Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сигачев, Андрей Сергеевич

• Сигачев, Андрей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сигачев, Андрей Сергеевич

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Механизмы образования гликольурилов

2.1.1. Общее определение а-уреидоалкилирования

2.1.2. Механизм образования гликольурилов по типу а-уреидоалкилирования.

2.1.3. Механизм циклоконденсаций мочевин и а-дикарбонильных соединений в условиях кислотного катализа по Батлеру (Butler).

2.1.4. Механизм циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными соединениями в условиях основного катализа.

2.2. 4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны: кинетические исследования и механизмы их образования, синтез и строение.

2.2.1. Кинетические исследования и механизмы образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.2.1.1. Механизм образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и гидантоинов в условиях кислотного катализа.

2.2.1.2. Механизм образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и гидантоинов в условиях основного катализа.

2.2.2. Синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.2.3. Особенности строения 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.3. Синтез гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.3.1. Синтезы гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.1.1. Получение незамещенных по атомам азота гликольурилов взаимодействием мочевины с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.1.2. Синтез 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов реакцией монозамещенных мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.1.3. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов на основе реакций 1,3-диалкилмочевин с глиоксалем.

2.3.2. Синтез гликольурилов с использованием мочевин и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.3.2.1. Синтез моноземещенных гликольурилов.

2.3.2.2. Синтез 2,4-дизамещенных гликольурилов.

2.3.2.3. Синтез три->Т-алкилгликольурилов.

2.3.2.4. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов.

2.3.2.5. Строение и стереохимические особенности гликольурилов.

2.4. Другие направления циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.5. Циклоконденсации тиомочевин с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.5.1. Синтез тиоаналогов гликольурилов в условиях основного катализа

2.5.2. Синтез монотиоаналогов гликольурилов.

2.5.2.1. Синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов.

2.5.2.2. Синтез монотиоаналогов гликольурилов а-уреидоалкилированием тиомочевин с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и а-тиоуреидоалкилированием мочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов.

2.6. Синтез иминоаналогов гликольурилов.

2.6.1. Синтез дииминоаналогов гликольурилов взаимодействием а-дикарбонильных соединений с гуанидинами.

2.6.2. Синтез моно- и дииминоаналогов гликольурилов реакциями гуанидинов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами или мочевин и тиомочевин с

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинами.

2.6.2.1. Получение ИДГИ взаимодействием гуанидинов с глиоксалем.

2.6.2.2. Синтез дииминоаналогов гликольурилов а-(2-имино)-уреидоалкилированием гуанидинов при использовании в качестве уреидоалкилирующих реагентов

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинов.

2.6.2.3. Синтез моноиминоаналогов гликольурилов а-уреидоалкилированием гуанидинов с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и реакциями мочевин и тиомочевин с

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинами.

2.7. а-Уреидоалкилирование сульфамидов в реакциях с глиоксалем и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.7.1. Взаимодействие 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем.

2.7.2. а-Уреидоалкилирование сульфамидов с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-он в качестве уреидоалкилирующих реагентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов»

Одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии является создание лекарственных средств направленного действия, включая энантиомерно чистые препараты. В связи с возрастающим количеством катастроф различного генеза в последние годы на одно из первых мест выдвигается проблема создания новых, более эффективных психотропных препаратов. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН было установлено, что бициклические бисмочевины октанового ряда (гликольурилы) являются новым, очень перспективным классом нейротропно активных веществ. Важным достоинством гликольурилов является сочетание высокой эффективности, низкой токсичности и простоты синтеза. Одно из соединений этого класса — «Мебикар» (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетрааза-бицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) — было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. В последние годы в ряду производных гликольурилов выявлены соединения с другими видами активности — седативной, ноотропной, антигипоксической. Среди предшественников гликольурилов — производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ), их аналогов (производных имидазолидин-2,4-дионов) — также выявлены биологически активные соединения, например, противосудорожный препарат дифенин. Кроме того, производные гликольурилов, ДГИ и имидазолидин-2-она, а также конденсированные полициклические системы, включающие фрагменты мочевин, запатентованы как огнестойкие материалы, аппретирующие, дезинфицирующие и отбеливающие агенты, стабилизаторы полимеров, гербициды, стимуляторы роста. Поэтому синтез и исследование свойств новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. В основе синтеза перечисленных соединений лежат реакции уреидоалкилирования. Так, например, производные гликольурилов получают а-уреидоалкилированием мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. И хотя опубликовано довольно много работ, посвященных синтезу гликольурилов, систематические исследования этой реакции не проводились. Практически не исследовано а-уреидоалкилирование аналогов мочевин.

Целью работы является выявление новых аспектов уреидоалкилирования мочевин и их аналогов на основе углубленного систематического исследования их реакций с глиоксалем, ДГИ, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами (ДГИТ) и Ы-(гидроксиметил)гликольурилами.

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:

1. Исследование особенности реакций мочевин с глиоксалем в различных гидратированных формах.

2. Разработка общих методов синтеза неизвестных ранее производных гликольурилов различного типа замещения на основе систематического изучения уреидоалкилирования при взаимодействии 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и ДГИ с 1-алкил- и 1,3-диалкилмочевинами, в том числе, содержащими функциональные группы в составе заместителей.

3. Разработка методов направленного синтеза новых производных 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов и новых типов бициклических бисмочевин на основе а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

4. Разработка методов получения новых полициклических конденсированных систем а-уреидоалкилированием симметрично и несимметрично замещенных мочевин гидроксиметильными производными гликольурилов.

5. Исследование физико-химических свойств синтезированных соединений и выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов, а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах. Оценка биологической активности отдельных представителей полученных веществ.

В результате проведенных исследований выявлены новые особенности уреидоалкилирования в реакциях 1,3-диалкилмочевин с 1,1,2,2-тетрагидроксиэтаном и 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом), что позволило синтезировать не описанные ранее 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны и первые представители новой бисбициклической системы — 3,3'-би(2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-она).

Впервые осуществлено систематическое исследование а-уреидоалкилирования мочевин различного типа и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) с использованием в качестве а-уреидоалкилирующих реагентов 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) и Лг-(гидроксиметил)гликольурилов в условиях кислотного катализа, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

Установлено, что а-уреидоалкилирование 1-алкилмочевин 1,3-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами, кроме образования соответствующих производных 2,4,6-триалкилгликольурилов, приводит к 4,5-ди(3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онам, причем последнее направление реакции становится единственным в случае 1-алкилмочевин с объемными заместителями, а также при введении в реакцию 1,17 диалкилмочевин. Впервые в результате взаимодействия ДГИ с имидазолидин-2-оном получены новые гетероциклические системы — ансамбли 3-х имидазолидиновых колец.

Показано, что в результате а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Нг-, 1-А1к- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) образуются не описанные ранее производные 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино))имидазолидин-2-оны(тионы) — и новые типы бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1кг-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны и 5,7-Нг(А1кг)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы; а также 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-оны(тионы). В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложен механизм обнаруженных реакций.

При исследовании уреидоалкилирования 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин с участием 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана выявлена региоселективность их взаимодействия. Предложен механизм исследованных реакций, который частично подтвержден методами квантовой химии и некоторыми экспериментальными результатами.

Показано, что при а-уреидоалкилировании уреидоспиртов 1,3-Нг, 1,3-Мег, 1,3-Е12-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами выходы соответствующих гликольурилов уменьшаются как при переходе от 1,3-Нг- к 1,3-Мег- и 1,3-Е1г-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онам, так и при удлинении гидроксиалкильной цепи в используемых уреидоспиртах.

Выявлено, что для получения различным образом замещенных № (гидроксиметил)гликольурилов наиболее эффективным реагентом является метанольный раствор полуформаля. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-Ви'- и 2-с-СбН п-гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди(гидроксиметил)-производным. Установлено, что гидроксиметилирование 2,4- и 2,6-диалкилгликольурилов протекает региоселективно при стехиометрическом соотношении гликольурил — полуформаль, что позволяет получать моно- и ди(гидроксиметил)гликольурилы.

Впервые исследовано а-уреидоалкилирование 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием Аг-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, и синтезирован ряд ранее неизвестных полициклических конденсированных систем.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)-имидазолидин-2-он дигидрохлорид дигидрат. Энантиомеры последнего выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света.

С помощью ВЭЖХ на хиральных фазах впервые показана принципиальная возможность проведения энантиомерного анализа рацематов синтезированных рацемических соединений.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт Технической Химии УрО РАН и Естественнонаучный Институт при Пермском Государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие антигипоксической (3,3'-би(6,8-диэтил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7-он), анксиолитической (1,3-Ме2-4,5-ди(2-оксоимидазолидин-1-ил)имидазолидин-2-он) активностями и седативным действием (2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил). Исследована психотропная активность энантиомеров «Альбикара» и показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров. 1-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевина, 1-этил-4,5ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-он, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил, 4-гуанидинимино-1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диэтил-4,5-ди(аминогуанидино)имидазолидин-2-он и 2,8-ди(гидроксиметил)-4,6-диметилгликольурил проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ №02-0333257, РФФИ MAC №03-03-06532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки — медицине» и «Биомолекулярная и медицинская химия» 2003-2008 гг.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, охватывающего взаимодействие мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и их аналогами, в том числе реакции а-уреидоалкилирования, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сигачев, Андрей Сергеевич

5. ВЫВОДЫ.

1. Впервые систематически исследовано уреидоалкилирование мочевин различного типа замещения и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) в реакциях с глиоксалем в различных гидратных формах, ДГИ, ДГИТ и Ы-(гидроксиметил)гликольурилами, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

2. Найдено, что уреидоалкилирование при взаимодействии 1,3-диалкилмочевин с тримером дигидратом глиоксаля приводит к представителям новой бисбициклической системы — 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-д иазабицикло [3.3.0] октан-7-онам).

3. Обнаружено новое направление а-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1,1-диалкил-, 1-(2-пиримидинил)мочевин и имидазолидин-2-она 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами — образование 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов, что позволило разработать методы получения 4,5-ди(3-алкилуреидо(3-(2-пиримидинил), 3,3-диалкилуреидо))имидазолидин-2-онов и ансамблей трех имидазолидиновых колец.

4. Установлено, что а-уреидоалкилирование аналогов мочевин — тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Н2-, 1 -А1к- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) приводит к образованию новых типов бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1к2-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и 5,7-Н2(А1к2)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы, а также 4,5-дизамещенных производных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино)имидазолидин-2-онов(тионов) и 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-онов(тионов). Найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложены механизмы обнаруженных реакций.

5. Разработано два общих подхода к получению гликольурилов с заданным числом и положением алкильных заместителей при атомах азота. Обнаружена региоселективность взаимодействия 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин с бисгемдиолом.

6. Выявлено влияние структурных факторов в реакциях а-уреидоалкилирования уреидоспиртов 1,3-Н2, 1,3-Мег, 1,3-Е12-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами на выходы соответствующих гликольурилов.

7. Синтезирован ряд неизвестных ранее полициклических конденсированных систем на основе а-уреидоалкилирования 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием различным образом замещенных по атомам азота Л^-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, для которых разработаны методы направленного синтеза.

8. В ряду синтезированных гликольурилов и 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов выявлены новые конгломераты.

9. Исследована фармакологическая активность синтезированных соединений, и выявлены структуры, обладающие антигипоксической, анксиолитической и седативной активностями. Некоторые представители гликольурилов и дизамещенных производных имидазолидин-2-онов проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Установлено, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров «Альбикара».

2.8. Заключение.

Из всего вышесказанного можно сделать вывод о том, что конденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами достаточно изучены. Это связано с тем, что получаемые в результате конденсаций продукты имеют важное практическое применение.

Внимание к ДГИ и их производным связано с тем, что они широко используются в текстильной промышленности для аппретирования тканей. Их применение запатентовано в более чем 400 патентах, и этот процесс продолжает развиваться. Иллюстрацией к этому может служить количество работ, запатентованных в последние пять лет.68'73 В нашей стране выпускаются текстильно-вспомогательные вещества — препараты для заключительной отделки тканей, древесины и т.д., представляющие собой водные растворы ДГИ 23 и их производных. Продукты их превращений — гидантоины широко используются в медицинской (антиконвульсанты118 и противораковые препараты119) и агрохимической (фунгициды120 и гербициды121) практике. Гликольурилы проявляют различные виды фармакологической активности (нейротропной, противораковой, антигипоксической и др.).11'52'53'74-76'122"124 Наиболее развивающейся ветвью в химии гликольурилов является изучение их химических свойств (гидроксиметилирование, хлорирование, нитрование, ацилирование)60"65'125-130'180-190 и доведение этих процессов до промышленных разработок.67

Некоторые обобщающие данные по усовершенствованию процессов ацилирования, галогенирования и нитрования гликольурилов содержатся в одном из разделов монографии 1994 года.60 Широкий круг разнообразного использования производных гликольурилов демонстрируют полученные на их основе композиционные материалы,

131 11*7 1 И которые запатентованы как огнестойкие материалы, бактерицидные ' и отбеливающие60 агенты, стабилизаторы полимеров,134 стимуляторы роста.135

В нашей лаборатории в последние годы выявлены новые аспекты а

1 117 уреидоалкилирования уреидокислот. ' При а-уреидоалкилировании оптически чистых №карбамоил-5(Л)-а-аминокислот, протекающем диастереоселективно или диастереоспецифично, впервые получены энантиомерно чистые гликольурилы.138'139

В 2003 и 2004 г.г. вышли обзоры, посвященные использованию гликольурилов в супрамолекулярной химии, что поднимает «ценность» гликольурилов на совершенно иной уровень знаний.140'141 В основе синтеза супрамолекулярных соединений — полициклических конденсированных систем — лежит уреидоалкилирование гетероциклических аминов и гликольурилов Аг-(гидроксиметил)гликольурилами, которые используются в супрамолекулярной химии как билдинг-блоки для молекулярных зажимов и молекулярных капсул.140-142 Являясь сннтонами в синтезе кукурбитурилов, они представляют собой компоненты супрамолекулярных структур, таких как самозамкнутые молекулы, молекулярные выключатели и системы в форме ожерелий, гироскопов и

140 142 143 матрешек. ' '

Поэтому синтез и исследование новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. Среди способов их синтеза наиболее изучены процессы, происходящие в условиях основного катализа. Наименее изученными являются реакции а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов, так как систематического исследования реакций этого типа не проводилось, что и является целью настоящей работы.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.*

В соответствии с целью и задачами работы систематическое исследование уреидоалкилирование мочевин было начато с изучения их реакций с глиоксалем.

Как показывает анализ литературы, взаимодействие мочевин и их аналогов с глиоксалем, осуществляемое по типу уреидоалкилирования, приводит к гликольурилам (I), ДГИ (II), гидантоинам (III) и их аналогам.1'8'9'78 Имеются также единичные примеры других продуктов — бисдиоксоланового (IV)117 и диоксанодиоксанового (V)104 строения.

N-^-N N-^i^ к X >=* X х=< X

II I °Н I

I II III IHI >= X X X >=°

N-^O О N N^o^-O^N

1 ,v 1 1 v 1

Образование структур различного строения может быть связано с тем, что в этих реакциях глиоксаль участвовал в виде различных гидратных форм.

3.1. Строение глиоксаля в растворах.

Недавно было установлено,144"149 что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратных форм 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана (бисгемдиола) 1, димеров дигидратов 2 с диоксолановым циклом и 3 с диоксановым, 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) — тримера дигидрата 4 с бисдиоксолановым фрагментом, а также в виде диоксановой структуры 5 (при п = 1 это соединение представляет собой порошкообразный коммерческий глиоксаль — гексагидро[1,4]диоксино[2,3-6][1,4]диоксин-2,3,6,7-тетраол) и различных олигомерных форм 6, включающих как диксолановые, так и диоксановые звенья. В очень разбавленных растворах (2-4%) преобладает бисгемдиол глиоксаля 1, в более концентрированных растворах (8-40%) — димер дигидрат 3 и высшие олигомеры, а твердый «полимерный» глиоксаль, растворенный в ДМСО-<Зб состоит, главным образом (на 90%), из бисдиоксолановой структуры 4 (схема 1). В коммерческом 40%-ном водном растворе глиоксаля форма 4 присутствует в количестве около 10%. В обсуждении результатов номера соединений, схем, рисунков и таблиц имеют независимую нумерацию

Схема 1. но он но,

НО'

-ОН

Ън

110^

НО

ОН он и но он

НО^^О^^ОН ноо, ,он

X о

НСГ 0"^0 О' ^о'" он

На основании полученных данных авторы показали, что содержание различных олигомеров закономерно меняется при разбавлении. Добавление ДМС0-с1б к водному раствору глиоксаля несколько смещает равновесие в сторону образования димера 3 и тримера 5 с диоксановыми циклами. Однако эти данные не позволяют судить о соотношении форм глиоксаля при изменении рН и температуры растворов.

В синтезах гликольурилов I, ДГИ II, гидантоинов III и бисбициклов IV и V использовался глиоксаль в виде водных растворов различной концентрации (18-40%) при рН 1-7, причем ДГИ получают при рН 4-7 и температурах до 60 °С, гликольурилы при рН 1-2 и высоких температурах. Бисбицикл диоксанового строения V синтезировали при комнатной температуре и рН 2. Кроме того, продолжительность этих процессов также различна. Получение бисдиоксолановых соединений IV, в основном, проводили с использованием свежеприготовленного раствора коммерческого порошкообразного глиоксаля в концентрированной НС1. Эти данные говорят о влиянии на строение образующихся продуктов не только рН, продолжительности и температуры реакций, но, по-видимому, и строения гидратных форм глиоксаля, участвующих в их образовании. С целью подтверждения этой гипотезы нами проведены исследования взаимодействий 1,3-диалкилмочевин с бисгемдиолом 1 и тримером дигидратом глиоксаля 4.

3.2. Взаимодействие 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) с 1,3-диалкилмочевинами.

3.2.1. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

Первыми выделенными продуктами процессов а-уреидоалкилирования мочевин лц лп являются ДГИ 7. Для незамещенного по атомам азота ДГИ 7а, 1,3-Ме2-ДГИ 7Ь, 1,3-Е1г-ДГИ 7с,91 не полностью разработаны методики их синтеза (выходы 42%, 40-70% и 60% соответственно), и осуществляются они в разных условиях, что, по-видимому, связано с влиянием строения мочевин на процессы образования ДГИ 7. На примере получения ДГИ 7Ь показано, что это соединение может образовываться при различных рН от 2 до 10, но выходы ДГИ 7Ь в этой работе не обсуждаются.99 Во всех рассмотренных примерах глиоксаль использовался в виде водных растворов различной концентрации.

Поэтому мы изучили взаимодействие мочевины, 1,3-диметил- и 1,3-диэтилмочевины с глиоксалем в виде 40% водного раствора при различных рН (4-5; 6-7; 8-9), температурах (45-50 °С, 60 °С, 80 °С) и продолжительности процесса (2ч, 5ч, 7ч) (схема 2, таблица 1, строки 1-10).

Схема 2 Я ын ш

7ч, 45 °С

2ч, 60 °С рН 4-6 или

8а-е 1

7а-е

Я1 = Я2 = Н(а), Я1 = Я2 = Ме (Ь), Я1 = Я2 = Е1 (с), К1 = Ме, Я2 = /-Ви (с!), Я1 = Ме, Я2 = с-С6Ни (е).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сигачев, Андрей Сергеевич, 2006 год

1. Н. Petersen, «Syntheses of Cyclic Urea by a-Ureidoalkylation», Synth., 1973, 5, 243292.

2. H. Petersen, «Neue Erkenntnisse in der Aminoplastchemie», Angew. Chem., 1964, 76,909-919.

3. H. Schiff, «Über Acetylenharnstoff», Lieb. Annalen., 1877,189, 157-161.

4. C. Bottinger, «Über Acetylenharnstoff», Ber., 1878,11, 1784-1787.

5. H. Biltz, «Zur Kenntnis der Diureine», Ber., 1907, 40,4806-4816.

6. E. Weitzner, «Über Dimethylglykolurile und ß-Methylhydantonn», Lieb. Ann., 1908, 362, 125-131.

7. J. Nematollahi, R. Ketchan. "Imidazoimidazoles. I. Reaction of ureas with glyoxal. Tetrahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones". J. Org. Chem., 1963, 28, 23782380.

8. S. Gautam, R. Ketcham, J. Nematollahi, «Synthesis of unsymmetrically substituted hexahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones and elucidation of reaction pathways.» Syn. Commun., 1979, 9, 863.

9. E. Grillon, R. Gallo, M. Pierrot, J. Boileau and E. Wimmer, «Isolation and X-ray structure of the intermediate dihydroxyimidazolidine(DHI) in the synthesis of glycoluril from glyoxal and urea». Tetrahedron Lett., 1988,29, 1015-1016.

10. T. Kawakishi and H. Naruse. «Silver halide color photosensitive material» Jpn. Pat. 2002040605,2002. ChemAbstr., 136, 142556.

11. H. Fischer, C. Hase, M. Budnowski, «Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung sowie Verwendung von glycidyl-glykolurilverbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen» Ger. Offen 3003356, 1981. Chem. Abstrs., 95, 187252.

12. B.A. Ересько, JI.В. Епишина, O.B. Лебедев, M.B. Повстяной, Л.И Хмельницкий и С.С. Новиков. Изв. Акад. Наук. СССР, Сер. хим., 1980, 1594-97.

13. Н. Petersen and Н. Bille. «Finishing agents for textiles consisting of or containing cellulose», Ger. Offen. 2027203,1970. Chem.Abstr., 76, 114770.

14. H. Biltz, «Über die Methylderivate des Diphenylacetylendiureins» Liebigs Ann., 1909,368,243-261.

15. A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev and E.Yu. Maksareva, «New condensation methods in the synthesis of bicyclic bisureas», Mendeleev Commun., 2000, 27-28.

16. F. Slezak, H. Bluestone, Т. Magee and J. Wotis. «Preparation of Substituted Glycolurils and Their N-Chlorinated Derivatives» J. Org. Chem., 1962, 27, 21812183.

17. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, В.И. Абеленцев, «Синтез сульфоаналогов 2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.октан-3,7-дионов», Хим.-фарм. Ж., 2001,2,14.

18. G.A .Gazieva, К.A. Lyssenko, R.G. Gaziev, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, V.M. Zhulin, «Reaction of l,3-diethyl-4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one with 1,3-dimethylsulphamide at a high pressure», Mendeleev Commun., 2001,3, 107-108.

19. A. R. Butler, E. Leitch, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 2. Reactions with Benzil, 4,4'-Dimethylbenzil, and 4,4,-Dimethoxybenzil», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1977,1972-1976.

20. A. R. Butler, Glidewell, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 3» J. Chem. Res. Miniprint, 1978, 3201-3210.

21. A. R. Butler, E. Leitch, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 4. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Benzil in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1980,103-105.

22. A. R. Butler, I. Hussain, E. Leitch, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 5. Reaction of Urea, 1-Methylurea and 1,3-Dimethylurea with 1-Phenylpropane-1,2-dione in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1980,106-109.

23. A. R. Butler, I. Hussain, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 8. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Some Acyloins and Butane-2,3-dione (Diacetyl) in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1981, 310-316.

24. C. J. Broan, A. R. Butler, D. Reed, I. H. Sadler, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 1. Reaction with Benzil Under Alkaline Conditions», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1989, 731-740.

25. C. J. Broan, A. R. Butler, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 2. Reaction with Benzil in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, 15011504.

26. C. J. Broan, A. R. Butler, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 3. Acid-catalysed Reaction with l-Phenylpropane-l,2-dione and Related Compounds», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1992, 23-28.

27. L. Seekies, «The Action of Methylglyoxal on Urea» Reel. Trav. Chim. Pays-Bass., 1927,46, 77-84.

28. D.M. Rudkevich, J. Rebek, «Chemical Selection and Self-Assembly in a Cyclization Reaction» Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997,36, 846-848.

29. F.B. Slezak, Н. Bluestone, «Halogenated alkyl and aryl substituted glycolurils» US 3187004 Chem. Abst. 63:72033,1965.

30. Д.Ф. Кутепов, A.A. Поташник, Д.Н. Хохлов, «Синтез диуреинов некоторых нитрофенантренхинонов» Журн. Общ. Химии, 1958, 28, 682-684.

31. Д.Ф. Кутепов, A.A. Поташник, Д.Н. Хохлов, В.А. Тужилкина, «Реакции циклических и гетероциклических а-дикетонов с мочевиной и гуанидином», Журн. Общ. Химии, 1959,29, 855-858.

32. W. Е. Parham, J. Heberling, «Heterocyclic Vinyl Ethers. IX. Substitution Reactions of eis- and trans-Bis-(phenylmercapto)-ethylene» J. Am. Chem. Soc., 1955, 77b 11751177.

33. W. R. Dunnavant, F. L. James, «Molecular Rearrangements. I. The Base-catalyzed Condensation of Benzil with Urea». J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2740-2743.

34. R. Anschütz, H. Geldermann, «Über die Einwirkung von Harnstoff und Thioharnstoff auf Dioxyweinsure, Benzil und Benzon», Liebigs Ann. Chem., 1891,261, 129-138.

35. R. Anschütz, K. Schwickerath, «Über die Constitution der Einwirkungsproducte von Thioharnstoff oder Rhodanammonium und von Harnstoff auf Benzon» Liebigs Ann. Chem., 1895,284,9-25.

36. M. Lempert-Sreter, V. Solt, L. Lempert, «Über die Kondensation von Benzil mit Guanidin und n-Butylguanidin», Ber., 1963, 96, 168-173.

37. A. Woerner, W. Rümens, «Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Monoureinen des Glyoxals» Ger. Offen. 962795; 1957,15.

38. H. Biltz, «Action of Methylcarbamide on Benzil», Ber., 1908,41,167-173.

39. A.H. Терпигорев, C.B. Рудакова, «Синтез 6-нитриминоимидазолидино4,5-с/.имидазолидин-2-онов и 8-нитриминоимидазолидино[4,5-е]фуразано[3,4-6]тетрагидропиразинов», Жури. Орг. Хим., 1998,34,1078-1083.

40. М. Копу, I.J. Dagley, «Synthesis of Octahydro-2,5-bis(nitroimino)imidazo4,5-d\imidazole», Heterocycles, 1994,38, 595-600.

41. M. Kony, I.J. Dagley, Ian J.; Leslie, D. Ralph, «14N NMR Studies on Cyclic Nitramines. Correlations of Chemical Shifts with Nitrogen Partial Atomic Charge and я-Orbital Overlap», J. Org. Chem., 1994, 59, 5623-5626.

42. L. Call, «Über Derivate des 5,5-Diphenyl-glykocyamidins», Monatsh. Chem. 1970, 101,344-356.

43. D. Kuehling, «Über die Acylierung von Glykolurilen» Liebigs Ann., 1973; 263-277.

44. S. Sun, L. Edwards, P. Harrison, «Glycoluril as an efficient molecular template for intramolecular Claisen-type condensations» J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998; 437-448.

45. A.P.N. Franchimont, E.A. Klobie, «Sur quelques ureides et leurs derives nitres», Ree. Trav. Chim., 1888,7,235-257.

46. A.P.N. Franchimont, E.A. Klobie, «Quelques nouveaux derives de Гигёе», Ree. Trav. Chim., 1888, 7, 12-24.

47. О.В. Лебедев, Л.И. Хмельницкий, Л.В. Епишина и др. Сб. Целенаправленный поиск новых нейротропных препарат, Рига, 1983, 81.

48. С.С. Новиков, «Синтез карбо- и гетероциклических соединений», Известия АН СССР, Серия химическая, 1979, 2261-2278.55