Новые биологически активные эфиры гидроксиламина и С-метилированные аналоги полиаминов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат химических наук Хомутов, Максим Алексеевич

• Хомутов, Максим Алексеевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хомутов, Максим Алексеевич

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Зарядодефицитные аналоги декарбоксилированного-£-аденозилметионнна, спермина, спермидина и путрссцина для исследования ферментов метаболизма полиаминов

Гидроксиламин-содержащие аналоги декарбоксилированного 5-аденозилметионина

Гидроксиламин-содержащие аналоги путресцина

Гидроксиламин-содержащие аналоги спермина и спермидина

Взаимодействие аминооксианалогов путресцина, спермина и спермидина с ферментами метаболизма полиаминов

Ингибиторы спермин/спермидин уУ'-ацетилтрансферазы на основе стабильных аналогов бисубстратного комплекса

Окса-аналоги спермина и спремидина

Взаимодействие аминооксианалогов полиаминов с нуклеиновыми кислотами

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Применение О-замещенных гидроксиламинов в биоорганической химии и биохимии

Алкилирование оксииминоэфира метансульфонатами спиртов

Синтез неизвестных ранее 3-метилагматина и его гидроксиламин-содержащего аналога

Синтез С-метилированных аналогов спермидина и их ТУ1-моноацетильных производных

З-Метилспермидин - новый метаболически устойчивый функционально-активный миметик спермидина

Ь.с1опоуат: структурные аспекты узнавания метилированных аналогов спермидина в качестве природного полиамина

Синтез Я- и 5-изомеров 3-метилспермидина

Синтез 2-метилспермина, 2,2-диметилспермина и 2,11 - диметилспермина

Синтез нового ингибитора сперминоксидазы

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Хомутов, Максим Алексеевич

Выводы

1. Предложен удобный способ синтеза биологически-активных 0-замещенных гидроксиламинов, заключающийся в алкилировании оксииминоофира мезилатами спиртов. Синтезирован ряд функционально-замещенных эфиров гидроксиламина, включая неизвестный ранее 1-гуанидиноокси-З-аминобутан (Me-GAPA). Получен не описанный ранее 1-гуанидино-4-аминопентан, являющийся изостером Me-GAPA.

2. Для исследования клеточных функций Spd и ферментов его метаболизма предложено использовать систему не описанных ранее С-монометилированных производных Spd и i^-Ac-Spd, для получения которых были разработаны оригинальные схемы синтезов. Синтезированы неизвестные ранее рацемические 2-MeSpd, 3-MeSpd, 8-MeSpd, 1,8-Me2Spd, а также iV'-Ac-2-MeSpd, V-Ac-3-MeSpd, yV'-Ac-8-MeSpd.

3. Осуществлен синтез не описанных ранее (R)- и (5)-изомеров 3-MeSpd.

4. Впервые показано, что биохимические свойства С-монометилированных аналогов Spd определяются положением метилыюй группы. Так 3-MeSpd оказался новым метаболически-устойчивым функционально-активным миметиком Spd (2- и 8-MeSpd метаболизировали в клетке до соответствующих аналогов Spm), что открывает новые возможности для исследования клеточных функций легко взаимопревращающихся Spm и Spd.

5. Показано, что из всех синтезированных монометильных аналогов Spd, лишь 2-MeSpd способен восстанавливать рост L.donovani с истощенным пулом полиаминов, что позволяет рассматривать 1-MeSpd, выполняющий функции Spd in vitro и in vivo, в качестве первого антидота полиаминной природы пригодного для совместного использования с ингибиторами биосинтеза полиаминов при терапии лейшманиоза в системе хозяин-паразит.

6. Для изучения механизмов Spm/Spd-опосредованной регуляции биосинтеза антизима, обеспечивающего поддержание гомеостаза полиаминов в клетке, синтезирован набор неизвестных ранее 2-метилированных производных Spm - 2-MeSpm, 2,2-Me2Spm и 2,ll-Me2Spm.

7. Основываясь на результатах взаимодействия 2-MeSpd с ацетилполиаминооксидазой, синтезирован неизвестный ранее 2,11-бнс-метилиден-8рт - потенциальный фермент-активируемый ингибитор сперминоксидазы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хомутов, Максим Алексеевич, 2012 год

1. Van Leeuwenhoek A. "Observationes D. Anthonii Leeuwenhoek. De Natis e semine genitali Animalculis". Philos. Trans.R.Soc.London, 12, 1040-1043 (1678).

2. Dudley H.W., Rosenheim M.C., Rosenheim O. "The chemical constitution of spermine. The isolation of spermine from animal tissues and the preparation of its salts". Biochem. J., 18, 1263-1272 (1924).

3. Russell D., Snyder S.H. "Amine synthesis in rapidly growing tissues: ornithine decarboxylase activity in regenerating rat liver, chick embryo, and various tumors". Proc.Natl.Acad.Scu USA, 60, 1420-1427 (1968).

4. Janne J., Raina A. "Stimulation of spermidine synthesis in the regenerating rat liver: relation to increased ornithine decarboxylase activity". Acta Chem.Scand., 22,1349-1351 (1968).

5. Russell D.H. (Ed.) "Polyamines in Normal and Neoplastic Growth", N.Y.: Raven Press, 395-403 (1973).

6. Cohen S.S. "A guide to the polyamines". N. Y.: Oxford Univers. Press. 1-565 (1998).

7. Pegg A.E., Casero R.A. "Current status of the polyamine research field". In: Polyamines: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology. Springer Science+Business Media, 720, 3-35(2011).

8. Rosenthal S.M., Tabor C.W. "The pharmacology of spermine and spermidine, distribution and excretion". J.PharnuExp.Ther., U6, 131-138 (1956).

9. Park M.H. "The post-translational synthesis of a polyamine-derived amino acid, hypusine, in the eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A)". J.Biochenu(Tokyo), 139, 161-169 (2006).

10. Heby O., Persson L., Rentala M. "Targeting the polyamine biosynthetic enzymes: a promising approach to therapy of African sleeping sickness, Chagas' disease and leishmaniasis". Amino Acids, 33, 359-366 (2007).

11. Rash L.D., Hodgson W.C. "Pharmacology and biochemistry of spider venoms". Toxicon., 40, 225-254 (2002).

12. Casero R.A., Marton L.J. "Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other hyperproliferative diseases". Nat.Rev.Drug Discov., 6, 373-390 (2007).

13. Kahana C. "Antizyme and antizyme inhibitor, a regulatory tango". Cell.Mol.Life Sci., 66, 2479-2488 (2009).

14. Coffino Ph. "Regulation of cellular polyamines by antizime". Nature Rev.Mol.Cell Biol., 2, 188-194(2001).

15. Kurian L., Palanimurugan R., Godderz D., Dohmen R.J. "Polyamine sensing by nascent ornithine decarboxylase antizyme stimulates decoding of its mRNA". Nature, 477, 490-494 (2011).

16. Seiler N. "Thirty years of polyamine-related approaches to cancer therapy. Retrospect and prospect. Part 1. Selective enzyme inhibitors". Curr.Drug Targets., 4, 537-564 (2003).

17. Wallace H.M., Fraser A.V., Hughes A. "A perspective of polyamine metabolism". BiochetruJ., 376, 1-14 (2003).

18. Wallace H.M., Fraser A.V. "Inhibitors of polyamine metabolism: Review article". Amino Acids, 26,353-365 (2004).

19. Qu N., Ignatenko N.A., Yamauchi P., Stringer D.E., Levenson C., Shannon P., Perrin S., Gerner E.W. "Inhibition of human ornithine decarboxylase activity by enantiomers of difluoromethylornithine". BiochenuJ., 375, 465-470 (2003).

20. Wallace H.M. "Targeting polyamine metabolism: a viable therapeutic/preventative solution for cancer?". Expert.Opin.Pharmacother., 8, 2109-2116 (2007).

21. Burri C.C., Brun R. "Eflornithine for the treatment of human african trypanosomiassis". ParasitoLRes., 90,49-52 (2003).

22. Singh S., Mukherjee A., Khomutov A.R., Persson L., Heby O., Chatterjee M., Madhubala R. "Antileishmanial effect of 3-aminooxy-l-aminopropane is due to polyamine depletion". Antimicrob.Agents Chemother., 5L 528-534 (2007).

23. Khomutov M.A., Mandal S., Weisell J., Saxena N., Simonian A.R., Vepsalainen J., Madhubala R., Kochetkov S.N. "Novel convenient synthesis of biologically active esters of hydroxylamine". Amino Acids., 38, 509-517 (2010).

24. Chattopadhyay M.K., Tabor C.W., Tabor H. "Polyamines are not required for aerobic growth of Escherichia coli: preparation of a strain with deletions in all of the genes for polyamine biosynthesis". J.BacterioL, 191, 5549-5552 (2009).

25. Janne J., Alhonen L., Pietila M., Keinanen T.A. "Genetic approaches to the cellular functions of polyamines in mammals". Eur.J.Biochem., 271, 877-894 (2004).

26. Wang X., Pegg A.E. "Use of (Gyro) Gy and spermine synthase transgenic mice to study functions of spermine". In: Polyamines: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology. Springer Science + Business Media, 720, 159-170 (2011).

27. Casero R.A., Woster P.M. "Recent advances in the development of polyamine analogues as antitumor agents". J.Med.Chem., 52, 4551-4573 (2009).

28. Birkholz L-M., Williams M., Niemand J., Louw A.I., Persson L., Heby O. "Polyamine homoeostasis as a drug target in pathogenic protozoa: peculiarities and possibilities". BiochenuJ438,229-244 (2011).

29. Pegg A.E., McCann P.P. "iS-Adenosylmethionine decarboxylase as an enzyme target for therapy". PharmacoLTher., 56, 359-377 (1992).

30. Tolbert W.D., Zhang Y., Cottet S.E., Bennett E.M., Ekstrom J.L., Pegg A.E., Ealick S.E. "Mechanism of human S-adenosylmethionine decarboxylase proenzyme processing as revealed by the structure of the S68A mutant". Biochemistry, 42, 2386-2395 (2003).

31. Reid J.D., Shepherd D.M. "Inhibition of histidine decarboxylases". Life Sci., 2, 5-8 (1963).

32. Baxter, C.F., Roberts, Е. "Elevation of gamma-aminobutyric acid in brain: selective inhibition of garnma-aminobutyric-alpha-ketoglutaric acid transaminase". J.BioLChem., 236,3287-3294(1961).

33. Хомутов P.M., Завалова JUL, Сырку В.И., Артамонова Е.Ю., Хомутов A.P. "Эффективный ингибитор декарбоксилазы 8-аденозилметионина". Биоорган.химия, 9, 130-131 (1983).

34. Артамонова Е.Ю., Хомутов А.Р., Завалова JUL, Хомутов P.M. "Необратимое торможение декарбоксилазы S-аденозилметионина аминооксианалогами продукта ферментативной реакции". Биоорган.химия, 12, 206-212 (1986).

35. Kitz R., Wilson I.B. "Esters of methanesulfonic acid as irreversible inhibitors of acetylcholinesterase". J.BioLChem., 237, 3245-3249 (1962).

36. Anton D.L., Kutney R. "Mechanism of substrate inactivation of Escherichia coli S-adenosylmethionine decarboxylase". Biochemistry, 26, 6444-6447 (1987).

37. Diaz E., Anton D.L. "Alkylation of an active-site cysteinyl residue during substrate-dependent inactivation of Escherichia coli S-adenosylmethionine decarboxylase". Biochemistry, 30, 4078-4081 (1991).

38. Li Y-F., Hess S., Pannell L.K., Tabor C.W., Tabor, H. "In vivo mechanism-based inactivation of S-adenosylmethionine decarboxylases from Escherichia coli, Salmonella typhimurium, and Saccharomyces cerevisiae". Proc.Nat.Acad.Sci., 98, 10578-10583 (2001).

39. Pankaskie M., Abdel-Monem M.M. "Inhibitors of polyamine biosynthesis. 8. Irreversible inhibition of mammalian S-adenosyl-L-methionine decarboxylase by substrate analogues". J.MetLChem., 23,121-127 (1980).

40. O'Leary M.Y., R. M. Herreid R.M. "Mechanism of inactivation of ornithine decarboxylase by alpha-methylornithine". Biochemistry, 17, 1004-1010 (1978).

41. O'Leary M.H., Banghin R.L. "Decarboxylation-dependent transamination catalyzed by mammalian 3,4-dihydroxyphenylalanine decarboxylase". J.Biol.Chem., 252, 7168-7173 (1977).

42. Kolb M, Barth J. "Synthesis of 5'-(3-aminooxypropyl)amino-5'-deoxyadenosine". Liebigs Ann.Chenu, 1035-1040(1985).

43. Pegg A.E., Jones D.B., Secrist III J.A. "Effect of inhibitors of S-adenosylmethionine decarboxylase on polyamine content and growth of L1210 cells". Biochemistry, 14081415 (1988).

44. Bale S., Brooks W., Hanes J.W., Mahesan A.M., Guida W.C., Ealick S.E. "Role of the sulfonium center in determining ligand specificity of human S-adenosylmethionine decarboxylase." Biochemistry, 48, 6423-6430 (2009).

45. Tolbert D.W., Ekstrom J.L., Mathews 1.1., Secrist J.A. Ill, Kapoor P., Pegg A.E., Ealick S.E. "The structural basis for substrate specificity and inhibition of human S-adenosylmethionine decarboxylase". Biochemistry, 40, 9484-9494 (2001).

46. Gani D., Johnson A.W. "The base-sugar conformation of certain derivatives of adenosine". J.ChenuSoc., Perkin Trans. 1,1197-1204 (1982).

47. Danzin C., Marchal P., Casara P. "Irreversible inhibition of rat S-adenosylmethionine decarboxylase by 5' -((Z)-4-amino-2-butenyl. methylamino)-5' -deoxyadenosine". BiochenuPharmacol., 40,1499-1503 (1990).

48. Wu Y., Woster P.M. "S-(5'-deoxy-5'-adenosyl)-l-ammonio-4-(methylsulfonio)-2-cyclopentene: A potent, enzyme-activated irreversible inhibitor of S-adenosylmethionine decarboxylase". J.Med.Chenu, 35, 3196-3201 (1992).

49. McCann P.P., Pegg A.E. "Ornithine decarboxylase as an enzyme target for therapy". PharmacoLTher., 54, 195-215 (1992).

50. Крицман М.Г., Браунштейн A.E. "Образование аминокислот путем интермолекулярного переноса аминогруппы". Биохимия, 2 (1937)

51. Harik S.I., Snyder S.H. "Ornithine decarboxylase: inhibition by a-hydrazinoornithine". Biochim.Biophys.Acta., 327, 501-509 (1973).

52. Inoue H., Kato Y., Takigawa M., Adachi K., Takeda Y. "Effect of Z),Z,-a-hydrazino-5-aminovaleric acid, an inhibitor of ornithine decarboxylase, on polyamine metabolism in isoproterenol-stimulated mouse parotid glands". J.Biochem., 77, 879-893 (1975).

53. Rahiala E.L., Kekomaki M., Janne J., Raina A., Raina N.C. "Inhibition of pyridoxal enzymes by Z-canaline". Biochim.Biophys.Acta., 227, 337-343 (1971).

54. Хомутов P.M., Денисова Г.Ф., Хомутов А.Р., Белостоцкая K.M., Шлосман Р.Б., Артамонова ЕЛО. "Аминооксипропиламин эффективный ингибитор орнитиндекарбоксилазы in vitro и in v/vo". Биооргап.химия,. Д, 1574-1576 (1985).

55. Stanek J., Frei J., Mett H., Schneider P. Regenass U. "2-Substituted 3-(aminooxy)propanamines as inhibitors of ornithine decarboxylase: synthesis and biological activity". J.Med.Chenu, 35, 1339-1344 (1992).

56. Dufe V.T., Ingner D., Heby O., Khomutov A.R., Persson L., Al-Karadaghi S. "A structural insight into the inhibition of human and Leishmania donovani ornithine decarboxylases by l-amino-oxy-3-aminopropane". BiochenuJ., 405, 261-268 (2007).

57. Birkholtz L-M., Joubert F., Neitz A.W.H., Louw A.I. "Comparative properties of a three-dimensional model of Plasmodium falciparum ornithine decarboxylase". PROTEINS: Structure, Function, and Genetics., 50,464-473 (2003).

58. Weisell J.M. "Structure and function of charge deficient polyamines". Ph.D. Thesis, U.E.F., 1-45 (2012).

59. Cordes E.H., Jencks W.P. "Nucleophilic catalysis of semicarbazone formation by anilines". J.AnuChem.Soc., 84, 826-831 (1962).

60. Jencks W.P. "Catalysis in Chemistry and Enzymology". Dover Publications, Inc.; New York, 72-73 (1986).

61. Dirksen A., Dawson P.E. "Rapid oxime and hydrazone ligations with aromatic aldehydes for biomolecular labeling". Bioconjug.Chem., 19,2543-2548 (2008).

62. Obenrader M.F., Prouty W.F. "Detection of multiple forms of rat liver ornithine decarboxylase". J.Biol.Chenu, 252,2860-2864 (1977).

63. Liu W., Peterson P.E., Carter R.J., Zhou X., Langston J.A., Fisher A.J., Toney M.D. "Crystal structures of unbound and aminooxyacetate-bound Escherichia coli y-aminobutyrate aminotransferase". Biochemistry., 43, 10896-10905 (2004).

64. Dezeure F., Sarhan S., Seiler N. "Chain-fluorinated polyamines as tumor markers—IV. Comparison of 2-fluoroputrescine and 2,2-difluoroputrescine as substrates of spermidine synthase in vitro and in vivo". IntJBiochem. 20,1299-1312 (1988).

65. Baillon J.G., Mamont P.S., Wagner J., Gerhart F., Lux P. "Fluorinated analogues of spermidine as substrates of spermine synthase". Eur J Biochem., 176, 237-242 (1988).

66. Glusker J.P. "In: The Enzymes 3rd ed". Academic Press, New York., 5, 413-439 (1971).

67. Bencini A., Bianchi A., Garcia-Espana E., Micheloni M., Ramirez J.A. "Proton coordination by polyamine compounds in aqueous solution". Coord.Chem.Rev., 188, 97-156 (1999).

68. Хомутов A.P., Хомутов P.M. "Синтез аминооксианалогов путресцина и спермидина". Биоорган.химия, 15, 698-703 (1989).

69. Недоспасов А.А., Хомутов P.M. "Синтез и некоторые свойства аминооксицеллюлоз". Изв. АН СССР., 1136-1141 (1976).

70. Khomutov A.R., Vepsalainen J., Shvetsov A.S., Hyvonen Т., Keinanen T.A., Pustobaev V.N., Eloranta Т.О., Khomutov R.M. "New aminooxy analogs of biogenic polyamines". Tetrahedron, 52, 13751-13766 (1996).

71. Lee Y.B., Park M.H., Folk J.E. "Diamine and triamine analogs and derivatives as inhibitors of deoxyhypusine synthase: synthesis and biological activity". J.Med.Chenu, 38, 3053-3061 (1995).

72. Lin P.K., Maguire N.M., Brown D.M. "Synthesis of novel oxa-isosteres of spermidine and spermine". Tetrahedron Lett., 35, 3605-3608 (1994).

73. Хомутов A.P., Симонян A.P., Вепсалайнен Й., Кейнанен Т.А., Алхонен JL, Янне Ю. "Новые оксааналоги спермина". Биоорган.химия, 3J, 206-212 (2005).

74. Biochem.Biophys.Res.Commutt., 130, 596-602 (1985).

75. Eloranta T.O., Khomutov A.R., Khomutov R.M., Hyvonen T. "Aminooxy analogues of spermidine as inhibitors of spermine synthase and substrates of hepatic polyamine acetylating activity". J.Biochem.(Tokyo), 108, 593-598 (1990).

76. Parry L., Lopez-Ballester J., Wiest L., Pegg A.E. "Effect of expression of human spermidine/spermine JV'-acetyltransferase in Escherichia coli". Biochemistry, 34, 2701-2709 (1995).

77. Cullis P.M., Wolfenden R., Cousens L.S., Alberts B.M. "Inhibition of histone acetylation by N-2-(S-coenzyme A)acetyl. spermidine amide, a multisubstrate analog". J. Biol. Chem., 257, 12165 (1982).

78. Ervin B.G., Persson L., Pegg, A.E. "Differential inhibition of histone and polyamine acetylases by multisubstrate analogues". Biochemistry, 23, 4250-4255 (1984).

79. Roblot G., Wylde R., Martin A., Parello J. "Regioselective synthesis of inhibitors of histone acetyl transferase covalently linking spermidine to the ¿-terminus of coenzyme a and fragments". Tetrahedron, 29,6381-6398 (1993).

80. Khomutov A.R., Svetsov A.S., Vepsalainen J.J., Kritzyn A.M. "Novel acid-free cleavage of iV-(2-hydroxyarylidene) protected amines". Tetrahedron Lett., 42, 2887-2889 (2001).

81. Wang Y., Devereux W., Woster P.M., Stewart T.M., Hacker A., Casero R.A. Jr. "Cloning and characterization of a human polyamine oxidase that is inducible by polyamine analogue exposure". Cancer Res., 61, 5370-5373 (2001).

82. Wang Y., Murray-Stewart Т., Devereux W., Hacker A., Frydman В., Woster P.M., Casero, R.A. "Properties of purified recombinant human polyamine oxidase PAOhl/SMO". BiochenuBiophys.Res.Commun., 304, 605-611 (2003).

83. Dr.T. A.Keinanen (University of Eastern Finland) неопубликованные данные.

84. Park J.H., Wolff E.C., Folk J.E., Park M.H. "Reversal of the deoxyhypusine synthesis reaction. Generation of spermidine or homospermidine from deoxyhypusine by deoxyhypusine synthase". J Biol Chem., 278, 32683-32691 (2003).

85. Feuerstein B.G., Williams L.D, Basu H.S., Marton L.J. "Implications and concepts of polyamine-nucleic acid interactions". J.Cell.Biochem., 46, 37-47 (1991).

86. Thomas T.J. and Bloomfield V.A. "Ionic and structural effects on the thermal helix-coil transition of DNA complexed with natural and synthetic polyamines." Biopolymers., 23, 1295-1306(1984).

87. Hasan R., Alam M.K., Ali R. "Polyamine induced Z-conformation of native calf thymus DNA." FEES Lett., 368, 27-30 (1995).

88. Jain S., Zon G., Sundaralingmam M. "Base only binding of spermine in the deep groove of the A-DNA octamer d(GTGTACAC)." Biochemistry, 28, 2360-2364 (1989).

89. Bancroft D., Williams L.D., Rich A., Egli M. "The low-temperature crystal structure of the pure-spermine form of Z-DNA reveals binding of a spermine molecule in the minor groove." Biochemistry, 33, 1073-1086 (1994).

90. Feuerstein B.G., Pattabiraman N., Marton L.J. "Molecular dynamics of sperrnine-DNA interactions: sequence specificity and DNA bending for a simple ligand". Nucleic Acids Res., YL 6883-6892(1989).

91. Rouzina I. and Bloomfield V.A. "DNA bending by small, mobile multivalent cations". Biophys J., 74, 3152-3164 (1998).

92. Koza R.A. and Herbst E.J. "Deficiencies in DNA replication and cell-cycle progression in polyamine-depleted HeLa cells". Biochem.J., 281, 87-93 (1992).

93. Pohjanpelto P. Holtta E. "Phosphorylation of Okazaki-like DNA fragments in mammalian cells and role of polyamines in the processing of this DNA". EMBO.J., 15, 1193-1200(1996).

94. Holtta E. and Hovi T. "Polyamine depletion results in impairment of polyribosome formation and protein synthesis before onset of DNA synthesis in mitogen-activated human lymphocytes". Eur.J.Biochem., 152, 229-237 (1985).

95. Basu H.S., Sturkenboom M.C., Delcros J.G., Csokan P.P., Szollosa J., Feuerstein B.G., Marton L.J. "Effect of polyamine depletion on chromatin structure in U-87 MG human brain tumour cells". BiochemJ., 282, 723-727 (1992).

96. Igarashi K. and Kashiwagi K. "Polyamines: mysterious modulators of cellular functions". Biochem.Biophys.Res.Commun., 271, 559-564 (2000).

97. Rom E., Kahana C. "Polyamines regulate the expression of ornithine decarboxylase antizyme in vitro by inducing ribosomal frame-shifting". Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 91, 3959-3963 (1994).

98. Kurian L., Palanimurugan R., Godderz D., Dohmen R.J. "Polyamine sensing by nascent ornithine decarboxylase antizyme stimulates decoding of its mRNA". Nature, 477, 490-494 (2011).

99. Kahana C. "Antizyme and antizyme inhibitor, a regulatory tango". Cell.Mol.Life ScL, 66, 2479-2488 (2009).

100. Ramirez F.J., Thomas Т.J., Antony Т., Ruiz-Chiea J., Thomas T. "Effects of aminooxy analogues of biogenic polyamines on aggregation and stability of calf thymus DNA". Biopolymers, 65, 148-157 (2002).

101. Khomutov A.R., Grigorenko N.A., Skuridin S.G. "Novel approach to design isosteric charge-deficient analogue of spermine and its biochemical important derivatives". Biochem.Soc.Trans., 35, 369-373 (2007).

102. На H.C., Sirisoma N.S., Kuppusamy P., Zweier J.L., Woster P.M., Casero R.A. Jr. "The natural polyamine spermine functions directly as a free radical scavenger". Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 95, 11140-11143 (1998).

103. Rhee H.J., Kim E.J., Lee L.K. "Physiological polyamines: simple primordial stress molecules" J.CelLMoLMed., Ц, 685-703 (2007).

104. Khomutov A.R., Kritsky A.M., Artamonova E.Yu., Khomutov R.M. "Polyfiinctional O-substited hydroxilamines: modification of nucleic acids, analogs of the decarboxylated S-adenosylmethionine". Nucleosides & Nucleotides, 6, 53-56 (1987).

105. Kritsky A.M., Khomutov A.R., Yakovlev D.Yu., Gabibov A.G., Rabinkov A.G., Khomutov R.M. "Method for the introduction of reactive functional groups via cytidine and or 3' -terminal of the nucleic acids". Nuc.Acid.Res.Symp.Ser., 18, 89-92 (1987).

106. Adamczyk M., Mattingly P., Moore J., Pan Y. "Synthesis of a Chemiluminescent Acridinium hydroxylamine (AHA) for the direct detection of abasic sites of DNA". Org.Lett., 1, 779-781 (1999).

107. Кочетков H.K., Будовский Э.И., Свердлов Е.Д., Симукова Н.А., Турчинский М.Ф., Шибаев В.Н. "Органическая химия нуклеиновых кислот". Химия, 343-349 (1970).

108. Adarichev V.A., Kalachikov S.M., Kiseliova A.V., Dymshits G.M. "Molecular hybridization probes prepared with 4-aminooxybutylamine". Bioconjugate Chenu, 9, 671675 (1998).

109. Адаричев В.А., Воробьева В.А., Графодатский А.С., Дымшиц Г.М., Саблина О.В. "Модификация ДНК 4-аминооксибутиламином как метод для получения высокочувствительных зондов для гибридизации". Мол.биология, 29, 538-545 (1995).

110. Kern A.D., Oliveira М.А., Coffino P., Ilackert M.L. "Structure of mammalian ornithine decarboxylase at 1.6Â resolution: stereochemical implications of PLP-dependent amino acid decarboxylases". Structure, 7, 567-581 (1999).

111. Rosenthal G.A., Janzen D.H., Dahlman D.L. "Degradation and detoxification of canavanine by a specialized seed predator". Science., 658-660 (1977).

112. Машковский M.Д. "Лекарственные средства". Медицина, 2, 324-325 (1985).

113. Chen J., Zeng W., Offord R., Rose K. "A novel method for the rational construction of well-defined immunogens: the use of oximation to conjugate cholera toxin В subunit to a peptide-polyoxime complex". Bioconjug.Chem., 14, 614-618 (2003).

114. Kubler-Kielb J. "Conjugation of LPS-derived oligosaccharides to proteins using oxime chemistry". Methods.Mol.Biol., 751, 317-327 (2011).

115. Murat P., Spinelli N., Dumy P., Defrancq E. "Efficient conjugation of oligonucleotides through aromatic oxime formation". Bioorg.Med.Chem.Lett., 19, 6534-6537 (2009).

116. Nagahori N., Abe M., Nishimura S. "Structural and functional glycosphingolipidomics by glycoblotting with an aminooxy-functionalized gold nanoparticle". Biochemistry, 48, 583594 (2009).

117. Thygesen M.B., S0rensen K.K., Ció E., Jensen K.J. "Direct chemoselective synthesis of glyconanoparticles from unprotected reducing glycans and glycopeptide aldehydes". ChenuCommun., 42, 6367-6369 (2009).

118. Lee D-C., Chang B.J., Yu L., Frey S.L., Lee K.Y., Patchipulusu S., Hall C. "Polymer cushions fiinctionalized with lipid molecules". Laitgmur, 20,11297-11300 (2004).

119. Zeeh B., Metzger H. "Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Hydroxylaminen". In: Houben-Weyl,Meth.Org.Chem., XA, 1097-1279 (1971).

120. Theilacker W., Ebke K. "Darstellung von O-alkyl-hydroxylaminen". Angew.Chem., 303 (1956).

121. Choong I.C., Ellman J.A. "Synthesis of alkoxylamines by alkoxide amination wiyh 3,3'-di-tert-butyloxaziridine". J.Org.Chem., 64, 6528-6529 (1999).

122. Hughes D.L. "Organic Reactions". N-Y.: John Wiley & Sons Inc. 42, 337-636 (1992).

123. Bauer L., Suresh K.S. "S-co-(aminooxy)alkyl.-isothiuronium salts, co,a)'-bis(aminooxy)alkanes and related compounds". J.Org.Chem. 28,1604-1608 (1963).

124. Kasztreiner E., Szilagyi G., Kosary J., Hyszti Zs. "Synthesis of O-substituted hydroxylamines". Acta.Chim. (Budapest)., 84, 167-180(1975).

125. Maillard L.T., Benohoud M., Durand P., Bernard Badet B. "A new supported reagent for the parallel synthesis of primary and O-alkyl hydroxylamines through a base-catalyzed Mitsunoby reaction". J.Org.Chem., 70, 6303-6312 (2005).

126. Salo H., Hakala H., Prakash T.P., Kawasaki A., Manoharan M., Lonnberg H. "Aminooxy functionalized oligonucleotides: preparation on-support derivatization and postsynhetic attachment to polymer support". Bioconjug.Chem., K), 815-823 (1999).

127. Karpeisky A., Gonzalez C., Burgin А.В., Beigelman L. "Highly efficient synthesis of 2'-ami-no nucleosides and their incorporation in hammerhead ribozymes". TetrahedrotuLett., 39, 1131-1134(1998).

128. Lee M.-R., Lee J., Baek B.-H., Shin I. "The first solid-phase synthesis of oligomeric a-aminooxy peptides". Syn.Lett., 325-328 (2003).

129. Albrecht S., Defoin A., Tarnus C. "Simple preparation of 0-substituted hydroxylamines from alcohols". Synthesis., 1635-1638 (2006).

130. Drescher M., Hammerschmidt F. "Enzymes in organic chemistry 5: first and chemo-enzymatic synthesis of a-aminooxyphosphonic acids of high enantiomeric excess". Tetrahedron., 53, 4627-4636 (1997).

131. Хомутов A.P., Хомутов P.M. "Серосодержащие гидроксиламины для иигибирования ферментов и модификации нуклеиновых кислот". Биоорган.Химия., 12, 1662-1674(1986).

132. Хомутов А.Р., Хурс Е.Н., Хомутов P.M. "Меркурированные О-замещенные гидроксиламины в качестве ртутьсодержащего карбонильного реагента". Биоорг. Хим., 14, 385-391 (1988).

133. Симонян А.Р., Вепсалайнен Й., Хомутов А.Р. "Аминооксианалоги спермина и их моноацетильные производные". Биоорг.Хим., 32, 643-650 (2006).

134. Casero R.A., Pegg A.E. "Polyamine catabolism and disease". BiochenuJ.,. 421, 323-338 (2009).

135. Nagarajan S., Ganem B., Pegg A.E. "Studies of non-metabolizable polyamines that support growth of SV-3T3 cells depleted of natural polyamines by exposure to alpha-difluoromethylornithine". BiochemJ., 254, 373-378 (1988).

136. Lakanen J.R., Coward J.K., Pegg A.E. "alpha-Methyl polyamines: metabolically stable spermidine and spermine mimics capable of supporting growth in cells depleted of polyamines". J.Med.Chenu, 35, 724-734 (1992).

137. Jarvinen A., KeinSnen TA, Grigorenko NA, Khomutov AR, Uimari A, Vepsalainen J, Narvanen A, Alhonen L, Janne J. "Guide molecule-driven stereospecific degradation of alpha-methylpolyamines by polyamine oxidase". J.BioLChem., 281. 4589-4595 (2006).

138. Nagarajan S., Ganem B. "Chemistry of naturally occurring polyamines. 10. Nonmetabo-lizable derivatives of spermine and spermidine". J.Org.Chem., 5J, 4856-4861 (1986).

139. R.C, Claflin E., Mertel H., McCurdy O., Mitch R., Ver Nooy C., Wark B., Wempen I. "Further Syntheses of primaquine analogs". J.Am.ChenuSoc., 77,4819-4822 (1955).

140. Croft S.L., Sundar S., Fairlamb A.H. "Drug resistance in leishmaniasis". Clin.Microbiol.Rev,, 19, 111-126 (2006).

141. Birkholtz L-M., Williams M., Niemand J., Louw A.I., Persson L., Heby O. "Polyamine homoeostasis as a drug target in pathogenic protozoa: peculiarities and possibilities". Biochem. J., 438, 229-244 (2011).

142. Romero E.L. & Morilla M.J. "Drug delivery systems against leishmaniasis? Still an open question". Expert Opin.Drug Deliv., 5, 805-823 (2008).

143. Chattopadhyay M.K., Park M.H., Tabor H. "Hypusine modification for growth is the major function of spermidine in Saccharomyces cerevisiae polyamine auxotrophs grown in limiting spermidine". Proc.Nat.Acad.Sci., 105, 6554-6559 (2008).

144. Mitchell J.L., Leyser A., Holtorff M.S., Bates J.S., Frydman B., Valasinas A.L., Reddy V.K., Marton L.J. "Antizyme induction by polyamine analogues as a factor of cell growth inhibition". Biochem. J., 366, 663-671 (2002).

145. Holtta E. "Oxidation of spermidine and spermine in rat liver: purification and properties of polyamine oxidase". Biochemistry, 16, 91-100 (1977).

146. Grigorenko N.A., Khomutov A., Keinanen Т., Jarvinen A., Alhonen L., Janne J., Vepsalainen J. "Synthesis of novel optical isomers of a-methylpolyamines". Tetrahedron, 63, 2257-2262 (2007).

147. Tabor H., Tabor C.W. "Synthesis of acetylated derivatives of polyamines" In: Methods in Enzymology (Eds: H.Tabor & C.W.Tabor), 94, 420-422. Academic Press, New York. 1983.

148. Stark P.A., Thrall B.D., Meadows G.G., Abdel-Monen M.M. "Synthesis and evaluation of novel spermidine derivatives as targeted cancer chemotherapeutic agents". J.Med.Chem., 35,4264-4269 (1992).

149. Khomutov A.R., Vepsalainen J.J., Shvetsov A.S., Hyvonen Т., Keinanen T.A., Pustobaev V.N., Eloranta Т.О. Khomutov R.M. "Synthesis of hydroxylamine analogues of polyamines". Tetrahedron, 52, 13751-13766(1996).

150. Хомутов P.M., Северин E.C., Гнучев H.B., Деревянно Т.Я. "Синтез некоторых О-замещенных гидроксиламинов". Изв.АН.СССР.Сер.хим.,. 1820-1823 (1967).

151. Недоспасов А.А., Хомутов P.M. "Синтез и некоторые свойства аминооксицеллюлоз". Изв.АН.СССР.Сер. хим., 1136-1141 (1967).

152. Feichtinger К., Zapf С., Sings H.L., Goodman M. "Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents". J.Org.Chem., 63, 3804-3805 (1998).

153. Truce W.E., Christensen L.W. "Mass spectral of alkyl methanesulfonates". J.Org.Chem., 33, 2261-2266(1968).

154. Хомутов A.P., Хомутов P.M. "Синтез аминооксифосфоновых кислот и их эфиров". Изв.АН.СССР.Сер. хим., 1202-1204 (1986).