Новые химические трансформации с использованием нитроолефинов в качестве 1,4-диполей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Александрова Елена Викторовна

• Александрова Елена Викторовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Александрова Елена Викторовна

Введение

Глава 1. Синтез спиросоединений индольного ряда (литературный обзор)

1.1. Спиросоединения, конденсированные с циклом, не содержащий гетероатома

1.2. Спиросоединения, конденсированные с азотсодержащими пятичленными гетероциклами

1.2.1 Синтез спиро[индолин-3,2'-пирролидин]-2-онов

1.2.2 Синтез спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2-онов

1.3. Спиросоединения, конденсированные с кислородсодержащим пятичленным кольцом

1.4. Спиросоединения, конденсированные пятичленным циклом содержащими два гетероатома

1.4.1 Синтез 4'Я-спиро[индолин-3,5'-изоксазолов]

1.4.2 Синтез 4'Я-спиро[индолин-3,5'-пиразолов]

1.5. Спиросоединения, конденсированные пятичленным циклом, содержащим три гетероатома

1.6. Спиросоединения, конденсированные с шестичленным циклом, содержащим один и два гетероатома

1.6.1 Синтез спиросоединений, конденсированные с шестичленным кольцом, содержащим один гетероатом

1.6.2 Синтез спиросоединений, конденсированные с шестичленным циклом, содержащим два гетероатома

1.7. Спиросоединения, конденсированные с азотсодержащими семичленными гетероциклами

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] реакцией 2-замещенных индолов с нитроалкенами в условиях кислотного катализа [89-96]

2.2. Синтез 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] реакцией 3-нитровинилиндолов с реактивами Гриньяра [94-96, 102, 103]

2.3. Биологическая активность 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] [89]

2.4. Синтез 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, основанный на перегруппировке 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] в условиях кислотного или основного катализа [94-96, 112, 113]

2.5. Синтез 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов из 3-(2-нитроэтил)-1Я-индолов [94-96, 113, 140-141]

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Синтез 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов]

3.2. Синтез 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, основанный на перегруппировке 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов]

Заключение (выводы)

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые химические трансформации с использованием нитроолефинов в качестве 1,4-диполей»

Введение

Онкологические заболевания характеризуются высокой агрессивностью по отношению к организму пациента в силу их высокой изменчивости, которая приводит к тому, что новообразования перестают отвечать на применяемое лечение. В основе действия многих классических противораковых препаратов лежит индукция апоптоза, которая является естественным механизмом уничтожения клеток при появлении мутаций. Важным для запуска этого процесса является белок р53. Он является одним из главных факторов подавления образования злокачественных опухолей в организме человека. Это основной компонент внутриклеточной системы, основной функцией которой является предотвращение размножения клеток с поврежденной структурой ДНК. При накоплении повреждений в клеточном геноме этот белок призван останавливать клеточный цикл, вплоть до индукции апоптоза. Неудивительно, что порядка половины злокачественных опухолей содержат мутации в гене ТР53. Сопротивление индукции апоптоза является одним из главных условий для выживания опухоли на ранних стадиях развития, что делает такую лекарственную устойчивость естественной особенностью данных клеток [1]. Это особенно важно, учитывая, что большая часть используемых в данный момент химиотерапевтических препаратов работает именно через индукцию апоптоза, например, [2]. К тому же, раковые клетки быстро эволюционируют, приобретая множественную лекарственную устойчивость, проявляющуюся в отсутствии реакции при воздействии на большинство стандартных мишеней [3-6]. Все вышеперечисленное обусловливает актуальность задачи поиска новых синтетических препаратов, действующих на нестандартные мишени и способных преодолевать множественную лекарственную устойчивость. Среди современных противораковых препаратов важное место занимают гидроксамовые кислоты. Структуры некоторых, наиболее важных из них, приведены на рисунке 1.

Недавно в нашей лаборатории мы нашли новый скаффолд - индолил-3-арилацетогидроксамовые кислоты [7, 8]. Одним из наиболее активных среди та-

ких веществ является соединение AKS 7 (рисунок 1). Они продемонстрировали in vitro многообещающую активность в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости. Однако, первоначальные исследования на животных показали, что такие гидроксамовые кислоты недостаточно эффективно влияют на раковые опухоли у мышей. Концентрация AKS 7 соединения в плазме снижалась ниже активного порога в течение 3 часов, вероятно, из-за легкого глюкиронирования функциональной группы гидроксамовой кислоты [8]. Такой результат побудил нас искать аналоги, которые могут быть более устойчивыми к этому пути метаболизма. Близкими по структуре к таким гидрок-самовым кислотам являются 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолы] 1. Весьма важно, что их структура подобна ряду природных соединений и лекарственных препаратов, потому они интересны с точки зрения биологической активности (рисунок 2) [9-13].

о о

" " ,он

Trichostatin А

Suberoylanilide hydroxamate (SAHA)

Scriptaid

AKS 7

Рисунок 1 - Лекарственные препараты на основе гидроксамовых кислот

Развитие подхода, связанного с нестандартной реакционной способностью алифатических нитросоединений, реализуется в этой диссертационной работе. В ее основе лежит выявление принципиально новых аспектов реакционной способности нитро-фрагмента, которые могут приводить к образованию новых связей углерод-углерод и углерод-гетероатом, что также является важнейшим направлением исследований для химии нитросоединений.

С1

р

N Н

Н

ГЧРИ

О

М1-219

МСР-7 С150(к1М) = 7.3

РМР

С1

МР11

=о

МСР-7 С150(мМ) = 11.5 4'Н-спиро[индол-3,5'-изоксазолы]

1

Рисунок 2 - Примеры биологически активных спиросоединений

Целью данной работы является поиск новых химических трансформаций индолов, используя нитроолефины в неизвестном ранее для них качестве - 1,4-диполей, разработка на этой основе методов синтеза 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] и 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, исследование противораковой активности полученных соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Исследование реакции индолов с нитроолефинами в присутствие различных кислот: фосфористой, серной, муравьиной и т.д.

2. Исследование реакции 3-(2-нитровинил)индолов с реактивами Гриньяра.

3. Исследование перегруппировок 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] в 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы в условиях кислотного и основного катализа.

4. Разработка метода превращения в 3-(2-нитроэтил)-1Я-индолов в 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы.

5. Исследование биологической активности полученных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. В основе диссертации лежит развитие подхода, связанного с нестандартной реакционной способностью алифатических нитросоединений. Именно этим обстоятельством и определяется

ее новизна и оригинальность. Наиболее важным научным достижением работы является найденная необычная новая трансформация - формальная [4 + 1]-спироциклизация нитроалкенов с индолами с замыканием изоксазольного кольца. Показано, что при взаимодействии непредельных нитросоединений с индолами при комнатной температуре в смеси муравьиной и фосфористой кислоты в соотношении 1:1 образуются 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолы] с выходом от 44 до 96%. Во всех случаях образуется один или практически один диастереомер. Показано, что в зависимости от силы кислоты, природы индола и растворителя в реакции непредельных нитросоединений с индолами могут образовываться различные продукты присоединения по Михаэлю - 3-(2-нитроэтил)-1Я-индолы, 4H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы], дииндолиларилметаны, 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы. Разработаны методы получения 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, основанные на перегруппировке 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] в условиях кислотного и основного катализа. Разработан метод синтеза 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов], основанный на реакции нитровинилиндо-лов с реактивами Гриньяра. Показано, что 3-(2-нитроэтил)-1Я-индолы могут быть превращены в 4'Н-спиро[индол-3,5'-изоксазолы] последовательным действием сильного основания и HCl при 0 0С. Также эти соединения можно превратить в 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы действием POCl3 в присутствие триэтилами-на. Проведены биологические испытания полученных соединений. Оказалось, что 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы либо не обладают активностью по отношению к нейробластоме, или обладают умеренной активностью. Показано, что ряд 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] обладает высокой биологической активностью по отношению к этой форме рака. Найдено соединение, вызывающее дифференциацию пораженных нейробластомой клеток.

Методология и методы. В данной работе использовались классические методы синтетической органической химии, а для установления строения полученных веществ современные физико-химические: а именно, методы ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа. В основе диссертации лежит новая необычная трансформация - формальная [4 + 1]-

спироциклизация нитроалкенов с индолами с замыканием изоксазольного кольца.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неизвестная ранее необычная диастереоселективная трансформация - формальная [4 + 1]-спироциклизация нитроалкенов с индолами: метод получения 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] из индолов и нитроалкенов.

2. Метод синтеза 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] реакцией 3-(2-нитровинил)индолов с реактивами Гриньяра.

3. Новая перегруппировка 4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] в 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы под действием оснований или кислот.

4. Превращение 3-(2-нитроэтил)-1Я-индолов в 4'Я-спиро[индол-3,5'-изок-сазолы] последовательным действием сильного основания и HCl при 0 0С.

5. Превращение 3-(2-нитроэтил)-1Я-индолов в 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы действием POCl3 в присутствие триэтиламина.

Достоверность полученных результатов. Все синтезированные гетероцик-

1 13

лы, а также промежуточные вещества были охарактеризованы с помощью H, С ЯМР- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и рентге-ноструктурного анализа.

Личный вклад автора. Все полученные в рамках данной работы результаты абсолютно оригинальны и не имеют прямых аналогов в ранее опубликованных работах - как наших собственных, так и других научных групп. Автор участвовал в определении целей, задач и направления научного исследований. Определял и разрабатывал методы их решения, участвовал в реализации экспериментов, проводил интерпретацию и описание полученных результатов, формулировал выводы.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на научных конференциях: The Fifth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing" (Москва, 2019), XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019), Всероссийских конференциях «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (Красновидово, 2020, Сочи, 2021, Лоо, 2022), Всероссийском конгрессе по химии гетероцикличе-

ских соединений «KOST-2021» (Сочи, 2021), V и VI Международных научно-практических конференциях «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021) (Екатеринбург, 2021, 2022), North Caucasus Organic Chemistry Symposium 2022 (NCOCS 2022) (Ставрополь, 2022), Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2022).

Публикации. Основное содержание работы нашло отражение в 4 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 11 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Поддержка. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (гранты № 18-13-00238 и 21-73-20051).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Работа изложена на 178 страницах, иллюстрирована 100 схемами, 4 таблицами и 10 рисунками.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены литературные данные по синтезу спиросоединений индольного ряда. Литературный обзор содержит 88 ссылок на литературу. Вторая глава - обсуждение результатов; третья - экспериментальная часть. В конце работы представлены выводы и список литературы, содержащий 154 литературную ссылку.

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 1.4.3. Органическая химия.

Благодарности: Автор выражает благодарность кандидату химических наук Аксенову Д.А. за консультации при выполнении и написании работы.

Глава 1. Синтез спиросоединений индольного ряда (литературный обзор)

Хиральность спироциклической молекулы, обусловленная наличием асимметрического общего атома углерода для двух спиросочлененных циклов, является одним из важных факторов биологической активности. Структурная жесткость, придаваемая спироуглеродом, вызывает конформационные ограничения, и это может благоприятно влиять на связывание таких соединений с биологическими мишенями [14]. Большинство спирооксиндолоновых алкалоидов были выделены из видов Apocynaceae и Rubiacae, играющих важную роль в медицине [15].

Последнее десятилетие было сделано много значительных открытий в области спироконденсированных гетероциклов и их противораковой активности [16,17]. Поэтому с 2015 года спиросоединения стали весьма широко изучаться не только на предмет синтеза, но и на предмет их биологической, особенно противоопухолевой активности. Что подтверждается наличием на данный момент в научной литературе ряда обзорных статей по построению спиросочлененнх структур, например, [18-23]. В данном литературном обзоре мы попытались собрать и классифицировать по определенной структуре синтетические подходы к спиросоеди-нениям индольного ряда, в основном за последние 5 лет.

Спиросоединения представляют собой важный класс органических структур, обладающих многочисленными фармакологическими свойствами, среди которых многообещающий противораковый потенциал спиросоединений побудил и по сей день побуждает медицинских химиков исследовать новые спиропроизводные со значительно улучшенным фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем, а также их механизмом действия.

Спиросоединения классифицируются как полициклические соединения, по крайней мере, с двумя кольцами, связанными только через один общий атом. Такое определение впервые им дал в 1900 г. Байер [24]. С тех пор было получено огромное количество подобных структур.

В литературном обзоре особое внимание уделялось реакциям, в которых ис-

пользуется изатин в качестве исходного соединения, для синтеза спиросочленных соединений, особое место занимают многокомпонентные реакции.

1.1. Спиросоединения, конденсированные с циклом, не содержащий гетеро-

атома

Таких работ достаточно мало представлено в литературе в последние годы. Например, в работе [25] описана простая и эффективная методика многокомпонентного однореакторного синтеза пятичленных карбоциклических спирооксин-долов 3, с помощью последовательности реакций: конденсации Кневенаге-ля/Михаэля/циклизации и реакции аминометилирования. Предположительно механизм получения продуктов аминометилирования 3 состоит в том, что ион ими-ния, образующийся in situ из формальдегида и вторичного амина, подвергается атаке в С3-положении 3-замещенного оксиндола 2 с образованием соответствующих спирооксиндолов 3 (схема 1).

Схема 1

N R1

1. 10 mol% piperidine

МеОН, reflux, 16 h r2

2. 4.0 eq (CH20)n

О

3

Позднее была описана методика [26] образования новых спирооксиндолов 5 с помощью региоселективной внутримолекулярной 5-экзоциклизации арилиоди-

дов 4 по реакции Мизороки-Хека (схема 2). Реакция протекала с высокой стерео-селективностью и хорошим выходом продуктов.

Схема 2

Рс1(ОАс)2

РРИз Е131М, ЭМР 80 °С, 16 И

N 10

н н

5 70-86%

[4 = 1-1; 5-Ме; 5-С1Ч; 6-Р; 5-Вг Р = 6-С1; 5-С1; 5-М02; 5-ОМе; 6-ОМе

Синтез спирооксиндольных продуктов 6 и 7, конденсированных с тетрали-

-5

ном с образованием связи C(Sp3)-H, катализируемой кислотой Льюиса, представлен в статье [27]. Соединения 6 и 7 были получены с высокой диастереоселектив-ностью и хорошим выходом (схема 3). Два диастереомера 6 и 7 легко превращаются друг в друга с помощью кислоты Sc(OTf)3, катализируемой раскрытие и замыкание кольца через интермедиат А.

Схема 3

Са1 Зс((Ш)з

Иехапе ог С1СН2СН2С1 •I [1,5]-НзШ

(Г = ОСН3; F

Нг = 5-СН3 5-С1, 6-С1

Иехапе (86-98%) С1СН2СН2С1 (73-99%)

1.2.

Спиросоединения, конденсированные с азотсодержащими пятичлен-

ными гетероциклами

Ниже представлены различные методики получения спирооксиндолпирроли-динов с помощью реакции [3+2] циклоприсоединения.

1.2.1 Синтез спиро[индолин-3,2'-пирролидин]-2-онов

Такие спироиндолы имеют очень большое значение. Так, в качестве новых эффективных ингибиторов гликирования, были синтезированы спи-ро[пирролидин-2,3'-индолин]-2'-оны 10 многокомпонентной реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения халконов 9 в качестве диполярофила и азоме-тинилида В, образующегося в результате конденсации изатина 8 и бензиламина. (схема 4) [28].

Схема 4

ОС-

8 Н

Для поиска новых биологически активных веществ и оценки их цитотоксиче-ской активности в более поздней работе [29] синтезирована серия новых спироок-синдолпирролидинов 12 с умереннымми выходами с использованием азахалконов 11 в качестве диполярофилов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения (схема 5).

По аналогичной методике, представленной в статье [30] синтезирована библиотека спиро(оксиндол-3,2'-пирролидинов) 15, с различными гетероароматиче-скими илиденами реакцией циклоприсоединения азометин-илида к гетероцикли-

МеОН reflux

R = Ph; R = 4-CI-C6H4; R = 2-CI-C6H4;

H Fh

©N-CH

'/ 0

О

В

О 9

PhX^R

reflux 65-87%

10

R = 4-OMe-C6H4; r = 4-N02-C6H4; R = 4-HO-C6H4;

R = 4-(CH3)2N-C6H4; R = 3,4-(MeO)2-C6H3; R = -CH=CH-Ph.

ческим илиденам с использованием изатинов 8, саркозина 13 и гетарил-3-илидены 14 в качестве исходных соединений (схема 6).

Схема 5

о N

8 H

+

CTNH2

/-PrOH, A -H,О

H ,Ph ©N-CH

ч о

reflux 42-63%

R = 2-CI-C6H4; R = 3-N02-C6H4; R = 4-OMel-C6H4 R = 2,4-CI,CI-C6H3; R = 2-OMel-C6H4

12

Схема 6

Het-

O +

NH

HO О 13

X

>

Y Hetaryl 14

R = H, Me, Et, Bn, allyl

MeOH, reflux, 8 h 60-75%

X = CN, C02Et Y = CN, C02Et

В данной работе [31] показано образование с хорошим выходом новых связанных бензосубероном спирооксиндолов 17, которое происходило посредством реакции 1,3-диполярной циклоприсоединения азометинилида с арилиденбензо-субероном 16 в кипящем метаноле (схема 7).

Схема 7

но^Ч

13

Аг

4-FC6H4 4-CIC6H4 4-ВгС6Н4 С6Н5

4-МеС6Н4

NH

16

4-f-BuC6H4 4-МеОС6Н4

МеОН

reflux, 6-7 h 62-78%

2-CIC6H4 2-МеОС6Н4

4-Me02SC6H4 2,3-CI2C6H3 4-PhC6H4 2F-4-CIC6H3 3-FC6H4 2,4-CI2C6H3

2,5-(МеО)2С6Н3

2-CI-3,5-(MeO)2C6H2

3-CI-4,5-(MeO)2C6H2 Benzo[d][1,3]dioxole 6-Bromobenzo[d][1,3]dioxole

Методика получения спироиндолпирролидинового каркаса с помощью орга-

нокаталитической реакции [3+2] циклоприсоединения представлена в работах [32, 33], важно отметить, что метод впервые был использован для получения фармацевтически важной гибридной молекулы, содержащей CF3.

Реакция включает циклоприсоединение ^-ненасыщенных пиразолонов 19 к #-2,2,2-трифторэтилизатинкетиминам 18 в дихлорметане при комнатной температуре в присутствии скварамидного катализатора С6, с образованием спи-ро(оксиндол-3,2'-пирролидинов) 20 с четырьмя соседними стереоцентрами и двумя соседними спирочетвертичными хиральными центрами с высокими выходами и стереоселективностью (схема 8) [32].

Схема 8

В работе [33] 3'-(нитроизоксазол)спиро[пирролидин-3,2'-оксиндолы] 22 синтезированы по аналогии реакцией #-2,2,2-трифторэтилзамеш,енным изатиними-ном 18 и 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазолом 21 в MeCN в присутствии DBU (схема 9).

Спиро[индолин-3,2'-пирролидины] 24 получены реакцией межмолекулярного циклоприсоединения бензоимидазол-2-ил-3-фенилакрилонитрилов 23 с азометин-илидами, которые образуются in situ в результате конденсации изатина 8 и сарко-зина 13 в кипящем метаноле (схема 10) [34].

J

о-Ч

N

DBU.10 min r_L'

NO,

18

21

MeCN, rt 72-93%

= H, 5-F, 5-CI, 6-CI, 5-Br, 6-Br, 5-N02, 5-Me; = H, Me, allyl, Ac;

R = R1

R2 = CF3 Ph;

RJ = Ph, 3-F-C6H4i 4-F-C6H4 2-CI-C6H4 4-CI-C6H4, 2-Br-C6H4, 3-CI-C6H4i 4-Br-C6H4 4-N02-C6H4i 2-Me-C6H4, 4-Me-C6H4i 2-OMe-C6H4 2-/-Pr-C6H4 2,5-CI2-C6H3 3,4-CI2-C6H3 3,4-(MeO)2-C6H3 2-furyl, 2-thienyl, a-naphthyl

Схема 10

13

,COOH

MeOH, reflux 72-87%

R i

R1 = H, 5-Br, 5-CI R2 = H, Me, Et, allyl

R3 = 3-N02, 4-F, 2-Br, 4-Br, 2-CI, 4-CI, 2,4-di-CI, 4-Me, 4-OMe

Другой набор спиросоединений - спиро[пирролидин-2,3'-оксиндолы] 27, был региоселективно синтезирован многокомпонентной реакцией азометинилидов, генерируемых in situ из гидрохлорида 3-аминоиндолин-2-онов 25, с альдегидами и (Е)-нитроалкенами 26 (схема 11) [35].

NH3CI

N

25 R

О + R1^N02

ArCHO

26

Et3N/CHCI3

reflux, 24 h 35-99%

Ar HN I

N U

endo

Схема 11

4NO,

27

exo

R = H, Me, Bn;

Ar = Ph, 2-F-C6H4i 3-F-C6H4i 4-F-C6H4i 4-CI-C6H4, 4-Me-C6H4i 4-OMe-C6H4i 3-F3CC6H4, 1-naphthyl, 2-thienyl, CH2(CH2)2, cyclohexyl;

R1= Ph, 2-F-C6H4 3-F-C6H4i 4-F-C6H4 3-CI-C6H4i 4-Me-C6H4i 4-OMe-C6H4, 3-F3CC6H4i 1-naphthyl, 2-thienyl.

Эффективный синтез спироиндолпирролидинов 30 представлен в работе [36]. Трехкомпонентная реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения ß-нитростиролов 28 и нестабилизированных азометинилидов, образующихся при конденсации изатина 8 и тирозина 29, катализируемая ионной жидкостью 1-бутил-3-метилимидазолия бромида (схема 12). Для некоторых производных 30 наблюдается значительная потеря жизнеспособности и пролиферации раковых клеток.

Схема 12

Азометиновое циклоприсоединение эквимолярных количеств халконов 31, 2-(пиперазин-1-ил)этанамина 32 и изатина 8 в этаноле при перемешивании дает соответствующие спиро[индолин-3,2'-пирролидины] 33 с умеренными выходами (схема 13) [37].

Схема 13

NH,

N

N H

32

EtOH, 24 h

68-85%

R = H, F,Cl, Br, Me, OMe, NMe2

Некоторые из синтезированных соединений, представленных в работе [38] проявляли значительную противоопухолевую активность в отношении линий

клеток рака молочной железы. Спиросоединения типов 35-36 получены реакцией циклоприсоединения 4-илиден-5-оксазолонов 34 и азометин-илидов (полученных из изатина 8 и соответствующих илиден-5-оксазолонов 34) при действии соответствующих а-аминокислот (схема 14).

Схема 14

о

о

8

N

\

К

о

34

РИ

н2м^.соон

Р = Н, Ме, СН2Р11; К1 = Н, С1;

Н2 = Р1п, 3-С1-С6Н4, 3,4-С12-С6Н3, 2-И|гапу!

85%

ЕЮН

50 °С Н

/М^СООН

79-89%

Совершенно новую стратегию образования различных 3,2'-пирролидинилспирооксиндолов 38 внутримолекулярной циклизацией с помощью окислительного связывания CH/NH в присутствии йодида/Н202 в качестве каталитической системы, представили в работе [39]. Этот метод был осуществлен путем превращения [3-(бензиламино)пропил]-2-оксина 37 в конечное соединение 1'-бензилспиро[индолин-3,2-пирролидин]-2-она 38 в присутствии тетрабутиламмо-ния йод (ТВА1) как идеального источника йодида и Н202 как конечного окислителя (схема 15).

и2

/

Схема 15

37

1о1иепе, 11, 30 пгнп 46-79%

38

Чтобы показать синтетическое применение этого метода, впоследствии было проведено селективное восстановление амида 39 бораном. Синтезированный спи-

ро[индолин-3,2'-пирролидин] 40 является важным каркасом, обнаруженным во многих природных соединениях и лекарственных средствах (схема 16).

Схема 16

[3+2]-Циклоприсоединение азометин-илидов с различными 1,3-диполярофилами являются наиболее удобным методом синтеза функционализи-рованных спиро[индолин-3,3'-пирролидинов]. Поэтому этому методу оказано большее внимание.

В одной из ранних работ [40] разработан эффективный метод асимметричного синтеза спиро[индолин-3,3'-пирролидинов] 43. Реакцию 1,3-диполярного цик-лоприсоединения осуществляли при нагревании арил-1,3-дигидроиндола 41 с ал-килальдегидами и (5R,6S)-5,6-дифенилморфолин-2-оном 42 в толуоле в присутствии дегидратирующего агента, с дальнейшим удалением хирального вспомогательного соединения путем окисления при 0°в течении 3-5 мин. 2',4',5'-Тризамещенные 1Я-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2-оны 43 были выделены в качестве нового класса ингибиторов взаимодействия р53-МОМ2. (схема 17).

В недавно опубликованной статье [41] аналогичным способом был синтезирован ряд новых производных спиро[пирролидин-3,3'-оксиндола] 44 и 45, которые проявили цитотоксичекую активность по отношению к раковым клеткам (схема 18).

н

39

Н

40 (53%)

1.2.2 Синтез спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2-онов

.0^

н 41 Ьэкюпе, 4 А0 МБ Ар

О^О^РИ

но

(Н3С)2М \>Р|1

оА \

н 60-80%

н

42

К = ^Ви, 2,2-сНМе-Рг, 2,2-сНМе-Ви, п-ргору1

^ = Н, 6-Вг, 6-СР3, 6-С1, 6-Р;

Аг = РИ, 2-РупсНпу1, г-ТЫоШепу!, З-ОМеРИ

МеОН-СН2С12, 0°С 55-65%

Схема 18

О »РИ

\ Н° РЬ

нм^о у

1о1иепе, 4 А° МБ 70 °С, 5 И 5-40%

Н 42

44

^ = Н, 4-М02, 2-С1

45

К1 = 4-М02

Одним из наиболее часто используемых методов синтеза спиро[индолин-3,3'-пирролидинов] является энантиоселективно катализируемое 1,3-диполярное цик-лоприсоединение бензилиденоксиндола и иминоэфиров [42-45].

Так, соответствии с установленными нами ранее условиями реакции [3+2]-циклоприсоединения, смесь гидрохлорида этилглицината 46 и диметилацетилен-дикарбоксилата 47 в этаноле в присутствии триэтиламина давала 1,3-диполярный азометинилид С, имеющий две различные конформации, которые при реакции с 3-фенацилиденоксиндолин-2-онами 48 в этаноле, содержащем Б13К, при комнатной температуре давали соответствующие спиро[индолин-3,3'-пирролидины] 49 в виде двух диастереоизомеров (схема 19) [46].

С02Ме

С02Ме 47

46

Н21М^С02Е1 -НС1 ЕЮН, Е131Ч, 11

Н2 н2

ЕЮ2С. N. .С02Ме ЕЮ2С N С02Ме

*е( — е®1

С02Ме С02Ме

К = Н, Л-С4Нд, СН2Р1 ^ = Н, Р, С1, Ме; Я2 = ОЕ1, Р11, 4-С1С6> 4-МеС6Н4 4-МеОС61

Ряд спиро[индолин-3,3'-пирролидинов] 54-57 был получен с отличными выходами и превосходной регио- и стереоселективностью трехкомпонентной реакцией при азометиновом 1,3-диполярном циклоприсоединении 3-метиленоксиндолинов 51-53 с азометин-илидом (полученным путем конденсации параформальдегида 50 и саркозина 13) при кипячении с обратным холодильником в толуоле (схема 20). У некоторых синтезированных веществ были выявлены антибактериальная активность [47].

Схема 20

^ = С1, сн3

И2 = Вп, СН3 С4Нд Вое

55 (79-94%) Я.2

РИМе, а Аг

Р1пМе, Д Я2 ^ = С1, СН3 54 (80-92%) Я2 = Н, Вп, С4Н9

Я2

+ 56(67-91%)

I*1 = Н, С1, Р, сн3 Я2 = Вп, сн3, С4Н9

я2

57(11-16%)

В следствие того, что индолы, являются обогащенными электронами гетероциклическими соединениями, они легко окисляются, используя многие окисли-

тельные реагенты. Наиболее востребованными являются методы катализа в присутствии безопасных окислителей (И202, оксон, O2), так в работе [48] представлено три уникальных, эффективных катализируемых галогенами процесса окисления тетрагидро-у#-карболинов 58 с применением оксона в качестве терминального окислителя, что приводит к образованию спирооксиндолов пирролидинового ряда 59, (±)-церулесцин 60 и (±)-хорсфлин 61 (схема 21).

58

КВг (2.1 ед) охопе (3.6 ед) АСМ/Н20(10/1) 0 °С -11, 86%

1ЧС02Ме

КВг охопе

КВг (10 то1%) охопе (1.2 ед) ТНР/Н20/Ас0Н (1/1/1) 0°С-|1, 41%

Схема 21

МаОМе Си1, РМР

60

61

В статье [49] показана методика получения новых спирооксиндол-пирролоновых продуктов 64 домино-аннелированием N

(пивалоилокси)акриламида 63 в виде простого олефина с диазооксиндол 62, катализируемая КЪ(Ш) с превосходной региоселективностью (схема 22). Формально эту реакцию можно рассматривать как результат аномальной тандемной активации ^^ внедрения карбена, перегруппировки Лоссена и процесса нуклеофиль-ного присоединения.

1.3. Спиросоединения, конденсированные с кислородсодержащим пя-

тичленным кольцом

Ниже представлены несколько работ, в которых описаны методики получения спироциклических оксиндол-лактонов, генерируемых с помощью различных катализаторов.

Для получения производных 3-гидроксиоксиндола, обладающих потенциальной биологической активностью, была разработана методика получения соответствующих спироциклических оксиндол-лактонов 65 с выходами от умеренных до высоких [50]. В качестве катализатора в этой реакции выступает иодид натрия с перекисью водорода (схема 23).

Схема 23

/О

/т R=H, Ме.Вп;

\ Nal 10 mol%) R1 = 4-Ме, 5-Ме, 6-Ме, 7-Ме,

R1—г ]Г /=0 30%Н202(6ед) ^ R1jp у=0 4_оме, 5-ОМе, 6-ОМе, 7-ОМе,

CH3CN, rt ог 60 °С ^^N R1 = 5-OBn, 5-CI, 6-CI, 7-CI,

R 65(41-95%) R 4-Br, 5-F, 6-F, 7-F.

В ходе выполнения этой работы, была найдена энантио- и региоселективная органокаталитическая каскадная реакция образования тетрагидрофуранилспиро-

оксиндолов 67, с использованием изатина 8 и способных к енолизу ненасыщенных 1,4-дикетонов 66 в виде многофункциональных синтонов, катализируемых тиомочевиной на основе цинхонина [51].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Александрова Елена Викторовна, 2023 год

Список литературы

1. Gerl, R. Apoptosis in the development and treatment of cancer. / R. Gerl, D.L. Vaux // Carcinogenesi. - 2005. - Vol. 26. - P. 263.

2. Gamage, C. D. B. Libertellenone T, a Novel Compound Isolated from En-dolichenic Fungus, Induces G2/M Phase Arrest, Apoptosis, and Autophagy by Activating the ROS/JNK Pathway in Colorectal Cancer Cells / C. D. B. Gamage, J.-H. Kim, Y. Yang, I. Ta, et al. // Cancers. - 2023. - Vol. 15. - P. 489.

3. Lefranc, F. Present and potential future issues in glioblastoma treatment / F. Lefranc, N. Sadeghi, I. Camby, T. Metens, et al. // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2006. - Vol. 6. - P. 719.

4. Savage, P. Why does cytotoxic chemotherapy cure only some cancers? / P. Savage, J. Stebbing, M. Bower, T. Crook // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2009. - Vol. 6. -P. 43.

5. Wilson, T. R. Anti-Apoptotic Mechanisms of Drug Resistance in Cancer / T. R. Wilson, P. G. Johnston, D. B. Longley // Curr. Cancer Drug Targets. - 2009. -Vol. 9. - P. 307.

6. Lamoral-Theys, D. Natural polyphenols that display anticancer properties through inhibition of kinase activity / D. Lamoral-Theys, L. Pottier, F. Dufrasne, J. Neve, et al. // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17. - P. 812.

7. Aksenov, A.V. Activity of 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamates Against Drug-Resistant Cancer Cells. / A.V. Aksenov, A.N. Smirnov, I.V. Magedov, M. Reisenauer, et al. // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58. - № 5. - P. 2206.

8. Segat, G. A new series of acetohydroxamates shows in vitro and in vivo anticancer activity against melanoma / G. C. Segat, C. G. Moreira, E. C. Santos, M. Heller, et al. // Invest. New Drugs. - 2020. - Vol. 38. - № 4. - P. 977.

9. Ribeiro, C. J. A. Synthesis and evaluation of spiroisoxazoline oxindoles as anticancer agents / C. J. A. Ribeiro, J. D. Amaral, C. M. P. Rodrigues, R. Moreira, et al. // Bioorg.&Med. Chem. - 2014. - Vol. 22. - № 1. - P. 577.

10. Monteiro, A. Synthesis of novel spiropyrazoline oxindoles and evaluation of cytotoxicity in cancer cell lines / A. Monteiro, L. M. Gonfalves, M. M. M. Santos // E. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 79. - P. 266.

11. Shafakat Ali, N. A. Chemistry and biology of indoles and indazoles: a minireview / N. A. Shafakat Ali, A. Nasir, D. Ahmad, V. Pradhan, et al. // Mini Rev Med Chem. - 2013. - Vol. 13. - № 12. - P. 1792-1800.

12. Abdel-Rahman, A. H. Synthesis and evaluation of some new spiro indoline-based heterocycles as potentially active antimicrobial agents / A. H. Abdel-Rahman, E. M. Keshk, M. A. Hanna, Sh. M. El-Bady // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vol. 12. - № 9. - P. 2483-2488.

13. Wu, L. Synthesis of spirooxindole-O-naphthoquinone-tetrazolo[1,5-a]pyrimidine hybrids as potential anticancer agents / L. Wu, Y. Liu, Y. Li // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - № 9. - P. 2330.

14. Vine, K. L. Cytotoxic and anticancer activities of isatin and its derivatives: a comprehensive review from 2000-2008 / K. L. Vine, L. Matesic, J. M. Locke, M. Ranson, et al. // Anticancer Agents Med Chem. - 2009. - Vol. 9. - № 4. - P. 397-414.

15. Xu, J. Construction of tetracyclic 3-spirooxindole through cross-dehydrogenation of pyridinium: applications in facile synthesis of (±)-Corynoxine and (±)-Corynoxine B / J. Xu, L.-D. Shao, D. Li, X. Deng, et al. // J. Am. Chem. Soc. -2014. - Vol. 136. - № 52. - P. 17962-17965.

16. Yu, B. Spirooxindoles: Promising scaffolds for anticancer agents / B. Yu, D. Q. Yu, H. M. Liu // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 97. - P. 673-698.

17. Saraswat, P. Review of synthesis and various biological activities of spiro heterocyclic compounds comprising oxindole and pyrrolidine moities / P. Saraswat, G. Jeyabalan, M. Z. Hassan, M. U. Rahman, et al. // Synth Commun. - 2016. - Vol. 46. -№ 20. - P. 1643-1664, http://dx.doi.org/10.1080/00397911.2016.1211704

18. Bora, D. Anticancer potential of spirocompounds in medicinal chemistry: A pentennial expedition / D. Bora, A. Kaushal, N. Shankaraiah // Eur. J. Med. Chem. -2021. - Vol. 215. - P. 113263.

19. Panda, S. S. Azomethine Ylides-Versatile Synthons for Pyrrolidinyl-Heterocyclic Compounds / S. S. Panda, M. N. Aziz, J. Stawinski, A. S. Girgis // Molecules. - 2023. - Vol. 28. - № 2. - P. 668, https://doi.org/10.3390/molecules28020668

20. Panda, S. S.Spirooxindole: A Versatile Biologically Active Heterocyclic Scaffold / S. S. Panda, A. S. Girgis, M. N. Aziz, M. S. Bekheit // Molecules. - 2023. -Vol. 28. - № 2. - P. 618, https://doi.org/10.3390/molecules28

21. Nasri, S. Recent Strategies in the Synthesis of Spiroindole and Spirooxin-dole Scaffolds / S. Nasri, M. Bayat, F. Mirzaei // Top Curr Chem. - 2021. - Vol. 379. -P. 1-37, https://doi.org/10.1007/s41061-021-00337-7

22. Acosta-Quiroga K.; Rojas-Peña C.; Nerio L. S.; Gutiérrez M.; Polo-Cuadrado E. Spirocyclic derivatives as antioxidants: a review //RSC advances, - 2021, - Vol. 11, - № 36, - P. 21926-21954.

23. Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds / R. Rios // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - № 3. - P. 1060-1074.

24. Pradhan, R. A synthon approach to spiro compounds / R. Pradhan, M. Patra, A. K. Behera, B. K. Mishrab, et al. // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 5. - № 62. - P. 779828.

25. Yang, J. Diversity-oriented one-pot multicomponent synthesis of spirooxin-dole derivatives and their biological evaluation for anticancer activities / J. Yang, X.-W. Liu, D.-D. Wang, M.-Y. Tian, et al. // Tetrahedron. - 2016. - Vol. 72. - № 52. - P. 8523-8536.

26. Adeyemi, A. Regio-and Stereoselective Synthesis of Spirooxindoles via Mizoroki-Heck Coupling of Aryl Iodides / A. Adeyemi, A. Wetzel, J. Bergman, J. Bránalt, et al. // Synlett. - 2019. - Vol. 30. - № 01. - P. 82-88.

27. Machida, M. Highly diastereoselective synthesis of Tetralin-fused spiroox-

"5

indoles via Lewis acid-catalyzed C (Sp )-H Bond functionalization / M. Machida, K. Mori // Chem. Lett. - 2018. - Vol. 47. - № 7. - P 868-871.

28. Kaur, A. Synthesis and biological activity of 4-aryl-3-benzoyl-5-phenylspiro[pyrrolidine-2.3'-indolin]-2'-one derivatives as novel potent inhibitors of ad-

vanced glycation end product / A. Kaur, B. Singh, B. Vyas, O. Silakari // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 79. - P. 282-289.

29. Tumskiy, R. S. Synthesis of novel spirooxindole-pyrrolidines and evaluation of their cytotoxic activity / R. S. Tumskiy, G. L. Burygin, A. A. Anis'kov, I. N. Klochkova // Pharmacol Rep. - 2019. - Vol. 71. - № 2. - P. 357-360.

30. Vidya S.; Priya K; Jayasree V.; Deepthi A., et al. Synthesis of heterocycle appended spiro(oxindole-3,2'-pyrrolidine) derivatives from heterocyclic ylidenes and azomethine ylide through 1, 3-dipolar cycloaddition reactions / S. Vidya, K. Priya, V. Jayasree, A. Deepthi, et al. // Synth Commun. - 2019. - Vol. 49. - № 12. - P. 15921602, DOI: 10.1080/00397911.2019.1605444

31. Kumar, S. V. Synthesis of benzosuberone-tethered spirooxindoles: 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides and arylidene benzosuberones / S. V. Kumar, G. U. Rani, M. Divyalakshmi, N. Bhuvanesh, et al. // Mol. Divers. - 2019. - Vol. 23. - P. 669-680.

32. Wang, C. The catalytic asymmetric synthesis of CF3-containing spiro-oxindole-pyrrolidine-pyrazolone compounds through squaramide-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition / C. Wang, D. Wen, H. Chen, Y. Deng, et al. // Org. Biomol. Chem. -2019. - Vol. 17. - № 22. - P. 5514-5519.

33. Liu, S.-J. Design, synthesis, and biological evaluation of nitroisoxazole-containing spiro[pyrrolidin-oxindole] derivatives as novel glutathione peroxidase 4/mouse double minute 2 dual inhibitors that inhibit breast adenocarcinoma cell proliferation / S.-J. Liu, Q. Zhao, C. Peng, Q. Mao, et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 217. - P. 113359.

34. Poomathi, N. A facile access to novel spiroxindole fused pyrrolidine and thiazolo pyrrolidine benzimidazole derivatives via 1,3-dipolar cycloaddition reaction / N. Poomathi, S. Mayakrishnan, D. Muralidharan, P. T. Perumal // Tetrahedron Lett. -2015. - Vol. 56. - P. 721-726.

35. Sun, H. Efficient construction of highly functionalized endo'-selective spi-ro[pyrrolidin-2,3'-oxindoles] via a regioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction between 3-amino oxindoles as azomethineylide precursors and nitroalkenes / H. Sun, X.

Wang, Y. Chen, L. Ouyang, et al. // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55. - P. 54345438.

36. Kumar, R. S. Spirooxindole-pyrrolidine heterocyclic hybrids promotes apoptosis through activation of caspase-3 / R. S. Kumar, A. I. Almansour, N. Arumu-gam, F. Mohammad, et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - Vol. 27. - P. 2487-2498.

37. Rajaraman, D. Synthesis, NMR, anti-oxidant, anticancer activity, molecular docking, DFT calculations and in silico ADME analysis of 3'-benzoyl-4'-phenyl-5'-(piperazin-1-ylmethyl)spiro[indoline-3,2'-pyrrolidin]-2-one derivatives / D. Rajaraman, L. A. Anthony, G. Sundararajan, M. Shanmugam, et al. // J. Mol. Struct. - 2022. - Vol. 1267. - P. 133551.

38. Dong, H. The discovery of oxazolones-grafted spirooxindoles via three-component diversity oriented synthesis and their preliminary biological evaluation / H. Dong, S. Song, J. Li, C. Xu, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 25. - P. 3585-3591.

39. Gao, Y. T. Iodide/H2O2 catalyzed intramolecular oxidative amination for the synthesis of 3,2'-pyrrolidinyl spirooxindoles / Y. T. Gao, X.-Y. Jin, Q. Liu, A.-D. Liu, et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - № 9. - P. 2265.

40. Ding, K. Synthesis of spirooxindoles via asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition / K. Ding, G. Wang, J. R. Deschamps, D. A. Parrish, et al. // Tetrahedron letters. -2005. - Vol. 46. - № 35. - P. 5949-5951.

41. Konyar, D. Design, synthesis and cytotoxic activity of spiro(oxindole-3-3'-pyrrolidine) derivatives / D. Konyar, C. A. Andac, E. Buyukbingol // Lett Drug Des Discov. - 2018. - Vol. 15. - № 1. - P. 37-45.

42. Chen, X. H. Organocatalytic synthesis of spiro[pyrrolidin-3,3'-oxindoles] with high enantiopurity and structural diversity / X. H. Chen, Q. Wei, S.-W. Luo, H. Xiao, et al. // J. Am. Chem. Soc., - 2009. - Vol. 131. - № 38. - P. 13819-13825.

43. Wang L.; Shi X.-M.; Dong W.-P.; Zhua L.-P.; Wang R. Efficient construction of highly functionalized spiro[y-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition / // ChemComm. - 2013. -Vol. 49. - № 33. - P. 3458-3460.

44. Millington, E. L. Catalytic bimetalic [Pd(0)/Ag(I) Heck-1,3-dipolar cycloaddition cascade reactions accessing spiro-oxindoles. Concomitant in situ generation of azomethine ylides and dipolarophile / E. L. Millington, H. A. Dondas, C. W. G. Fishwick, C. Kilner, et al. // Tetrahedron. - 2018. - Vol. 74. - №. 27. - P. 3564-3577.

45. Fang, X. Catalytic asymmetric construction of spiropyrrolidines via 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides / X. Fang, C. J. Wang // Org. Biomol. Chem. - 2018. - Vol. 16. - № 15. - P. 2591-2601.

46. Huang, Y. A [3+2]cycloaddition reaction for the synthesis of spiro[indoline-3,3'-pyrrolidines] and evaluation of cytotoxicity towards cancer cells / Y. Huang, Y.-X. Huang, J. Suna, C.-G. Yan // New J. Chem. - 2019. - Vol. 43. - № 23. - P. 8903-8910.

47. Huang, Y. Facile one-pot synthesis of spirooxindole-pyrrolidine derivatives and their antimicrobial and acetylcholinesterase inhibitory activities / Y. Huang, W. Min, Q.-W. Wu, J. Sun, et al. // New J. Chem. - 2018. - Vol. 42. - № 19. - P. 1621116216.

48. Xu, J. Green oxidation of indoles using halide catalysis / J. Xu, L. Liang, H. Zheng, Y. R. Chi, et al.// Nat. Commun. - 2019. - Vol. 10. - № 1. - P. 4754.

49. Ma, B. Efficient Synthesis of Spirooxindole Pyrrolones by a Rhodium (III)-Catalyzed C-H Activation/Carbene Insertion/Lossen Rearrangement Sequence / B. Ma, P. Wu, X. Wang, Z. Wang, et al. // Angew. Chem. - 2019. - Vol. 131. - № 38. - P. 13469-13473.

50. Li, G. Sodium Iodide/Hydrogen Peroxide-Mediated Oxida-tion/Lactonization for the Construction of Spirocyclic Oxindole-Lactones / G. Li, L. Huang, J. Xu, W. Sun // Adv. Synth. Catal. - 2016. - Vol. 358. - № 18. - P. 2873-2877.

51. Trubitson, D. Asymmetric organocatalytic cascade synthesis of tetrahydro-furanyl spirooxindoles / D. Trubitson, S. Zari, S. Kaabel, M. Kudrjashova // Synthesis. -2018. - Vol. 50. - № 02. - P. 314-322.

52. Kang, T. Asymmetric catalytic double michael additions for the synthesis of spirooxindoles / T. Kang, P. Zhao, J. Yang, L. Lin, et al. // Chem. Eur. J. - 2018. - Vol. 24. - № 15. - P. 3703-3706.

53. Song, Z.-Y. Diastereo-and enantioselective synthesis of spirooxindoles with contiguous tetrasubstituted stereocenters via catalytic coupling of two tertiary radicals / Z.-Y. Song, K.-Q. Chen, X.-Y. Chen, S. Ye // J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 83. - № 5. -P. 2966-2970.

54. El-Gendy, A. A. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New 2-Indolinone Derived Oximes and Spiro-Isoxazolines / A. A. El-Gendy, A. M. Ahmedy // Arch. Pharm. Res. - 2000. - Vol. 23. - P. 310.

55. Dandia, A. Facile One Pot Microwave Induced Synthesis of Spi-ro[indolepyrazoles] and Spiro[indoleisoxazoles] / A. Dandia, R. Singh, G. Kumar, K. Arya, et al. // Heterocycl. Commun. - 2001. - Vol. 7. - P. 571.

56. Velikorodov, A. V. Synthesis of New Spiro Compounds Containing a Carbamate Group / A. V. Velikorodov, O. Y. Poddubnyi, A. K. Kuanchalieva, O. O. Krivosheev // Russ. J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 46. - P. 1826.

57. Singh, A. A [3 + 2] Dipolar Cycloaddition Route to 3-Hydroxy-3-alkyl Ox-indoles: An Approach to Pyrrolidinoindoline Alkaloids / A. Singh, G. P. Roth // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - P. 2118.

58. Singh, A.Efficient Assembly of 3-Substituted Oxindole-Based Isoxazolines Leading to the Synthesis of (±)-Flustraminol-B and Related Natural Product Building Blocks / A. Singh, G. P. Roth // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 4889.

59. Peddibhotla, S. 3-Substituted-3-hydroxy-2-oxindole, an emerging new scaffold for drug discovery with potential anti-cancer and other biological activities / S. Peddibhotla // Curr Bioact Compd. - 2009. - Vol. 5. - № 1. - P. 20-38.

60. Ribeiro, C. J. A. Efficient Synthesis of Spiroisoxazoline Oxindoles / C. J. A. Ribeiro, S. Praveen Kumar, R. Moreira, M. M. M. Santos // Tetrahedron Lett. - 2012. -Vol. 53. - P. 281.

61. Yazdani, H. Gold nanoparticle as a Lewis acid catalyst in 1,3-dipolar cycloaddition reaction / H. Yazdani, S. Pardis, M. Loni, A. Bazgiret // Catal Commun. -2020. - Vol. 134. - P. 105844.

62. Lian, X. Asymmetric synthesis of spiro[isoxazolin-3,3'-oxindoles] via the catalytic 1,3-dipolar cycloaddition reaction of nitrile oxides / X. Lian, S. Guo, G. Wang, L. Lin, et al. // J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 79. - № 16. - P. 7703-7710.

63. Yazdani, H. Lewis acid catalyzed region- and diastereoselective synthesis of spiroisoxazolines via one-pot sequential Knoevenagel condensation/1,3-dipolar cycloaddition reaction / H. Yazdani, A. Bazgir // Synthesis. - 2019. - Vol. 51. - №. 07. -P. 1669-1679.

64. Chen, C.-H. Copper-Catalyzed Selective N-Vinylation of 3-(Hydroxyimino)indolin-2-ones with Alkenyl Boronic Acids: Synthesis of N-Vinyl Nitrones and Spirooxindoles / C.-H. Chen, Q.-Q. Liu, X.-P. Ma, Y. Feng, et al. // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82. - P. 6417.

65. Shen, T.Direct Synthesis of Structurally Divergent Indole Alkaloids from Simple Chemicals / T. Shen, B. Zhu, F. Lin, J. Pan, et al. // Chinese J. Chem. - 2018. -Vol. 36. - № 9. - P. 815-818, 10.1002/cjoc.201800258

66. Rankan, C. A quick and regioselective access of spirooxindole-oxazoline by reaction of isatin and isocyanoacetate "on water" / C. Rankan, P. Santhi Marimuthu, K. N. Tiwari // J. Heterocycl. Chem. - 2020. - Vol. 57. - № 6. - P. 2628-2633.

67. Refat, H. M. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some New Spi-roindolinone Derivatives / H. M. Refat // J. Heterocycl. Chem. - 2015. - Vol. 52. - P. 1488.

68. Velikorodov, A. V. Synthesis and Antimicrobial and Antifungal Activity of Carbamate-Functionized Spiro Compounds / A. V. Velikorodov, V. A. Ionova, O. V. Degtyarev, L. T. Sukhenko // Pharm. Chem. J. -2013. - Vol. 46. - P. 715.

69. Abo-Salem, H. M. Synthesis and bioactivity assessment of novel spiro py-razole-oxindole congeners exhibiting potent and selective in vitro anticancer effects / H. M. Abo-Salem, A. Nassrallah, A. A. F. Soliman, M. S. Ebied, et al. // Molecules. -2020. - Vol. 25. - № 5. - P. 1124.

70. Radwan, A. A. Design, synthesis and molecular modeling study of substitute indoline-2-ones and spiro[indole-heterocycles] with potential activity against

Gram-positive bacteria. / A. A. Radwan, F. K. Aanazi, M. Al-Agamy, G. M. Mahrous // Acta Pharm. - 2022. - Vol. 72. - P. 79-95.

71. Espadinha, M. Discovery of MDM2-p53 and MDM4-p53 protein-protein interactions small molecule dual inhibitors. / M. Espadinha, E.A. Lopes, V. Marques, J.D. Amaral, et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - Vol. 241. - P. 114637.

72. Fayed, E. A. Isatin-Schiffs base and chalcone hybrids as chemically apop-totic inducers and EGFR inhibitors; design, synthesis, anti-proliferative activities and in silico evaluation. / E. A. Fayed, R. R. Ezz Eldin, A. B. M. Mehany, A.H. Bayoumi, et al.// J. Mol. Struct. - 2021. - Vol. 1234. - P. 130159.

73. Souzangarzadeh, S. A facile synthesis of novel spiro indoline-based hetero-cycles through 1,3-dipolar cycloaddition reactions / S. Souzangarzadeh, A. Bazian, H. Anaraki-Ardakani // J Chem Res. - 2012. - Vol. 6. - № 2. - P. 94-95.

74. Ribeiro, C. J. A. Spirotriazoline oxindoles: a novel chemical scaffold with in vitro anticancer properties / C. J. A. Ribeiro, R. C. Nunes, J. D. Amaral, L. M. Gon-falves, et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 494-509.

75. Lopes, E. A. Discovery of spirooxadiazoline oxindoles with dual-stage an-timalarial activity. / E. A. Lopes, R. Mestre, D. Fontinha, J. Legac, et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - Vol. 236. - P. 114324.

76. Nalini, R. Design, synthesis and biological evaluation of novel isoniazid hybrids / R. Nalini, S.M. Basavarajaiah, G.Y. Nagesh, K.R. Reddy // J. Ind. Chem. Soc. - 2022. - Vol. 99. - P. 100273.

77. Ghozlan, S. A. S. Cytotoxic and Antimicrobial Evaluations of Novel Apop-totic and Anti-Angiogenic Spiro Cyclic 2-Oxindole Derivatives of 2-Amino-tetrahydroquinolin-5-one / S. A. S. Ghozlan, M. F. Mohamed, G. A. Ahmed, S. A. Shouman, et al. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2015. - Vol. 348. - № 2. - P. 113124.

78. Eldehna, W. M. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells / W. M. Eldehna, D. H. EL-Naggarb, A. R. Hamed, H. S. Ibrahim, et al. // J. En-

zyme Inhib. Med. Chem. - 2018. - Vol. 33. - № 1. - P. 309-318, DOI: 10.1080/14756366.2017.1417276

79. Balaboina, R.Synergistic Catalysis of Ag(I) and Organo-#-heterocyclic Carbenes: One-Pot Synthesis of New Anticancer Spirooxindole-1,4-dihydropyridines / R. Balaboina, N. S. Thirukovela, S. Kankala, S. Balasubramanian, et al. // Chemis-trySelect. - 2019. - Vol. 4. - № 9. - P. 2562-2567.

80. Mishra, R. Synthesis of spirooxindoles fused with pyrazolo-tetrahydropyridinone and coumarin-dihydropyridine-pyrazole tetracycles by reaction medium dependent isatin-based multicomponent reactions / R. Mishra, A. Jana, A. K. Pandaya, L. H. Choudhuryet // New J. Chem. - 2019. - Vol. 43. - № 7. - P. 2920-2932.

81. Wu, C. Efficient Multicomponent Synthesis of Spirooxindole Derivatives Catalyzed by Copper Triflate / C. Wu, J. Liu, D. Kui, Y. Lemao, et al. // Polycycl. Aro-mat. Compd. - 2021. - Vol. 42. - № 1. - P. 277-289, DOI: https://doi.org/10.1080/10406638.2020.1726976

82. Kamal, A. Discovery of pyrrolospirooxindole derivatives as novel cyclin dependent kinase 4 (CDK4) inhibitors by catalyst-free, green approach / R. Mahesh, L. V. Nayak, K.S. Babu, et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 108. - P. 476-485.

83. Tripathi, V. D. ß-Cyclodextrin mediated multicomponent synthesis of spi-roindole derivatives in aqueous medium / V. D. Tripathi // Asian J Chem. - 2020 - Vol. 32. - P. 293-296.

84. Mohammadi, A. A. A regioselective three-component reaction for synthesis of novel r#-spiro[isoindoline-1,2'-quinazoline]-3,4'(3' #)-dione derivatives / A. A. Mohammadi, M. Dabiri, H. Qaraat // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 18. - P. 3804-3808.

85. Pourshab, M. Synthesis and antibacterial evaluation of novel spiro[indole-pyrimidine]ones / M. Pourshab, S. Asghari, M. Mohseni // J. Heterocycl. Chem., -2018. - Vol. 55. - P. 173-180.

86. Santos, I. S. A facile synthesis of novel isatinspirooxazine derivatives and potential in vitro anti-proliferative activity / I. S. Santos, F. S. Guerra, L. F. Bernardino,

P. D. Fernandes, et al. //Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2019. - Vol. 30. -P. 198-209.

87. Nagaraju B. et al. A facile one pot CC and CN bond formation for the synthesis of spiro-benzodiazepines and their cytotoxicity // Tetrahedron. - 2017. - Vol. 73.

- № 49. - P. 6969-6976.

88. Aksenov, A. V. Nitrostyrenes as 1,4-CCNO-Dipoles: Diastereoselective Formal [4+1] Cycloaddition of Indoles / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, V. F. Khamraev, et al. // Chem. Commun. - 2018. - Vol. 54. - P. 13260.

89. Aksenov, A. V. Synthesis of Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] with Anticancer Activity via a Formal [4 + 1]-Spirocyclization of Nitroalkenes to Indoles / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, N. A. Arutiunov, N. A. Aksenov, et al. // J. Org. Chem.-2019. - Vol. 84. - №. 11. - P. 7123-7137.

90. Аксенов, А. В. Реакция нитроалкенов с индолами - путь к спи-ро[индол-3,5'-изооксазолам] обладающим противораковой активностью. / А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Е. В. Александрова, Н. А. Аксенов, и др. // 21 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: сборник тезисов: в 6 т. (Санкт -Петербург, 9-13 сентября 2019 г.); Секция 11. - Санкт-Петербург: СПбГУ, 2019.

- Т. 1. - С. 58.

91. Аксенов, Д. А. Диастереоселективное [4 + 1] циклоприсоединение индолов в реакции с непределными нитросоединениями. / Д. А. Аксенов, Н. А. Аксенов, Е. В. Александрова, И. К. Кузьминов, и др. // 21 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: сборник тезисов: в 6 т. (Санкт-Петербург, 9-13 сентября 2019 г.); Секция 11. - Санкт-Петербург: СПбГУ, 2019. - Т. 1. - С. 114.

92. Alexandrova, E.V. Unexpected diastereoselective formal [4+1] cycloaddition of indoles in reaction with nitrostyrenes in the presence of trivalent phosphorus compounds. / E. V. Alexandrova, N. A. Aksenov, M. Rubin, D.A. Aksenov, et al. // Успехи синтеза и комплексообразования = Advance in synthesis and complexing: сборник тезисов пятой Международной научной конференции: в 2 ч. Москва, РУДН, 22-26 апреля 2019 г. Ч.1 Секция органической химии - М: РУДН. - 2019. -P. 95.

93. Аксенов, Д. А. Диастереоселективное формальное [4 + 1] циклоприсо-единение индолов в реакции с нитростиролами в присутствии фосфористой кислоты. / Д. А. Аксенов, Е. В. Александрова, Н. А. Аксенов, М. Рубин, и др. // Мар-ковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов всероссийской научной конференции: (Красновидово, 17-20 января 2020 г.); Москва. - 2020. - С. 29.

94. Аксенов, А. В. Нестандартные способы активации алифатических нитросоединений - новая синтетическая платформа для соединений с противораковой и противопаразитарной активностью / А. В. Аксенов, И. В. Аксенова, Е. В. Александрова // Сборник тезисов докладов V Международной научно-практической конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), Екатеринбург: УрФУ. - 2021. - PL 2.

95. Аксенов, А. В. Дизайн новых химических трансформаций с использованием алифатических нитросоединений / А. В. Аксенов, Д. А. Аксенов, С. Н. Овчаров, Е. В. Александрова // Сборник тезисов докладов VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022): (Екатеринбург, 711 ноября 2022 г.); Екатеринбург: УрФУ/ - 2022. - PL 6.

96. Аксенов, А. В. Дизайн новых химических трансформаций с использованием алифатических нитросоединений / А. В. Аксенов, И. В. Аксенова, Е. В. Александрова // Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск: НИОХ. - 2022. - С 17.

97. Young, I. S. In ANRORC Mechanism in Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II / I. S. Young, J. J. Li // Wiley. - 2011. - P. 516-526.

98. Aksenov, A. V. Metal-Free Transannulation Reaction of Indoles with Ni-trostyrenes: A Simple Practical Synthesis of 3-Substituted 2-Quinolones / A. V.

Aksenov, A. N. Smirnov, N. A. Aksenov, I. V. Aksenova, et al. // Chem. Commun. -2013. - Vol. 49. - P. 9305.

99. Aksenov, A. V. Nitroalkenes as Surrogates for Cyanomethylium Species in a One-Pot Synthesis of Non-Symmetric Diarylacetonitriles / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, D. A. Aksenov, et al. // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 106492.

100. Aksenov, A.V. An Efficient Synthesis of (3-Indolyl)acetonitriles by Reduction of Hydroxamic Acids / A.V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, I. V. Aksenova, et al. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - Vol. 52. - P. 299.

101. Aksenov, A. V. Direct Reductive Coupling of Indoles to Nitrostyrenes en route to (Indol-3-yl)acetamides / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, Z. V. Dzhandigova, D. A. Aksenov, et al. // RSC Adv. - 2016. - Vol. 6. - P. 93881.

102. Aksenov, A. V.Preparation of spiro[indole-3,5'-isoxazoles] via Grignard conjugate addition/spirocyclization sequence / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, N.A. Aksenov, A. A. Skomorokhov, et al. // RSC Adv. - 2021. - Vol. 11. - Р. 1783.

103. Александрова, Е. В. Новые пути получения спиро[индол-3,5'-изоксазолов] / Е. В. Александрова, Д. А. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, и др. // Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений «KOST-2021»: сборник тезисов. Сочи, 12 - 16 октября 2021г.- Москва, - 2021. - С. 160.

104. Betke, T. Cyanide-Free and Broadly Applicable Enantioselective Synthetic Platform for Chiral Nitriles through a Biocatalytic Approach / T. Betke, P. Rommelmann, K. Oike, Y. Asano, et al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2017. - Vol. 56. - P. 12361.

105. Deb, I.Synthesis of enantiomerically pure tertiary 1,2-aminoalcohols by the highly diastereoselective reductive ring opening of oxazolidines / I. Deb, S. John, I. N. N. Namboothiri // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - P. 11991.

106. Dhakal, R.C.; Dieter, R. K. Regioselective 1,4-Conjugate Addition of Gri-gnard Reagents to Nitrodienes in the Presence of Catalytic Amounts of Zn(II) Salts / R.C. Dhakal, R. K. Dieter // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - P. 1362.

107. Lu, S.-C. Iodine(III)-Mediated Tandem Oxidative Cyclization for Construction of 2-Nitrobenzo[6]furans / S.-C. Lu, P.-R. Zheng, G. Liu // J. Org. Chem. -2012. - Vol. 77. - P. 7711.

108. Reddy, P. Enantioselective Grignard addition to nitroolefin / P. Reddy, R. Bandichhor // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 3911.

109. Tissot, M. Enantio- and Regioselective Conjugate Addition of Organome-tallic Reagents to Linear Polyconjugated Nitroolefins / M. Tissot, A. Alexakis // Chem.-Eur. J. - 2013. - Vol. 19. - P. 11352.

110. Wood, K. Ring closing metathesis strategies towards functionalised 1,7-annulated 4,6-dimethoxyindoles / K. Wood, D. S. C. Black, N. Kumar // Tetrahedron. -2011. - Vol. 67. - P. 4093.

111. Wood, K.Synthesis of novel 1,7-annulated 4,6-dimethoxyindoles / K. Wood, D. S. C. Black, I. N. N. Namboothiri, N. Kumar. // Tetrahedron Lett. - 2010. -Vol. 51. - P. 1606.

112. Aksenov, A. V. Preparation of Stereodefined 2-(3-Oxoindolin-2-yl)-2-Arylacetonitriles via One-Pot Reaction of Indoles with Nitroalkenes / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, N. A. Aksenov, E. V. Aleksandrova, et al. // J. Org. Chem. - 2019. -Vol. 84. - Vol. 19. - P. 12420.

113. Александрова, Е. В. Синтез новых гетероциклических систем 2-(3-оксоиндол-2-ил)ацетонитрилов. / Е. В. Александрова, Д. А. Аксенов, Н. А. Аксенов, А. В. Аксенов, и др. // Марковниковские чтения: органическая химия от Мар-ковникова до наших дней, школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: Традиции и Современность»: сборник тезисов всероссийской научной конференции: Лоо, 16-21 сентября 2022 г. - Москва. - 2022. - С. 38.

114. Zhang, Y. Taburnaemines A-I, Cytotoxic Vobasinyl-Iboga-Type Bisindole Alkaloids from Tabernaemontana corymbose / Y. Zhang, Y.-X. Yuan, M. Goto, L.-L. Guo, et al. // J. Nat. Prod. - 2018. - Vol. 81. - P. 562.

115. Krishnan, P. Alstoscholactine and Alstolaxepine, Monoterpenoid Indole Alkaloids with y-Lactone-Bridged Cycloheptane and Oxepane Moieties from Alstonia

scholaris / P. Krishnan, F.-K. Lee, K.-W. Chong, C.-W. Mai, et al. // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20. - P. 8014.

116. Ding, C.-F. Antibacterial Indole Alkaloids with Complex Heterocycles from Voacanga africana / C.-F. Ding, H.-X. Ma, J. Yang, X.-J. Qin, et al. // Org. Lett. -2018. - Vol. 20. - P. 2702.

117. Yuan, Y.-X. Tabercorymines A and B, Two Vobasinyl-Ibogan-Type Bisin-dole Alkaloids from Tabernaemontana corymbose / Y.-X. Yuan, Y. Zhang, L.-L. Guo, Y.-H. Wang, et al. // Org. Lett. - 2017. - Vol. 19. - P. 4964.

118. Tooriyama, S. Asymmetric Total Synthesis of Pentacyclic Indole Alkaloid Andranginine and Absolute Configuration of Natural Product Isolated from Kopsia arborea / S. Tooriyama, Y. Mimori, Y. Wu, N. Kogure, et al. // Org. Lett. - 2017. - Vol. 19. - P. 2722.

119. Nge, C.-E. Ibogan, Aspidosperman, Vincamine, and Bisindole Alkaloids from a Malayan Tabernaemontana corymbosa: Iboga Alkaloids with C-20 aSubstitution / C.-E. Nge, K.-W. Chong, N. F. Thomas, S.-H. Lim, et al. // J. Nat. Prod. -2016. - Vol, 79. - P. 1388.

120. Cheng, G.-G. Bioactive Monoterpenoid Indole Alkaloids with Diverse Skeletons from Melodinus khasianus / G.-G. Cheng, D. Li, B. Hou, X.-N. Li, et al. // J. Nat. Prod. - 2016. - Vol. 79. - P. 2158.

121. Tan, S.-J. Strychnan and Secoangustilobine A Type Alkaloids from Al-stonia spatulata. Revision of the C-20 Configuration of Scholaricine. / S.-J. Tan, Y.-Y. Low, Y.-M. Choo, Z. Abdullah, et al. // J. Nat. Prod. - 2010. - Vol. 73. - P. 1891.

122. Carroll, A. R. Actinophyllic Acid, a Potent Indole Alkaloid Inhibitor of the Coupled Enzyme Assay Carboxypeptidase U/Hippuricase from the Leaves of Alstonia actinophylla (Apocynaceae) / A. R. Carroll, E. Hyde, J. Smith, R. J. Quinn, et al. // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - P. 1096.

123. Kono, M. Asymmetric Formal Synthesis of (+)-Catharanthine via Desym-metrization of Isoquinuclidine / M. Kono, S. Harada, T. Nozaki, Y. Hashimoto, et al. // Org. Lett. - 2019. - Vol. 21. - P. 3750.

124. Tam, A. Catharanthine C16 Substituent Effects on the Biomimetic Coupling with Vindoline: Preparation and Evaluation of a Key Series of Vinblastine Analogues / A. Tam, H. Gotoh, W. M. Robertson, D. L. Boger // Bioorg. Med. Chem. Lett.

- 2010. - Vol. 20. - P. 6408.

125. Dutta, P. K. Directing-Group-Assisted Manganese-Catalyzed Cyclopropa-nation of Indoles / P. K. Dutta, J. Chauhan, M. K. Ravva, S. Sen // Org. Lett. - 2019. -Vol. 21. - P. 2025.

126. Zheng, Y. Short Synthesis of the Monoterpene Indole Alkaloid (±)-Arbornamine / Y. Zheng, B.-B. Yue, K. Wei, Y.-R. Yang // J. Org. Chem. - 2018. -Vol. 83. - P. 4867.

127. Xue, F. Formal Total Syntheses of (-)- and - (+)-Actinophyllic Acid / F. Xue, H. Lu, L. He, W. Li, et al. // J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 83. - P. 754.

128. Mason, J. D. Synthesis of Alstoscholarisines AE, Monoterpene Indole Alkaloids with Modulating Effects on Neural Stem Cells / Mason, J. D.; Weinreb, S. M. // J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 83. - P. 5877.

129. Liang, X. Total Synthesis of (-)-Actinophyllic Acid Enabled by a Key Dual Ir/Amine-Catalyzed Allylation / X. Liang, T.-Y. Zhang, C.-Y. Meng, X.-D. Li, et al. // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20. - P. 4575.

130. Gee, Y. S. Pd-Catalyzed Dearomative [3 + 2] Cycloaddition of 3-Nitroindoles with 2-Vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylates / Y. S. Gee, D. J. Rivinoja, S. M. Wales, M. G. Gardiner, et al. // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82. - P. 13517.

131. Pohjakallio, A. Base-Catalyzed Isomerization of 2-Isoxazolines Enables a Two-Step Enantioselective Synthesis of Beta-Hydroxynitriles from Enals / A. Pohjakallio, P. M. Pihko, J. Liu // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75. - P. 6712.

132. Effenberger, F. Reaction of Isocyanato- and Isothiocyanato-Formates with Activated Phenols / F. Effenberger, R. Niess // Angew. Chem., Int. Ed. - 1967. - Vol. 6.

- P. 455.

133. Huisgen, R. 1,3-Dipolar Cycloadditions of Fulminic Acid / R. Huisgen, M. Christl, // Angew. Chem., Int. Ed. - 1967 - Vol. 6 - P. 456.

134. Brand, U.; Hunig, S. Azo Bridges from Azines. 20. Parallel Cyanovinylene and Azo Groups - Synthesis and Chemistry // Liebigs Ann., - 1996, - P. 585.

135. Das, N. B. Silyl Nitronates, Nitrile Oxides, and Derived 2-Isoxazolines in Organic-Synthesis - Functionalization of Butadiene, a Novel Route to Furans and 2-Isoxazolines as an Alternative to Aldol-Type Condensations / N. B. Das, K. B. G. Torssell // Tetrahedron. - 1983. - Vol. 39. - P. 2247.

136. Aksenov, A. V. Highly Efficient Modular Metal-Free Synthesis of 3-Substituted 2-Quinolones / A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, N. A. Aksenov, I. V. Aksenova, et al. // Org. Biomol. Chem. - 2014. - Vol. 12. - P. 9786.

137. Aksenov, A. V. Metal-Free Ring Expansion of Indoles with Nitroalkenes: A Simple, Modular Approach to 3-Substituted 2-Quinolones / A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, N. A. Aksenov, I.V. Aksenova, et al. // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 8647.

138. Aksenov, A. V. Benzimidazoles and Benzoxazoles via the Nucleophilic Addition of Anilines to Nitroalkanes / A. V. Aksenov, A. N. Smirnov, N. A. Aksenov, A. S. Bijieva, et al. // Org. Biomol. Chem. - 2015. - Vol. 13, - P. 4289.

139. Aksenov, N. A.One-Pot Synthesis of Benzoxazoles via the Metal-Free or-tho-C-H Functionalization of Phenols with Nitroalkanes / N. A. Aksenov, A. V. Aksenov, O. N. Nadein, D. A. Aksenov et al. // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 71620.

140. Aksenov, A. V. Direct Conversion of 3-(2-Nitroethyl)-1H-Indoles into 2-(1H-Indol-2-yl)Acetonitriles / A. V. Aksenov, N. A. Aksenov, E. V. Aleksandrova, D. A. Aksenov, et al. // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - №. 20. - Paper 6132.

141. Aleksandrova E.V. Transformation of 3-(2-nitroethyl)-1H-indoles into 2-(1H-indol-2-yl)acetonitriles. / E.V. Aleksandrova, N.A. Aksenov, D.A. Aksenov, I.Yu. Grishin, et al. // VI Северо-Кавказский симпозиум по органической химии = VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium (NCOCS-2022). Материалы конференции (Ставрополь, 18-22 апреля 2022 г.) - Ставрополь: СКФУ - 2022. - C.62.

142. Albanese, D. G. One-pot conversion of allylic nitro compounds into nitriles with carbon disulfide under phase-transfer catalysis conditions / D. Albanese, D. Landini, M. Penso, G. Pozzi // Synth. Commun. - 1990. - Vol. 20. - P. 965.

143. Czekelius, C. Convenient transformation of optically active nitroalkanes into chiral aldoximes and nitriles / C. Czekelius, E. M. Carreira // Angew. Chem. - 2005. - Vol. 44. - P. 612.

144. El Kaim, L. A new conversion of primary nitro compounds into nitriles / L. El Kaim, A. Gacon // Tetrahedron Lett. - 1997. - Vol. 38. - P. 3391.

145. Li, Y.-H. Direct Transformation of Nitroalkanes to Nitriles Enabled by Visible-Light Photoredox Catalysis and a Domino Reaction Process / Y.-H. Li, P. S. Akul, B.-C. Hong, C.-H. Peng // Org. Lett. - 2019. - Vol. 21. - P. 7750.

146. Temelli, B. Direct transformation of primary nitro compounds into nitriles with sodium dithionite / B. Temelli, C. Unaleroglu // Synthesis. - 2014 - Vol. 46 - P. 1407.

147. Umeda, R. Synthesis of multisubstituted 1^-pyrrole: Selenium-catalyzed reaction of -nitro substituted carbonyl compounds and carbon monoxide / R. Umeda, T. Mashino, Y. Nishiyama // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70. - P. 4395.

148. Urpi, F. New synthetic tricks. Direct conversion of nitro compounds to nitriles / F. Urpi, J. Vilarrasa // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31. - P. 7497.

149. Pirola, M. Metal-Free Deoxygenation of Chiral Nitroalkanes: An Easy Entry to «-Substituted Enantiomerically Enriched Nitriles / M. Pirola, C. Faverio, M. Or-landi, M. Benaglia // Chem. Eur. J. - 2021. - Vol. 27. - P. 10247.

150. Bazile, Y. Synthese de Derives O- Substitues du (Dihydroxy-3',4'-phenyl)-2-Indole par Utilisation de Groupes Protecteurs Sulfonyles / Y. Bazile, P. De Cointet, C. Pigerol // J. Heterocycl. Chem. - 1978. - Vol. 15 - P. 859- 864.

151. Bhunia, S. K. Through-Space 1,4-Palladium Migration and 1,2-Aryl Shift: Direct Access to Dibenzo[a,c]carbazoles through a Triple C-H Functionalization Cascade / S. K. Bhunia, A. Polley, R. Natarajan, R. Jana // Chem. Eur. J. - 2015 - 21 - P. 16786-16791.

152. Lian, X.-L. Oxidation of 2-Arylindoles for Synthesis of 2-Arylbenzoxazinones with Oxone as the Sole Oxidant / X.-L. Lian, H. Lei, X.-J., Quan; Z.-H. Ren et al. // Chem. Commun. - 2013. - Vol. 49. - P. 8196-8198.

153. Sivcev, V. P. Unusual Transformations of Aliphatic Nitro Compounds in a Flow Reactor in High-Pressure Isopropanol on Alumina. Part 2. Formation of Esters / V. P. Sivcev, K. P. Volcho, N. F. Salakhutdinov, V. I. Anikeev // J. Supercrit. Fluids. -2016. - Vol. 107. - P. 179-181.

154. Praveen, C. Efficient synthesis of 3-substituted indoles through a domino gold (I) chloride catalyzed cycloisomerization/C3-functionalization of 2-(alkynyl)anilines / C. Praveen, K. Karthikeyan, P. T. Perumal // Tetrahedron. - 2009. -Vol. 65. - P. 9244-9255.