B Импакт-фактор (WOS, 2021): 5.456. Квартиль (SJR, 2021): Q1

20. Rostovskii N.V., Ruvinskaya J.O., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Smetanin I.A., Agafonova A.V. Switchable Synthesis of Pyrroles and Pyrazines via Rh(II)-Catalyzed Reaction of 1,2,3-Triazoles with Isoxazoles: Experimental and DFT Evidence for the 1,4-Diazahexatriene Intermediate // J. Org. Chem. - 2017. - V. 82. - P. 256-268. DOI: 10.1021/acs.joc.6b02389

Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

21. Tiuftiakov N.Y., Strelnikova J.O., Filippov I.P., Khaidarov A.R., Khlebnikov A.F., Bunev A.S., Novikov M.S., Rostovskii N.V. Rhodium-Catalyzed Synthesis of 2-Aroylpyrimidines via Cascade Heteropolyene Rearrangement // Org. Lett. - 2021. -V. 23. - P. 6998-7002. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02706

Импакт-фактор (WOS, 2021): 6.072. Квартиль (SJR, 2021): Q1

22. Ruvinskaya J.O., Rostovskii N.V., Filippov I.P., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. A novel approach to 5#-pyrazino[2,3-6]indoles via annulation of 3-diazoindolin-2-imines with 2#-azirines or 5-alkoxyisoxazoles under Rh(II) catalysis // Org. Biomol. Chem. - 2018. - V. 16. - P. 38-42. DOI: 10.1039/c7ob02637d Импакт-фактор (WOS, 2021): 3.89. Квартиль (SJR, 2021): Q1

23. Filippov I.P., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rostovskii N.V. Pseudopericyclic Dearomative 1,6-Cyclization of 1-(2-Pyridyl)-2-azabuta-1,3-dienes: Synthesis and Ring-Chain Valence Equilibria of 4#-Pyrido[1,2-a]pyrazines // Eur. J. Org. Chem. -2020. - V. 2020. - P. 3688-3698. DOI: 10.1002/ejoc.202000210 Импакт-фактор (WOS, 2021): 3.261. Квартиль (SJR, 2021): Q2

24. Filippov I.P., Titov G.D., Rostovskii N.V. Recent Advances in Denitrogenative Reactions of Pyridotriazoles // Synthesis. - 2020. - V. 52. - P. 3564-3576.

DOI: 10.1055/s-0040-1707254

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.969. Квартиль (SJR, 2021): Q1

25. Novikov M.S., Rostovskii N.V., Koronatov A.N., Zavyalov K.V., Zubakin G.V., Khlebnikov A.F., Starova G.L. Synthesis of 1,2-Dihydropyrimidine-2-carboxylates via Regioselective Addition of Rhodium(II) Carbenoids to 2#-Azirine-2-carbaldimines // J. Org. Chem. - 2017. - V. 82. - P. 13396-13404.

DOI: 10.1021/acs.joc.7b02484

Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

26. Koronatov A.N., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Rh(II)-Catalyzed Ring Expansion of Pyrazoles with Diazocarbonyl Compounds as a Method for the Preparation of 1,2-Dihydropyrimidines // J. Org. Chem. - 2018. - V. 83. - P. 92109219. DOI: 10.1021/acs.joc.8b01228

Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

27. Strelnikova J.O., Koronatov A.N., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Khoroshilova O.V., Kryukova M.A., Novikov M.S. Rhodium-Catalyzed Denitrogenative Diazole-Triazole Coupling toward Aza-Bridged Structures and Imidazole-Based Chelating Ligands // Org. Lett. - 2021. - V. 23. - P. 4173-4178.

DOI: 10.1021/acs. orglett.1c01092

Импакт-фактор (WOS, 2021): 6.072. Квартиль (SJR, 2021): Q1

28. Khaidarov A.R., Rostovskii N.V., Zolotarev A.A., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Synthesis of 1-(2-Aminovinyl)indoles and 1,3'-Biindoles by Reaction of 2,2-Diaryl-Substituted 2#-Azirines with a-Imino Rh(II) Carbenoids // J. Org. Chem. - 2019. - V. 84. - P. 3743-3753. DOI: 10.1021/acs.joc.8b03205

Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

29. Strelnikova J.O., Rostovskii N.V., Khoroshilova O.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. An Efficient Synthesis of Functionalized 2#-1,3,5-Oxadiazines via Metal-Carbenoid-Induced 1,2,4-Oxadiazole Ring Cleavage // Synthesis. - 2021. - V. 53. -P. 348-358. DOI: 10.1055/s-0040-1707278

Импакт-фактор (WOS, 2021): 2.969. Квартиль (SJR, 2021): Q1

30. Strelnikova J.O., Rostovskii N.V., Starova G.L., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Rh(II)-Catalyzed Transannulation of 1,2,4-Oxadiazole Derivatives with 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Regioselective Synthesis of 5-Sulfonamidoimidazoles // J. Org. Chem.

- 2018. - V. 83. - P. 11232-11244. DOI: 10.1021/acs.joc.8b01809 Импакт-фактор (WOS, 2021): 4.198. Квартиль (SJR, 2021): Q1

31. Koronatov A.N., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Synthesis of 3-Alkoxy-4-Pyrrolin-2-ones via Rhodium(II)-Catalyzed Denitrogenative Transannulation of 1#-1,2,3-Triazoles with Diazo Esters // Org. Lett. - 2020. - V. 22.

- P. 7958-7963. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02893 Импакт-фактор (WOS, 2021): 6.072. Квартиль (SJR, 2021): Q1

32. Koronatov A.N., Afanaseva K.K., Sakharov P.A., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S. Rh(II)-Catalyzed denitrogenative 1-sulfonyl-1,2,3-Triazole-1-Alkyl-1,2,3-Triazole cross-coupling as a route to 3-sulfonamido-1#-pyrroles and 1,2,3-Triazol-3-ium ylides // Org. Chem. Front. - 2021. - V. 8. - P. 1474-1481. DOI: 10.1039/D0QO01571G

Импакт-фактор (WOS, 2021): 5.456. Квартиль (SJR, 2021): Q1

Saint Petersburg State University

Manuscript copyright

Rostovskii Nikolai Vitalievich

NEW METHODS FOR THE SYNTHESIS OF NITROGEN HETEROCYCLES ON THE BASIS OF CONJUGATED HETEROPOLYENES

Scientific specialty: 1.4.3. Organic Chemistry

Scientific report for the degree of Doctor of Chemical Sciences

Translation from Russian

Scientific consultant: Doctor of Chemical Sciences, Associated Professor

Novikov Mikhail Sergeevich

Saint Petersburg 2022

TABLE OF CONTENTS

1. INTRODUCTION..................................................................................................67

2. MAIN CONTENT OF THE REPORT...................................................................72

2.1 Metalloazapolyenes: syntheses of 2H-azirine and 1-pyrroline derivatives.............72

2.2 Aza- and oxazapolyenes: synthesis of 4-7-membered heterocycles.......................78

2.2.1 2-Azabuta-1,3-dienes: synthesis of azete derivatives........................................79

2.2.2 1-Oxa-4-azahexa-1,3,5-trienes: syntheses of 2H-1,4-oxazine, pyrrole, and oxazole derivatives......................................................................................................83

2.2.3 1,4-Diazahexa-1,3,5-trienes: syntheses of pyrrole, pyrazine, andpyrimidine derivatives ................................................................................................................... 89

2.2.4 1,5-Diazahexa-1,3,5-trienes: syntheses of pyrimidine, 2,6,8-triazabicyclo[3.2.1]octa-3,6-diene, and imidazole derivatives..................................97

2.2.5 2-Azahexa-1,3,5-trienes: syntheses of indole and 2-azafluoranthene derivatives ..................................................................................................................................100

2.2.6 1-Oxa-3,5-diazahexa-1,3,5-trienes: synthesis of 2H-1,3,5-oxadiazine derivatives.................................................................................................................105

2.2.7 1,3,6-Triazahexa-1,3,5-trienes: synthesis of imidazole derivatives................107

2.2.8 1,4,5-Triazahexa-1,3,5-trienes: syntheses of pyrrole derivatives...................108

2.2.9 Structural features of oxazapolyenes...............................................................110

3. CONCLUSION.....................................................................................................117

4. ACKNOWLEDGMENTS....................................................................................118

5. PUBLICATIONS INCLUDING THE CONTENT OF THE REPORT...............120

1. INTRODUCTION

The relevance of the research work. Heterocyclic compounds are the most extensive and diverse type of organic compounds. Heterocyclic fragments are part of both natural biologically active compounds and synthetic compounds with useful properties. Heterocycles are in great demand for the creation of new drugs and the production of new materials, so the development of convenient and efficient methods for their synthesis is an important and actively developing area of organic chemistry all over the world.

Conjugated heteropolyenes, such as azabuta-1,3-dienes and aza-/diaza-/oxaza-/oxadiazahexa-1,3,5-trienes, etc., occupy an important place among the substrates for the preparation of heterocycles. These highly unsaturated compounds are commonly divided into three types: electron-rich, neutral, and electron-deficient heteropolyenes. Compounds of the latter type, which have one or more strong electron-withdrawing groups, exhibit a particularly varied and sometimes unexpected reactivity. The most common reactions of electron-deficient heteropolyenes include nucleophilic addition reactions, as well as cycloaddition reactions and electrocyclizations. At the same time, the use of heteropolyenes for the synthesis of heterocyclic compounds is associated with serious problems due to the limited synthetic availability of heteropolyenes of the required structure. While 1-azabuta-1,3-dienes are easily obtained by condensation of a,P-unsaturated carbonyl compounds with primary amines, methods for the synthesis of their isomers, 2-azabuta-1,3-dienes, are more complex and allow to introduce only a limited set of substituents. In the presented study, an alternative approach to azapolyenes was developed, which is based on ring opening of synthetically available three- and five-membered heterocycles under the action of transition metal carbenoids. The latter are generated in situ from diazo compounds or their 1,2,3-triazole tautomers under catalysis with rhodium or copper compounds. This approach is quite universal, since it opens access to conjugated N-, N,N-, and N,O-containing butadienes, hexatrienes, and even octatetraenes in one synthetic operation. A unique feature of this approach is the interchangeability of some three- and five-membered heterocycles in reactions with carbenoids, which provides a flexible choice of substrate for obtaining azapolyene with the desired substitution pattern and double bond configurations. This dissertation is devoted to the elaboration of a new methodology for the synthesis of heteropolyenes and their use for the preparation of heterocyclic compounds, including those with useful properties.

Within the framework of this work, vinylnitrene transition metals complexes, which are formally derivatives of 2-azabutadiene, in which the C1 atom is replaced by a metal atom, are also classified as heteropolyenes.

The aim of this work was to develop a new strategy for the synthesis of nitrogen-containing heterocyclic compounds based on cyclizations of conjugated heteropolyenes.

In accordance with this goal, the following strategic tasks were solved in the work:

1. Rational design of reaction partners and selection of conditions for the synthesis/generation of aza- and oxazapolyenes and study of their structural features.

2. Investigation of the transformation pathways of aza- and oxazapolyenes depending on the reaction conditions, the substitution patterns, and the method of generation, including the study of the mechanisms of ongoing reactions using quantum chemical methods, to develop preparative methods for obtaining heterocycles.

3. Search for approaches to the generation of metalloazapolyenes and their use in the synthesis of heterocycles.

Scientific novelty

1. A new method for the generation of aza- and oxazapolyenes based on the reaction of 2H-azirines or azoles containing an N-O or N-N bond (isoxazoles, oxadiazoles, pyrazoles, 1,2,3-triazoles) with metallocarbenoids has been proposed. It was shown for the first time that the aromatic ring of oxadiazole, pyrazole, 1,2,3-triazole is able to open under the action of metallocarbenoids.

2. New types of reactivity of aza- and oxazapolyenes have been discovered: 1,6-electrocyclization of 1,4-diazahexatriene with dearomatization of the aromatic heterocycle; 1,5-electrocyclization of 4-aryl-2-azabutadienes to indole derivatives; intramolecular Diels-Alder reaction of 1,4,8-triazaoctatetraenes; rearrangement cyclization of 1-oxa-5,8-diazatetraenes; 1,5-cyclizations of 1-oxa-4-azatrienes to 3-hydroxypyrroles, 3,4-epoxypyrrolines, and 5-alkylideneoxazolines.

3. Valence 2-azabutadiene-2,3-dihydroazete isomerism and photo- and thermochromism of monocyclic 2H-1,4-oxazines were discovered and studied.

4. A new direction of stabilization of azirinium ylides was discovered - 1,5-electrocyclization in dihydroazirino[2,1-6]oxazoles, and the opening of the latter under the action of acetyl(methyl)ketene.

5. An approach to the generation of metalloazapolyenes based on transition metal (rhodium or iron) catalyzed ring opening of isoxazoles has been proposed. As a result, a new method for the synthesis of 2-halo-2H-azirines was developed and non-natural 2H-azirine-2-carboxylic acids were obtained for the first time.

6. An approach to the generation of metalloazapolyenes based on the copper-catalyzed ring opening of 2H-azirines was proposed, within which the reaction of copper-catalyzed azirine cycloaddition to the diazo group and to the double bond of cyclic enols was discovered.

Practical significance

1. New methods have been developed for the synthesis of three-membered heterocycles: 2-halo-2H-azirines, hard-to-reach 2H-azirine-2-carboxylic acids, and azirine-containing dipeptides and depsipeptides, demonstrating high antibacterial activity.

2. New methods have been developed for the synthesis of four-membered heterocycles: spiro- and dispiro-P-lactams and hard-to-reach 2,3-dihydroazetes. It has been shown that some representatives of the latter have a high apoptotic and low necrotic potential and are promising for the creation of anticancer drugs on their basis.

3. New methods have been developed for the synthesis of pyrrole derivatives: 3-hydroxypyrroles, 3-aminopyrroles, 3-alkoxypyrrolin-2-ones, 2-amino-4-pyrrolin-3-ones, and 2,2'-bis(4-pyrrolin-3-ones). It has been established that bispyrrolinones represent a new class of strong cytotoxic agents against human cancer cells.

4. New methods have been developed for the synthesis of N,N-heterocycles: 5-aminoimidazoles, 2-(2-aminovinyl)imidazoles, pyrazines, 1,2-dihydropyrimidines, and 2-aroylpyrimidines. Some representatives of the latter show selective cytotoxic activity against colorectal cancer cells and breast cancer.

5. New methods have been developed for the synthesis of aminofuranones (aminobutenolides) and N,O-heterocycles: 1,3,5-oxadiazines, 5-alkylideneoxazolines, and 2H-1,4-oxazines. Photo- and thermochromism of monocyclic 2H-1,4-oxazines was revealed.

6. New methods for the synthesis of bridged heterocycles have been developed: 2,6,8-triazabicyclo[3.2.1]octa-3,6-dienes, 4,6-dioxa-1-azabicyclo[3.2.1]oct-2-enes, and 5,7-dioxa-1 -azabicyclo[4.3.1]deca-3,8-dien-2-ones.

7. New methods have been developed for the synthesis of fused heterocycles: N-substituted indoles, 1,3'-bisindoles, pyrrolo[3,4-6]pyrroles, furo[3,4-6]pyrroles, thieno[3,4-6]pyrroles, indeno[1,2-6]pyrroles, pyrazino[2,3-6]indoles, 4H-pyrido[1,2-a]pyrazines, 2-azafluoranthenes, and 3,4-epoxypyrrolines.

Statements to be defended:

1. Methods for generating aza- and oxazapolyenes by ring-opening of 2H-azirines, isoxazoles, oxadiazoles, pyrazoles, and 1,2,3-triazoles under the action of metallocarbenoids.

2. New methods for the synthesis of nitrogen heterocycles based on nucleophilic cyclizations and electrocyclizations of aza- and oxazapolyenes.

3. Methods for the generation of metalloazapolyenes (vinylnitrene transition metal complexes) and their transformation into nitrogen heterocycles.

Methodology and research methods. In the course of the work, a modern methodology of organic synthesis was used, including reactions under thermal, catalytic, and photolytic conditions. The progress of reactions was monitored by TLC and 1H NMR spectroscopy. Synthesis conditions were optimized using analytical yields of products determined by 1H NMR spectroscopy. The structures of target compounds and intermediates were established using NMR spectroscopy, including two-dimensional spectra; in some cases, infrared and ultraviolet spectroscopy and X-ray diffraction analysis of single crystals were used. The purity of the obtained compounds was evaluated using 1H NMR spectroscopy and elemental analysis. In addition, the overall composition of the obtained compounds was confirmed by high resolution mass spectrometry data.

The degree of reliability of the obtained results. The reliability of the results of the work is confirmed by their reproducibility, the use of modern methods and approaches in the planning and implementation of the experiment, as well as a complex of modern physicochemical methods of analysis to prove the structure of the compounds obtained.

Approbation of the research work. The main results of the dissertation were presented by the author personally in the form of invited, oral, and poster presentations at the following conferences: VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium (Stavropol, 2022), All-Russian Conference on Natural Sciences and Humanities with international participation "Science of SPbU - 2021" (St. Petersburg, 2021), All-Russian Congress on the Chemistry of Heterocyclic Compounds "K0ST-2021" (Sochi, 2021), VI International

Symposium "The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems" (St. Petersburg, 2021), International Conference "Actual Issues of Organic Chemistry and Biotechnology" (Yekaterinburg, 2020), XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry (St. Petersburg, 2019), XI International Conference on Chemistry for Young Scientists "Mendeleev 2019" (St. Petersburg, 2019), VIII Youth Conference of the Institute of Organic Chemistry RAS (Moscow, 2019), V All-Russian Conference with international participation on organic chemistry (Vladikavkaz, 2018), 6th International Conference of Young Scientists on Organic Chemistry (St. Petersburg, 2014), All-Russian conference with international participation, dedicated to the scientific heritage of M.G. Kucherov (St. Petersburg, 2014), Organic Chemistry Conference Cluster OrgChem-2013 (St. Petersburg, 2013).

Publications on the dissertation. The results of the research were published in 32 articles (including 3 reviews on the topic of the dissertation) in international peer-reviewed journals of the first and second quartiles (Q1 and Q2), indexed by the Scopus and Web of Science databases.

Personal contribution of the author. The author was directly involved in determining the direction of research, planning and conducting experiments, analyzing and interpreting experimental data, summarizing the results and writing articles. Under the guidance of the author on the topic of this work, 9 final qualifying works were prepared and defended, including 4 master's theses. The author also took an active part in the preparation of Ph.D. theses of Smetanin I.A. (2017), Strelnikova Yu.O. (2021) and Sakharov P.A. (2021). The main part of the work was carried out with the financial support of grants from the Russian Foundation for Basic Research (projects 14-03-31117 and 1630-60130), the Council for Grants of the President of the Russian Federation (project MK-2698.2019.3), and the Russian Science Foundation (project 19-73 -10090), all headed by the dissertation author, as well as grants of the Russian Science Foundation 17-13-01078 and 20-13-00044, in which the dissertation author was the principal executor.

2. MAIN CONTENT OF THE REPORT

The report will consider the methods of generation of the following types of heteropolyenes, its reactivity and application in the synthesis of nitrogen heterocycles: (a) aza- and oxazapolyenes, which differ in the length of the conjugated system, its substitution, and also in the number and position of heteroatoms. The precursors for the generation of most heteropolyenes are 2H-azirines and isoxazoles, the latest achievements in chemistry of which were described by the dissertation author (in co-authorship) in review articles [1, 2]; (b) metalloazapolyenes, which are vinylnitrene complexes of transition metals - rhodium, iron, and copper. Schematic structures of heteropolyenes, which will be discussed in the report, are shown in the figure:

heteropolyenes

aza- and oxazapolyenes

2 3 4

2-azabuta-1,3-dienes

1-oxa-4-azahexa-1,3,5-trienes q-

Jt M

1.4-diazahexa-1,3,5-trienes ^n'

1 2 4 5 3

1.5-diazahexa-1,3,5-trienes

2,46

2-azahexa-1,3,5-trienes

metalloazapolyenes

M'

M

1 3 ^ 5

1-oxa-3,5-diazahexa-1,3,5-trienes

1,3,6-triazahexa-1,3,5-trienes ^n^^n^"^

N.

1 2 3 5 6

1,4,5-triazahexa-1,3,5-trienes

2.1 Metalloazapolyenes: syntheses of 2H-azirine and 1-pyrroline derivatives

The first part of the report is devoted to the methods of generation and cyclizations of metalloazapolyenes.

Preparation of 2-halo-2H-azirines [3-5]

Of particular interest for organic synthesis are functionalized azirines, such as haloazirines, containing a leaving group that can be substituted by various nucleophiles. We have developed a new convenient method for the synthesis of such azirines from 4-haloisoxazoles [3]. Dirhodium tetrapivaloate, Rh2(Piv)4, proved to be a very effective catalyst for the generation of metalloazapolyenes 2 from 4-haloisoxazoles 1 with an alkoxy or dialkylamino substituent at the C5 atom. The unstable metalloazapolyene intermediate 2 is then converted to the azirine-2-carboxylic acid derivative 3 with simultaneous catalyst regeneration. 2-Haloazirines 3 can be obtained by this method in gram amounts at a very low catalyst loading (up to 0.1 mol %), and in some cases without the use of chromatographic purification. The isomerization of 5-sulfanyl-substituted 4-haloisoxazoles 1 to the corresponding 2-haloazirines 4 is more efficiently catalyzed by iron(II) chloride tetrahydrate and also proceeds through the formation of metalloazapolyene 2. To obtain derivatives of 2-bromo- and 2-iodoazirine-2-carboxylic acids, instead of iron(II) chloride tetrahydrate it is more expedient to use iron(II) sulfate heptahydrate in order to avoid the exchange of halogens in the reaction product.

Later, it was demonstrated that the entire line of haloazirines can be obtained from bromoazirines 5 at room temperature under rather simple conditions [4]: for the synthesis of chlorides 6 and fluorides 7, by using tetrabutylammonium halides in dichloromethane (DCM), and for the synthesis of iodides 8, by using potassium iodide in acetone. This halogen substitution reaction is of great importance, since it allows the synthesis of fluoro-substituted azirines 7, which are difficult to obtain by other methods.

Hal

1

R1 = Ar, Me

FeCI2-4H20 [[M] 2 MeCN, rt

3 (58-97%) 17 examples

4 (66-90%) 3 examples

o

o

Kl, acetc 6 examp 80-99'

Ar

7 Bu4NCI, PCM Ar_T

^N Br 98o/0 Ar = Ph> x = MeO Cl

5 6

^\Bu4NF BU4NCJ^^

^\DCM DCM98% BU4N

Bu4NF, DCM Ar = Ph, X = MeO

Ar

N

N

8

7

X = MeO, /'-BuO, BnO, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl

At the same time, it was found that the reaction of 2-haloazirines with more complex nucleophiles does not always stop at the halogen substitution product and can proceed even with the opening of the azirine ring. For example, the reaction of bromoazirines 9 with arylacetic acids or malonic acid monoester in the presence of a base in acetonitrile leads to the formation of 5-aminobutenolides 10 and 11 [5]. A unique feature of this synthesis is the ability to control the regioselectivity of the process by using various bases: triethylamine makes it possible to obtain butenolides 10 with the vicinal position of amino and carbonyl groups, while the use of potassium carbonate leads to butenolides 11 with the geminal position of the same substituents. The reaction pathways leading to these products begin with the substitution of a halogen in azirine by an acyloxy group via the Sn2' mechanism to form azirine 12. Then, depending on the nature of the base, the acyloxy group in 12 is either replaced by another acyloxy group via the Sn2' mechanism, which leads to azirine 15, or is enolized, which triggers cyclization to fused aziridine 14. As a result of the aziridine ring opening in 14, butenolide 10 is formed. Butenolide 11 is formed as a result of a similar sequence of transformations "enolization / cyclization / opening of aziridine", but from acyloxyazirine 15. The influence of the base in this reaction is quite complex and, presumably, lies in chelation of two oxygen atoms with a potassium cation in intermediate 16.

11 (25-98%) 13 examples

R2 COR3

^L V-nh2

0 0 R1 10 (40-82%) 13 examples

R1 = Ar, Me, C02Me r2 = 4-02NC6H4 4-CIC6H4i C02Me R3 = OMe, Ph, pyrrolidin-1-yl

V 0 Ri\/ K N / y+ 6y cor3 b3se > 0 f r1A 12 r2 m r2 => y+ = HNEt3 o/yR2 __ °yVcOR3 cor3 " r1 y"cop3 °7<mh / 13 h 14 r1 nh2 10

Sn2' r2ch2co^ y+ = k+

r2 Y_ h RU t^COR3 R ^ j 15 n < — r2V> - cor3 r1v'v'"c0r3 r3o6 nh2 16 h 17 11

Preparation of 2H-azirine-2-carboxylic acids [6, 7]

Based on the isoxazole-azirine isomerization catalyzed by anhydrous iron(II) chloride, we succeeded in developing a rather simple and efficient method for the synthesis of hard-to-reach azirine-2-carboxylic acids 21 from 5-chloroisoxazoles 18 [6]. The synthesis is carried out in one synthetic step and includes three transformations: opening of chloroisoxazole 18 to metalloazapolyene 19, its cyclization to azirine-2-carbonyl chloride 20, and hydrolysis of the latter. Prior to our work, only two azirinecarboxylic acids were known, both isolated from natural objects. Our method turned out to be suitable for obtaining a natural representative, azirinomycin (in racemic form). Since azirinomycin exhibits antibacterial activity on a wide range of bacteria, we studied the antibacterial activity of the obtained new acids 21 against bacteria strains of the ESKAPE group.1 The most active was 3-phenyl-2#-azirine-2-carboxylic acid 21a. It is important that, in contrast to azirinomycin, the obtained aryl-substituted acids 21 turned out to be moderately cytotoxic, which makes it possible to use these compounds as antibiotics.

1 Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas

aeruginosa, Enterobacter spp.

FeCI,

R

N-0 18

R1 = Ar, Het, Me; R2 = H, Ar, Alk

MeCN.rt

R

[Fer

CI

19

Ph

,1 Vci

N R 20

H9O

O

N

R

O

1 VOH

N

R

MIC, ng/mL

E. faecium 9

OH S. aureus 9

P. aeruginosa 9

21a E. aerogenes 9

21 (60-98%) 20 examples

The presence of a carboxyl group makes azirinecarboxylic acids 21 attractive precursors for the preparation of more complex 2H-azirine derivatives. Using the Passerini and Ugi reactions, we successfully modified the carboxyl group of azirinecarboxylic acids 21, as a result, azirine-containing depsipeptides 22 and dipeptides 23 were obtained, while the azirine ring was not affected [7]. The study of the antibacterial activity of the obtained products 22 and 23 made it possible to identify the leader compound 22a, which is active against bacteria Staphylococcus aureus.

R5

rA)

2 O R4 R5

R 11 .tL

r1 COzH

\T-r2 N K

21

R1 = Ar, 2-th i€ R2 = H, Me

solvent-free

rv Passerini reaction

R4^N'r6

m ^ T""R>

N o

22 (56-99%) 26 examples

R3: R4:

RS:

: Alk, Ar

: Ar, Alk, Bz, Cy, H, C=CHR : H, Me

MeOH, rt Ugi reaction

N

N R6 O

23 (80-98%) 5 examples R3 = Alk; R4 = Ar; R6 = Ph, Me

Preparation of fused 1-pyrrolines [8-10]

It was shown that metalloazapolyenes can be formed not only from isoxazoles, but also from some azirines. Such metalloazapolyenes were able to add to multiple bonds, thereby forming a five-membered heterocycle. Thus, the copper-catalyzed reaction of 3-monosubstituted azirines 24 with cyclic diazoketoester 25 and diazoketoamides 26 leads to the formation of 1,2,3-triazoles 27 and 28 with ortho-fused (pyrrolo[3,4-6]pyrrole or furo[3,4-6]pyrrole) and spirocyclic (1-oxa-4,7-diazaspiro[4.4]nonyl or 1,7-dioxa-4-azaspiro[4.4]nonyl) substituents at the N2 atom, respectively [8]. It is noteworthy that the presented reaction proceeds with the retention of nitrogen atoms of the diazo compound and represents a new type of assembly of 1,2,3-triazoles from the "N-N" and "C-C-N"

synthons. The yields of the obtained compounds 27 and 28 are mostly low, but in some cases reach 30-40%. Spiro compounds 28 in most cases are formed as a mixture of diastereomers.

Ar

N2

25 (X = O)

>7

24

N