Новые карбо- и гетероциклические структуры на основе циклооктана: синтез и биотестирование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Андриасов Кристиан Самвелович

• Андриасов Кристиан Самвелович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Андриасов Кристиан Самвелович

Содержание

1.Введени е

2. Обзор литературы

2.1. Синтез циклопропилкетонов прямым окислением алкилциклопропанов

2.1.1. Реагенты, используемые для окисления циклопропансодержащих соединений

2.1.2. Окисление циклопропансодержащих углеводородов с ациклическими заместителями

2.1.3. Окисление конденсированных циклопропанов

2.1.4. Окисление спироаннелированных циклопропанов

2.1.5. Окисление циклопропансодержащих каркасных и мостиковых углеводородов

2.1.6. Окисление галогензамещенных циклопропанов

2.1.7. Окисление циклопропансодержащих алкенов и ароматических соединений

2.2. Синтез и свойства ротанов

2.2.1. Синтез ротанов

2.2.2. Физико-химические свойства и строение ротанов

2.2.3. Химические свойства ротанов

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез исходных соединений

3.1.1. Синтез циклооктандионов

3.1.2. Синтез 1,3,5,7-тетракис(метилиден)циклооктана и 3,7-

бис(метилиден)бициклононанов

3.2. Синтез углеводородов ряда циклооктана и бициклононана, содержащих спиросочлененные или 1,2-аннелированные циклопропановые фрагменты

3.3. Окисление углеводородов ряда циклооктана и бициклононана, содержащих спиросочлененные или 1,2-аннелированные циклопропановые фрагменты

3.3.1. Окисление углеводородов циклооктанового ряда, содержащих от одного до трёх спиросочлененных циклопропановых фрагментов

3.3.2. Окисление углеводорода 32, содержащего четыре спиросочлененных циклопропановых фрагмента

3.3.3. Окисление углеводородов ряда бициклононана, содержащих спиросочлененные циклопропановые фрагменты

3.3.4. Окисление углеводородов циклооктанового ряда, содержащих 1,2-аннелированные циклопропановые фрагменты

3.4. Изучение подходов к [8]-ротану на основе кетонов полиспироциклопропанового строения

3.5. Синтез гетероциклических структур на основе циклооктана

3.5.1. Направленный синтез 3-нитроизоксазолинов

3.5.2. Направленный синтез 3-аминоизоксазолинов

3.5.3. Синтез 3-(сульфонамид)изоксазолинов

3.6. Изучение биологической активности циклооктансодержащих 3-замещенных изоксазолинов

3.6.1. Изучение антибактериальной и противогрибковой активности

3.6.2. Изучение противовирусной активности

3.6.3. Изучение токсичности и противораковой активности

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез целевых соединений

4.1.1. Синтез дикетонов

4.1.2. Синтез 3,7-бис(метилиден)бицикло[3.3.1]нонана

4.1.3. Синтез 1,3,5,7-тетракис(метилиден)циклооктана и 1-метил-3,7-бис(метилиден)бицикло[3.3.1]нонана

4.1.4. Реакции метиленирования кетонов

4.1.5. Циклопропанирование экзоциклических двойных связей

4.1.6. Окисление циклопропановых углеводородов

4.1.7. Окисление спирта 52 реагентом Десса-Мартина

4.1.8. One-pot ^нтез 3-нитроизоксазолинов

4.1.9. Двухстадийный синтез 3-нитроизоксазолина

4.1.10. Синтез 3-аминоизоксазолинов

4.1.11. Синтез 3-сульфониламиноизоксазолинов

4.2. Биотестирование

4.2.1. Тестирование на антибактериальную и противогрибковую активность

4.2.2. Тестирование на противораковую активность и цитотоксичность

4.2.3. Тестирование на противовирусную активность

4.3. Молекулярный докинг соединений 2-АТ, 70,

5. Выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые карбо- и гетероциклические структуры на основе циклооктана: синтез и биотестирование»

1.Введение

Актуальность темы. Одной из важных задач медицинской химии является увеличение структурного разнообразия изучаемых объектов, поскольку использование новых скаффолдов может приводить к обнаружению новых типов активности и улучшению селективности. В настоящее время в числе наиболее распространенных структурных шаблонов лекарственных препаратов не представлены восьмичленные циклы и циклопропановые фрагменты, в связи с чем получение новых типов циклооктан- и циклопропансодержащих структур и поиск среди них соединений с различными типами биологической активности представляет интерес для увеличения структурного разнообразия.

Анализ литературы показывает, что в последние годы отмечается все возрастающий интерес к структурам, содержащим средние циклы, которые благодаря оптимальному балансу между конформационной жесткостью и подвижностью представляют собой перспективные молекулярные платформы для разработки лекарственных препаратов, в том числе для мишеней, для которых поиск действующих веществ на основе традиционных структурных шаблонов оказывается затруднительным. Наличие функциональных групп в молекуле циклоалкана открывает удобный путь к дальнейшим модификациям структур на основе средних циклов, позволяя осуществлять направленный синтез соединений необходимого строения, в связи с чем разработка новых синтетических подходов к функционализированным циклоалканам является важной задачей современной органической химии. Циклопропан относится к малым циклам и представляет собой молекулу с уникальным пространственным строением и характеристиками связей. Благодаря высокому внутреннему напряжению циклопропан может вступать в разнообразные химические превращения, что делает функционально замещенные циклопропаны ценными субстратами в органическом синтезе и, особенно, в синтезе гетероциклических соединений. Кроме того, полициклические циклопропилкетоны могут быть использованы в синтезе уникальных полиспироциклических высоконапряженных соединений: ротанов и триангуланов.

Таким образом, создание новых структурных шаблонов, представляющих интерес для поиска биологически активных веществ, и разработка с этой целью новых методов синтеза ранее неизвестных циклопропан- и карбонилциклопропансодержащих соединений циклооктанового и бицикло[3.3.1]нонанового рядов, а также производных циклооктана, содержащих спиросочлененные или 1,2-аннелированные фрагменты изоксазолина, является, безусловно, актуальным направлением органической и медицинской химии.

Степень разработанности темы. В литературе имеются сведения об окислении насыщенных циклопропансодержащих углеводородов под действием таких окислителей, как озон, метил(трифторметил)диоксиран, оксид хромав), оксид рутения^ш), однако отсутствует систематизация полученных данных, не проводилось исследование сравнительной реакционной способности различных окислителей, практически не изучено взаимодействие окислителей с производными циклооктана, содержащими трехчленные циклы, а также с полициклопропановыми структурами. Известны различные синтетические подходы к пятичленным ^О-гетероциклам - изоксазолинам, однако общие препаративные методы синтеза циклооктансодержащих гетероциклов изоксазолинового ряда отсутствуют, биологическая активность таких соединений изучена на единичных примерах.

Целью исследования явилась разработка эффективных синтетических подходов к новым структурным шаблонам на основе циклооктана и оценка возможности использования разработанных подходов для синтеза биологически активных соединений.

Для достижения поставленной цели предполагалось решение следующих задач:

(1) разработать общие препаративные методы синтеза метилиденциклооктанов и спироциклопропансодержащих циклооктанов исходя из циклооктанона и циклооктанполионов;

(2) систематически изучить реакционную способность спироциклопропанированных циклооктанов и бицикло[3.3.1]нонанов по отношению к различным окислительным системам и разработать эффективные методы синтеза циклопропансодержащих кетонов и полионов на основе реакций прямого окисления углеводородов;

(3) разработать синтетические подходы к производным циклооктана, содержащим спиросочлененные или аннелированные фрагменты изоксазолина, на основе реакции гетероциклизации метилиденциклооктанов и циклооктенов и провести скрининг биологической активности полученных гетероциклических соединений.

Объект и предмет исследования. Объектами исследования являлись углеводороды ряда циклооктана и бицикло[3.3.1]нонана, а также их функциональные производные.

Предметом исследования являлось изучение реакционной способности объектов исследования и изучение биологической активности полученных в работе циклооктансодержащих изоксазолинов.

Научная новизна. Предложены новые структурные шаблоны на основе циклооктана, представляющие интерес для медицинской химии. Разработан препаративный метод синтеза новых спироциклопропанированных углеводородов циклооктанового ряда, и синтезирован ряд ранее неизвестных производных циклооктана и бицикло[3.3.1]нонана,

содержащих от одного до четырёх спироаннелированных циклопропановых фрагментов.

5

Впервые осуществлено систематическое изучение циклопропансодержащих углеводородов ряда циклооктана и бицикло[3.3.1]нонана в реакциях прямого окисления под действием различных окислительных систем, и получен ряд ранее неизвестных циклопропансодержащих кетонов и полионов, в том числе, уникальный циклооктан-1,3,5,7-тетраон, содержащий четыре спироциклопропановых фрагмента.

Разработаны препаративные методы синтеза новых производных циклооктана, содержащих спиросочлененные или аннелированные фрагменты 3-нитро- и 3-аминоизоксазолина. Предложен синтетический подход к ранее неизвестным 3-(сульфонамид)изоксазолинам спиростроения.

Впервые для большой серии 3-замещенных изоксазолинов, содержащих спиросочлененный фрагмент циклооктана, был проведен скрининг антибактериальной, противогрибковой, противовирусной активности и цитотоксичности, в результате чего найдены соединения, проявляющие указанные типы активности в микромолярном диапазоне концентраций.

Теоретическая значимость. Разработка методов синтеза и функционализации циклопропансодержащих углеводородов ряда циклооктана и бицикло[3.3.1]нонана позволяет получить новое представление о строении и свойствах соединений данного структурного типа. В результате систематического изучения реакций окисления циклопропансодержащих углеводородов под действием четырёх окислительных систем получены до сих пор отсутствовавшие в литературе сведения о сравнительной активности различных окислителей, использующихся в органическом синтезе (озон, метил(трифторметил)диоксиран, оксид хромав), оксид рутения(УШ)). Изучение строения уникального циклооктан-1,3,5,7-тетраона, содержащего четыре спироциклопропановых фрагмента, комплексом физико-химических и расчетных методов вносит новый вклад в представление о строении и природе связей карбонилциклопропанового фрагмента в составе среднего цикла. Скрининг антибактериальной, противогрибковой, противовирусной активности и цитотоксичности новых 3-нитро-, 3-амино- и 3-(сульфонамид)изоксазолинов, содержащих циклооктановые фрагменты, расширяет возможности использования подобных структурных фрагментов для поиска новых биологически активных соединений.

Практическая значимость. Разработан общий препаративный метод синтеза

спироциклопропансодержащих циклоалканов, исходя из циклоалканонов. Эффективность

метода подтверждена синтезом ряда ранее неизвестных производных циклооктана и

бицикло[3.3.1]нонана, содержащих от одного до четырёх спироаннелированных

циклопропановых фрагментов. В результате систематического изучения реакций

6

окисления циклопропановых углеводородов сформулированы рекомендации для выбора окислительных систем с целью получения как продуктов однократного окисления углеводородов, так и поликарбонильных соединений. Разработан эффективный одностадийный способ функционализации циклопропансодержащих углеводородов с образованием карбонилциклопропанов. С использованием этого метода получены ранее неизвестные циклопропансодержащие кетоны и полионы ряда циклооктана и бицикло[3.3.1]нонана, перспективные для дальнейшего изучения в реакциях гетероциклизации. Разработаны методы синтеза практически значимых производных циклооктана, содержащих спиросочлененные или аннелированные фрагменты 3-нитро-, 3-амино и 3-(сульфонамид)изоксазолина. Получена большая серия соединений, для ряда которых обнаружена антибактериальная, противогрибковая, противовирусная или противораковая типы активности в микромолярном диапазоне концентраций. Показано, что гетероциклы данного структурного типа перспективны для дальнейшего изучения биологической активности с целью поиска соединений-лидеров. Результаты работы могут быть использованы для разработки лекарственных препаратов, содержащих новые скаффолды на основе циклооктана.

Методология диссертационного исследования включала постановку задач, сбор и анализ литературных источников, планирование и выполнение экспериментов, оптимизацию условий проведения синтеза, установление структуры соединений, анализ и обобщение полученных результатов, формулировку выводов. Для подтверждения структуры полученных соединений в рамках данной работы использовались методы спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии, метод рентгеноструктурного анализа.

Положения, выносимые на защиту:

- Наиболее эффективным подходом к углеводородам ряда циклооктана и бицикло[3.3.1]нонана, содержащим спироаннелированные циклопропановые фрагменты, исходя из карбонильных соединений, является последовательность реакций метиленирования с использованием димсила натрия в качестве основания и реакции Симмонса-Смита с диэтилцинком.

- Окисление циклопропансодержащих углеводородов в условиях «сухого» озонолиза приводит преимущественно к продуктам однократного окисления, карбонилциклопропанам, в то время как использование в качестве окислителя метил(трифторметил)диоксирана или генерируемого in situ оксида рутения^ш) позволяет получить поликарбонильные соединения.

- 1,3-Диполярное циклоприсоединение 4-гидрокси-3-нитро-4,5-дигидроизоксазол 2-

оксида или алкилнитронатов, генерируемых из тетранитрометана, к алкенам

7

циклооктанового ряда приводит к ранее неизвестным циклооктанзамещенным 3-нитроизоксазолинам.

- Восстановление циклооктанзамещенных 3-нитроизоксазолинов до 3-аминоизоксазолинов под действием дитионита натрия протекает с выходами, близкими к количественным.

- Взаимодействие циклооктанзамещенных 3-аминоизоксазолинов с алкил- и арил/гетарилсульфонилхлоридами, в том числе, содержащими электронодонорные группы, приводит к 3-(сульфонамид)изоксазолинам, а использование 4-нитрофенилсульфонилхлорида приводит исключительно к бис(сульфон)амиду.

- Производные циклооктана, содержащие спиросочлененные или аннелированные фрагменты 3-нитро-, 3-амино- и 3-(сульфонамид)изоксазолина, проявляют антибактериальную, противогрибковую и противовирусную активности при низкой токсичности.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждается систематической воспроизводимостью полученных экспериментальных данных, их верификацией, согласованностью полученных выводов с литературными источниками, использованием современных физико-химических методов анализа.

Личный вклад автора состоит в изучении и анализе литературы, подборе методик синтеза и проведении синтетических процедур, постановке промежуточных задач, подготовке соединений для проведения физико-химических и биологических исследований. Соискатель также принимал участие в постановке цели и задач исследования, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке материалов к публикации.

Публикации и апробация работы. По результатам исследовательской работы опубликовано 17 печатных работ, в том числе, 4 статьи в журналах, индексируемых Web of Science и Scopus, рекомендованных Диссертационным Советом МГУ для публикации результатов диссертационных работ. Основные материалы работы были представлены в виде стендовых и устных докладов на российских и международных конференциях: IV Всероссийская конференция по органической химии (Москва, 2015), «Оргхим-2016» (Санкт-Петербург, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), 4th International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» (Москва, 2017), Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии (Новосибирск, 2017)», V Всероссийская конференция с международным участием по органической химии (Владикавказ, 2018), 5th International Scientific Conference «Advances in Synthesis and

8

Сотр1ех^» (Москва, 2019), XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019), Международные научные конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2016» (Москва, 2016), «Ломоносов-2017» (Москва, 2017), «Ломоносов-2021» (Москва, 2021), IX Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2021).

Структура и объём научно-квалификационной работы. Диссертационная работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 22 рисунка, 22 таблицы, 82 схемы. Работа состоит из 6 разделов: введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы содержит 236 наименований.

Благодарности. Автор диссертационной работы выражает глубокую благодарность Т.С. Кузнецовой (МГУ им. М.В. Ломоносова) за участие в обсуждении полученных результатов; к.х.н. Д.И. Осолодкину (ФГБНУ ФНЦИРИП им. МП. Чумакова РАН), д.х.н О.Н. Зефировой, к.х.н. Н.А. Зефирову, к.х.н. Ю.А. Грачевой (МГУ им. М.В. Ломоносова), к.х.н. В.А. Алферовой (ФГБНУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе) за помощь в исследовании биологической активности соединений; д.х.н. Ю.К. Гришину, д.х.н. А.Д. Аверину и к.х.н. Д.А. Василенко (МГУ имени М.В. Ломоносова) за регистрацию и помощь в интерпретации спектров ЯМР.

Заключение диссертации по теме «Химия и технология композиционных материалов», Андриасов Кристиан Самвелович

5. Выводы

1. Разработаны эффективные синтетические подходы к новым циклооктансодержащим скаффолдам, что позволяет расширить структурный ряд шаблонов, используемых для дизайна лекарственных препаратов.

2. Разработана синтетическая стратегия введения в молекулу циклопропанового фрагмента, спироаннелированного с циклом среднего размера, основанная на совокупности реакций окисления метиленовых групп циклоалканового кольца, метиленирования карбонильных групп и циклопропанирования экзоциклических двойных связей. Общий характер предложенного подхода продемонстрирован на примере синтеза большого числа новых спироциклопропансодержащих производных циклооктана.

3. Впервые систематически изучено действие различных окислителей на углеводороды циклооктанового ряда, содержащие спиросочлененные или конденсированные трехчленные циклы. Найдены основные закономерности процессов окисления и установлены границы применимости для четырех наиболее доступных окислительных систем, а именно, озона, метил(трифторметил)диоксирана, оксида хрома(У1) и оксида рутения^ш). Разработаны новые препаративные методы синтеза циклопропансодержащих моно- и полионов. Получен ряд ранее неизвестных соединений, в том числе, уникальный циклооктан-1,3,5,7-тетраон, содержащий четыре спироциклопропановых фрагмента.

4. Изучен синтетический подход к [8]-ротану, основанный на последовательном введении циклопропановых фрагментов по периферии восьмичленного цикла. Разработаны методы синтеза уникальных полиспироциклических циклопропансодержащих углеводородов циклооктанового ряда.

5. Разработаны общие препаративные методы синтеза гетероциклов изоксазолинового ряда, спиросочлененных или конденсированных с циклооктановым фрагментом. Получена большая серия ранее неизвестных функционализированных гетероциклов, а именно, 3-нитро-, 3-амино- и 3-(сульфонамид)изоксазолинов, представляющих интерес для изучения биологической активности.

6. Проведен скрининг антибактериальной, противогрибковой, противораковой и противовирусной активности, а также токсичности новых 3-замещенных изоксазолинов, содержащих циклооктановые фрагменты. С использованием метода молекулярного докинга осуществлен направленный синтез соединений с ожидаемой противовирусной активностью. Найдены соединения, проявляющие указанные типы активности в микромолярном диапазоне концентраций при низкой токсичности. Продемонстрирована

перспективность синтезированных гетероциклов нового структурного типа для поиска соединений-лидеров с антибактериальной, противогрибковой и противовирусной типами активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андриасов Кристиан Самвелович, 2021 год

6. Список литературы

(1) Newhouse, T.; Baran, P. S. If C-H Bonds Could Talk: Selective C-H Bond Oxidation. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50 (15), 3362-3374. https://doi.org/10.1002/anie.201006368.

(2) White, M. C. Adding Aliphatic C-H Bond Oxidations to Synthesis. Science 2012, 335 (6070), 807-809. https://doi.org/10.1126/science.1207661.

(3) Chiba, S.; Chen, H. Sp 3 C-H Oxidation by Remote H-Radical Shift with Oxygen- and Nitrogen-Radicals: A Recent Update. Org Biomol Chem 2014, 12 (24), 4051-4060. https://doi.org/10.1039/C4OB00469H.

(4) Landaeta, V. R.; Rodriguez-Lugo, R. E. Catalytic Oxygenation of Organic Substrates: Toward Greener Ways for Incorporating Oxygen. Inorganica Chim. Acta 2015, 431, 21-47. https://doi.org/10.10167j.ica.2015.01.030.

(5) Canta, M.; Rodriguez, M.; Costas, M. Recent Advances in the Selective Oxidation of Alkyl C-H Bonds Catalyzed by Iron Coordination Complexes. Site-Selective Catalysis. 2015, 372, 2754. https://doi.org/10.1007/128_2015_659.

(6) Genovino, J.; Sames, D.; Hamann, L. G.; Toure, B. B. Accessing Drug Metabolites via Transition-Metal Catalyzed C-H Oxidation: The Liver as Synthetic Inspiration. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (46), 14218-14238. https://doi.org/10.1002/anie.201602644.

(7) Upp, D. M.; Lewis, J. C. Selective C-H Bond Functionalization Using Repurposed or Artificial Metalloenzymes. Curr. Opin. Chem. Biol. 2017, 37, 48-55. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2016.12.027.

(8) Milan, M.; Salamone, M.; Costas, M.; Bietti, M. The Quest for Selectivity in Hydrogen Atom Transfer Based Aliphatic C-H Bond Oxygenation. Acc. Chem. Res. 2018, 51 (9), 19841995. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.8b00231.

(9) White, M. C.; Zhao, J. Aliphatic C-H Oxidations for Late-Stage Functionalization. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140 (43), 13988-14009. https://doi.org/10.1021/jacs.8b05195.

(10) Hong, B.; Luo, T.; Lei, X. Late-Stage Diversification of Natural Products. ACS Cent. Sci. 2020, 6 (5), 622-635. https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00916.

(11) Vidal, D.; Olivo, G.; Costas, M. Controlling Selectivity in Aliphatic C-H Oxidation through Supramolecular Recognition. Chem. - A Eur. J. 2018, 24 (20), 5042-5054. https://doi.org/10.1002/chem.201704852.

(12) Jiang, L.; Huang, Y.; Yan, Y.; Xie, Y. Metal-Free C(Sp3)-H Oxidation of 2-Methylquinolines with PIDA under Microwave Irradiation. Tetrahedron Lett. 2016, 57 (37), 4149-4151. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2016.07.107.

(13) Wang, D.; Shuler, W. G.; Pierce, C. J.; Hilinski, M. K. An Iminium Salt Organocatalyst for Selective Aliphatic C-H Hydroxylation. Org. Lett. 2016, 18 (15), 3826-3829. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b01832.

(14) Zhang, S.; Wang, H.; Li, M.; Han, J.; Liu, X.; Gong, J. Molecular Heterogeneous Catalysts Derived from Bipyridine-Based Organosilica Nanotubes for C-H Bond Activation. Chem. Sci. 2017, 8 (6), 4489-4496. https://doi.org/10.1039/C7SC00713B.

(15) Prat, I.; Company, A.; Postils, V.; Ribas, X.; Que, L.; Luis, J. M.; Costas, M. The Mechanism of Stereospecific C-H Oxidation by Fe(Pytacn) Complexes: Bioinspired Non-Heme Iron Catalysts Containing Cis -Labile Exchangeable Sites. Chem. - Eur. J. 2013, 19 (21), 67246738. https://doi.org/10.1002/chem.201300110.

(16) Milan, M.; Bietti, M.; Costas, M. Highly Enantioselective Oxidation of Nonactivated Aliphatic C-H Bonds with Hydrogen Peroxide Catalyzed by Manganese Complexes. ACS Cent. Sci. 2017, 3 (3), 196-204. https://doi.org/10.1021/acscentsci.6b00368.

(17) Font, D.; Canta, M.; Milan, M.; Cusso, O.; Ribas, X.; Klein Gebbink, R. J. M.; Costas, M. Readily Accessible Bulky Iron Catalysts Exhibiting Site Selectivity in the Oxidation of Steroidal Substrates. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (19), 5776-5779. https://doi.org/10.1002/anie.201600785.

(18) Ribeiro, A. P. C.; Martins, L. M. D. R. S.; Kuznetsov, M. L.; Pombeiro, A. J. L. Tuning Cyclohexane Oxidation: Combination of Microwave Irradiation and Ionic Liquid with the C-Scorpionate [FeCh(Tpm)] Catalyst. Organometallics 2017, 36 (1), 192-198. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.6b00620.

(19) Howell, J. M.; Feng, K.; Clark, J. R.; Trzepkowski, L. J.; White, M. C. Remote Oxidation of Aliphatic C-H Bonds in Nitrogen-Containing Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (46), 14590-14593. https://doi.org/10.1021/jacs.5b10299.

(20) de la Torre, A.; Kaiser, D.; Maulide, N. Flexible and Chemoselective Oxidation of Amides to a-Keto Amides and a-Hydroxy Amides. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139 (19), 6578-6581. https://doi.org/10.1021/jacs.7b02983.

(21) Xie, F.; Yu, S.; Qi, Z.; Li, X. Nitrone Directing Groups in Rhodium(III)-Catalyzed C-H Activation of Arenes: 1,3-Dipoles versus Traceless Directing Groups. Angew. Chem. 2016, 128 (49), 15577-15581. https://doi.org/10.1002/ange.201609658.

(22) Olah, G. A.; Reddy, V. P.; Prakash, G. K. S. Long-Lived Cyclopropylcarbinyl Cations. Chem. Rev. 1992, 92 (1), 69-95. https://doi.org/10.1021/cr00009a003.

(23) Kulinkovich, O.G. Cyclopropanes in Organic Synthesis; Wiley & Sons Inc.: New Jersey, 2015, 418.

(24) Budynina, E.; Ivanov, K.; Sorokin, I.; Melnikov, M. Ring Opening of Donor-Acceptor Cyclopropanes with N-Nucleophiles. Synthesis 2017, 49 (14), 3035-3068. https://doi.org/10.1055/s-0036-1589021.

(25) Gupta, A.; Kholiya, R.; Rawat, D. S. BF3-OEt2-Mediated Highly Stereoselective Synthesis of Trisubstituted-Tetrahydrofuran via [3+2] Cycloaddition Reaction of 2-Arylcyclopropyl Ketones with Aldehydes. Asian J. Org. Chem. 2017, 6 (8), 993-997. https ://doi .org/10.1002/aj oc.201700244.

(26) Acharya, S. P.; Brown, H. C. Hydroboration of Terpenes. III. Isomerization of (+)-3-Carene to (+)-2-Carene. Hydroboration of (+)-2-Carene ([UNK]-Carene). Nuclear Magnetic Resonance Spectra with Absolute Configurational and Conformational Assignments for the 2-Caranols and 2-Caranones. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89 (8), 1925-1932. https://doi.org/10.1021/ja00984a030.

(27) Suginome, H.; Takahashi, H.; Masamune, T. The Photo-Beckmann Rearrangement of 3a,5-Cyclo-5a-Cholestan-6-One Oxime. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45 (6), 1836-1839. https://doi.org/10.1246/bcsj.45.1836.

(28) Nassini, R.; Materazzi, S.; Vriens, J.; Prenen, J.; Benemei, S.; De Siena, G.; la Marca, G.; Andre, E.; Preti, D.; Avonto, C.; Sadofsky, L.; Di Marzo, V.; De Petrocellis, L.; Dussor, G.; Porreca, F.; Taglialatela-Scafati, O.; Appendino, G.; Nilius, B.; Geppetti, P. The 'Headache Tree' via Umbellulone and TRPA1 Activates the Trigeminovascular System. Brain 2012, 135 (2), 376390. https://doi .org/ 10.1093/brain/awr272.

(29) Baker, W. L.; White, C. M. Role of Prasugrel, a Novel P2Y12 Receptor Antagonist, in the Management of Acute Coronary Syndromes: Am. J. Cardiovasc. Drugs 2009, 9 (4), 213-229. https://doi.org/10.2165/1131209-000000000-00000.

(30) Parmentier, R.; Anaclet, C.; Guhennec, C.; Brousseau, E.; Bricout, D.; Giboulot, T.; Bozyczko-Coyne, D.; Spiegel, K.; Ohtsu, H.; Williams, M.; Lin, J. S. The Brain H3-Receptor as a Novel Therapeutic Target for Vigilance and Sleep-Wake Disorders. Biochem. Pharmacol. 2007, 73 (8), 1157-1171. https://doi.org/10.1016Zj.bcp.2007.01.002.

(31) Sugidachi, A.; Asai, F.; Ogawa, T.; Inoue, T.; Koike, H. The in Vivo Pharmacological Profile of CS-747, a Novel Antiplatelet Agent with Platelet ADP Receptor Antagonist Properties: In Vivo Pharmacology of CS-747. Br. J. Pharmacol. 2000, 129 (7), 1439-1446. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703237.

(32) Yashin, N. V.; Chmovzh, T. N.; Averina, E. B.; Kuznetsova, T. S.; Zefirov, N. S. Synthesis of Conformationally Restricted Analogs of y-Aminobutyric Acid. Rev. J. Chem. 2014, 4 (4), 253275. https://doi.org/10.1134/S2079978014040049.

(33) Yashin, N. V.; Averina, E. B.; Sedenkova, K. N.; Kuznetsova, T. S.; Zefirov, N. S. Synthesis of Amino Acids of Cyclopropylglycine Series. Russ. Chem. Bull. 2013, 62 (4), 928952. https://doi.org/10.1007/s11172-013-0123-0.

(34) Gulyukina, N. S.; Makukhin, N. N.; Beletskaya, I. P. Synthesis Methods of (1-Aminocyclopropyl)Phosphonic Acids. Russ. J. Org. Chem. 2011, 47 (5), 633-649. https://doi.org/10.1134/S1070428011050010.

(35) Durland, J. R.; Adkins, Homer. Oxidation of Methyne and Methylene Groups by Ozone. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61 (2), 429-433. https://doi.org/10.1021/ja01871a059.

(36) Cohen, Z.; Keinan, E.; Mazur, Y.; Varkony, T. H. Dry Ozonation. Method for Stereoselective Hydroxylation of Saturated Compounds on Silica Gel. J. Org. Chem. 1975, 40 (14), 2141-2142. https://doi.org/10.1021/jo00902a035.

(37) Proksch, E.; de Meijere, A. Oxidation of Cyclopropyl Hydrocarbons with Ozone. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1976, 15 (12), 761-762. https://doi.org/10.1002/anie.197607611.

(38) Adam, W.; Curci, R.; Edwards, J. O. Dioxiranes: A New Class of Powerful Oxidants. Acc. Chem. Res. 1989, 22 (6), 205-211. https://doi.org/10.1021/ar00162a002.

(39) Hussain, H.; Green, I. R.; Ahmed, I. Journey Describing Applications of Oxone in Synthetic Chemistry. Chem. Rev. 2013, 113 (5), 3329-3371. https://doi.org/10.1021/cr3004373.

(40) Edwards, J. O.; Pater, R. H.; Curclf, R.; Furia, F. D. On The Formation And Reactivity Of Dioxirane Intermediates In The Reaction Of Peroxoanions With Organic Substrates. Photochem. Photobiol. 1979, 30 (1), 63-70. https://doi.org/10.1111/j.1751-1097.1979.tb07116.x.

(41) Mello, R.; Cassidei, L.; Fiorentino, M.; Fusco, C.; Curci, R. Oxidations by Methyl(Trifluoromethyl)Dioxirane. 3. Selective Polyoxyfunctionalization of Adamantane. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (21), 3067-3070. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)89027-9.

(42) Tocanne, J. F.; Bergmann, R. G. Synthese et configuration absolue d'a-cyclopropylcetones aliphatiques optiquement actives. Tetrahedron 1972, 28 (2), 373-387. https://doi.org/10.1016/0040-4020(72)80145-5.

(43) Nizovtsev, A. V.; Baird, M. S.; Bolesov, I. G. Unusual Selectivity in the Oxidative Functionalization of Gem-Dibromocyclopropanes. Tetrahedron 2004, 60 (16), 3717-3729. https://doi.org/10.1016Zj.tet.2004.02.024.

(44) Corey, E. J.; Fleet, G. W. J. Chromium Trioxide-3, 5-Dimethylpyrazole Complex as a Reagent for Oxidation of Alcohols to Carbonyl Compounds. Tetrahedron Lett. 1973, 14 (45), 4499-4501. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)87260-9.

(45) Salmond, W. G.; Barta, M. A.; Havens, J. L. Allylic Oxidation with 3,5-Dimethylpyrazole. Chromium Trioxide Complex Steroidal . A5-7-Ketones. J. Org. Chem. 1978, 43 (10), 2057-2059. https://doi .org/ 10.1021/j o00404a049.

(46) Banwell, M. G.; Haddad, N.; Huglin, J. A.; MacKay, M. F.; Reum, M. E.; Ryan, J. H.; Turner (née Herbert), K. A. The Chromium Trioxide-3,5-Dimethylpyrazole Complex: A Mild and Selective Reagent for the Oxidation of Cyclopropyl Hydrocarbons. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, (11), 954-957. https://doi.org/10.1039/C39930000954.

(47) Hasegawa, T.; Niwa, H.; Yamada, K. A New Method For Direct Oxidation of the Methylene Group Adjacent to a Cyclopropane Ring to the Keto Group. Chem. Lett. 1985, 14 (9), 1385-1386. https://doi.org/10.1246/cl.1985.1385.

(48) Coudret, J. L.; Zöllner, S.; Ravoo, B. J.; Malara, L.; Hanisch, C.; Dörre, K.; Meijere, A. de; Waegell, B. Role of Cyclopropanes as Activating Groups during Oxidation Reactions with RuO4 Generated in Situ. Tetrahedron Lett. 1996, 37 (14), 2425-2428. https://doi.org/10.1016/0040-4039(96)00325-5.

(49) Khouw, C. B.; Dartt, C. B.; Labinger, J. A.; Davis, M. E. Studies on the Catalytic-Oxidation of Alkanes and Alkenes by Titanium Silicates. J. Catal. 1994, 149 (1), 195-205. https://doi.org/10.1006/jcat.1994.1285.

(50) D'Accolti, L.; Dinoi, A.; Fusco, C.; Russo, A.; Curci, R. Oxyfunctionalization of Non-Natural Targets by Dioxiranes. 5. Selective Oxidation of Hydrocarbons Bearing Cyclopropyl Moieties. J. Org. Chem. 2003, 68 (20), 7806-7810. https://doi.org/10.1021/jo034768o.

(51) Adams, A. M.; Du Bois, J.; Malik, H. A. Comparative Study of the Limitations and Challenges in Atom-Transfer C-H Oxidations. Org. Lett. 2015, 17 (24), 6066-6069. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03047.

(52) Adams, A. M.; Du Bois, J. Organocatalytic C-H Hydroxylation with Oxone Enabled by an Aqueous Fluoroalcohol Solvent System. Chem Sci 2014, 5 (2), 656-659. https://doi.org/10.1039/C3SC52649F.

(53) Tocanne, J. F. Determination de la configuration absolue de dialkyl-1,2 cis cyclopropanes. Tetrahedron 1972, 28 (2), 363-371. https://doi.org/10.1016/0040-4020(72)80144-3.

(54) Stuart, L. J.; Buist, P. H. The Absolute Configuration of Methyl Dihydrosterculate: An Unusual Phytofatty Acid Isolated from the Seed Oil of Litchi Chinensis. Tetrahedron Asymmetry 2004, 15 (3), 401-403. https://doi.org/10.1016Zj.tetasy.2003.12.020.

(55) Stuart, L. J.; Buck, J. P.; Tremblay, A. E.; Buist, P. H. Configurational Analysis of Cyclopropyl Fatty Acids Isolated from Escherichia Coli. Org. Lett. 2006, 8 (1), 79-81. https://doi.org/10.1021/ol052550d.

(56) Palko, J. W.; Buist, P. H.; Manthorpe, J. M. A Flexible and Modular Stereoselective Synthesis of (9R,10S)-Dihydrosterculic Acid. Tetrahedron Asymmetry 2013, 24 (4), 165-168. https://doi.org/10.1016/j.tetasy.2013.01.003.

(57) Chen, M. S.; White, M. C. Combined Effects on Selectivity in Fe-Catalyzed Methylene Oxidation. Science 2010, 327 (5965), 566-571. https://doi.org/10.1126/science.1183602.

(58) Bigi, M. A.; Reed, S. A.; White, M. C. Diverting Non-Haem Iron Catalysed Aliphatic CH Hydroxylations towards Desaturations. Nat. Chem. 2011, 3 (3), 216-222. https: //doi .org/ 10.1038/nchem.967.

(59) Preuß, T.; Proksch, E.; de Meijere, A. The Reaction of Ozone with Highly Strained Bicyclo[n.1.0] Alkanes. Tetrahedron Lett. 1978, 19 (9), 833-836. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)85410-1.

(60) Khalitova, L. R.; Grabovskiy, S. A.; Antipin, A. V.; Spirikhin, L. V.; Kabal'nova, N. N. Products of Ozone Oxidation of Some Saturated Cyclic Hydrocarbons. Russ. J. Org. Chem. 2015, 51 (12), 1710-1716. https://doi.org/10.1134/S1070428015120076.

(61) Volker Dehmlow, E.; Heiligenstädt, N. Dimethyldioxirane Oxidations of Some Cyclopropanes. Tetrahedron Lett. 1996, 37 (30), 5363-5364. https://doi.org/10.1016/0040-4039(96)01107-0.

(62) Newcomb, M.; Chandrasena, R. E. P.; Lansakara-P., D. S. P.; Kim, H.-Y.; Lippard, S. J.; Beauvais, L. G.; Murray, L. J.; Izzo, V.; Hollenberg, P. F.; Coon, M. J. Desaturase Reactions Complicate the Use of Norcarane as a Mechanistic Probe. Unraveling the Mixture of Twenty-Plus Products Formed in Enzyme-Catalyzed Oxidations of Norcarane. J. Org. Chem. 2007, 72 (4), 1121-1127. https://doi.org/10.1021/jo061864r.

(63) Proksch, E.; Meijere, A. D. Oxidation von Cyclopropyl-Kohlenwasserstoffen mit Ozon. Angew. Chem. 1976, 88 (23), 802-803. https://doi.org/10.1002/ange.19760882309.

(64) Kaufmann, D.; Fick, H.-H.; Schallner, O.; Spielmann, W.; Meyer, L.-U.; Gölitz, P.; De Meijere, A. Diademan und Strukturverwandte, I. Darstellung und charakteristische Reaktionen einiger Tris-G-homobenzol-Kohlenwasserstoffe. Chem. Ber. 1983, 116 (2), 587-609. https://doi.org/10.1002/cber.19831160219.

(65) Kutney, J. P.; Chen, Y.-H. The Chemistry of Thujone. XVII. The Synthesis of Ambergris Fragrances and Related Analogues. Can. J. Chem. 1994, 72 (6), 1570-1581. https://doi.org/10.1139/v94-196.

(66) Kutney, J. P.; Chen, Y.-H.; Rettig, S. J. The Chemistry of Thujone. XVIII Homothujone and Its Derivatives. Can. J. Chem. 1996, 74 (5), 666-676. https://doi.org/10.1139/v96-072.

(67) Kawai, T.; Ooi, T.; Kusumi, T. Oxidation of Cyclopropane Terpenoids with Ruthenium Tetraoxide. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2003, 51 (3), 291-294. https://doi.org/10.1248/cpb.51.291.

(68) Gijsen, H. J. M.; Wijnberg, J. B. P. A.; van Ravenswaay, C.; de Groot, A. Rearrangement

Reactions of Aromadendrane Derivatives. The Synthesis of (+)-Maaliol, Starting from Natural

138

(+)-Aromadendrene-IV. Tetrahedron 1994, 50 (16), 4733-4744. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)85012-2.

(69) Fitjer, L.; Rissom, B.; Kanschik, A.; Egert, E. Synthesis and Rearrangement of Dispiro[2.0.3.4]-, Dispiro-[3.0.3.3]- and Dispiro[2.1.3.3]Undecanes - Preferred C4-C5 over C3-C4 and C4-C3 over C5-C6 Rearrangements. Tetrahedron 1994, 50 (37), 10879-10892. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)85700-8.

(70) Coudret, J.-L.; Waegell, B. Oxidation of Cis- and Trans-Pinane with RuO4 Generated in Situ. Inorganica Chim. Acta 1994, 222 (1-2), 115-122. https://doi.org/10.1016/0020-1693(94)03900-3.

(71) Proksch, E.; de Meijere, A. Convenient Synthesis of Tetraspiro [2.0.2.1.2.0.2.1] Tetradecane-7, 14-Dione and Hexaspiro[2.0.2.0.2.0.2.0.2.0.2.0pctadecane ("[6]-Rotane"). Tetrahedron Lett. 1976, 17 (52), 4851-4854. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)78929-5.

(72) Zarth, M.; De Meijere, A. Zum Mechanismus der Ozonolyse von C-H-Bindungen: SiO2-LosungsmitteleinfluB, H/D-Isotopieeffekt, Zwischenstufen. Chem. Ber. 1985, 118 (6), 2429-2449. https://doi.org/10.1002/cber.19851180622.

(73) About-Jaudet, E.; Barton, D. H. R.; Csuhai, E.; Ozbalik, N. Effect of Ligand Variation on the Rate of Cyclododecane Oxidation under Modified Go AggII Conditions. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (12), 1657-1660. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)88846-2.

(74) Barton, D. H. R.; Eaton, P. E.; Liu, W.-G. Regiospecific Functionalization of Binor S by A Gif Type Oxidation System. Tetrahedron Lett. 1991, 32 (44), 6263-6264. https://doi.org/10.1016/0040-4039(91)80142-S.

(75) D'Accolti, L.; Fusco, C.; Lucchini, V.; Carpenter, G. B.; Curci, R. Oxyfunctionalization of Non-Natural Targets by Dioxiranes. 4. Efficient Oxidation of Binor S Using Methyl(Trifluoromethyl)Dioxirane. J. Org. Chem. 2001, 66 (26), 9063-9066. https://doi.org/10.1021/jo0109671.

(76) Teager, D. S.; Murray, R. K. Oxidation of 2,4-Didehydroadamantane. J. Org. Chem. 1993, 58 (20), 5548-5550. https://doi.org/10.1021/jo00072a049.

(77) Houk, K. N. Frontier Molecular Orbital Theory of Cycloaddition Reactions. Acc. Chem. Res. 1975, 8 (11), 361-369. https://doi.org/10.1021/ar50095a001.

(78) Rhodes, Y. E.; DiFate, V. G. Reactivity of Geometrically Constrained Cyclopropylcarbinyl Systems. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94 (21), 7582-7583. https://doi.org/10.1021/ja00776a053.

(79) Tenaglia, A.; Terranova, E.; Waegell, B. Ruthenium-Catalyzed Carbon-Hydrogen Bond Activation. Oxyfunctionalization of Nonactivated Carbon-Hydrogen Bonds in the Cedrane Series with Ruthenium Tetraoxide Generated in Situ. J. Org. Chem. 1992, 57 (20), 5523-5528. https://doi.org/10.1021/jo00046a040.

(80) Fuhrer, H.; Ganguly, A. K.; Gopinath, K. W.; Govindachari, T. R.; Nagarajan, K.; Pai, B. R.; Parthasarathy, P. C. Ishwarone. Tetrahedron 1970, 26 (10), 2371-2390. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)92816-9.

(81) Hashem, Md. A.; Weyerstahl, P. Oxidation of Cyclopropane-Fused Cycloalkanes to Ketones. Synthesis 1983, 1983 (7), 583-585. https://doi.org/10.1055/s-1983-30438.

(82) Hashem, Md. A.; Weyerstahl, P. Approach to the Synthesis of "Hexachloro Tris-G-Homobenzene." Tetrahedron 1981, 37 (14), 2473-2476. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)88904-3.

(83) Müller, P.; Rey, M. Note on the Synthesis of 1, 1-Dichloro-2, 3-Divinylcyclopropane and Other Functionalized Dichlorocyclopropanes. Helv. Chim. Acta 1982, 65 (4), 1191-1196. https://doi.org/10.1002/hlca.19820650407.

(84) Hashem, M. A.; Rahman, M. M. ChemInform Abstract: Oxidation of Dibromocyclopropanocycloalkanes to Ketones. ChemInform 1990, 21 (12). https://doi.org/10.1002/chin.199012079.

(85) Bychek, R. M.; Levterov, V. V.; Sadkova, I. V.; Tolmachev, A. A.; Mykhailiuk, P. K. Synthesis of Functionalized Difluorocyclopropanes: Unique Building Blocks for Drug Discovery. Chem. - Eur. J. 2018, 24 (47), 12291-12297. https://doi.org/10.1002/chem.201705708.

(86) Newcomb, M.; Lansakara-P., D. S. P.; Kim, H.-Y.; Chandrasena, R. E. P.; Lippard, S. J.; Beauvais, L. G.; Murray, L. J.; Izzo, V.; Hollenberg, P. F.; Coon, M. J. Products from Enzyme-Catalyzed Oxidations of Norcarenes. J. Org. Chem. 2007, 72 (4), 1128-1133. https://doi.org/10.1021/jo061865j.

(87) Carson, M. S.; Cocker, W.; Grayson, D. H.; Shannon, P. V. R. The Chemistry of Terpenes. Part X. Oxidation of (+)-Car-3-ene with Chromium Trioxide. J. Chem. Soc.: Org. 1969, (17), 2220. https://doi.org/10.1039/j39690002220.

(88) Suga, T.; Shishibori, T.; Matsuura, T. The Oxidation of (+)-3-Carene and the Related Compounds with t-Butyl Chromate. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45 (6), 1873-1876. https://doi.org/10.1246/bcsj.45.1873.

(89) Kolehmainen, E.; Laihia, K.; Heinänen, M.; Rissanen, K.; Fröhlich, R.; Korvola, J.; Mänttäri, P.; Kauppinen, R. Oxygen-Containing Bicyclic Monoterpenes. !H, 13C and 17O NMR Spectroscopic and X-Ray Diffraction Studies of Seven Oxidation Products of (+)-3-Carene. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1993, (4), 641-648. https://doi.org/10.1039/P29930000641.

(90) Vyglazov, O. G.; Manukov, N.; Fedorishcheva, M. N.; Ariko, N. G.; Chuiko, V. A.; Bazhina, G. N. Products of the Catalytic Liquid-Phase Oxidation of 3-Carene. Chem. Nat. Compd. 1991, 27 (3), 283-287. https://doi.org/10.1007/BF00630310.

(91) Min Huang; Wen-Gui Duan; Gui-Shan Lin; Kun Li; Qiong Hu. Synthesis and Antifungal Activity of Novel 3-Caren-5-One Oxime Esters. Molecules 2017, 22 (9), 1538. https://doi.org/10.3390/molecules22091538.

(92) Kang, G.-Q.; Duan, W.-G.; Lin, G.-S.; Yu, Y.-P.; Wang, X.-Y.; Lu, S.-Z. Synthesis of Bioactive Compounds from 3-Carene (II): Synthesis, Antifungal Activity and 3D-QSAR Study of (Z)- and (E)-3-Caren-5-One Oxime Sulfonates. Molecules 2019, 24 (3), 477. https://doi.org/10.3390/molecules24030477.

(93) Tang, G.; Gong, Z.; Han, W.; Sun, X. Visible Light Mediated Aerobic Photocatalytic Activation of CH Bond by Riboflavin Tetraacetate and N-Hydroxysuccinimide. Tetrahedron Lett. 2018, 59 (7), 658-662. https://doi.org/10.10167j.tetlet.2018.01.011.

(94) Baines, D. A.; Cocker, W. The Chemistry of Terpenes. Part XX. Autoxidation of (+)-Car-3-ene. J. Chem. Soc. Perkin 1 1975, (22), 2232. https://doi.org/10.1039/p19750002232.

(95) Chidambaram, N.; Chandrasekaran, S. Tert-Butyl Hydroperoxide-Pyridinium Dichromate: A Convenient Reagent System for Allylic and Benzylic Oxidations. J. Org. Chem. 1987, 52 (22), 5048-5051. https://doi.org/10.1021/jo00231a046.

(96) Malkov, A. V.; Bella, M.; Stara, I. G.; Kocovsky, P. Modular Pyridine-Type P,N-Ligands Derived from Monoterpenes: Application in Asymmetric Heck Addition. Tetrahedron Lett. 2001, 42 (16), 3045-3048. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)00369-0.

(97) Malkov, A. V.; Pernazza, D.; Bell, M.; Bella, M.; Massa, A.; Teply, F.; Meghani, P.; Kocovsky, P. Synthesis of New Chiral 2,2'-Bipyridine Ligands and Their Application in Copper-Catalyzed Asymmetric Allylic Oxidation and Cyclopropanation. J. Org. Chem. 2003, 68 (12), 4727-4742. https://doi.org/10.1021/jo034179i.

(98) Mandal, A. K.; Borude, D. P.; Armugasamy, R.; Soni, N. R.; Jawalkar, D. G.; Mahajan, S. W.; Ratnam, K. R.; Goghare, A. D. New synthetic route to (1r)-(-)-permethrin, (1r)-(+)-cypermethrin and (1r)-(+)-deltamethrin (decis) from (+)-3-care. Tetrahedron 1986, 42 (20), 57155728. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)88177-1.

(99) Rickert, A.; Krombach, V.; Hamers, O.; Zorn, H.; Maison, W. Enzymatic Allylic Oxidations with a Lyophilisate of the Edible Fungus Pleurotus Sapidus. Green Chem. 2012, 14 (3), 639-644. https://doi.org/10.1039/c2gc16317a.

(100) Shing, T. K. M.; Yeung; Su, P. L. Mild Manganese(III) Acetate Catalyzed Allylic Oxidation: Application to Simple and Complex Alkenes. Org. Lett. 2006, 8 (14), 3149-3151. https://doi.org/10.1021/ol0612298.

(101) Sun, X.; Zhao, X.; Jiang, Y.; Xu, B. Synthesis of (-)-3-Carene-2,5-Dione via Allylic Oxidation of (+)-3-Carene. J. Chin. Chem. Soc. 2013, 60 (1), 103-107. https://doi.org/10.1002/jccs.201100694.

(102) Wang, Y.; Kuang, Y.; Wang, Y. Rh2(esp)2-catalyzed allylic and benzylic oxidations. Chem. Commun. 2015, 51 (27), 5852-5855. https://doi.org/10.1039/C4CC10336J.

(103) Matsuo, A.; Atsumi, K.; Nakayama, M.; Hayashi, S. Structures of Ent-2,3-Secoalloaromadendrane Sesquiterpenoids, Which Have Plant-Growth-Inhibitory Activity, from Plagiochila Semidecurrens(Liverwort). J. Chem. Soc. Perkin 1 1981, 2816-2824. https://doi.org/10.1039/p19810002816.

(104) Furusawa, M.; Hashimoto, T.; Noma, Y.; Asakawaa, Y. Biotransformation of Aristolane-and 2,3-Secoaromadendrane-Type Sesquiterpenoids Having a 1,1-Dimethylcyclopropane Ring by Chlorella Fusca Var. Vacuolata, Mucor Species, and Aspergillus Niger. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2006, 54 (6), 861-868. https://doi.org/10.1248/cpb.54.861.

(105) de Boer, Th. J.; van Velzen, J. C. The Structural Proof of Trismethylene-Trinitrobenzene: Nucleophilic Aromatic Addition III. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 2010, 79 (4), 430-442. https://doi.org/10.1002/recl.19600790411.

(106) de Boer, Th. J.; van Velzen, J. C. The Stepwise Degradation of "Trismethylene-Trinitrobenzene": Nucleophilic Aromatic Addition II. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 2010, 79 (3), 231-246. https://doi.org/10.1002/recl.19600790303.

(107) Banwell, M. G.; Schuhbauer, H. M. Synthesis, isolation and spectroscopic characterisation of 3-chloro-[6](2,4)-troponophane: the first 2,4-polymethylene-bridged troponoid. Chem. Commun. 1997, 5, 487-488. https://doi.org/10.1039/a607962h.

(108) Fajkos, J.; Joska, J. On Steroids. CXLII. 5,7-Cyclosteroids. VI. Acetolysis of 4a-methanesulphonyloxy-5,7,P-cyclo-5P-cholestane. Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1972, 37 (10), 3483-3489. https://doi.org/10.1135/cccc19723483.

(109) Kireev, S. L.; Smit, V. A.; Nefedov, O. M. Methylenecyclopropane in the [2+2+1]-Cycloaddition Reaction with Dicobalt-Hexacarbonyl Complexes of Acetylenes. Bull. Acad. Sci. USSRDiv. Chem. Sci. 1989, 38 (9), 1896-1903. https://doi.org/10.1007/BF00957787.

(110) Callens, E.; Burton, A. J.; White, A. J. P.; Barrett, A. G. M. Mechanistic Study on Benzylic Oxidations Catalyzed by Bismuth(III) Salts: X-Ray Structures of Two Bismuth-Picolinate Complexes. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (23), 3709-3712. https://doi.org/10.1016Zj.tetlet.2008.04.044.

(111) Bonvin, Y.; Callens, E.; Larrosa, I.; Henderson, D. A.; Oldham, J.; Burton, A. J.; Barrett, A. G. M. Bismuth-Catalyzed Benzylic Oxidations with tert-Butyl Hydroperoxide. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4549-4552. https://doi.org/10.1021/ol051765k.

(112) Dohi, T.; Takenaga, N.; Goto, A.; Fujioka, H.; Kita, Y. Clean and Efficient Benzylic C-H Oxidation in Water Using a Hypervalent Iodine Reagent: Activation of Polymeric Iodosobenzene

with KBr in the Presence of Montmorillonite-K10. J. Org. Chem. 2008, 73 (18), 7365-7368. https://doi.org/10.1021/jo8012435.

(113) Barton, D. H. R.; Halley, F.; Ozbalik, N.; Mehl, W. Benzylic Oxidation by the GiflV System. Tetrahedron Lett. 1989, 30 (48), 6615-6618. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)70632-0.

(114) Kelly, D. P.; Banwell, M. G.; Ireland, N. K.; Noel, A. L. Proton-carbon-13 coupling constants in carbocations. 6. Generation and trapping of the (1a.alpha.,7a.alpha.)-1a,2,7,7a-tetrahydro-1H-cyclopropa[b]naphthalen-2-yl Cation. J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2040-2045. https://doi.org/10.1021/jo00006a015.

(115) Buchanan, G.L.; Sutherland, J.K. Tropolones. Part IX. 2:3-Dihydro-2:3-methylene-1:4-naphthapinone. J. Chem. Soc., 1956, 2620-2627. https://doi.org/10.1039/JR9560002620

(116) Ohkata, K. Solvolysis of 3,4-benzotricyclo[4.3.1.01,6]dec-3-en-2-yl p-nitrobenzoates and its related system. J. Org. Chem. 1976, 41 (12), 2162-2169. https://doi.org/10.1021/jo00874a022.

(117) de Boer, Th. J.; van Velzen, J. C. Nucleophilic Aromatic Addition: I. The Reaction of Diazomethane with 1,3,5-Trinitrobenzene. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 2010, 78 (12), 947-961. https://doi.org/10.1002/recl.19590781203.

(118) Ripoll, J. L.; Conia, J. M. Etude des rotanes (I). Tetrahedron Lett. 1969, 10 (12), 979-980. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)97714-7.

(119) Denis, J. M.; Le Perchec, P.; Conia, J. M. Etude des petits cycles—XXXVII. Tetrahedron 1977, 33 (4), 399-408. https://doi.org/10.1016/0040-4020(77)80094-X.

(120) Ripoll, J. L.; Limasset, J. C.; Conia, J. M. Etude des petits cycles—XXVI. Tetrahedron 1971, 27 (12), 2431-2452. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)90747-1.

(121) Zefirov, N. S.; Lukin, K. A.; Kozhushkov, S. I.; Kuznetsova, T. S.; Domarev, A. M.; Sosonkin, I. M.; J. Org. Chem. USSR (English Translation). 1989. 25 (2), 278-284.

(122) Erden, I. A Simple Synthesis of [3]-Rotane. Synth. Commun. 1986, 16 (2), 117-121. https://doi.org/10.1080/00397918608057698.

(123) Fitjer, L.; Conia, J.-M. Thermal Isomerization of Cyclopropylidenespiropentane - An Unusual Route to Tricyclopropylidene ([3]-Rotane). Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 12 (9), 761-762. https://doi.org/10.1002/anie.197307611.

(124) Fitjer, L.; Conia, J.-M. Tricyclopropylidene ([3]-Rotane). Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 12 (4), 334-335. https://doi.org/10.1002/anie.197303341.

(125) Denis, J. M.; Conia, J. M. Etude des rotanes IV - la photolyse de la dispiro[2.0.2.2]octanedione-7,8 voie d'acces au systeme tricyclopropylidene ([3] rotane). Tetrahedron Lett. 1973, 14 (6), 461-464. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)95836-8.

(126) Conia, J. M.; Denis, J. M. Etude des rotanes (II) le tetracyclopropylidene (tetraspiro[2.0.2.0.2.0.2.0]dodecane). Tetrahedron Lett. 1969, 10 (40), 3545-3546. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)88444-6.

(127) Denis, J.; Girard, C.; Conia, J. Improved Simmons-Smith Reactions. Synthesis 2002, 1972 (10), 549-551. https://doi.org/10.1055/s-1972-21919.

(128) De Meijere, A.; Wenck, H.; Kopf, J. Dimers Derived from 10-Trispiro[2.0.2.0.2.1]Decylidene: New Hydrocarbons with Interesting Structural Features. Tetrahedron 1988, 44 (9), 2427-2438. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81694-X.

(129) Trabert, L.; Hopf, H.; Schomburg, D. Alicyclische Verbindungen, IV. Carbenanlagerungen an [4]Radialen. Chem. Ber. 1981, 114 (7), 2405-2414. https://doi.org/10.1002/cber.19811140707.

(130) Le Perchec, P.; Conia, J. M. Etude des rotanes (III) le bicyclopropylidene et sa dimerisation thermique en tetracyclopropylidene. Tetrahedron Lett. 1970, 11 (19), 1587-1588. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)98029-3.

(131) Beckhaus, H.-D.; Ruechardt, C.; Kozhushkov, S. I.; Belov, V. N.; Verevkin, S. P.; de Meijere, A. Strain Energies in [n]Triangulanes and Spirocyclopropanated Cyclobutanes: An Experimental Study. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117 (48), 11854-11860. https://doi.org/10.1021/ja00153a006.

(132) De Meijere, A., Kozhushkov, S. I., Faber, D., Bagutskii, V., Boese, R., Haumann, T., & Walsh, R. Thermal Rearrangements of Bicyclopropylidene and Substituted Bicyclopropylidenes - A Gas Phase Kinetic and Product Study. European Journal of Organic Chemistry. 2001. 2001 (19), 3607-3614.

(133) De Meijere, A.; Erden, I.; Weber, W.; Kaufmann, D. Bicyclopropylidene: Cycloadditions onto a Unique Olefin. J. Org. Chem. 1988, 53 (1), 152-161. https://doi.org/10.1021/jo00236a031.

(134) Greenwald, R.; Chaykovsky, M.; Corey, E. J. The Wittig Reaction Using Methylsulfinyl Carbanion-Dimethyl Sulfoxide 1. J. Org. Chem. 1963, 28 (4), 1128-1129. https://doi.org/10.1021/jo01039a502.

(135) Furukawa, J.; Kawabata, N.; Nishimura, J. Synthesis of Cyclopropanes by the Reaction of Olefins with Dialkylzinc and Methylene Iodide. Tetrahedron 1968, 24 (1), 53-58. https://doi.org/10.1016/0040-4020(68)89007-6.

(136) Fitjer, L. Polyspirane, 5. Synthese und Reaktionen funktionalisierter Polyspirane mit drei-bis achtgliedrigem Zentralring - Polycyclopropylidene ([n]Rotane). Chem. Ber. 1982, 115 (3), 1047-1060. https://doi.org/10.1002/cber.19821150321.

(137) Fitjer, L. Eine universelle Rotan-Synthese - Hexaspire [2.0.2.0.2.0.2.0.2.0.2.0]octadecan ([6]-Rotan). Angew. Chem. 1976, 88 (23), 804-805. https://doi.org/10.1002/ange.19760882311.

(138) Pascard, C.; Prangé, T.; de Meijere, A.; Weber, W.; Barnier, J.-P.; Conia, J.-M. 'Paddle-Wheel' Hydrocarbons. Intracyclic C-C Bond Length Shortening in Rotanes. X-Ray Crystal Structures of [3]- and [4]-Rotane. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 9, 425-426. https://doi.org/10.1039/C39790000425.

(139) Boese, R.; Miebach, T.; De Meijere, A. [3]Rotane: Crystal Structure, X-X Difference Electron Density, and Phase Transition. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113 (5), 1743-1748. https://doi.org/10.1021/ja00005a043.

(140) de Meijere, A.; Kozhushkov, S. I.; Fokin, A. A.; Emme, I.; Redlich, S.; Schreiner, P. R. New Structurally Interesting Cyclopropane Derivatives. A World of Wonders and Surprises. Pure Appl. Chem. 2003, 75 (5), 549-562. https://doi.org/10.1351/pac200375050549.

(141) Wermuth C. G. The practice of medicinal chemistry. Academic Press, 2011.

(142) Tang, M.-C.; Zou, Y.; Watanabe, K.; Walsh, C. T.; Tang, Y. Oxidative Cyclization in Natural Product Biosynthesis. Chem. Rev. 2017, 117 (8), 5226-5333. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00478.

(143) Li, L.; Chen, Z.; Zhang, X.; Jia, Y. Divergent Strategy in Natural Product Total Synthesis. Chem. Rev. 2018, 118 (7), 3752-3832. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00653.

(144) Reyes, R. L.; Iwai, T.; Sawamura, M. Construction of Medium-Sized Rings by Gold Catalysis. Chem. Rev. 2021, 121 (14), 8926-8947. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00793.

(145) Caillé, J.; Robiette, R. Cycloaddition of Cyclopropanes for the Elaboration of Medium-Sized Carbocycles. Org. Biomol. Chem. 2021, 19 (26), 5702-5724. https://doi.org/10.1039/D10B00838B.

(146) Ali, K. A.; Hosni, H. M.; Ragab, E. A.; El-Moez, S. I. A. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some New Cyclooctanones and Cyclooctane-Based Heterocycles. Arch. Pharm. (Weinheim) 2012, 345 (3), 231-239. https://doi.org/10.1002/ardp.201100186.

(147) Fan, Y.; Liu, Y.; Wang, H.; Shi, T.; Cheng, F.; Hao, B.; Yi, Y.; Shang, R. Novel Pleuromutilin Derivatives with Substituted 6-Methylpyrimidine: Design, Synthesis and Antibacterial Evaluation. Eur. J. Med. Chem. 2020, 207, 112735 https://doi.org/10.1016Zj.ejmech.2020.112735.

(148) Poutiainen, P. K.; Oravilahti, T.; Peräkylä, M.; Palvimo, J. J.; Ihalainen, J. A.; Laatikainen, R.; Pulkkinen, J. T. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Nonsteroidal Cycloalkane[ d ]Isoxazole-Containing Androgen Receptor Modulators. J. Med. Chem. 2012, 55 (14), 6316-6327. https://doi.org/10.1021/jm300233k.

(149) Dudutiene, V.; Matuliene, J.; Smirnov, A.; Timm, D. D.; Zubriene, A.; Baranauskiene, L.;

Morkunaite, V.; Smirnoviene, J.; Michailoviene, V.; Juozapaitiene, V.; Mickeviciute, A.;

Kazokaite, J.; Baksyte, S.; Kasiliauskaite, A.; Jachno, J.; Revuckiene, J.; Kisonaite, M.; Pilipuityte,

145

V.; Ivanauskaite, E.; Milinaviciute, G.; Smirnovas, V.; Petrikaite, V.; Kairys, V.; Petrauskas, V.; Norvaisas, P.; Linge, D.; Gibieza, P.; Capkauskaite, E.; Zaksauskas, A.; Kazlauskas, E.; Manakova, E.; Grazulis, S.; Ladbury, J. E.; Matulis, D. Discovery and Characterization of Novel Selective Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX. J. Med. Chem. 2014, 57 (22), 9435-9446. https://doi.org/10.1021/jm501003k.

(150) Heidtmann, C. V.; Voukia, F.; Hansen, L. N.; S0rensen, S. H.; Urlund, B.; Nielsen, S.; Pedersen, M.; Kelawi, N.; Andersen, B. N.; Pedersen, M.; Reinholdt, P.; Kongsted, J.; Nielsen, C. U.; Klitgaard, J. K.; Nielsen, P. Discovery of a Potent Adenine-Benzyltriazolo-Pleuromutilin Conjugate with Pronounced Antibacterial Activity against MRSA. J. Med. Chem. 2020, 63 (24), 15693-15708. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01328.

(151) Spano, V.; Rocca, R.; Barreca, M.; Giallombardo, D.; Montalbano, A.; Carbone, A.; Raimondi, M. V.; Gaudio, E.; Bortolozzi, R.; Bai, R.; Tassone, P.; Alcaro, S.; Hamel, E.; Viola, G.; Bertoni, F.; Barraja, P. Pyrrolo[2',3':3,4]Cyclohepta[1,2- d ][1,2]Oxazoles, a New Class of Antimitotic Agents Active against Multiple Malignant Cell Types. J. Med. Chem. 2020, 63 (20), 12023-12042. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01315.

(152) Duan, Y.; Xie, S.; Bu, P.; Guo, Y.; Shi, Z.; Guo, Y.; Cao, Y.; Sun, W.; Qi, C.; Zhang, Y. Hypaluton A, an Immunosuppressive 3,4-nor-Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinol from Hypericum Patulum. J. Org. Chem. 2021, 86 (9), 6478-6485. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00319.

(153) Springer, D. M.; Bunker, A.; Luh, B.-Y.; Sorenson, M. E.; Goodrich, J. T.; Bronson, J. J.; DenBleyker, K.; Dougherty, T. J.; Fung-Tomc, J. Cyclopentanone Ring-Cleaved Pleuromutilin Derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42 (1), 109-113. https://doi.org/10.1016Zj.ejmech.2006.07.018.

(154) Saville, M. W.; Lietzau, J.; Pluda, J. M.; Wilson, W. H.; Humphrey, R. W.; Feigel, E.; Steinberg, S. M.; Broder, S.; Yarchoan, R.; Odom, J.; Feuerstein, I. Treatment of HIV-Associated Kaposi's Sarcoma with Paclitaxel. The Lancet 1995, 346 (8966), 26-28. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(95)92654-2.

(155) O'Brien, J. J.; Benfield, P. Dezocine: A Preliminary Review of Its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy. Drugs 1989, 38 (2), 226-248. https://doi.org/10.2165/00003495-198938020-00005.

(156) Ciochina, R.; Grossman, R. B. Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols. Chem. Rev. 2006, 106 (9), 3963-3986. https://doi.org/10.1021/cr0500582.

(157) Richard, J.-A.; Pouwer, R. H.; Chen, D. Y.-K. The Chemistry of the Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51 (19), 4536-4561. https://doi.org/10.1002/anie.201103873.

(158) Reissig, H.-U.; Zimmer, R. Donor-Acceptor-Substituted Cyclopropane Derivatives and Their Application in Organic Synthesis. Chem. Rev. 2003, 103 (4), 1151-1196. https://doi.org/10.1021/cr010016n.

(159) Schneider, T. F.; Kaschel, J.; Werz, D. B. A New Golden Age for Donor-Acceptor Cyclopropanes. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53 (22), 5504-5523. https://doi.org/10.1002/anie.201309886.

(160) Brandi, A.; Cicchi, S.; Cordero, F. M.; Goti, A. Progress in the Synthesis and Transformations of Alkylidenecyclopropanes and Alkylidenecyclobutanes. Chem. Rev. 2014, 114 (15), 7317-7420. https://doi.org/10.1021/cr400686j.

(161) O. G. Kulinkovich, Cyclopropanes in Organic Synthesis. Wiley & Sons Inc., New Jersey. 2015, 432.

(162) Ebner, C.; Carreira, E. M. Cyclopropanation Strategies in Recent Total Syntheses. Chem. Rev. 2017, 117 (18), 11651-11679. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00798.

(163) Talele, T. T. The "Cyclopropyl Fragment" Is a Versatile Player That Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. J. Med. Chem. 2016, 59 (19), 8712-8756. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00472.

(164) Gagnon, A.; Duplessis, M.; Fader, L. Arylcyclopropanes: Properties, Synthesis and Use in Medicinal Chemistry. Org. Prep. Proced. Int. 2010, 42 (1), 1-69. https://doi.org/10.1080/00304940903507788.

(165) Mizuno, A.; Matsui, K.; Shuto, S. From Peptides to Peptidomimetics: A Strategy Based on the Structural Features of Cyclopropane. Chem. - Eur. J. 2017, 23 (58), 14394-14409. https://doi.org/10.1002/chem.201702119.

(166) Gnad, F.; Reiser, O. Synthesis and Applications of ß-Aminocarboxylic Acids Containing a Cyclopropane Ring. Chem. Rev. 2003, 103 (4), 1603-1624. https://doi.org/10.1021/cr010015v.

(167) de Meijere, A.; Kozhushkov, S. I.; Schill, H. Three-Membered-Ring-Based Molecular Architectures. Chem. Rev. 2006, 106 (12), 4926-4996. https://doi.org/10.1021/cr0505369.

(168) Wittig, G.; Krebs, A. Zur Existenz niedergliedriger Cycloalkine, I. Chem. Ber. 1961, 94 (12), 3260-3275. https://doi.org/10.1002/cber.19610941213.

(169) Fraga, C. A. M.; Teixeira, L. H. P.; Menezes, C. M. de S.; Sant'Anna, C. M. R.; Ramos, M. da C. K. V.; Neto, F. R. de A.; Barreiro, E. J. Studies on Diastereoselective Reduction of Cyclic ß-Ketoesters with Boron Hydrides. Part 4: The Reductive Profile of Functionalized Cyclohexanone Derivatives. Tetrahedron 2004, 60 (12), 2745-2755. https://doi.org/10.1016Zj.tet.2004.01.079.

(170) Pirrung, M. C.; Webster, N. J. G. Mechanism of Intramolecular Photocycloadditions of

Cyclooctenones. J. Org. Chem. 1987, 52 (16), 3603-3613. https://doi.org/10.1021/jo00392a020.

147

(171) Зефиров, H. С.; Кузнецова, Т. С.; Кожушков, С. И.; Сурмина, Л. С.; Ращупкина, 3. А. Циклоалкилирование а^-дибромидами соединений, содержащих активную метиленовую группу, как метод синтеза 1,1-дизамещенных циклоалканов. ЖОрХ. 1983, 19, 541-548.

(172) Зефиров, Н.С.; Кузнецова, Т.С.; Кожушков, С.И. Алкилирование циклических 1,3-дикетонов а,ю-дибромидами. ЖОрХ. 1983, 19, 1599-1602.

(173) Nambu, H.; Ono, N.; Hirota, W.; Fukumoto, M.; Yakura, T. An Efficient Method for the Synthesis of 2',3'-Nonsubstituted Cycloalkane-1,3-dione-2-spirocyclopropanes Using (2-Bromoethyl)diphenylsulfonium Trifluoromethanesulfonate. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2016, 64 (12), 1763-1768. https://doi.org/10.1248/cpb.c16-00625.

(174) Lyttle, M. H.; Streitwieser, A.; Miller, M. J. 1,5-Disubstituted Cyclooctatetraenes. J. Org. Chem. 1989, 54 (10), 2331-2335. https://doi.org/10.1021/jo00271a017.

(175) Степанов, Ф. Н.; Суховерхов В. Д.; Баклан В. Ф.; Юрченко А. Г. Двойная фрагментация адамантанового ядра. ЖОрХ. 1970, 6, 884-886.

(176) Averina, E. B.; Sedenkova, K. N.; Bakhtin, S. G.; Grishin, Y. K.; Kutateladze, A. G.; Roznyatovsky, V. A.; Rybakov, V. B.; Butov, G. M.; Kuznetsova, T. S.; Zefirov, N. S. Symm -Tetramethylenecyclooctane: En Route to Polyspirocycles. J. Org. Chem. 2014, 79 (17), 81638170. https://doi.org/10.1021/jo501380y.

(177) Stepanow, F. N.; Suchowerchow, W. D. Eine neue Fragmentierung in der Adamantanreihe. Angew. Chem. 1967, 79 (19), 860-860. https://doi.org/10.1002/ange.19670791907.

(178) Hoffmann, H. M. R.; Walenta, A.; Eggert, U.; Schomburg, D. Trispiro[2.1.2.1.2.1]dodecan-4,8,12-trion. Angew. Chem. 1985, 97 (7), 599-600. https://doi.org/10.1002/ange.19850970729.

(179) Hoffmann, H. M. R.; Eggert, U.; Walenta, A.; Weineck, E.; Schomburg, D.; Wartchow, R.; Allen, F. H. Trispiro[2.1.2.1.2.1]dodecane-4,8,12-trione and Other Oligomers of Carbonylcyclopropane. The Organozinc Route. J. Org. Chem. 1989, 54 (26), 6096-6100. https://doi.org/10.1021/jo00287a022.

(180) Allen, F. H. The Geometry of Small Rings. I. Substituentinduced Bond-Length Asymmetry in Cyclopropane. Acta Crystallogr. B 1980, 36 (1), 81-96. https://doi.org/10.1107/S056774088000249X.

(181) Laikov, D. N.; Ustynyuk, Yu. A. PRIRODA-04: A Quantum-Chemical Program Suite. New Possibilities in the Study of Molecular Systems with the Application of Parallel Computing. Russ. Chem. Bull. 2005, 54 (3), 820-826. https://doi.org/10.1007/s11172-005-0329-x.

(182) Barbachyn, M. R.; Cleek, G. J.; Dolak, L. A.; Garmon, S. A.; Morris, J.; Seest, E. P.;

Thomas, R. C.; Toops, D. S.; Watt, W.; Wishka, D. G.; Ford, C. W.; Zurenko, G. E.; Hamel, J. C.;

Schaadt, R. D.; Stapert, D.; Yagi, B. H.; Adams, W. J.; Friis, J. M.; Slatter, J. G.; Sams, J. P.; Oien,

148

N. L.; Zaya, M. J.; Wienkers, L. C.; Wynalda, M. A. Identification of Phenylisoxazolines as Novel and Viable Antibacterial Agents Active against Gram-Positive Pathogens. J. Med. Chem. 2003, 46 (2), 284-302. https://doi.org/10.1021/jm020248u.

(183) Kaur, K.; Kumar, V.; Sharma, A. K.; Gupta, G. K. Isoxazoline Containing Natural Products as Anticancer Agents: A Review. Eur. J. Med. Chem. 2014, 77, 121-133. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.02.063.

(184) Taylor, R. D.; MacCoss, M.; Lawson, A. D. G. Rings in Drugs: Miniperspective. J. Med. Chem. 2014, 57 (14), 5845-5859. https://doi.org/10.1021/jm4017625.

(185) Berthet, M.; Cheviet, T.; Dujardin, G.; Parrot, I.; Martinez, J. Isoxazolidine: A Privileged Scaffold for Organic and Medicinal Chemistry. Chem. Rev. 2016, 116 (24), 15235-15283. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00543.

(186) Bora, D.; Kaushal, A.; Shankaraiah, N. Anticancer Potential of Spirocompounds in Medicinal Chemistry: A Pentennial Expedition. Eur. J. Med. Chem. 2021, 215, 113263. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113263.

(187) Arns, S.; Balgi, A. D.; Shimizu, Y.; Pfeifer, T. A.; Kumar, N.; Shidmoossavee, F. S.; Sun, S.; Tai, S. S.-H.; Agafitei, O.; Jaquith, J. B.; Bourque, E.; Niikura, M.; Roberge, M. Novel Spirothiazamenthane Inhibitors of the Influenza A M2 Proton Channel. Eur. J. Med. Chem. 2016, 120, 64-73. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.05.008.

(188) Hiesinger, K.; Dar'in, D.; Proschak, E.; Krasavin, M. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2021, 64 (1), 150-183. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01473.

(189) Solovyev, I.; Eremeyeva, M.; Zhukovsky, D.; Dar'in, D.; Krasavin, M. Cyclic Diazo Compounds in the Construction of Spirocyclic Scaffolds. Tetrahedron Lett. 2021, 62, 152671. https://doi.org/10.1016Zj.tetlet.2020.152671.

(190) Иванова, О. А.; Аверина, Е. Б.; Гришин, Ю. К.; Кузнецова, Т. С.; Корлюков, А. А.; Антипин, М. Ю.; Зефиров, Н. С. Изучение N-окиси 4-гидрокси-3-нитроизоксазолина в реакциях 1, 3-диполярного циклоприсоединения к олефинам, содержащим малые циклы. Докл. АН. 2002, 382 (3), 349.

(191) Будынина, Е. М.; Аверина, Е. Б.; Иванова, О. А.; Гришин, Ю. К.; Кузнецова, Т. С.; Зефиров, Н. С. Реакция тетранитрометана с олефинами. целенаправленный синтез 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного строения. Докл. АН. 2002, 382 (2), 210-213.

(192) Аверина, Е. Б.; Будынина, Е. М.; Иванова, О. А.; Гришин, Ю. К.; Гердов, С. М.; Кузнецова, Т. С.; Зефиров, Н. С. Трехкомпонентные реакции тетранитрометана с олефинами. ЖOрX. 2004, 40 (2), 186-198.

(193) Иванова, О. А.; Аверина, Е. Б.; Гришин, Ю. К.; Кузнецова, Т. С.; Зефиров, Н. С.

Реакции тетранитрометана с винилциклопропанами. Докл. АН. 2002, 382 (1), 71-74.

149

(194) Аверина, Е. Б.; Иванова, О. А.; Гришин, Ю. К.; Кузнецова, Т. С.; Зефиров, Н. С. Реакции тетранитрометана с ненасыщенными углеводородами, содержащими малые циклы. ЖOрХ. 2000, 36 (11), 1609-1613.

(195) Ivanova, O. A.; Budynina, E. M.; Averina, E. B.; Kuznetsova, T. S.; Zefirov, N. S. Application of a Thermal P-Elimination Reaction to N-Alkoxy-3,3-dinitro-isoxazolidines: Synthesis of 3-Nitroisoxazolines. Synthesis 2006, 4, 706-710. https://doi.org/10.1055/s-2006-926312.

(196) Аверина, Е. Б.; Иванова, О. А.; Будынина, Е. М.; Волкова, Ю. А.; Кузнецова, Т. С.; Зефиров, Н. С. Ациклические нитроновые эфиры: получение и использование в синтезе N-и O-содержащих гетероциклов. Вестник МГУ. Серия 2. Химия. 2008, 49 (3), 163-182.

(197) Budynina, E. M.; Ivanova, O. A.; Averina, E. B.; Grishin, Y. K.; Kuznetsova, T. S.; Zefirov, N. S. Three-Component Reactions of Halogenotrinitromethanes with Alkenes. Synthesis 2005, (02), 286-290. https://doi.org/10.1055/s-2004-834940.

(198) Андреева, Л. М.; Алтухов, К. В.; Перекалин В. В. Реакция тетранитрометана с виниловыми и аллиловыми эфирами. ЖОрХ. 1967, 3 (2), 220-222.

(199) Тартаковский, В. А.; Онищенко, А. А.; Членов, И. Е.; Новиков, С. С. №Окиси-3-нитроизоксазолинов в реакции 1, 3-диполярного циклоприсоединения. Докл. АН. 1965, 164 (5), 1081-1084.

(200) Казанский, Б.А. Синтез Органических Препаратов. Москва: Изд. Иностранной Литературы. 1952, 3, 411-413.

(201) Huang, Y.; Gao, H.; Twamley, B.; Shreeve, J. M. Synthesis and Characterization of New Energetic Nitroformate Salts. Eur. J. Inorg. Chem. 2007, (14), 2025-2030. https://doi.org/10.1002/ejic.200601228.

(202) Тартаковский, В. А.; Онищенко, А. А.; Членов, И. E.; Новиков, С. С. Общий метод синтеза 3-нитроизоксазолинов. Докл. АН. 1966, 167 (4), 843-847.

(203) Nielsen, A. T. Nitrocarbons. VCH, New York. 1995, 190.

(204) Weiwer, M.; Bittker, J. A.; Lewis, T. A.; Shimada, K.; Yang, W. S.; MacPherson, L.; Dandapani, S.; Palmer, M.; Stockwell, B. R.; Schreiber, S. L.; Munoz, B. Development of Small-Molecule Probes That Selectively Kill Cells Induced to Express Mutant RAS. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22 (4), 1822-1826. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.09.047.

(205) Vasilenko, D. A.; Averina, E. B.; Zefirov, N. A.; Wobith, B.; Grishin, Y. K.; Rybakov, V. B.; Zefirova, O. N.; Kuznetsova, T. S.; Kuznetsov, S. A.; Zefirov, N. S. Synthesis and Antimitotic Activity of Novel 5-Aminoisoxazoles Bearing Alkoxyaryl Moieties. Mendeleev Commun. 2017, 27 (3), 228-230. https://doi.org/10.10167j.mencom.2017.05.003.

(206) Zhao, C.; Rakesh, K. P.; Ravidar, L.; Fang, W.-Y.; Qin, H.-L. Pharmaceutical and Medicinal Significance of Sulfur (SVI)-Containing Motifs for Drug Discovery: A Critical Review. Eur. J. Med. Chem. 2019, 162, 679-734. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.11.017.

(207) Tuchynskaya, K. K.; Fomina, A. D.; Nikitin, N. A.; Illarionova, V. V.; Volok, V. P.; Kozlovskaya, L. I.; Rogova, A. A.; Vasilenko, D. A.; Averina, E. B.; Osolodkin, D. I.; Karganova, G. G. Effect of immature tick-borne encephalitis virus particles on antiviral activity of 5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid adamantylmethyl esters. J. Gen. Virol. 2021, 102 (9), 001658. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001658.

(208) Horner, L.; Mentrup, A. Versuche zum Vorgang der Wasserstoffübertragung, V. Reduktiver Abbau quartärer Phosphoniumsalze an der Blei-bzw. Quecksilberkathode. Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 646 (1), 65-77. https://doi.org/10.1002/jlac.19616460111.

(209) Böttger, W. Neuere analytische Verfahren im Eisenhüttenwesen. Angew. Chem. 1933, 46 (2), 48-51. https://doi.org/10.1002/ange.19330460205.

(210) Титце, Л.; Айхер, Т. Препаративная органическая химия: реакции и синтез в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. Перевод с Нем. М.: Мир. 2004, 704.

(211) Perry, D.D.; Armarego, W.; Perrin, D.R. Purification of Laboratory Chemicals. Pergamon Press, Int. Ed: Oxford, 1966, 362.

(212) Glover, G. I.; Smith, R. B.; Rapoport, H. Amide-Amide Reaction via Cyclols. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87 (9), 2003-2011. https://doi.org/10.1021/ja01087a026.

(213) Stetter, H.; Schwarz, M.; Hirschhorn, A. Über Verbindungen mit Urotropin-Struktur, XII. Monofunktionelle Adamantan-Derivate. Chem. Ber. 1959, 92 (7), 1629-1635. https://doi.org/10.1002/cber.19590920722.

(214) Fischer, W.; Grob, C. A.; Katayama, H. Die Synthese von 1,3-disubstituierten Adamantanen. Helv. Chim. Acta 1976, 59 (6), 1953-1962. https://doi.org/10.1002/hlca.19760590609.

(215) Kadaba, P. K. A Convenient Method of Esterification of Unsaturated Organic Acids Using a Boron Trifluoride Etherate-Alcohol Reagent. Synthesis 1971, 1971 (06), 316-317. https://doi.org/10.1055/s-1971-35037.

(216) Dohm, J.; Vögtle, F.; Nieger, M.; Rissanen, K. Adamantan als Baustein neuer Araliphane Synthese, Spektroskopie und Kristallstrukturen. Chem. Ber. 1991, 124 (4), 915-922. https://doi.org/10.1002/cber.19911240436.

(217) Shiner, V. J.; Tai, J. J. Deuterium Isotope Effects for Migrating and Nonmigrating Groups in the Solvolysis of Neopentyl-Type Esters. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103 (2), 436-442. https://doi.org/10.1021/ja00392a031.

(218) Cope, A. C.; Burton, P. E. Proximity Effects. XX. Search for Transannular Reactions in Carbon-Substituted Cycloöctane Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82 (20), 5439-5445. https://doi.org/10.1021/ja01505a035.

(219) Schonk, R. M.; Meijer, C. W.; Bakker, B. H.; Cerfontain, H.; Zöllner, S.; de Meijere, A. Reactions of Methylenecycloalkanes and Cycloalkylidenecycloalkanes with Sulfur Trioxide. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1993, 112 (7-8), 457-461. https://doi.org/10.1002/recl.19931120705.

(220) Kraft, P. Design and synthesis of violet odorants with bicyclo[6.4.0]dodecene and bicyclo[5.4.0]undecene skeletons. Synthesis 1999, 1999 (04), 695-703. https://doi.org/10.1055/s-1999-3444.

(221) Baggaley, K. H.; Evans, W. H.; Graham, S. H.; Jonas, D. A.; Jones, D. H. Studies on Cyclooctanes—I. Tetrahedron 1968, 24 (8), 3445-3452. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)92642-0.

(222) Fieser, L. F.; Sachs, D. H. The Addition of Dichlorocarbene to cis,cis-1,5-Cyclooctadiene. J. Org. Chem. 1964, 29 (5), 1113-1115. https://doi.org/10.1021/jo01028a030.

(223) Кузнецова, Т.С.; Аверина, Е.Б.; Кокорева, О.В.; Зефиров, А.Н.; Гришин, Ю.К.; Зефиров, Н.С. Синтез циклопропанзамещенных производных дициклопропилидена по реакции Кулинковича. ЖОрХ. 2000, 36 (2), 228-233.

(224) Mori, A.; Arai, I.; Yamamoto, H.; Nakai, H.; Arai, Y. Asymmetric Simmons-Smith Reactions Using Homochiral Protecting Groups. Tetrahedron 1986, 42 (23), 6447-6458. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)88107-2.

(225) Красуцкий, П. А.; Фокин, А. А.; Чекменева, Л. А.; Юрченко, А.Г. Синтез 3,7-дивинилиденбицикло[3.3.1]нонана. ЖОрХ. 1984, 20 (8), 1807-1808.

(226) Слободин, Я. М. О Дебромировании 1,1-бис(бромметил)цикланов. ЖОрХ. 1981, 17 (3), 541-543.

(227) Spanget-Larsen, J.; Gleiter, R.; Gubernator, K. Electronic and Molecular Structure of Simple Bicyclopropyls. Photoelectron Spectroscopy and Model Calculations. J. Org. Chem. 1982, 47 (16), 3082-3089. https://doi.org/10.1021/jo00137a011.

(228) Friedman, L.; Shechter, H. Transannular And Hydrogen-Rearrangement Reactions In Carbenoid Decomposition Of Diazocycloalkanes. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83 (14), 3159-3160. https://doi.org/10.1021/ja01475a040.

(229) Liebman, S. A.; Gudzinowicz, B. J. Infrared Studies of Some New Polycyclic Hydrocarbons and Their Derivatives Containing the Cyclopropyl Ring. Anal. Chem. 1961, 33 (7), 931-934. https://doi.org/10.1021/ac60175a035.

(230) Mash, E. A.; Gregg, T. M.; Kaczynski, M. A. Diastereoselective Manipulations of

Bicyclo[m.1.0]alkane Derivatives. 2. Nucleophilic Additions to the Carbonyl Carbons of

152

Bicyclo[m.1.0]alkan-2-ones. J. Org. Chem. 1996, 61 (8), 2743-2752. https://doi.org/10.1021/jo951753k.

(231) Mosmann, T. Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays. J. Immunol. Methods 1983, 65 (1-2), 55-63. https://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4.

(232) Niks, M.; Otto, M. Towards an Optimized MTT Assay. J. Immunol. Methods 1990, 130 (1), 149-151. https://doi.org/10.1016/0022-1759(90)90309-J.

(233) Osolodkin, D. I.; Kozlovskaya, L. I.; Dueva, E. V.; Dotsenko, V. V.; Rogova, Y. V.; Frolov, K. A.; Krivokolysko, S. G.; Romanova, E. G.; Morozov, A. S.; Karganova, G. G.; Palyulin, V. A.; Pentkovski, V. M.; Zefirov, N. S. Inhibitors of Tick-Borne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4 (9), 869-874. https://doi.org/10.1021/ml400226s.

(234) Reed, L. J.; Muench, H. A Simple Method Of Estimating Fifty Per Cent Endpoints. Am. J. Epidemiol. 1938, 27 (3), 493-497. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a118408.

(235) Pettersen, E. F.; Goddard, T. D.; Huang, C. C.; Couch, G. S.; Greenblatt, D. M.; Meng, E. C.; Ferrin, T. E. UCSF Chimera - A Visualization System for Exploratory Research and Analysis. J. Comput. Chem. 2004, 25 (13), 1605-1612. https://doi.org/10.1002/jcc.20084.

(236) Trott, O.; Olson, A. J. AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking with a New Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading. J. Comput. Chem. 2009, 31 (2), 455-461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334.