Новые методы асимметрического синтеза энантиомерно чистых α-аминокислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Столетова Надежда Владимировна
Столетова Надежда Владимировна
кандидат наук
2022
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 132
Оглавление диссертации кандидат наук Столетова Надежда Владимировна
Список сокращений
Введение
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1. Производные дегидроаланина в качестве субстратов
1.1. Алкен Зеебаха-Беквита (8ееЪасИ-ВескмиИ)
1.2. Хиральный никелевый (II) комплекс Белоконя с дегидроаланиновым основанием Шиффа_
1.3. Хиральные 2,5-дикетопиперазины
1.4. Другие хиральные субстраты с дегидроаланиновым фрагментом
2. Производные оксима, гидразона, нитрона и имина в качестве субстратов
2.1. Хиральные производные оксима,
2.2. Хиральные производные гидразона
2.3. Производное хирального нитрона
2.4. Хиральные имины
2.5. Ахиральные оксимы и производные иминов как субстраты в асимметрическом катализе
3. Радикалы, генерируемые из хиральных и ахиральных нитронов и других
азотосодержащих производных, в синтезе аминокислот
4. Энантиоселективное присоединение азотсодержащих радикалов к
а,в-ненасыщенным соединениям в присутствии хиральных катализаторов,
5. Радикалы, образованные из производных АК, в различных трансформациях
5.1. Радикалы, генерируемые в а-положении производных глицина, в синтезе АК
5.2. Модификация боковой цепи хиральных АК с помощью радикальной химии
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
6.1. Получение а-аминокислот с у-третичными и четвертичными углеродными центрами,
6.2. Получение фторалкилсодержащих а-аминокислот
6.3. Получение галогензамещенных а-аминокислот
6.4. Получение в-(1Н-индолил)аланинов, используя реакцию аза-Михаэлевского присоединения
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Благодарность
Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ в ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН в лаборатории Асимметрического катализа №116 в период с 2017 по 2021 гг. при финансовой поддержке грантов РФФИ № 18-33-20003, 19-33-90106, 20-03-00783 и гранта РНФ №
Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям с.н.с., к.х.н. В.А. Ларионову и зав.лаб., д.х.н. В.И. Малееву; сотруднику лаборатории РСА ИНЭОС РАН, к.х.н. А.С. Смольякову за исследование кристаллических структур синтезированных соединений, сотруднику лаборатории РСИ ИНЭОС РАН, к.х.н. М.Г. Медведеву за выполнение квантово-химических расчетов, а также всему коллективу лаборатории Асимметрического катализа №116 ИНЭОС РАН (рук. д.х.н. В.И. Малеев) за консультативную и методическую помощь и создание дружной рабочей атмосферы при выполнении настоящей работы. Отдельно автор благодарит н.с., к.х.н. Т.Ф. Савельеву, н.с., к.х.н. З.Т. Гугкаеву, студента А.Д. Мощенкова за помощь в выполнении работы.
Список сокращений:
АК - аминокислота
AAla - дегидроаланин
AIBN - азобисизобутиронитрил
MH - гидрид металла
ee - энантиоселективность
dr - соотношение диастереомеров, диастереоселективность
GS - ground state (основное состояние)
ES - excited state (возбужденное состояние)
SET - одноэлектронный перенос
HE - эфир Ганча
НАТ - перенос атома водорода
HFIP - гексафтор-шо-пропанол, 1,1,1,3,3,3-гекафторпропан-2-ол PCET - протон-связанный перенос электронов
Selectfluor - дитетрафторборат 1-фтор-4-хлорметил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Металл-темплатный подход для построения хиральных катализаторов и асимметрического синтеза биоактивных молекул2023 год, доктор наук Ларионов Владимир Анатольевич
Новые ахиральные субстраты и хиральные хелатирующие катализаторы для реакций асимметрического образования связи углерод-углерод в условиях межфазного катализа2003 год, кандидат химических наук Арутюнян, Сюзанна Робертовна
Новые хиральные реагенты и металлокомплексные катализаторы для асимметрического синтеза аминокислот2003 год, кандидат химических наук Петросян, Армине Александровна
Мультихиральные N, O-лиганды ряда [2.2]парациклофана: Синтез и применение2003 год, кандидат химических наук Данилова, Татьяна Игоревна
Стереонаправленное формирование асимметрических центров в реакциях образования связи С-С при участии комплексов переходных металлов2006 год, доктор химических наук Малеев, Виктор Иванович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы асимметрического синтеза энантиомерно чистых α-аминокислот»
Введение
Актуальность работы. Хорошо известно, что существует 20 незаменимых белковых а-аминокислот (а-АК), которые являются основными «строительными блоками» пептидов и белков в живых системах. Но кроме них на сегодняшний день описано/известно более 800 небелковых природных АК и более тысячи небелковых синтетических АК [1-13]. Небелковые АК вызывают большой интерес, потому что они при включении в состав пептидов и белков способны изменять их физико-химические свойства, что в свою очередь приведет к улучшению их биологической активности и повышению стабильности, что особенно ценно для биохимии и медицины [14-22]. Более того, небелковые АК так же, как и белковые, являются перспективными гомохиральными соединениями, из которых получают фармпрепараты и лекарства [23-26]. Во многих разработанных в наши дни лекарственных препаратах небелковые АК либо выступают в качестве фармакофора, либо биоизостера [23]. С другой стороны, введение АК фрагмента в препарат может приводить к снижению токсичности и повышению его биодоступности, а также улучшению устойчивости лекарственного соединения [22, 23, 27-30]. Недавним примером является разработанный компанией «Джилеад» («Gilead») препарат «Воксилапревир» («Voxilaprevir») - ингибитор протеазы вируса гепатита С, содержащий синтетическую (1^,2^)-1-амино-2-(дифторметил)-циклопропанкарбоновую кислоту, который был разрешен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения гепатита С в 2017 [31].
Кроме того, синтетические небелковые АК широко применяются в области асимметрического катализа, где они используются для синтеза хиральных органокатализаторов, в качестве хиральных лигандов или как исходные материалы для синтеза хиральных лигандов в металлокомплексном катализе [32-36] и в разработке новых искусственных энзимов [37-43].
На данный момент стандартными методами синтеза энантиомерно чистых небелковых АК являются асимметрическая реакция Штрекера [44-46], модификация производных глицина с использованием хиральных вспомогательных агентов [3, 5-7, 4749], и хиральных катализаторов (в большинстве случаев межфазного типа) [50-57], а также асимметрическое гидрирование производных дегидроаминокислот, с использованием хиральных комплексов переходных металлов [58-60]. Однако указанные методы имеют значительные ограничения. В частности, широкое использование межфазного катализа затруднено лимитированным классом субстратов, в некоторых случаях высокой ценой катализатора, а также низкой устойчивостью функциональных групп субстратов в
условиях реакции. Кроме того, сложной задачей является прямое введение в АК функциональных групп, таких как перфторалкильные и ароматические группы, тогда как такие аминокислоты представляют наибольший интерес в исследованиях модификации пептидов. Для получения таких АК в большинстве случаев неизбежны длительные и многостадийные синтезы.
Говоря об асимметрической реакции Штрекера, стоит отметить, что она не позволяет получить а,а-дизамещенные аминокислоты [61]. Эллман (Е11тап) и сотрудники разработали метод асимметрического стехиометрического синтеза, пригодный для практического применения, но и тут существует несколько недостатков: 1) требуется подготовка необходимого альдегида, 2) нужно провести гидролиз нитрильной группы и 3) необходимы токсичные реагенты [48]. Таким образом, разработка универсальных, простых и экономичных методов получения небелковых АК в энантиомерно обогащенном виде является одной из актуальнейших задач органической синтетической химии.
Поскольку большинство известных методов синтеза АК основано на классических ионных реакциях, можно предположить, что для решения ряда фундаментальных проблем синтеза энантиомерно чистых небелковых АК можно использовать подходы на основе применения радикальных процессов. В этом контексте реакция радикального кросс-сочетания становится привлекательным, мощным и эффективным инструментом для синтеза АК, получение которых классическими способами затруднительно [62-68]. Кроме того, радикальная химия представляет собой подходящую стратегию для хемоселективной модификации пептидов и белков за счет того, что в большинстве случаев генерация радикалов происходит в мягких условиях, и вследствие этого сохраняется высокая толерантность к функциональным группам [63-68]. В целом, радикальный подход [69-74] широко применяется в области тонкого органического синтеза для быстрого построения сложных молекул [75-77] и для полного синтеза природных соединений в безопасных и мягких условиях [78-83].
Дополнительно можно отметить, что даже в природе многие окислительные процессы, катализируемые гемопротеинами и металлопорфиринами, протекают по радикальному механизму [84].
Цель работы. Целью данной работы является разработка новых методов синтеза энантиомерно чистых труднодоступных небелковых а-АК. При этом решались следующие задачи:
1) создание оригинального метода получения а-АК с у-третичными и четвертичными углеродными центрами с помощью радикальной реакции железо-
катализируемого присоединения различных олефинов к двойной связи дегидроаланинового комплекса никеля(П) ((5)-ВРВ-№-Д-А1а);
2) использование радикальной реакции перфторалкилирования двойной связи (5)-ВРВ-№-Д-А1а, инициируемой 4-цианопиридинбороновым радикалом, с целью получения перфторалкил содержащих а-АК;
3) разработка метода получения галогенсодержащих а-АК с применением инициируемой 4-цианопиридинбороновым радикалом радикальной реакции алкилирования двойной связи (5)-ВРВ-№-Д-А1а;
4) разработка нового метода получения Р-(Ш-индолил)-аланинов через реакцию аза-Михаэлевского присоединения различных индолов к двойной связи комплекса N1(11) (5)-ВРВ-№-Д-А1а;
5) применение разработанного методик для синтеза труднодоступных небелковых а-АК в энантиомерно обогащенной форме в граммовых количествах.
Научная новизна работы и практическая значимость. В ходе выполнения работы были разработаны новые методы синтеза труднодоступных энантиомерно чистых небелковых а-АК с использованием радикальной химии. В частности, был предложен метод для синтеза а-АК с у-третичными и четвертичными углеродными центрами с помощью радикальной реакции железо-катализируемого сочетания различных олефинов с двойной связью комплекса (£)-ВРВ-№-Д-А1а. Данный метод позволил получить набор производных а-АК, содержащих не только у-третичные и четвертичные углеродные центры, но также и АК, содержащие различные функциональные группы. Были выделены и охарактеризованы (5)-2-амино-3-(1-метилциклогексил)-пропановая кислота (ингибитор человеческого катепсина 5), (5)-2-амино-4-метил-4-фенилпентановая кислота (данную аминокислоту сложно получить простым алкилированием), 2-амино-4-(метокси(метил)фосфорил) пентановая кислота (аналог фосфинотрицина - потенциального гербицидного препарата). На следующем этапе была исследована радикальная реакция перфторалкилирования, инициируемая 4-цианопиридинбороновым радикалом. На ее основе предложены новые методы для получения труднодоступных перфторалкилсодержащих и галогенсодержащих а-АК в энантиомерно чистой форме. Впервые выделена и охарактеризована (5)-2-амино-4,5,5,5-тетрафтор-4-(трифторметил)пентановая кислота (фторсодержащий аналог лейцина, фрагмент данной аминокислоты представлен в препарате Оданакатиб (ОёапасайЬ) - ингибиторе катепсина К (саШерБт К)). Также выделена (5)-2-амино-4,4,4-трихлобутановая кислота (хлорсодержащий аналог метилаланина). Впервые разработан метод для синтеза Р-(Ш-индолил)-аланинов, используя реакцию аза-Михаэлевского присоединения индолов к
7
двойной связи комплекса (5)-ВРВ-№-Д-А1а. Показано, что присоединение индолов происходит по положению азота (подтверждено квантово-химическими расчетами). Впервые выделены и охарактеризованы Р-(1Н-индолил)-аланины.
Теоретическая значимость. Данная работа вносит фундаментальный вклад в разработку новых методов синтеза труднодоступных энантиомерно обогащенных а-АК.
Методология и методы диссертационного исследования. Были выбраны реакции, проведена оптимизация условий выбранных реакций путем варьирования растворителя, температуры, загрузки реагентов, протонирующих добавок. Затем исследована субстратная специфичность каждой реакции с использованием различных прекурсоров радикалов. На следующем этапе проведено масштабирование реакций и выделение целевых практически значимых АК. В диссертационном исследовании использовались методики работы с линией Шленка. Структура всех соединений была
1 13 19 31
подтверждена спектроскопией ядерного магнитного резонанса на ядрах Н, С, Б, Р и масс-спектрометрией высокого разрешения. Структура некоторых соединений определена с помощью метода рентгеноструктурного анализа. Энантиомерная чистота целевых аминокислот определена с помощью хиральной ВЭЖХ-хроматографии и данных оптического вращения.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Разработка нового метода получения труднодоступных энантиомерно чистых а-АК с у-третичными и четвертичными углеродными центрами.
2. Разработка нового метода получения труднодоступных энантиомерно чистых перфторалкилсодержащих а-АК.
3. Разработка нового метода синтеза труднодоступных энантиомерно чистых галогенсодержащих а-АК.
4. Разработка нового метода получения труднодоступных энантиомерно чистых Р-(1Н-индолил)-аланинов.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. Автор внесла основной вклад в теоретическую и экспериментальную работу при выполнении диссертационного исследования. Провела анализ литературы, участвовала в постановке целей и задач, обсуждении результатов, разработке методов синтеза. Выполнила большую часть экспериментальной работы, включающую синтез исходных веществ, оптимизацию условий выбранных реакций, исследование субстратной специфичности и выделение целевых АК. Принимала непосредственное участие в подготовке к публикации и написании научных статей и
тезисов докладов, а также представляла доклады по теме диссертации на конференциях различного уровня.
Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждалась физико-химическими методами анализа. Воспроизводимость полученных данных обеспечивалась экспериментальной работой с контролем условий и следованиям методикам, а также использованием приборов и измерительных средств необходимой точности и многократным повтором экспериментов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях: 5th EuChemS Inorganic Chemistry Conference "EICC-5" (Москва, 2019); Catalysis and Organic Synthesis "ICCOS-2019" (Москва, 2019); VI Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» "МОБИ-ХимФарма2020" (Нижний Новгород, 2020); XXII Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера, посвященная 125-летию со дня основания Томского политехнического университета "ХХТ-2021" (Томск, 2021).
Публикации. Основное содержание работы отражено в 8 публикациях, а именно: 4 - в научных журналах, рекомендованных ВАК, 4 - в сборниках тезисов докладов научных конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста; включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, заключение, экспериментальную часть и список литературы (206 ссылок), содержит 13 рисунков, 71 схему и 6 таблиц.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
В обзоре рассмотрены методы асимметрического синтеза сложных небелковых АК с использованием селективных реакций радикального кросс-сочетания, описаны синтезы широкого круга энатиомерно обогащенных АК и их производных с использованием большого набора субстратов и различных методов генерации радикалов.
Литературный обзор разбит на пять основных разделов, а именно:
1) присоединение к хиральным производным дегидроаланина радикалов, образующихся при фотокатализе и катализе переходными металлами, или с помощью других инициаторов;
2) присоединение радикалов к энантиомерно чистым, хиральным (содержащим хиральные вспомогательные фрагменты) оксимам, гидразонам и иминам, и энантиоселективное присоединение радикалов к ахиральным оксимам или производным имина в присутствии хиральных катализаторов;
3) сопряженное присоединение а,Р-ненасыщенных сложных эфиров к радикалам, образованным из (а-)хиральных нитронов или других азотосодержащих производных, содержащих хиральные вспомогательные агенты;
4) энантиоселективное присоединение азотосодержащих радикалов к а,Р-ненасыщенным соединениям в присутствии хиральных катализаторов;
5) образование а-углеродного радикала из производных АК, содержащих хиральные вспомогательные агенты, или функционализация боковой цепи энантиомерно чистых производных АК.
В обзоре будут детально рассмотрены и обсуждены предлагаемые авторами работ механизмы описанных радикальных реакций.
Хотя пионерские работы в области радикальной химии применительно к синтезу энантиомерно обогащенных аминокислот были основаны на использовании «жестких» и токсичных инициаторов радикалов, таких как EtзB, BuзSnH и AIBN [85-99], позже было показано, что и менее токсичные цинк, индий и медь также способны в качестве восстановителей генерировать радикалы из менее активных реагентов [100-107].
За последние 5 лет благодаря применению фотохимии был начат новый виток развития в асимметрическом синтезе небелковых АК. Экономичные и «зеленые» подходы были разработаны путем применения легкодоступных карбоновых кислот и аминов для прямого радикального присоединения в мягких условиях [108-113].
1. Производные дегидроаланина в качестве субстратов
Дегидроаланин (AAla) - это встречающаяся в природе некодируемая аминокислота, не существующая в свободной форме и находящаяся в основном в пептидах. Фрагмент AAla является универсальным синтетическим инструментом для простой модификации пептидов или белков с помощью различных реакций, таких как присоединение по Михаэлю [7], циклоприсоединение Дильса-Альдера [114] и радикальное присоединение в мягких условиях [108, 110-112, 115-120]. Производные дегидроаланина также широко применяются в качестве электрофильных реагентов в ионных реакциях для асимметрического синтеза неприродных АК [7, 66, 121, 122]. Учитывая олефиновый характер производных AAla, неудивительно, что они могут легко реагировать с различными радикалами [62-64]. В этом разделе будут рассмотрены работы, описывающие различные типы субстратов AAla с хиральными вспомогательными лигандами, присоединенными либо к аминогруппе, либо к карбоксильным группам, которые применялись в реакциях радикального присоединения для асимметрического синтеза различных как белковых, так и небелковых АК.
1.1 Алкен Зеебаха-Беквита (Seebach-Beckwith)
В 1987 г. Зеебах (Seebach) впервые синтезировал хиральное производное AAla 1a (#-бензоил-(2£)-метиленоксазолидинон) [123], которое впоследствии широко применялось в качестве субстрата для диастереоселективного синтеза различных АК, в частности, методом радикальной химии [85, 87, 89, 91, 93, 100, 101, 108-112, 117]. Так, уже в 1990 г. Беквит (Beckwith) впервые применил этот субстрат ((S)-1a) для синтеза ряда небелковых а-АК с помощью радикального процесса (Схема 1) [85].
A: Rl, Bu3SnH, AIBN бензол, rt, UV О или О ^
Vl^ В: RHgCI, NaBH4 A-^R
ov Г CH2CI2/H20 w О Т -^
fBu Г R = Me, Вп, iPr, tBu, Су, C4Fg ®u /
Ph адамантщ CH2OMe
(S)-1a тетра-0-ацетилглюкозил „„
20->95% выходы
42->96% de
Предполагаемый механизм
k— — fr PG ef PG
Схема 1. Асимметрический синтез производных АК 2 путем добавления углеродных радикалов к хиральному субстрату 1а (Беквит, 1990) [85, 87].
Сообщалось, что алкильные радикалы, генерируемые либо системой трибутилстаннан/AIBN из алкилиодидов при облучении УФ-светом при комнатной температуре, либо боргидридом натрия из алкилртутьхлорида, присоединялись по двойной связи (S)-1a, образуя соответствующие транс-продукты 2 с выходами >95% и соотношением диастереоизомеров до 50:1 (Схема 1) [85, 87]. Авторы предположили, что реакция протекает через присоединение образующегося радикала к двойной связи (S)-1a с получением промежуточного интермедиата, который дает целевой продукт путем диастереоселективного переноса атома водорода от гидрида металла (MH) (Схема 1) [87]. Примечательно, что диастереоселективность (dr) зависела как от структуры образующегося алкильного радикала, так и от природы гидрида металла [85, 87]. Авторы показали, что реакции с трибутилстаннаном всегда давали более высокое соотношение диастереоизомеров, чем реакции с алкилртутьхлоридами, но в случае последнего достигались более высокие выходы [87].
В последующем было изучено влияние различных ^-защитных групп в AAla субстрате 1 на диастереоселективность реакции [87]. Было показано, что dr сильно зависит от природы защитной группы, и лучшее соотношение диастереомеров dr (98:2) было достигнуто в случае субстрата (S)-1b, содержащем Cbz-группу. Интересно, что в этом случае образующийся продукт 3a имел цис-конфигурацию, а не транс как в предыдущей работе [85]. По мнению авторов, наиболее вероятной причиной этого можно считать стерические факторы (Схема 2). На финальном этапе путем гидрирования цис-3а с палладием на угле в этилацетате была выделена целевая AK (S)-4a с высоким выходом (>95%). Используя разработанный метод, авторы синтезировали единственный диастереоизомер глюкозильного производного цис-3Ь с выходом 88% и далее выделили целевую AK (R)-4b с количественным выходом [87].
В 2000 году Джонс (Jones) и Илей (Iley) сообщили об еще одном интересном применении субстрата (S)-1b для синтеза новых гетероциклических а-АК с остатками нуклеиновых кислот в их боковых цепях (Схема 3) [91,93]. Были получены цис-продукты 5 и 6, содержащие пиримидиновые и пуриновые группы, с выходами 11-75% и с высоким dr (>98:2) (Схема 3). Последующая трансформация соответствующих аддуктов 5 и 6 путем гидрирования с палладием на угле привела к образованию необычных АК (S)-7 и (S)-8, содержащих пиримидиновые и пуриновые (азотистые) группы в боковых цепях, с выходами в диапазоне 52-90% [91,93].
о
о>Г
©и
СЬг
СуНдС! ЫаВН3СМ
ТНР
\\ Н Н2 о
- «ггп
Ви
цис- За 60% выход 98:2 &
(вНа >95% выход
и
с^У
СН2ОАс
АсО АсО
АсО
I
/Ви
У-к
/ СЬг
Ви3ЗпС1 (10 мол%)
ЫаВН4 ---►
(ВиОН
АсО.
(Я)-1Ь
ОАс
СН2ОАс и н2
Рс1/С
ЕЮАс
АсО-ГТ^ГоАс
цис- ЗЬ 88% выход >99:1 (¡г
МН2
(Я?)-4Ь >95% выход
Схема 2. Асимметрический синтез АК, содержащих циклогексильную и глюкозидную группы, путем соряженного добавления радикалов к хиральному субстрату (5)-1Ь (Беквит, 1995) [87].
и
о>Г
\__N
«А/
"лТви38пН, А1ВЫ толуол> геАих
или
О
ХТ
4
\\ н / -*
/О.»*4 цис- 5 ЕЮН/Н20 О / 21-75% выходы \---NL >98:2 с/г
Н2 Рс!/С
О
ХУ
О М
с4„
1 / (5)-7
52-90% выходы
1Ви
.. чСЬг В: ВизвпС!, МаВН3СМ, ®и А1В1Ч, ¿ВиОН, геЯих N
СЬг
N
N4,
до 90% ее
(5)-1 Ь
рк
г«/ <4/ 11
н2
Рс!/С
N
А
Л^м
еюн/н2о
\—N
1Ви
СЬг
цис- 6 40% выходы >98:2 с/г
рк
О (
НО | 61-89% выходы N42 до 86% ее
Я1 = Н, Р11СО; Я2 = Н, Ме; Я3 = МН2, ГМНСОСНМе2, 0(СН2)2С6Н4М02; Я4 = Н, ЖАс; л = 1,2
Схема 3. Асимметрический синтез гетероциклических АК (5)-7 и (5)-8 с остатками нуклеиновых оснований путем соряженного радикального добавления производных пиримидина и пурина к хиральному субстрату (5)-1Ь (Джонс и Илей, 2000) [91,93].
В 2003 году Сестело (8е>&в1о) и Сарандесес {8агапёе$е$) разработали элегантный метод асимметрического синтеза небелковых а-АК, используя цинк/медную систему для генерации радикалов в водной среде [100]. Инициированная цинком и медью радикальная реакция присоединения различных алкилйодидов к (£)-1Ь приводила к образованию конечных ^ис-продуктов 9 с выходами до 99% и ёг >98:2 (Схема 4) [101].
о ш о 1)|_юн о
Y» Т\ Н 4 Llvjri О
Zn.Cu, , /f-R X
\ м \ n i
¿ ^Cbz ЕЮН/н20 ¿ Ctoz 2) н2. Pd/C NH2
íBu ультразвук íBu Et0H/H20
uuc g (S)-10
(S)-1 b r = alkyl 60-99% выходы 74"94% выходы
>98:2 dr
>99% ее
NHBoc ^_ \ ÍHB0C (S)-10a
» ~ .Л/l ^^ мп^^^^СОгМе 66% выход
Me02C ^^ HO | ^ >99% ее
NH,
Предполагаемый механизм
Zn(Cu) О О О н
^ультразвук (SyV^ /S^R Af
set V-nn set y-,4 \__ri
с Cbz ^ 4Cbz с Ncbz
ÍBu fBu ffiu
цис- 9
Схема 4. Асимметрический синтез АК (S)-10 путем добавления алкильных радикалов, генерируемых системой цинк/медь, к хиральному субстрату (S)-1b в водной среде (Сестело и Сарандесес, 2003) [100,101].
Целевые энантиомерно чистые АК (S)-10 были получены из аддуктов 9 с высокими выходами путем последовательного щелочного гидролиза с LiOH и гидрированием с палладием на угле (Схема 4). Авторы также расширили синтетическое применение разработанной методологии, используя более сложное, полученное из (^)-серина, йодидное производное - метиловый эфир (К)-К-трет-бутоксикарбонил-З-йодаланина. Соответствующий продукт цис-9а был получен в виде одного диастереомера с выходом 76%. Щелочной гидролиз с последующим гидрированием привел к энантиомерно чистой #-Бое-защищенной кислоте (S)-10a с выходом 66%, которая является нор-аналогом мезо-диаминопимелиновой кислоты (Схема 4) [101]. Механизм реакции был предложен авторами на основе работ Луче (Luche) [124-126]. На первом этапе одноэлектронный перенос (SET), происходящий на поверхности цинка/меди, на йодистый алкил в условиях ультразвука приводил к разрыву связи углерод-иодид и к образованию алкильного радикала. На следующей стадии происходило радикальное 1,4-присоединение к (S)-1b.
Второй SET процесс приводил к образованию енолята, который затем диастереоселективно протонировался либо водой, или этанолом (Схема 4) [ 100,101].
В 2017 году, после долгого перерыва, алкен (S)-1b был использован Джуи (Jui) и его сотрудниками для разработки практичного и масштабируемого метода диастереоселективного синтеза производных Р-гетероарильных и алкильных a-AK 11 в условиях генерации радикалов под действием света (Схема 5) [117].
0 RHal о
ft . lr(ppy)2dtbbpyPF6 ft "J О
J^f (1мол%) > c/T r aq'HCj,
VNn HE (1.3 экв) ^NVb 80 °C tBu CbZ DMS0/H20 (5:1) fBu Z
1h Blue LED, 23 °C' 16 ч син-11 (S)-12a
1 h 42-93% выходы 98% выход
>20:1 dr 97% ее
Схема 5. Асимметрический синтез производных 11 и непротеиногенной АК (^)-12а путем добаления радикалов, генерированных фотоокислительным катализом, к хиральному субстрату (5)-1Ь (Джуй, 2017) [117].
При облучении светом в присутствии фотосенсибилизатора (использовали 1
моль.% [Ъ•(ppy)2dtbbpy]+PF6-) образовывались соответствующие радикалы из
галогенированных пиридинов, других гетероциклов и фторированных соединений, и
затем присоединялись к дегидроаланиновому производному (5)-1Ь, что дало возможность
получить широкий круг производных АК 11 с выходами 42-93% и высокой
15
диастереоселективностью (>20:1) (Схема 5). Для примера, небелковый (S)-P-(2-пиридил)аланин 12a был выделен кислотным гидролизом аддукта 11a с выходом 98% и 97% ее. Авторы также предложили механизм реакции (Схема 5): сначала происходит возбуждение металлокомплексного [Ir111] фотокатализатора (GS ^ ES) (GS - ground state (основное состояние); ES - excited state (возбужденное состояние)) под действием света, а затем следует стадия SET, приводящая к восстановительному тушению ES эфиром Ганча (HE), который обеспечивает образование комплекса Ir(II) и радикала HE (оба восстановители). Второй SET, обеспечиваемый восстановителем Ir(II), генерирует соответствующий радикал из галогенированных пиридинов, который атакует двойную связь (S)-1b. На следующих этапах происходит восстановление аддукта радикалом HE до карбаниона и последующее протонирование водой с получением желаемых продуктов 11 (Схема 5) [117]. В последующей работе та же группа сообщила об «элегантном хемоселективном и надежном методе асимметрического синтеза» производных а-АК 13, содержащих третичные аминогруппы, путем фотохимии (Схема 6) [108].
?i lr[(dFCF3)ppy]2dtbbpy+ о R1
Л-ч^ (1мол%)
Vri + r-n-h -^ cfT R
\—N + R
í" sc i
(S)-1b
^Cbz MeCN, 23 °C, 12 ч V-Nw
iBu _ с Cbz
Blue LED fBu
син-ЛЪ 25-91% выходы до >20:1 dr
Предполагаемый механизм О
I. ^oV^/f^M"
R^ - е" R2
а-аминометильный Cbz / Cbz ^ / Cbz
радикал-катион радикал
Схема 6. Асимметрический синтез производных а-АК 13, содержащих четвертичные амины (Джуи, 2018) [108].
Ряд аддуктов 13 с аминогруппами в боковой цепи были получены прямым присоединением фотогенерированных in situ а-аминометильных радикалов из неактивированных третичных аминов к хиральному алкену Зеебаха-Беквита (S)-1b с выходами 25-91% и dr до >20:1 (Схема 6). Затем разработанный метод был применен для прямой функционализации сложных биоактивных молекул, содержащих третичные аминогруппы, таких как морфинан, декстрометорфан и блокатор кальциевых каналов -дилтиазем, #-арилпиперидин, репаглинид и стрихнин. Предлагаемый механизм реакции
также изображен на схеме 6, где а-аминорадикал был генерирован посредством окисления по механизму SET с помощью возбужденного фотокатализатора иридия [108].
Группа Гаунта (Gaunt) разработала перспективный метод для асимметрического синтеза производных АК с помощью мультикомпонентной фотокаталитической реакции гидроаминоалкилирования алкенов (Схема 7) [109, 127].
1г(рру)з (1 мол%)
9. О Hantzsch ester О R1
Л^^ U propionic acid (20 мол %) JL
+ + ^ -°ч ' r' ^
v—n r h i, j \_-n 1 1
i* Cbz 4 EMS S \
mu CH2CI2,RT,2 4 tBu CbzX
(S)-1b 14
40 W Blue LED
32-64% выходы 1:1->20:1 dr
Схема 7. Асимметрический синтез производных а-АК 14, содержащих четвертичные амины (Гаунт, 2018) [109].
Восстановительное фотокаталитическое сочетание параформальдегида или кетонов, диалкиламинов и алкена (S)-1b дало производные АК 14 со сложной структурой, содержащие третичные алкиламины, в одну стадию. Важно отметить, что разработанный метод был применен для функционализации таких лекарственных средств, как дезлоратидин, амоксапин и ципрофлоксацин на конечных стадиях. Механизм описанной реакции представлен на схеме 7. Процесс гидроаминоалкилирования двойной связи в субстрате (S)-1b включает в себя катализируемое видимым светом восстановление in situ
17
образующегося иона иминия с селективным образованием алкилзамещенных а-аминорадикалов, которые впоследствии реагируют с алкеном 1b с образованием связи Csp3-Csp3 (Схема 7) [109].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Хиральные стереохимически инертные положительно заряженные металлокомплексы как катализаторы асимметрических превращений2014 год, кандидат наук Ларионов, Владимир Анатольевич
Оптически активные производные α-аминированных карбонильных соединений: получение и использование в асимметрическом синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений2012 год, кандидат химических наук Уткина, Анастасия Андреевна
Стереонаправленный синтез α-аминокислот2002 год, доктор химических наук Кочетков, Константин Александрович
Новые хиральные 1-моно- и 1,2-дифосфолы – синтез и свойства2019 год, кандидат наук Ощепкова Елена Сергеевна
Реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода2018 год, кандидат наук Афанасьев Олег Ильич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Столетова Надежда Владимировна, 2022 год
// Вг
СР
V/ 3 В и трибромтрифторэтана в виде красного порошка (34.0 мг,
/ / выход 46%) согласно общей методике 5. Элюент: хлористый
N1, ^„/^Вг N
метилен/этилацетат 20/1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) 5 = 8.17-8.01 (т, 3И), 7.587.43 (т, 3И), 7.40-7.26 (т, 3И), 7.23-7.11 (т, 2И), 6.97 (d, 3 = 7.2 Гц, 1И), 6.72-6.56 (т, 2И), 4.46 (d, 3 = 12.4 Гц, 1И), 4.39-4.22 (т, 1И), 3.68-3.42 (т, 4И), 3.37-3.16 (т, 1И), 2.912.70 (т, 2И), 2.66-2.42 (т, 1И), 2.28-1.98 (т, 2И).
13C ЯМР (101 MHz, CDCl3) 5 = 180.5, 177.1, 171.9, 142.8, 133.6, 133.4, 132.9, 131.6,
130.4, 129.3, 129.2, 129.0, 127.6, 127.3, 126.1, 123.8, 121.0, 75.1, 70.5, 67.9, 63.5, 57.5, 53.6,
53.3, 44.6, 30.8, 24.9, 24.6, 23.9.
19F ЯМР (376 ЫГц, CDCl3) 5 = -77.89 (s, 3F).
[a]D20 +1400 (c 0.02, MeOH).
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо)
фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-трибромпропил) пропановой кислоты (7г)
^^ _Ph о Продукт (£,£)-7г был получен из хирального комплекса Ni(II)
\ СВго В и тетрабромметана в виде красного порошка (30.2 мг, выход
-' /Ч /"ч/
—N n 40%) согласно общей методике 5. Элюент: этилацетат.
0 ^ ^ .ph 1H ЯМР (400 ЫГц, CDCl3) 5 = 8.17 (d, J = 8.6 Гц, 1H),
8.09 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.7 Гц,
2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.9 Гц, 2H), 4.45 (d,
J = 12.6 Гц, 1H), 4.28 (dd, J = 7.7, 4.2 Гц, 1H), 3.86 (dd, J = 15.3, 7.8 Гц, 1H), 3.69-3.45 (m,
5H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H).
13C NMR (101 ЫГц, CDCl3) 5 = 180.5, 176.7, 171.9, 142.9, 133.7, 133.4, 132.8, 131.6,
130.3, 129.4, 129.3, 129.0, 128.9, 127.8, 127.3, 126.1, 123.7, 120.8, 70.6, 70.3, 63.5, 60.3, 57.5,
31.2, 30.8, 24.0.
[a]D20 +1850 (c 0.02, MeOH).
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо)
фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-дибромфторпропил) пропановой кислоты (7д)
Ph о Продукт (£,£)-7д был получен из хирального комплекса Ni(II)
b'BBrr B и трибромфторметана в виде красного порошка (32.8 мг,
^—N n выход 47%) согласно общей методике 5. Элюент: этилацетат.
0 ^ ^ 1H ЯМР (400 M^, CDCl3) 5 = 8.13 (d, J = 8.3 Гц, 1H),
7.99 (d, J = 6.8 Гц, 2H), 7.47 (s, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.237.17 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.36 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.56-3.43 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.25 (t, J = 13.9 Гц, 1H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H).
13C ЯМР (101 M^, CDCl3) 5 = 180.4, 177.2, 172.3, 143.0, 133.9, 133.7, 133.3, 132.8, 131.6, 130.3, 129.4, 128.9, 128.9, 127.5, 127.0, 126.1, 123.7, 120.7, 91.3, 88.1, 70.5, 67.9, 63.4, 57.3, 53.9, 53.7, 30.6, 23.4.
19F ЯМР (282 MT^ CDCl3) 5 = -46.41 (s, 1F). [a]D20 +2400 (c 0.02, MeOH).
Комплекс N1 (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-дифторбромпропил) пропановой кислоты (7е)
РИ р Продукт (£,5)-7е был получен из хирального комплекса №(П)
С'-Вг В и дибромдифторметана в виде красного порошка (28.6 мг, выход 45%) согласно общей методике 5. Элюент: этилацетат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) 5 = 8.22 (ё, 3 = 8.5 Гц, 1Н), 8.05 (ё, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 7.60-7.49 (т, 3Н), 7.35 (1, 3 = 7.6 Гц, 2Н), 7.29-7.26 (т, 1Н), 7.23-7.13 (т, 2Н), 7.05-6.99 (т, 1Н), 6.70-6.60 (т, 2Н), 4.41 (ё, 3 = 12.6 Гц, 1Н), 4.16 (ёё, 3 = 6.6, 2.8 Гц, 1Н), 3.59 (ё, 3 = 12.7 Гц, 1Н), 3.56-3.39 (т, 3Н), 3.002.76 (т, 2Н), 2.65-2.43 (т, 2Н), 2.17-2.01 (т, 2Н).
13С ЯМР (101 МГц, СБС13) 5 = 180.5, 177.5, 172.5, 143.1, 134.0, 133.6, 133.3, 132.8, 131.6, 130.3, 129.4, 129.3, 129.0, 128.9, 127.6, 126.7, 126.1, 123.7, 122.3, 120.7, 119.2, 70.5, 65.7, 63.4, 57.2, 45.7, 30.7, 23.1.
19Б ЯМР (282 МГц, СБС13) 5 = -40.49 (б, 1Б), -40.63 (б, 1Б). [а]о20 +2050 (с 0.02, МеОН). Комплекс N1 (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-бромтетрафорбутил) пропановой кислоты (7ж)
Продукт (£,5)-7ж был получен из хирального комплекса
, РИ о
\ Н"1 О—^ н р N1(11) В и дибромтетрафторэтана в виде красного порошка
^ "ж У у
- / / (28.4 мг, выход 41%) согласно общей методике 5. Элюент:
//—Н N Д
О „А^/Ар^ Р р хлористый метилен/этилацетат 20/1.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) 5 = 8.20 (^ 3 = 8.6 Гц, 1Н), 8.06 (ё, 3 = 7.4 Гц, 2Н), 7.59-7.43 (т, 3Н), 7.36 (1, 3 = 7.5 Гц, 2Н), 7.30-7.27 (т, 1Н), 7.257.12 (т, 2Н), 6.94 (ё, 3 = 7.4 Гц, 1Н), 6.71-6.57 (т, 2Н), 4.42 (ё, 3 = 12.7 Гц, 1Н), 4.32-4.24 (т, 3 = 4.3 Гц, 1Н), 3.64-3.39 (т, 4Н), 2.89-2.75 (т, 1Н), 2.64-2.42 (т, 2Н), 2.25-1.99 (т, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, СБС13) 5 = 180.6, 177.9, 172.5, 143.0, 134.0, 133.5, 133.3, 132.8, 131.6, 130.3, 129.3, 129.2, 129.0, 128.9, 127.8, 126.6, 126.2, 123.8, 120.7, 75.0, 70.6, 64.2, 63.4, 57.2, 31.9, 30.8, 24.8, 22.9.
19Б ЯМР (376 МГц, СБС13) 5 = -66.62 (б, 2Б), -106.16 (ё, 3 = 252.0 Гц, 1Б), -109.33
(ё, 3 = 252.1 Гц, 1Б). [а]о20 +2450 (<
Общая методика 6. Реакция циклизации хиральных никелевых комплексов 7.
[а]о20 +2450 (с 0.02, МеОН).
В круглодонную колбу (10 мл) поместили хиральный комплекс Ni(II) 7 (50 мг, 1 экв.) в ацетонитриле (2 мл) и добавили DBU (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на воздухе в течение 15 минут. Полную конверсию для каждой реакции подтверждали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь упарили. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на SiO2 для получения желаемого продукта. Элюент: Хлористый метилен/ацетон 10/1. Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-дихлорциклопропил) пропановой кислоты (8а)
Продукт (£,£)-8а был получен из хирального комплекса Ni(II) 7а в виде красного порошка (38.8 мг, выход 82%) согласно общей методике 6.
1H NMR (400 ЫГц, CDCl3) 5 = 8.17-8.06 (m, 3H), 7.57-7.39 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.5 Гц, 2H), 7.25-7.09 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 6.77-6.64 (m, 2H), 4.31 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 3H), 3.04-2.87 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.8 Гц, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 0.60 (d, J = 9.7 Гц, 1H).
13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) 5 = 180.3, 170.3, 170.0, 143.5, 134.1, 134.0, 133.4, 133.1, 131.3, 130.6, 129.3, 129.0, 128.9, 128.8, 128.7, 126.8, 123.4, 120.8, 71.2, 64.4, 63.5, 62.9, 57.5, 33.9, 31.0, 23.6.
[a]D20 +2100 (c 0.02, MeOH). Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-ди(трифторметил)циклопропил) пропановой кислоты (8б)
Продукт (S,S)-86 был получен из хирального комплекса Ni(II) 7б в виде красного порошка (38.3 мг, выход 82%) согласно общей методике 6.
1H ЯМР (400 ЫГц, CDCl3) 5 = 8.32 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 8.12 (d, J= 7.5 Гц, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Гц, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 6.68 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 4.05-3.83 (m, 1H), 3.493.32 (m, 2H), 3.27 (d, J = 12.7 Гц, 1H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 0.67 (d, J = 9.3 Гц, 1H).
13C ЯМР (101 ЫГц, CDCl3) 5 = 180.1, 173.4, 169.2, 144.2, 134.4, 134.1, 133.9, 133.8, 131.1, 130.9, 129.2, 129.1, 128.9, 128.6, 125.7, 123.5, 122.4, 121.3, 120.5, 71.4, 63.3, 59.7, 57.8, 30.7, 23.2, 20.2.
^ ЯМР (282 МГц, CDa3) 5 = -59.67 (d, 3 = 8.7 Гц, 3F), -60.96 3 = 8.5 Гц, 3F). [а]о20 +2200 (c 0.02, MeOH). Комплекс N1 (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-трифторметилбром циклопропил) пропановой кислоты (8в)
Продукт был получен из хирального комплекса №(П)
срз 7в в виде красного порошка (23.4 мг, выход 51%) согласно Вг
общей методике 6.
^ ЯМР (400 MГц, CDClз) 5 = 8.31-8.06 (т, 3И), 7.607.39 (т, 3И), 7.33-7.26 (m, 3И), 7.20-7.04 (т, 2И), 6.93 (d, 3 = 7.5 Гц, 1Н), 6.77 3 = 8.2, 1.5 Гц, 1Н), 6.68 (1, 3 = 7.1 Гц, 1Н), 4.31 (^ 3 = 12.5 Гц, 1Н), 3.86-3.67 (т, 1Н), 3.53-3.41 (т, 2Н), 3.35 (d, 3 = 12.5 Гц, 1Н), 3.00-2.87 (т, 1Н), 2.66-2.48 (т, 1Н), 2.23-2.05 (т, 3Н), 0.42 3 = 10.1 Гц, 1Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDClз) 5 = 180.4, 171.2, 169.3, 143.8, 134.3, 134.2, 133.7, 133.5, 131.3, 130.7, 129.2, 129.0, 129.0, 128.8, 128.7, 126.8, 126.0, 124.0, 122.9, 121.3, 120.7, 71.3, 63.4, 59.9, 57.7, 41.6, 41.2, 31.3, 26.8, 23.5.
19Р ЯМР (376 МГц, CDaз) 5 = -64.86 (б, 3F). [а]о2° +2275 (с 0.02, МеОН). Комплекс № (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-дибромциклопропил) пропановой кислоты (8г)
Продукт (^,^)-8г был получен из хирального комплекса №(П) 7г ,Вг в виде красного порошка (25.6 мг, выход 57%) согласно общей Вг методике 6. (С^ОШа/С^ОН)
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) 5 = 8.16-8.10 (т, 3Н), 7.56-7.34 (т, 3Н), 7.33 (1, 3 = 7.7 Гц, 2Н), 7.20 3 = 7.4 Гц, 1Н), 7.18-7.11 (т, 2Н), 6.87 (^ 3 = 7.6 Гц, 1Н), 6.78-6.65 (т, 2Н), 4.32 (^ 3 = 12.7 Гц, 2Н), 3.52-3.39 (т, 3 = 16.9, 11.9 Гц, 3Н), 3.06-2.91 (т, 1Н), 2.73-2.57 (т, 1Н), 2.36-2.27 (т, 1Н), 2.25 (^ 3 = 10.1 Гц, 1Н), 2.16-2.05 (т, 1Н), 0.76 3 = 10.1 Гц, 1Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDClз) 5 = 180.3, 170.8, 169.8, 143.6, 134.1, 134.0, 133.5, 133.1, 131.3, 130.7, 129.4, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.7, 126.7, 123.4, 120.8, 71.3, 65.9, 63.6, 62.9, 57.5, 36.0, 32.1, 31.0, 23.9, 15.3.
[а]о20 +1550 (с 0.02, МеОН). Комплекс № (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен) амино)-3-(1-дибромциклопропил) пропановой кислоты (8д)
Смесь диастереомеров (£Д£)-8д и (З'Д^^д была получена из
Вг
р хирального комплекса №(П) 7д в виде красного порошка (32.0
мг, выход 73%, dr 1.4:1) согласно общей методике 6. Диастереомеры не были разделены. Смесь двух диастереомеров @,8,8)-8д и (S,S,R)-8д 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) 5 = 8.09 3 = 18.0, 10.2 Гц, 6Н), 7.59-7.39 (т, 6Н), 7.34 (1 3 = 7.6 Гц, 4Н), 7.24-7.09 (т, 6Н), 6.87 (ё, 3 = 7.4 Гц, 1Н), 6.84-6.77 (т, 1Н), 6.75-6.63 (т, 4Н), 4.38-4.24 (т, 2Н), 4.23-3.99 (т, 2Н), 3.57-3.39 (т, 5Н), 3.39-3.29 (т, 1Н), 3.102.93 (т, 1Н), 2.94-2.81 (т, 1Н), 2.76-2.53 (т, 2Н), 2.49-2.22 (т, 3Н), 2.19-1.95 (т, 2Н), 1.22 (ёё, 3 = 13.5, 6.4 Гц, 1Н), 0.65 (ёё, 3 = 18.9, 10.3 Гц, 1Н), 0.44 (ёё, 3 = 10.2, 6.5 Гц, 1Н).
13С ЯМР (101 МГц, СБС13) 5 = 180.3, 180.1, 171.2, 170.2, 169.1, 168.7, 143.3, 142.9, 134.5, 133.9, 133.9, 133.6, 133.5, 133.3, 133.0, 132.9, 131.4, 130.7, 130.4, 129.5, 129.1, 129.0, 129.0, 128.8, 128.6, 128.4, 128.4, 128.3, 127.0, 126.9, 123.5, 120.9, 120.8, 86.9, 83.7, 82.8, 79.8, 71.2, 71.0, 63.0, 62.7, 62.3, 62.2, 57.5, 57.3, 32.2, 32.1, 31.0, 30.9, 30.8, 29.7, 24.0, 23.6.
19Б ЯМР (282 МГц, СБС13) 5 = -129.90 (б, 1Б), -133.35 (б, 1Б). Значение dr определяли по соотношению площадей пиков сигнала Б (5',5',5)/(5',5'^)-8д в спектре19Б ЯМР выделенной смеси продуктов. (»У)-2-амино-4,4,4-трихлобутановая кислота 9
НОО(\ Продукт (5)-9 был получен из хирального комплекса №(П) 7а в виде
I
N142 С1 белого порошка (84.0 мг, выход 33%) согласно общей методике 2.
1Н ЯМР (400 МГц, Б20) 5 = 4.16 (ёё, 3 = 8.7, 2.7 Гц, 1Н), 3.54 (ёё, 3 = 16.0, 2.7 Гц, 1Н), 3.27 (ёё, 3 = 16.0, 8.7 Гц, 1Н).
13
С ЯМР (101 МГц, Б2О) 5 = 171.9, 96.0, 54.4, 52.6. [а]о20 +20.0 (с 0.2, Н2О).
Общая методика 7. Реакция аза-Михаэлевского присоединения различных индолов к хиральному дегидроаланиновому N¡(11) комплексу В
В сосуд Шленка поместили хиральный комплекс №(П) В (1.0 экв., 0.039 ммоль) и 2 мл растворителя (MeCN или СН2С12) и добавляли различные индолы (2.0 экв., 0.078 ммоль) и №Н (25 мол.%, 0.01 моль). Смесь перемешивали при указанной температуре (для каждой реакции) в инертной атмосфере. Полную конверсию для каждой реакции подтверждали с помощью ТСХ. Затем растворитель упаривали, и остаток очищали препаративной ТСХ или колоночной флэш-хроматографией на SiO2 (СНС13/ацетон, 5:1) с получением желаемого продукта.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил)(фенил)метилен)амино)-3-(1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10a)
1H), 7.98 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 7.06 (d, J = 3.2 Гц, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.68 (d, J = 4.0 Гц, 2H), 6.63 (d, J = 2.9 Гц, 1H), 4.67 (dd, J = 15.0, 4.2 Гц, 1H), 4.36 (t, J = 3.8 Гц, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.37 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.19 (dd, J = 9.7, 7.0 Гц, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 3H), 1.47-1.36 (m, 1H).
13С-ЯМР (101 МГц, CDCI3): 5 = 180.2, 177.5, 172.1, 143.4, 137.3, 133.8, 133.7, 133.2, 132.9, 131.5, 130.0, 129.6, 129.3, 129.2, 129.0, 128.8, 128.7, 127.4, 127.1, 125.7, 123.5, 122.4, 120.9, 120.6, 120.2, 110.2, 103.0, 71.1, 70.5, 63.4, 57.3, 49.9, 30.4, 22.9.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C36H33N4NiÜ3+ [M+H]+: 627.1901, найдено: 627.1920.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил)(фенил)метилен)амино)-3-(5-бром-1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10б)
Ph п Продукт (^,^)-10б был получен из хирального
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 = 8.25 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.80 (d, J = 1.7 Гц, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 4H), 7.04 (d, J = 3.2 Гц, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 6.58 (d, J = 3.1 Гц, 1H), 4.65 (dd, J = 15.0, 4.1 Гц, 1H), 4.35 (t, J = 4.0 Гц, 1H), 4.18 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 4.12 (dd, J = 15.0, 3.9 Гц, 1H), 3.39 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 9.9, 7.4 Гц, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, CDCl3): 5 = 180.2, 177.4, 172.2, 143.3, 136.8, 135.9, 133.7, 133.2, 133.0, 131.5, 130.7, 130.6, 130.1, 129.4, 129.2, 128.9, 128.8, 127.3, 127.1, 125.6, 125.3, 123.5, 123.3, 120.7, 113.5, 111.8, 102.5, 70.6, 70.5, 63.5, 57.3, 49.9, 30.4, 23.0.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C36H32BrN4NiÜ3+ [M+H]+: 705.1006, найдено: 705.1024.
Ph
О
Продукт (^,^)-10а был получен из хирального комплекса N1(11) В и индола в виде красного порошка (19.1 мг, выход 78%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при комнатной температуре в хлористом метилене.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 8.27 (d, J = 8.7 Гц,
комплекса № (II) В и 5-Вг-индола в виде красного порошка (13.5 мг, выход 55%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при 80 оС в ацетонитриле.
Кристаллографическая информация о соединении 10б депонирована в Кембриджский Кристаллографический Банк Данных (CCDC 1893948).
Комплекс N1 (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил)(фенил)метилен)амино)-3-(6-хлор-1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10в)
1H), 7.99 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.71-6.64 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.57 (d, J = 2.9 Гц, 1H), 4.71 (dd, J = 14.9, 5.0 Гц, 1H), 4.38 (t, J = 4.5 Гц, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.45 (d, J = 12.7 Гц, 1H), 3.28 (dd, J = 9.4, 7.2 Гц, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.39-2.19 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H).
13С-ЯМР (101 МГц, CDCl3): 5 = 180.4, 177.1, 172.3, 143.3, 137.5, 133.8, 133.5, 133.2, 133.0, 131.5, 131.2, 130.1, 130.0, 129.2, 129.0, 128.9, 128.8, 128.5, 127.4, 127.1, 125.6, 123.5, 121.6, 120.9, 120.7, 110.1, 103.1, 70.5, 63.4, 57.2, 50.4, 30.6, 29.7, 23.2.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C36H32ClN4NiÜ3+ [M+H]+: 661.1511, найдено: 661.1530.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил)метилен)амино)-3-(5-метил-1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10г)
Продукт (^,^)-10г был получен из хирального
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 8.25 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 Гц, 2H), 7.597.46 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J= 3.2 Гц, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.68 (d, J = 4.0 Гц, 2H), 6.53 (d, J = 3.1 Гц, 1H), 4.63 (dd, J = 15.1, 4.1 Гц, 1H), 4.36 (t, J = 4.6 Гц, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.20 (dd, J = 9.8, 7.2 Гц, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.981.78 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, CDCI3): 5 = 180.3, 176.4, 172.1, 143.3, 135.7, 133.8, 133.7, 133.2, 132.9, 131.5, 130.0, 129.7, 129.4, 129.3, 129.3, 129.2, 128.83, 128.8, 127.5, 127.1, 124.0, 123.6, 120.6, 120.5, 109.9, 102.5, 96.1, 70.5, 63.5, 57.4, 49.9, 30.3, 29.7, 23.0, 21.3.
С1 Продукт (^,^)-10в был получен из хирального комплекса \ N1(11) В и 6-С1-индола в виде красного порошка (14.9 мг, выход 65%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при 80 оС в ацетонитриле.
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 = 8.33 (d, J = 8.7 Гц,
комплекса №(П) В и 5-Ме-индола в виде красного порошка (20.0 мг, выход 80%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при 80 оС в ацетонитриле.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C37H35N4N1Ü3+ [M+H]+: 641.2057, найдено: 641.2074.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил)метилен)амино)-3-(4-метокси-1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10д)
Продукт (^,^)-10д был получен из хирального комплекса Ni(II) B и 4-ÜMe-индола в виде красного порошка (21.0 мг, выход 82%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при 80 оС в ацетонитриле.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 8.26 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.597.45 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J = 3.1 Гц, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.63 (dd, J = 15.0, 4.2 Гц, 1H), 4.34 (t, J = 3.8 Гц, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.253.15 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, CDCI3): 5 = 180.3, 177.4, 172.0, 153.5, 143.3, 138.7, 133.8, 133.7, 133.3, 132.8, 131.5, 130.0, 129.3, 129.2, 128.8, 128.77, 128.1, 127.4, 127.1, 125.7, 123.5, 123.3, 120.5, 119.6, 103.6, 100.3, 100.0, 71.2, 70.6, 63.5, 57.5, 55.4, 50.1, 30.5, 23.1.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C37H35N4NiO4+ [M+H]+: 657.2006, найдено: 657.2022.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил)метилен)амино)-3-(5-метокси-1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10е)
р^ Продукт (^,^)-10е был получен из хирального
ОНс^ / VOMe комплекса Ni(II) B и 5-OMe-индола в виде красного
- V X^NAsJ
' g' >н порошка (20.0 мг, выход 78%) согласно общей
методике 7. Реакцию проводили при 80 оС в ацетонитриле.
^-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 = 8.26 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.597.44 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.20-7.09 (m, 4H), 7.02 (d, J = 3.1 Гц, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J = 4.0 Гц, 2H), 6.54 (d, J = 2.9 Гц, 1H), 4.65 (dd, J = 15.0, 4.1 Гц, 1H), 4.34 (t, J = 3.9 Гц, 1H), 4.18 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 4.13 (dd, J = 15.0, 3.8 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.23 (dd, J = 9.7, 7.4 Гц, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, CDCl3): 5 = 180.3, 177.5, 172.0, 154.5, 143.3, 133.8, 133.7, 133.2, 132.9, 132.6, 131.5, 130.1, 130.0, 129.4, 129.3, 129.1, 128.8, 128.79, 127.4, 127.1, 125.7, 123.5, 120.6, 112.3, 110.9, 103.0, 102.6, 71.0, 70.5, 63.4, 57.3, 56.0, 50.0, 30.5, 23.0.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C37H35NNiO4+ [M+H]+: 657.2006, найдено: 657.1998.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил)метилен)амино)-3-(4-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил) пропановой кислоты (10ж)
Ph п Продукт (^,^)-10ж был получен из хирального
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 8.26 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.91 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.24-7.11 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 6.68 (d, J = 4.0 Гц, 2H), 4.72 (dd, J = 15.0, 4.0 Гц, 1H), 4.37 (t, J = 3.7 Гц, 1H), 4.20 (dd, J = 15.1, 3.6 Гц, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.35 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, CDCh): 5 = 180.3, 177.3, 172.2, 168.0, 143.3, 142.4, 137.9, 133.7, 133.3, 133.0, 131.5, 130.1, 129.4, 129.2, 128.9, 128.8, 128.4, 127.3, 127.1, 125.6, 123.8, 123.5, 121.8, 121.7, 120.7, 115.0, 104.4, 96.1, 70.8, 70.5, 63.6, 57.4, 51.9, 49.9, 30.4, 23.0.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C38H35NNiÜ5+ [M+H]+: 685.1955, найдено: 685.1970.
Комплекс Ni (II) основания Шиффа 2-(((2-((»У)-1-бензилпирролидин-2-карбоксамидо) фенил) (фенил) метилен)амино)-3-(5-(метоксикарбонил)-1#-индол-1-ил) пропановой кислоты (10з)
Ph п Продукт (^,^)-10з был получен из хирального
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Гц, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 6.82-6.62 (m, 4H), 4.72 (dd, J = 15.0, 4.2 Гц,
114
комплекса №(П) В и 4-С02Ме-индола в виде красного порошка (17.9 мг, выход 67%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при 80 оС в ацетонитриле.
комплекса №(П) В и 5-СО2Ме-индола в виде красного порошка (21.7 мг, выход 81%) согласно общей методике 7. Реакцию проводили при комнатной температуре в хлористом метилене.
1H), 4.38 (t, J = 4.0 Гц, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.23 (dd, J = 9.9, 7.1 Гц, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, CDCh): 5 = 180.3, 177.3, 172.3, 168.0, 143.3, 139.7, 133.7, 133.6, 133.2, 133.0, 131.5, 130.9, 130.1, 129.4, 129.2, 128.9, 128.8, 128.5, 127.3, 127.1, 125.6, 123.9, 123.8, 123.6, 122.3, 121.8, 120.7, 109.8, 104.5, 70.5, 70.4, 63.4, 57.2, 51.9, 50.0, 30.5, 23.0.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C38H35NNiO5+ [M+H]+: 685.1955, найдено: 685.1961.
(У)-2-амино-3-(1#-индол-1-ил) пропановая кислота (11a)
^-ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 = 7.57 (dd, J = 8.0, 4.3 Гц, 2H), 7.26 (d, J = 3.2 Гц, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 6.52 (d, J = 3.2 Гц, 1H), 4.78 (dd, J = 15.3, 3.8 Гц, 1H), 4.66 (br.s, 2H), 4.49 (dd, J = 15.3, 8.8 Гц, 1H), 4.05 (dd, J = 8.7, 3.8 Гц, 1H).
^-ЯМР (101 МГц, MeOD): 5 = 170.6, 136.4, 129.1, 127.9, 121.7, 120.5, 119.5, 109.0, 102.1, 55.2, 46.6.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C11H13N2Ü2+ [M+H]+: 205.0972, найдено: 205.0970. [a]D20 -35.2 (c 0.2, MeÜH), (>99% ее, (^-изомер). Энантиомерная чистота установленна методом ВЭЖХ с использованием колонки Nautilus-E (4x250 мм, Российская компания BioChem Mack), ее >99.0% (элюент: NaH2PO4aq (0,1M)/CH3CN = 80:20, скорость потока: 0,3 мл/мин, 200 нм, 30 oC, tR = 13.0 мин)
(У)-2-амино-3-(5-метокси-1#-индол-1-ил) пропановая кислота (11б)
^-ЯМР (400 МГц, DMSO+MeOD): 5 = 7.46 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Гц, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.34 (d, J = 3.1 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 15.2, 3.6 Гц, 1H), 4.37 (dd, J = 15.2, 8.4 Гц, 1H), 3.77 (br.s, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H).
^-ЯМР (101 МГц, DMSO+MeOD): 5 = 169.2, 154.2, 131.8, 129.7, 129.4, 111.6, 110.7, 102.6, 101.5, 55.4, 55.0, 47.2.
HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C12H15N2O3+ [M+H]+: 235.1077, найдено: 235.1078. [a]D20 -11.86 (c 0.24, MeOH), (>99% ее, (^-изомер).
Продукт (^)-11а был получен из хирального комплекса №(П) 10а в виде белого порошка (320.2 мг, выход 80%) согласно общей методике 2.
ОМе Продукт (^)-11б был получен из хирального комплекса N1(11) 10е в виде белого порошка (298.4 мг, выход 65%) согласно общей методике 2.
Список литературы:
1. Najera C., Sansano J.M. Catalytic asymmetric synthesis of a-amino acids. // Chem. Rev. - 2007. - V. 107, № 11. - P. 4584-4671.
2. Vogt. H., Brase S. Recent approaches towards the asymmetric synthesis of a ,a-disubstituted a-amino acids. // Org. Biomol. Chem. - 2007. - V. 5, № 3. - P. 406-430.
3. Cativiela C., Diaz-de-Villegas M.D. Recent progress on the stereoselective synthesis of acyclic quaternary a-amino acids. // Tetrahedron: Asymmetry. - 2007. - V. 18, № 5. - P.569-623.
4. Perdih A., Dolenc M.S. Recent advances in the synthesis of unnatural a-amino acids. // Curr. Org. Chem. - 2007. - V. 11, № 9. - P. 801-832.
5. Sorochinsky A.E., et al. Asymmetric synthesis of a-amino acids via homologation of Ni(II) complexes of glycine Schiff bases; Part 1: alkyl halide alkylations. // Amino Acids. -2013. - V. 45, № 4. - P. 691-718.
6. Sorochinsky A.E., et al. Asymmetric synthesis of a-amino acids via homologation of Ni(II) complexes of glycine Schiff bases. Part 2: aldol, Mannich addition reactions, deracemization and (S) to (R) interconversion of a-amino acids. // Amino Acids. - 2013. - V. 45, № 5. - P. 1017-1033.
7. Acena J.L., Sorochinsky A.E., Soloshonok V.A. Asymmetric synthesis of a-amino acids via homologation of Ni(II) complexes of glycine Schiff bases. Part 3: Michael addition reactions and miscellaneous transformations. // Amino Acids. - 2014. - V. 46, № 9. - P. 20472073.
8. Wang Y., et al. Recent approaches for asymmetric synthesis of a-amino acids via homologation of Ni(II) complexes. // Amino Acids. - 2017. - V. 49, № 9. - P. 1487-1520.
9. Almhjell P.J., Boville C.E., Arnold F.H. Engineering enzymes for noncanonical amino acid synthesis. // Chem. Soc. Rev. - 2018. - V. 47, № 24. - P. 8980-8997.
10. Xue Y.P., Cao C.H., Zheng Y.G. Enzymatic asymmetric synthesis of chiral amino acids. // Chem. Soc. Rev. - 2018. - V. 47, № 4. - P. 1516-1561.
11. Moschner J., et al. Approaches to obtaining fluorinated a-amino acids. // Chem. Rev. - 2019. - V. 119, № 18. - P. 10718-10801.
12. Cativiela C., Ordonez M., Viveros-Ceballos J.L., Stereoselective synthesis of acyclic a,a-disubstituted a-amino acids derivatives from amino acids templates. // Tetrahedron. -2020. - V. 76, № 4. - P. 130875.
13. Zou Y., et al. Asymmetric synthesis of tailor-made amino acids using chiral Ni(II) Complexes of Schiff Bases. An update of the recent literature. // Molecules. - 2020. - V. 25, № 12. - P. 2739.
14. Mendel D., et al. Probing protein stability with unnatural amino acids. // Science. - 1992. - V. 256, № 5065. - P. 1798-1802.
15. Walsh C.T., Garneau-Tsodikova S., Gatto Jr. G.J. Protein posttranslational modifications: the chemistry of proteome diversifications. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. - V. 44, № 45. - P. 7342-7372.
16. Hanessian S., Auzzas L. The practice of ring constraint in peptidomimetics using bicyclic and polycyclic amino acids. // Acc. Chem. Res. - 2008. - V. 41, № 10. - P. 1241-1251.
17. Ngo J.T., Tirrell D.A. Noncanonical amino acids in the interrogation of cellular protein synthesis. // Acc. Chem. Res. - 2011. - V. 44, № 9. - P. 677-685.
18. Boutureira O., Bernardes G.J. Advances in chemical protein modification. // Chem. Rev. - 2015. - V. 115, № 5. - P. 2174-2195.
19. Gentilucci L., De Marco R., Cerisoli L. Chemical modifications designed to improve peptide stability: incorporation of non-natural amino acids, pseudo-peptide bonds, and cyclization. // Curr. Pharm. Des. - 2010. - V. 16, № 28. - P. 3185-3203.
20. Cornish V.W., Mendel D., Schultz P.G. Probing protein structure and function with an expanded genetic code. // Angew. Chem. Int. Ed. - 1995. - V. 34, № 6. - P. 621-633.
21. Neumann-Staubitz P., Neumann H. The use of unnatural amino acids to study and engineer protein function. // Curr. Opin. Struct. Biol. - 2016. - V. 38. - P. 119-128.
22. Lang K., Chin J.W. Cellular incorporation of unnatural amino acids and bioorthogonal labeling of proteins. // Chem. Rev. - 2014. - V. 114, № 9. - P. 4764-4806.
23. Mei H., et al., Applications of fluorine-containing amino acids for drug design. Eur. J. Med. Chem., 2020, 186, 111826.
24. Liu J., et al., Cyclic tailor-made amino acids in the design of modern pharmaceuticals. Eur. J. Med. Chem., 2020, 208, 112736.
25. Mei H., et al. Tailor-made amino acids and fluorinated motifs as prominent traits in the modern pharmaceuticals. // Chem. Eur. J. - 2020. - V. 26, № 50. - P. 11349-11390.
26. Honig M., et al. Enantioselective chemo- and biocatalysis: partners in retrosynthesis. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2017. - V. 56, № 31. - P. 8942-8973.
27. Hughes R.A.. Moody C.J. From amino acids to heteroaromatics-thiopeptide antibiotics, nature's heterocyclic peptides. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - V. 46, № 42. - P. 7930-7954.
28. Blaskovich M.A. Unusual amino acids in medicinal chemistry. // J. Med. Chem. -2016. - V. 59, № 24. - P. 10807-10836.
29. Narancic T., Almahboub S.A., O'Connor K.E. Unnatural amino acids: production and biotechnological potential. // World J Microbiol Biotechnol. - 2019. - V. 35, № 4. - P. 67.
30. Lau J.L., Dunn M.K. Therapeutic peptides: historical perspectives, current development trends, and future directions. // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - V. 26, № 10. - P. 2700-2707.
31. Childs-Kean L.M., Brumwell N.A., Lodl E.F. Profile of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in the treatment of hepatitis C. // Infect. Drug. Resist. - 2019. - V. 12. - P. 2259-2268.
32. Blaser H.U. The chiral pool as a source of enantioselective catalysts and auxiliaries. // Chem. Rev. - 1992. - V. 92, № 5. - P. 935-952.
33. Kazmaier U. Amino acids-valuable organocatalysts in carbohydrate synthesis. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. - V. 44, № 15. - P. 2186-2188.
34. Davie E.A., et al. Asymmetric catalysis mediated by synthetic peptides. // Chem. Rev. - 2007. - V. 107, № 12. - P. 5759-5812.
35. Soloshonok V.A. Asymmetric synthesis and application of a-amino acids. // Oxford University Press. - Washington. - 2009.
36. Gruttadauria M., Giacalone F., Noto R. Supported proline and proline-derivatives
as recyclable organocatalysts. // Chem. Soc. Rev. - 2008. - V. 37, № 8. - P. 1666-1688.
37. Xie J., Liu W., Schultz P. G. A genetically encoded bidentate, metal-binding amino acid. // Angew. Chem. - 2007. - V. 119, № 48. - P. 9399-9402; Angew. Chem. Int. Ed. -2007. - V. 46. - P. 9239-9242.
38. Drienovská I., et al. Novel artificial metalloenzymes by in vivo incorporation of metal-binding unnatural amino acids. // Chem. Sci. - 2015. - V. 6. - P. 770-776.
39. Drienovská I., .et al. Design of an enantioselective artificial metallo-hydratase enzyme containing an unnatural metal-binding amino acid. // Chem. Sci. - 2017. - V. 8. - P. 7228-7235.
40. Yu Y., .et al. Artificial metalloenzyme design with unnatural amino acids and non-native cofactors. // ACS Catal. - 2018. - V. 8, № 3. P. 1851-1863.
41. Hayashi T., Hilvert D., Green A. P. Engineered metalloenzymes with non-canonical coordination environments. // Chem. Eur. J. - 2018. - V. 24, № 46. - P. 11821-11830.
42. Drienovská I., Roelfes G. Expanding the enzyme universe with genetically encoded unnatural amino acids. // Nat. Catal. - 2020. - V. 3. - P. 193-202.
43. Drienovska I., et al. A hydroxyquinoline-based unnatural amino acid for the design of novel artificial metalloenzymes. // ChemBioChem. - 2020. - V. 21, № 21. - P. 30773081.
44. Groger H. Catalytic enantioselective Strecker reactions and analogous syntheses. // Chem. Rev. - 2003. - V. 103, № 8. - P. 2795-2828.
45. Wang J., Liu X., Feng X. Asymmetric Strecker reactions. // Chem. Rev. - 2011. -V. 111, № 11. - P. 6947-6983.
46. Kouznetsov V.V., Galvis C.E.P. Strecker reaction and a-amino nitriles: recent advances in their chemistry, synthesis, and biological properties. // Tetrahedron. - 2018. - V. 74, № 8. - P. 773-810.
47. Abellan T., et al. Glycine and alanine imines as templates for asymmetric synthesis of a-amino acids. // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - V. 2000, № 15. - P. 2689-2697.
48. Robak M.T., Herbage M.A., Ellman J.A. Synthesis and applications of tert-butanesulfinamide. // Chem. Rev. - 2010. - V. 110, № 6. - P. 3600-3740.
49. Heravi M.M., Zadsirjan V. Recent advances in the application of the Oppolzer camphorsultam as a chiral auxiliary. // Tetrahedron: Asymmetry. - 2014. - V. 25, № 15. - P. 1061-1090.
50. O'Donnell M.J. The preparation of optically active a-amino acids from the benzophenone imines of glycine derivatives. // Aldrichimica Acta. - 2001. - V. 34. - P. 3-15.
51. Maruoka K., Ooi T. Enantioselective amino acid synthesis by chiral phase-transfer catalysis. // Chem. Rev. - 2003. - V. 103, № 8. - P. 3013-3028.
52. O'Donnell M.J. The enantioselective synthesis of alpha-a-amino acids by phasetransfer catalysis with achiral Schiff base esters. // Acc. Chem. Res. - 2004. - V. 37, № 8. - P. 506-517.
53. Lygo B., Andrews B.I. Asymmetric phase-transfer catalysis utilizing chiral quaternary ammonium salts: asymmetric alkylation of glycine imines. // Acc. Chem. Res. -2004. - V. 37, № 8. - P. 518-525.
54. Hashimoto T., Maruoka K. Recent development and application of chiral phasetransfer catalysts. // Chem. Rev. - 2007. - V. 107, № 12. - P. 5656-5682.
55. Maruoka K. Highly practical amino acid and alkaloid synthesis using designer chiral phase transfer catalysts as high-performance organocatalysts. // Chem. Rec. - 2010. - V. 10, № 5. - P. 254-259.
56. Shirakawa S., Maruoka K. Recent developments in asymmetric phase-transfer reactions. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2013. - V. 52, № 16. - P. 4312-4348.
57. O'Donnell M.J. Benzophenone Schiff bases of glycine derivatives: versatile starting materials for the synthesis of amino acids and their derivatives. // Tetrahedron. - 2019. -V. 75, № 27. - P. 3667-3696.
58. Blaser H.-U. et al. Selective hydrogenation for fine chemicals: recent trends and new developments. // Adv. Synth. Catal. - 2003. - V. 345, № 12. - P. 103-151.
59. Tang W., Zhang X. New chiral phosphorus ligands for enantioselective hydrogenation. // Chem. Rev. - 2003. - V. 103, № 8. - P. 3029-3070.
60. Etayo P., Vidal-Ferran A. Rhodium-catalysed asymmetric hydrogenation as a valuable synthetic tool for the preparation of chiral drugs. // Chem. Soc. Rev. - 2013. - V. 42, № 2. - P. 728-754.
61. Zuend S.J., et al. Scaleable catalytic asymmetric Strecker syntheses of unnatural alpha-a-amino acids. // Nature. - 2009. - V. 461, № 7266. - P. 968-970.
62. Easton C.J. Free-radical reactions in the synthesis of alpha-a-amino acids and derivatives. // Chem. Rev. - 1997. - V. 97, № 1. - P. 53-82.
63. Hansen S.G., Skrydstrup T. Modification of amino acids, peptides, and carbohydrates through radical chemistry. // Top. Curr. Chem. - 2006. - V. 264. - P. 135-162.
64. Deska J. Radical-mediated synthesis of a-amino acids and peptides. // Wiley-VCH. - Weinheim. - 2011. - P. 115-141.
65. Brandhofer T., Garcia Mancheno O. Site-selective C-H bond activation / functionalization of a-amino acids and peptide-like derivatives. // Eur. J. Org. Chem. - 2018. -V. 2018, № 44. - P. 6050-6067.
66. Bogart J.W., Bowers A.A. Dehydroamino acids: chemical multi-tools for late-stage diversification. // Org. Biomol. Chem. - 2019. - V. 17, № 15. - P. 3653-3669.
67. Bottecchia C., Noel T. Photocatalytic modification of amino acids, peptides, and proteins. // Chem. Eur. J. - 2019. - V. 25, № 1. - P. 26-42.
68. Liu J.-Q., et al. Recent advances in photoredox catalysis enabled functionalization of a-amino acids and peptides: concepts, strategies and mechanisms. // Synthesis. - 2019. - V. 51, № 14. - P. 2759-2791.
69. Sibi M.P., Manyem S., Zimmerman J. Enantioselective radical processes. // Chem. Rev. - 2003. - V. 103, № 8. - P. 3263-3296.
70. Srikanth G.S.C., Castle S.L. Advances in radical conjugate additions. // Tetrahedron. - 2005. - V. 61, № 44. - P. 10377-10441.
71. Studer A., Curran D.P. Catalysis of radical reactions: a radical chemistry perspective. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2016. - V. 55, № 1. - P. 58-102.
72. Yan M., et al. Radicals: reactive intermediates with translational potential. // J. Am. Chem. Soc. - 2016. - V. 138, № 39. - P. 12692-12714.
73. Zard S.Z. Radicals in action: a festival of radical transformations. // Org. Lett. -
2017. - V. 19, № 6. - P. 1257-1269.
74. Pitzer L., Schwarz J.L., Glorius F. Reductive radical-polar crossover: traditional electrophiles in modern radical reactions. // Chem. Sci. - 2019. - V. 10, № 36. - P. 8285-8291.
75. Plesniak M.P., Huang H.-M., Procter D.J. Radical cascade reactions triggered by single electron transfer. // Nat. Rev. Chem. - 2017. - V. 1, № 10.
76. Huang H.M., et al. Catalytic cascade reactions by radical relay. // Chem. Soc. Rev. - 2019. - V. 48, № 17. - P. 4626-4638.
77. Zhao Y., Lv Y., Xia W. Synthesis of cyclic compounds via photoinduced radical cyclization cascade of C=C bonds. // Chem. Rec. - 2019. - V. 19, № 2-3. - P. 424-439.
78. Justicia J., et al. Bioinspired terpene synthesis: a radical approach. // Chem. Soc. Rev. - 2011. - V. 40, № 7. - P. 3525-3537.
79. Karkas M.D., Porco Jr. J.A., Stephenson C.R. Photochemical approaches to complex chemotypes: applications in natural product synthesis. // Chem. Rev. - 2016. - V. 116, № 17. - P. 9683-9747.
80. Wang X., et al. A radical cascade enabling collective syntheses of natural products. // Chem. - 2017. - V. 2, № 6. - P. 803-816.
81. Smith J.M., Harwood S.J., Baran P.S. Radical retrosynthesis. // Acc. Chem. Res. -
2018. - V. 51, № 8. - P. 1807-1817.
82. Hung K., Hu X., Maimone T.J. Total synthesis of complex terpenoids employing radical cascade processes. // Nat. Prod. Rep. - 2018. - V. 35, № 2. - P. 174-202.
83. Khatri H.R., et al. Recent progress in steroid synthesis triggered by the emergence of new catalytic methods. // Eur. J. Org. Chem. - 2020. - V. 2020, № 7. - P. 755-776.
84. Huang X., Groves J.T. Oxygen activation and radical transformations in Heme proteins and metalloporphyrins. // Chem. Rev. - 2018. - V. 118, № 5. - P. 2491-2553.
85. Beckwith A.L.J., Chai C.L.L. Diastereoselective radical addition to derivatives of dehydroalanine and of dehydrolactic acid. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1990. - P. 10871088.
86. Gasanov R. G., et al. Stereoselective radical addition of carbon-centred radicals to the dehydroalanine moiety of the chiral Nickel(i1) complex of the Schiffs base derived from (S)-2-[N-(N'-Benzylprolyl)amino] benzophenone and dehydroalanine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. - 1994. - P. 3343-3348.
87. Axon J. R., Beckwith A.L.J. Diastereoselective radical addition to methyleneoxazolidinones: an enantioselective route to a-amino acids. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1995. - P. 549-550.
88. Chai C.L.L., King A. R. Methylene piperazine-2,5-diones as templates for the synthesis of amino acid derivatives. // Tetrahedron Lett. - 1995. - V. 36, № 24. - P. 4295-4298.
89. Pyne S.G., Schafer K. Diastereoselective addition of a-hydroxyaikyl and a-alkoxyalkyl radicals to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones. // Tetrahedron. - 1998. - V. 54. -P. 5709-5720.
90. Chai C.L.L., King A.R. Stereocontrolled intermolecular radical additions to methylidenepiperazine-2,5-diones. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1999. - P. 1173-1182.
91. Jones R.C.F., Berthelot D.J.C., Iley J.N. Synthesis by conjugate radical addition of new heterocyclic amino acids with nucleic acid bases in their side chains. // Chem. Comm. -2000. - P. 2131-2132.
92. Abellán T., et al. Asymmetric synthesis of a-amino acids from a,P-(Z)-didehydroamino acid derivatives with 1,2,3,6-tetrahydropyrazin-2-one structure. // Tetrahedron. - 2001. - V. 57, № 30. - P. 6627-6640.
93. Jones R.C.F., Berthelot D.J.C., Iley J.N. Synthesis by conjugate radical addition of new heterocyclic amino acids with nucleobase side chains. // Tetrahedron. - 2001. - V. 57. - P. 6539-6555.
94. Yim A.-M., et al. Diastereoselective radical addition to dehydroalanine derivatives of pantolactone. // Tetrahedron: Asymmetry. - 2002. - V. 13. - P. 503-510.
95. Adamson G.A., Beckwith A.L.J., Chai C.L.L. Highly diastereoselective radical reactions of substituted methylideneimidazolidinones and related systems. // Austral. J. Chem. -2004. - V. 57. - P. 629-633.
96. Miyabe H., Ushiro C., Naito T. Highly diastereoselective radical addition to glyoxylic oxime ether: asymmetric synthesis of a-amino acids. // Chem. Comm. - 1997. - P. 1789-1790.
97. Miyabe H., et al. Asymmetric synthesis of a-amino acids based on carbon radical addition to glyoxylic oxime ether. // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65. - P. 176-185.
98. Miyabe H., Fujii K., Naito T. Highly diastereoselective radical addition to oxime ethers: asymmetric synthesis of a-amino acids. // Org. Lett. - 1999. - V. 1, № 4. - P. 569-572.
99. Miyabe H., Fujii K., Naito T. Radical addition to oxime ethers for asymmetric synthesis of P-amino acid derivatives. // Org. Biomol. Chem. - 2003. - V. 1. - P. 381-390.
100. Suarez R.M., Sestelo J.P., Sarandeses L.A. Diastereoselective conjugate addition to chiral a,P-unsaturated carbonyl systems in aqueous media: an enantioselective entry to a- and y-hydroxy acids and a-amino acids. // Chem. Eur. J. - 2003. - V. 9. - P. 4179-4187.
101. Suarez R.M., Sestelo J.P., Sarandeses L.A. Practical and efficient enantioselective synthesis of a-amino acids in aqueous media. // Org. Biomol. Chem. - 2004. - V. 2. - P. 35843587.
102. Miyabe H., et al. Asymmetric synthesis of a-amino acids: indium-mediated reactions of glyoxylic oxime ether in aqueous media. // Chem. Comm. - 2002. - V. 14. - P. 1454-1455.
103. Ueda M., et al. Zinc-mediated radical reaction of glyoxylic oxime ether and hydrazone in aqueous media: asymmetric synthesis of a-amino acids. // Tetrahedron: Asymmetry. - 2003. - V. 14. - P. 2857-2859.
104. Ueda M., et al. Zinc-mediated carbon radical addition to glyoxylic imines in aqueous media for the synthesis of a-amino acids. // Org. Biomol. Chem. - 2005. - V. 3. - P. 1124-1128.
105. Sun X.W., et al. Remarkable salt effect on In-mediated allylation of N-tert-butanesulfinyl imines in aqueous media: highly practical asymmetric synthesis of chiral homoallylic amines and isoindolinones. // Org. Lett. - 2008. - V. 10, № 6. - P. 1259-1262.
106. Macia E., Foubelo F., Yus M. Indium-mediated diastereoselective allylation of N-tertbutanesulfinyl imines derived from a-ketoesters. // Tetrahedron. - 2016. - V. 72. - P. 60016010.
107. Jin S.-S., Xu M.-H. Highly diastereoselective Indium-mediated allenylation of N-tert-butanesulfinyl imino ester: efficient synthesis of optically active a-allenylglycines. // Adv. Synth. Catal. - 2010. - V. 352. - P. 3136-3140.
108. Aycock R.A., Pratt C.J., Jui N.T. Aminoalkyl radicals as powerful intermediates for the synthesis of unnatural amino acids and peptides. // ACS Catal. - 2018. - V. 8, № 10. - P. 9115-9119.
109. Trowbridge A., Reich D., Gaunt M.J. Multicomponent synthesis of tertiary alkylamines by photocatalytic olefin-hydroaminoalkylation. // Nature. - 2018. - V. 561. - P. 522-527.
110. Zhang O., Schubert J.W. Derivatization of amino acids and peptides via photoredox-mediated conjugate addition. // J. Org. Chem. - 2020. - V. 85, № 9. - P. 6225-6232.
111. Ji P., et al. Synthesis of enantioenriched a-deuterated a-amino acids enabled by an organophotocatalytic radical approach. // Org. Lett. - 2020. - V. 22, № 4. - P. 1557-1562.
112. Merkens K. Synthesis of unnatural a-amino acid derivatives via light-mediated radical decarboxylative processes. // Adv. Synth. Cat. - 2020. - V. 362, № 12. - P. 2354-2359.
113. Ni S., et al. A general amino acid synthesis enabled by innate radical cross-coupling. // Angew. Chem. - 2018. - V. 130. - P. 14768-14773; Angew. Chem. Int. Ed. - 2018. - V. 57. - P. 14560-14565.
114. de Vries R.H., et al. Selective modification of ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides (RiPPs) through Diels-Alder cycloadditions on dehydroalanine residues. // Chem. Eur. J. - 2019. - V. 25, № 55. - P. 12698-12702.
115. de Bruijn A.D., Roelfes G. Chemical modification of dehydrated amino acids in natural antimicrobial peptides by photoredox catalysis. // Chem. Eur. J. - 2018. - V. 24. - P. 11314-11318.
116. Brandhofer T., Mancheno O.G. Versatile Ru-photoredox-catalyzed functionalization of dehydro-amino acids and peptides. // ChemCatChem. - 2019. - V. 11. - P. 3797-3801.
117. Aycock R.A., Vogt D.B., Jui N.T. A practical and scalable system for heteroaryl amino acid synthesis. // Chem. Sci. - 2017. - V. 8. - P. 7998-8003.
118. Zhang H., et al. Iron-catalyzed diastereoselective synthesis of unnatural chiral amino acid derivatives. // Org. Lett. - 2016. - V. 18, № 14. - P. 3362-3365.
119. Yajima T., et al. Photoinduced radical hydroperfluoroalkylation and the synthesis of fluorinated amino acids and peptides. // J. Fluorine Chem. - 2013. - V. 150. - P. 1-7.
120. Ядзима T., Икегами M. Синтез фторированных хиральных аминокислот радикальным перфторалкилированием дегидро-аминокислот, катализируемый Эозином Y. // Fluorine notes. - 2018. - Т. 6, № 121. - С. 1-2.
121. König B., Bonauer C., Walenzyk T. a,ß-Dehydroamino acids. // Synthesis. -2006. - V. 1. - P. 1-20.
122. Kazmaier U. Amino acids, peptides and proteins in organic chemistry: modified amino acids, organocatalysis and enzymes, Vol.2. // Wiley-VCH. - Weinheim. - 2010. - P.1-34.
123. Zimmermann J., Seebach D. Brominations of cyclic acetals from a-amino acids and a- or ß-hydroxy acids with N-bromosuccinimide. // Helv. Chim. Acta. - 1987. - V. 70. - P. 1104-1114.
124. Petrier C., Dupuy C., Luche J.L. Conjugate additions to a, ß-unsaturated carbonil compounds in aqeous media. // Tetrahedron Lett. - 1986. - V. 27, № 27. - P. 3149-3152.
125. Luche J.L., Allavena C. Ultrasound in organic synthesis 16. Optimisation of conjugate additions to a, ß-unsaturated carbonyl compounds in aqueous media. // Tetrahedron Lett. - 1988. - V. 29, № 42. - P. 5369-5372.
126. Luche J.L., et al. Ultrasound in organic synthesis 17. Mechanistic aspects of the conjugate additions to a-enones in aqueous media. // Tetrahedron Lett. - 1988. - V. 29, № 42. -P. 5373-5374.
127. Reich D., Trowbridge A., Gaunt M. J. Rapid syntheses of (-)-FR901483 and (+)-TAN1251C enabled by complexity-generating photocatalytic olefin hydroaminoalkylation. // Angew. Chem. - 2020. - V. 132. - P. 2276-2281; Angew. Chem. Int. Ed. - 2020. - V. 59. - P. 2256-2261.
128. Belokon Y.N., et al. General method of diastereo- and enantioselective synthesis of P-Hydroxy-a-amino acids by condensation of aldehydes and ketones with glycine. // J. Am. Chem. Soc. - 1985. - V. 107. - 4252-4259.
129. Belokon Y.N., et al. Improved procedures for the synthesis of (S)-2-[N-(N'-benzylprolyl)amino]benzophenone (BPB) and Ni(II) complexes of Schiffs bases derived from BPB and amino acids. // Tetrahedron: Asymmetry. - 1998. - V. 9. - P. 4249-4252.
130. Belokon Y.N., et al. Assymmetric synthesis of P-substituted a-amino acid via a chiral Ni(II) complex of dehydroalanine. // Tetrahedron. - 1988. - V. 44, № 17. - P. 5507-5514.
131. Sagiyan A.S., et al. Asymmetric synthesis of P-N-substituted a,P-diamino acids via a chiral complex of Ni(II) with a dehydroalanine derivative. // Russ. Chem. Bull. - 1997. -V. 46, № 3. - P. 483-486.
132. Sagiyan A.S., et al. Asymmetric synthesis of S-alkyi-substituted (R)-cysteines via a chiral Ni (II) complex of the Schiffs base of dehydroalanine with (S)-2-N-(N-benzylprolyl)aminobenzophenone. // Russ. Chem. Bull. - 2000. - V. 49, № 8. - P. 1460-1463.
133. Sagiyan A.S., et al. Asymmetric synthesis of (R)-S-(1,2,4-triazol-3-yl)cysteines by nucleophilic addition of triazolethiols to a Ni(II) complex with a chiral dehydroalanine Schiff base. // Russ. Chem. Bull. - 2004. - V. 53, № 4. - P. 932-935.
134. Maleev V.I., et al. Synthesis of novel non-proteinogenic a-amino acids with charged imidazolium fragment in the side chain. // Russ. Chem. Bull. - 2010. - V. 59, № 6. - P. 1273-1283.
135. Larionov V.A., et al. The elaboration of a general approach to the asymmetric synthesis of 1,4-substituted 1,2,3-triazole containing amino acids via Ni(II) complexes. // ChemistrySelect - 2018. - V. 3. - P. 3107-3110.
136. Tokairin Y., et al. Asymmetric synthesis of 4,4-(Difluoro)glutamic acid via chiral Ni(II)-complexes of dehydroalanine Schiff bases. Effect of the chiral ligands structure on the stereochemical outcome. // ChemistryOpen. - 2020. - V. 9. - P. 93-96.
137. Chen Q.-Y. Single electron transfer reactions of perfluoroalkyl iodides. // Isr. J. Chem. - 1999. - V. 39. - P. 179-192.
138. Chen Q.-Y., Yang Z.-Y. Studies on fluoroalkylation and fluoroalkoxylation. Part 3. Perfluroalkylation of olefins with perfluoroalkyliodide and copper in various solvenets. // J. Fluorine Chem. - 1985. - V. 28. - P. 399-411.
139. Schollkopf U. Asymmetric syntheses of amino acids via metalated bis-lactim ethers of 2,5-diketopiperazines. // Pure Appl. Chem. - 1983. - V. 55, № 11. - P. 1799-1806.
140. Borthwick A.D. 2,5-Diketopiperazines: synthesis, reactions, medicinal chemistry, and bioactive natural products. // Chem. Rev. - 2012. - V. 112. - P. 3641-3716.
141. Yajima T., et al. Direct racemic mixture synthesis of fluorinated amino acids by perfluoroalkyl radical addition to dehydroamino acids terminated by asymmetric protonation. // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - V. 2010, № 13. - P. 2461-2464.
142. Miyabe H., et al. Indium-mediated intermolecular alkyl radical addition to electron-deficient C=N bond and C=C bond in water. // Org. Lett. - 2002. - V. 4, № 1. - P. 131134.
143. Friestad G.K. Addition of carbon-centered radicals to imines and related compounds. // Tetrahedron. - 2001. - V. 57. - P. 5461-5496.
144. Nagatomo M., et al. Decarbonylative radical coupling of a-aminoacyl tellurides: single-step preparation of y-amino and a,P-diamino acids and rapid synthesis of Gabapentin and Manzacidin A. // Angew. Chem. - 2015. - V. 127. - P. 1557-1561; Angew. Chem. Int. Ed. -2015. - V. 54. - P. 1537-1541.
145. Miyabe H., et al. A new alternative to the Mannich reaction: tandem radical addition-cyclization reaction for asymmetric synthesis of y-butyrolactones and a-amino acids. // Org. Lett. - 2000. - V. 2, № 25. - P. 4071-4074.
146. Fernandez M., Alonso R. Diastereoselective intermolecular addition of the 1,3-dioxolanyl radical to #-acyl aldohydrazones. Asymmetric synthesis of a-amino acid derivatives. // Org. Lett. - 2003. - V. 5, № 14. - P. 2461-2464.
147. Friestad G.K., Ji A. Mn-mediated coupling of alkyl iodides and ketimines: a radical addition route to a,a-disubstituted a-aminoesters. // Org. Lett. - 2008. - V. 10, № 11. - P. 2311-2313.
148. Ueda M., et al. Novel intermolecular carbon radical addition to a nitrone: asymmetric synthesis of a-amino acids. // Chem. Comm. - 2003. - P. 426-427.
149. Ueda M., et al. Diastereoselective intermolecular radical addition to nitrones. // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 6653-6660.
150. Ueda M., et al. Intermolecular carbon radical addition to cyclic nitrone. // Heterocycles. - 2009. - V. 79. - P. 739-751.
151. Bertrand M.P., et al. 1,3-Stereoinduction in radical additions to glyoxylate imines. // Synlett. - 1998. - V. 7. - P. 780-782.
152. Bertrand M.P., et al. Et3B- and Et2Zn-mediated radical additions to glyoxylate imines, compared stereoinductions. // Tetrahedron. - 2000. - V. 56. - P. 3951-3961.
153. Miyabe H. Inter- and intramolecular carbon-carbon bond-forming radical reactions. // Synlett. - 2012. - V. 23. -P. 1709-1724.
154. Huang W., et al. Radical migration-addition of N-tert-butanesulfinyl imines with organozinc reagents. // J. Org. Chem. - 2013. - V. 78. - P. 11229-11237.
155. Matos J.L.M., et al. Branch-selective addition of unactivated olefins into imines and aldehydes. // J. Am. Chem. Soc. - 2018. - V. 140. - P. 16976-16981.
156. Brown H.C., Kabalka G.W. The oxygen-induced reactions of organoboranes with the inert a,P-unsaturated carbonyl derivatives. A convenient new aldehyde and ketone synthesis via hydroboration. // J. Am. Chem. Soc. - 1970. - V. 92. - P. 714-716.
157. Anderson L.L. Diverse applications of nitrones for the synthesis of heterocyclic compounds. // Asian J. Org. Chem. - 2016. - V. 5. - P. 9-30.
158. Murahashi S.I., Imada Y. Synthesis and transformations of nitrones for organic synthesis. // Chem. Rev. - 2019. - V. 119. - P. 4684-4716.
159. Ebran J.P., et al. Creating carbon-carbon bonds with samarium diiodide for the synthesis of modified amino acids and peptides. // Org. Biomol. Chem. - 2006. - V. 4. - P. 3553-3564.
160. Masson G., et al. SmI2-Induced umpolung of the C=N bond: first reductive conjugate addition of nitrones to a,P-unsaturated esters. // Angew. Chem. - 2003. - V. 115. - P. 2367-2370; Angew. Chem. Int. Ed. - 2003. - V. 42. - P. 2265-2268.
161. Concellon J.M., Rodriguez-Solla H. Sequential elimination - reduction reactions promoted by samarium diiodide: synthesis of 2,3-dideuterioesters or -amides. // Chem. Eur. J. -2001. - V. 7, № 19. - P. 4266-4271.
162. Concellon J.M., Bernad P.L., Rodriguez-Solla H. Synthesis of isotopically labeled (£)-P,y-unsaturated esters with total or high diastereoselectivity by using samarium diiodide. // Angew. Chem. - 2001. - V. 113. - P. 4015-4017; Angew. Chem. Int. Ed. - 2001. - V. 40. - P. 3897-3899.
163. Concellon J.M., Rodriguez-Solla H. Synthesis of different deuterated carboxylic acids from unsaturated acids promoted by samarium diiodide and D2O. // Chem. Eur. J. - 2002. -V. 8, № 19. - P. 4493-4497.
164. Riber D., Skrydstrup T. SmI2-Promoted radical addition of nitrones to a,P-unsaturated amides and esters: synthesis of y-amino acids via a nitrogen equivalent to the ketyl radical. // Org. Lett. - 2003. - V. 5, № 2. - P. 229-231.
165. Johannesen S.A., et al. Radical addition of nitrones to acrylates mediated by SmI2: asymmetric synthesis of y-amino acids employing carbohydrate-based chiral auxiliaries. // Chem. Commun. - 2004. - V. 17. - P. 1962-1963.
166. Rodriguez V., et al. The 5-exo-trig radical cyclization reaction under reductive and oxidative conditions in the synthesis of optically pure GABA derivatives. // Tetrahedron. -2004. - V. 60. P. 10809-10815.
167. Corvo M.C., Pereira M.M. Synthesis of y-amino acid analogues from natural a-amino acids by a radical pathway. // Amino Acids. - 2007. - V. 32. - P. 243-246.
168. Zheng K., Liu X., Feng X. Recent advances in metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition (ACA) of nonorganometallic nucleophiles. // Chem. Rev. - 2018. - V. 118. -P. 7586-7656.
169. Lauberteaux J., et al. Acyl-imidazoles: a privileged ester surrogate for enantioselective synthesis. // ChemCatChem. - 2019. - V. 11. - P. 5705-5722.
170. Espelt L.R., et al. Enantioselective conjugate additions of a-amino radicals via cooperative photoredox and Lewis acid catalysis. // J. Am. Chem. Soc. - 2015. - V. 137. - P. 2452-2455.
171. Pagire S.K., Kumagai N., Shibasaki M. Introduction of a 7-aza-6-MeO-indoline auxiliary in Lewis-acid/photoredox cooperative catalysis: highly enantioselective aminomethylation of a,P-unsaturated amides. // Chem. Sci. - 2020. - V. 11. - P. 5168-5174.
172. Zhou Z., et al. Enantioselective catalytic P-amination through proton-coupled electron transfer followed by stereocontrolled radical-radical coupling. // Chem. Sci. - 2017. -V. 8. - P. 5757-5763.
173. Ma J., et al. Synthesis of P-substituted y-aminobutyric acid derivatives through enantioselective photoredox catalysis. // Angew. Chem. - 2018. - V. 130. - P. 11363-11367; Angew. Chem. Int. Ed. - 2018. - V. 57. - P. 11193-11197.
174. Zhou Z., et al. Enantioconvergent photoredox radical-radical coupling catalyzed by a chiral-at-rhodium complex. // Sci. China Chem. - 2019. - V. 62, № 11. - P. 1512-1518.
175. Zheng D., Studer A. Asymmetric synthesis of heterocyclic y-amino-acid and diamine derivatives by three-component radical cascade reactions. // Angew. Chem. - 2019. - V. 131. - P. 15950-15954; Angew. Chem. Int. Ed. - 2019. - V. 58. - P. 15803-15807.
176. Hamon D.P.G., Massy-Westropp R.A., Razzino P. Enantioselective syntheses of a-amino acids via carbon-carbon bond forming radical reactions. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1991. - P. 722-724.
177. Matsumoto Y., et al. Amino acid Schiff base bearing benzophenone imine as a platform for highly congested unnatural a-amino acid synthesis. // J. Am. Chem. Soc. - 2020. -V. 142. - P. 8498-8505.
178. Jiang M., et al. Visible-light photoredox synthesis of unnatural chiral a-amino acids. // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 26161.
179. Wang Y., et al. A visible-light-promoted radical reaction system for azidation and halogenation of tertiary aliphatic C-H bonds. // Chem. Sci. - 2016. - V. 7. - P. 2679-2683.
180. Li G.X., et al. A unified photoredox-catalysis strategy for C(sp )-H hydroxylation and amidation using hypervalent iodine. // Chem. Sci. - 2017. - V. 8. - P. 7180-7185.
181. Li S.G., Portela-Cubillo F., Zard S.Z. A convergent synthesis of enantiopure open-chain, cyclic, and fluorinated a-amino acids. // Org. Lett. - 2016. - V. 18. - P. 1888-1891.
182. Reeve P.A.P., et al. Radical functionalization of unsaturated amino acids: synthesis of side-chain-fluorinated, azido-substituted, and hydroxylated amino acids. // ACS Omega. - 2019. - V. 4. - P. 10854-10865.
183. Hamon D.P.G., Massy-Westropp R.A., Razzino P. Asymmetric induction in acyclic radical reactions: enantioselective syntheses of a-amino acids via carbon-carbon bond forming radical reactions. // Tetrahedron. - 1995. - V. 51, № 14. - P. 4183-4194.
184. Kabat M.M. Radical reaction of Williams' glycinate auxiliaries with a-amidoacrylates: synthesis of orthogonally functionalized (2R,4R)- and (2R,4S)-diaminoglutamic acids. // Tetrahedron Letters. - 2001. - V. 42. - P. 7521-7524.
185. Chowdhry M.I., et al. a-Allylation of a-amino acids via 1,5-hydrogen atom transfer. // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50. - P. 3400-3403.
186. Giraud L., Renaud P. Protecting/radical translocating chiral auxiliaries: a new concept in radical-mediated asymmetric synthesis. // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63, № 25. - P. 9162-9163.
187. Seebach D., Sting A.R., Hoffmann M. Self-regeneration of stereocenters (SRS)-applications, limitations, and abandonment of a synthetic principle. // Angew. Chem. - 1996. -V. 108. - P. 2881-2921; Angew. Chem. Int. Ed. - 1996. - V. 35. - P. 2708-2748.
188. Herpin T.F., Motherwell W.B., Weibel J.-M. Two free radical routes for the preparation of novel difluoromethylene-linked serine-O-glycopeptide analogues. // Chem. Comm. - 1997. - P. 923-924.
189. Viswanathan R., et al. Free radical-mediated aryl amination and its use in a convergent [3 + 2] strategy for enantioselective indoline a-amino acid synthesis. // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V. 125. - P. 163-168.
190. Zhdankin V.V., et al. Preparation, X-ray crystal structure, and chemistry of stable azidoiodinanes - derivatives of benziodoxole. // J. Am. Chem. Soc. - 1996. - V. 118, № 22. - P. 5192-5197.
191. Brandhofer T., et al. Easy access to drug building-blocks through benzylic C-H functionalization of phenolic ethers by photoredox catalysis. // Chem. Commun. - 2021. - V. 57. - P.6756-6759.
192. Lo J.C., Yabe Y., Baran P.S. A practical and catalytic reductive olefin coupling. // J. Am. Chem. Soc. - 2014. - V. 136, № 4. - P. 1304-1307.
193. Cao J. et al. Perfluoroalkylative pyridylation of alkenes via 4-cyanopyridine-boryl radicals. // Chem. Sci. - 2019. - V. 10. - P. 2767-2772.
194. Trost B.M., et al. Chemo-, regio-, and enantioselective Pd-catalyzed allylic alkylation of indolocarbazole pro-aglycons. // Org. Lett. - 2002. - V. 4, № 12. - P. 2005-2008.
195. Bandini M., et al. Enantioselective phase-transfer-catalyzed intramolecular aza-Michael reaction: effective route to pyrazino-indole compounds. // Angew. Chem. Int. Ed. -2008. - V. 47. - P. 3238-3241; Angew. Chem. - 2008. - V. 120. - P. 3282-3285.
196. Bandini M., et al. Asymmetric phase-transfer-catalyzed intramolecular N-alkylation of indoles and pyrroles: a combined experimental and theoretical investigation. // Chem. Eur. J. - 2010. - V. 16. - P. 12462-12473.
197. Cai Q., Zheng C., You S.-L. Enantioselective intramolecular Aza-Michael additions of indoles catalyzed by chiral phosphoric acids. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2010. - V. 49. - P. 8666-8669; Angew. Chem. - 2010. - V. 122. - P. 8848-8851.
198. Sevov C.S., Zhou J., Hartwig J.F. Iridium-catalyzed, intermolecular hydroamination of unactivated alkenes with indoles. // J. Am. Chem. Soc. - 2014. - V. 136. - P. 3200-3207.
199. Banno Y., et al. Design and synthesis of a novel series of orally active, selective somatostatin receptor 2 agonists for the treatment of type 2 diabetes. // Bioorg. Med. Chem. -2017. - V. 25. - P. 5995-6006.
200. Albada B., Metzler-Nolte N. Highly potent antibacterial organometallic peptide conjugates. // Acc. Chem. Res. - 2017. - V. 50. - P. 2510-2518.
201. Schmidt A.W., Reddy K.R., Knölker H.-J. Occurrence, biogenesis, and synthesis of biologically active carbazole alkaloids. // Chem. Rev. - 2012. - V. 112. - P. 3193-3328.
202. Kochanowska-Karamyan A.J., Hamann M.T. Marine indole alkaloids: potential new drug leads for the control of depression and anxiety. // Chem. Rev. - 2010. - V. 110. - P. 4489-4497.
203. Orme M.W., Sawyer J.S., Schultze L.M. Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors. (Int. Patent) // WO2002/010166. - 2002.
204. Kim Y.J., et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide analogs in MCF-7 and MDA-MB-468 breast cancer cell lines. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - V. 27, № 3. - P. 607-611.
205. Balthazor T.M., Flores R.A. Dipolar cycloadditions of an acetylenic phosphinate. // J. Org. Chem. - 1980. - V. 45, № 3. - P. 529-531.
206. Gaumont A.C., Morise X., Denis J.M. Access to unstabilized secondary vinylphosphines by chemoselective reduction of vinylphosphinates or by P-alkylation of the primary vinylphosphine. // J. Org. Chem. - 1992. - V. 57, № 15. - P. 4292-4295.
Список научных публикаций
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
Статьи в журналах
1) Larionov V.A., Savel'yeva T.F., Medvedev M.G., Stoletova N.V., Smol'yakov A.F., Gugkaeva Z.T., Cruchter T., Maleev V.I. The selective N-Functionalization of indoles via aza-Michael addition in the ligand sphere of a chiral Nickel(II) complex: asymmetric synthesis of (S)-lH-indole-alanine derivatives. // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - V. 22. - P. 3699-3703.
2) Larionov V.A., Stoletova N.V., Kovalev V.I., Smol'yakov A.F., Savel'yeva T.F., Maleev V.I. A general synthesis of unnatural a-amino acids by iron-catalysed olefin-olefin coupling via generated radicals. // Org. Chem. Front. - 2019. - V. 6, № 8. - P. 1094-1099.
3) Stoletova N.V., Moshchenkov A.D., Smol'yakov A.F., Gugkaeva Z.T., Maleev V.I., Katayev D., Larionov V.A. Asymmetric synthesis of perfluoroalkylated a-amino acids through generated radicals using a chiral Ni(II) complex. // Helv. Chim. Acta. - 2020. - V. 104, № 1. -P.e2000193.
4) Larionov V.A., Stoletova N.V., Maleev V.I. Advances in asymmetric amino acid synthesis enabled by radical chemistry. // Adv. Synth. Catal. - 2020. - V. 362, № 20. - P. 43254367.
Тезисы докладов
1) A general synthesis of unnatural a-amino acids with y-tertiary and quaternary carbon centers via chiral Ni(II) complexes (Стендовый), Авторы: Stoletova N.V., Kovalev V.I., Larionov V.A., Savel'yeva T.F., Maleev V.I., Smol'yakov A.F. «5th EUCHEMS INORGANIC CHEMISTRTY CONFERENCE (EICC-5)», Moscow, Russia, 24-28 June 2019;
2) The Selective N-functionalization of Indoles via Intermolecular aza-Michael Addition (Стендовый), Stoletova N.V., Savel'yeva T.F., Medvedev M.G., Smol'yakov A.F., Gugkaeva Z.T., . Larionov V.A., Maleev V.I., «Catalysis and Organic Synthesis (ICCOS - 2019)», Moscow, Russia, 15-20 September 2019;
3) Новые методы асимметрического синтеза практически важных неприродных аминокислот (Устный), Ларионов В.А., Столетова Н.В., Савельева Т.Ф., Адонц О.В., Гугкаева З.Т., Малеев В.И., Белоконь, Ю.Н., VI Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (МОБИ-ХимФарма2020), Нижний Новгород, Россия, 27-30 сентября 2020.
4) Радикальные реакции для асимметрического синтеза a-аминокислот (Устный), Столетова Н.В., Мощенков А.Д., Смольяков А.Ф., Гугкаева З.Т., Савельева Т.Ф., Катаев Д., Малеев В.И., Ларионов В.А., XXII Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера, посвященная 125-летию со дня основания Томского политехнического университета, Томск, Россия, 17-20 мая 2021.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.