НОЦИЦЕПТИВНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ У КРЫС В УСЛОВИЯХ ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ДЕЙСТВИИ ЛИПОПОЛИСАХАРИДА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат медицинских наук Абрамова, Анастасия Юрьевна

• Абрамова, Анастасия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абрамова, Анастасия Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Современные представления о боли

2.1.1. Механизмы восприятия и формирования боли

2.1.2. Компоненты ноцицептивной реакции

2.2. Иммунные процессы в реализации ноцицептивного ответа

2.2.1. Взаимосвязь иммунных и ноцицептивных реакций

2.2.2. Цитокины и ноцицепция

2.3. Биологическая роль липополисахаридов

2.3.1. Общие сведения о липополисахаридах

2.3.2. Механизмы действия липополисахаридов

2.3.3. Липополисахариды и ноцицепция

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Условия содержания крыс

3.2. Определение показателей ноцицептивных реакций у крыс

3.2.1. Анализ перцептуального компонента ноцицепции

3.2.2. Анализ эмоционального компонента ноцицепции

3.3. Исследование цитокинового профиля

периферической крови и тканей головного мозга крыс

3.3.1. Определение содержания цитокинов

в сыворотке крови крыс

3.3.2. Определение содержания цитокинов

в ткани структур мозга крыс

3.4. Схема экспериментов

3.4.1. Экспериментальная серия I

3.4.2. Экспериментальная серия II

3.5. Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Цитокиновый профиль сыворотки крови у крыс

при внутрибрюшинном введении липополисахарида

4.2. Цитокиновый профиль ткани головного мозга у крыс

при внутрибрюшинном введении липополисахарида

4.2.1. Содержание цитокинов в дорсальном гиппокампе крыс

после внутрибрюшинного введения липополисахарида

4.2.2. Содержание цитокинов в передней поясной коре головного мозга крыс после внутрибрюшинного

введения липополисахарида

4.3. Ноцицептивная чувствительность у крыс

при внутрибрюшинном введении липополисахарида

4.4. Корреляционный анализ иммунологических и ноцицептивных показателей

у крыс при внутрибрюшинном введении липополисахарида

4.4.1. Корреляционный анализ ноцицептивных порогов и содержания цитокинов в сыворотке крови крыс

4.4.2. Корреляционный анализ ноцицептивных порогов и содержания цитокинов в структурах головного мозга крыс

4.5. Ноцицептивная чувствительность у крыс при введении липополисахарида в структуры головного мозга

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон;

А-5 волокна - А-дельта волокна;

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер;

ИЛ-1 а - интерлейкин-1 -альфа;

ИЛ-1(3 - интерлейкин-1-бета;

ИЛ-2 - интерлейкин-2;

ИЛ-6 - интерлейкин-6;

ИЛ-4 - интерлейкин-4;

ИЛ-10 - интерлейкин-10;

ИФН-у - интерферон-гамма;

ЛПРОХ - латентный период реакции отведения хвоста;

ЛПС - липополисахарид;

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота;

ц-опиоидные рецепторы - мю-опиоидные рецепторы;

ПВ - порог вокализации;

ТЛР - толл-лайк рецепторы;

ФНО-а - фактор некроза опухолей-альфа;

ЦНС - центральная нервная система;

ЭКГ - электрокардиограмма;

С014-рецептор - Cluster of differentiation 14 - рецептор;

DNA - deoxyribonucleic acid (дезоксирибонуклеиновая кислота);

IASP - International Association for the Study of Pain (Международная

ассоциация по изучению боли);

IgG - иммуноглобулин G;

IgM - иммуноглобулин М;

N0 - монооксид азота;

NMDA-рецептор - N-метил-О-аспартат - рецептор.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НОЦИЦЕПТИВНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ У КРЫС В УСЛОВИЯХ ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ ДЕЙСТВИИ ЛИПОПОЛИСАХАРИДА»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Несмотря на достигнутые успехи в изучении различных аспектов формирования и развития болевых синдромов, исследование боли остается одной из наиболее актуальных проблем как в клинической медицине, так и в медико-биологической науке. В соответствии с определением, данным Международной ассоциацией по изучению боли (IASP, 1994 год), боль - это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения. В современных экспериментальных исследованиях с целью четкой дифференцировки между физиологическими процессами и психологической реакцией на болевые воздействия применяют термин «ноцицепция», предложенный Ч.С.Шеррингтоном в 1900 году. Ноцицепция -нейрофизиологическое понятие, обозначающее восприятие, проведение и центральную обработку сигналов о вредоносных процессах и воздействиях.

Выделяют следующие пять основных компонентов ноцицептивной реакции млекопитающих: перцептуальный, эмоционально-аффективный, вегетативный, двигательный и когнитивный [Яхно H.H., Кукушкин М.Л., 2011]. Указанные компоненты ноцицепции доступны для изучения и анализа [Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д., 1976; Буреш Я. и др., 1991; Мулик А.Б., Шатыр Ю.А., 2012; D'Amour F., Smith D., 1941; Alshahrawi S. et al., 2011; Gursoy S. et al., 2011]. Относительно недавно описан иммунный компонент ноцицептивного ответа [Никенина Е.В., 2010], исследование которого -относительно новый подход к изучению боли. Работы в этой области открывают новые перспективы к комплексной оценке периферических и центральных механизмов, лежащих в основе реализации системного ноцицептивного ответа у млекопитающих [Абрамов Ю.Б. и др., 2002].

В настоящее время накоплены данные, свидетельствующие о роли иммунологических механизмов в развитии болевых синдромов [Wiertelak Е.

et al., 1994; Yezierski R., 2001; Widerstrom-Noga E.G. et al., 2009; Rekand T. et al., 2012; Kukkar A. et al., 2013]. Между тем, отсутствует сопоставление данных экспериментально-клинических исследований болевого синдрома при патологических изменениях иммунитета и результатами, полученными в ходе анализа иммунозависимых механизмов регуляции ноцицепции в норме. В научной литературе имеются лишь отдельные сведения, указывающие на взаимосвязь между иммунным статусом и ноцицепцией у млекопитающих [Василенко A.M., 1995; Абрамов Ю.Б. и др., 2005].

Высокую актуальность в связи с этим приобретают исследования, посвященные изучению роли нейроиммунных взаимодействий в механизмах формирования боли. Особое внимание в этом плане уделяется корковым и лимбическим структурам ЦНС, в частности - дорсальному гиппокампу и поясной области мозга. Дорсальный гиппокамп, имеющий тесные анатомические и функциональные связи с ретикулярной формацией мозга, вовлечен в реализацию эмоционально-аффективного компонента боли [Liu M.G., Chen J., 2009]. Факт участия поясной коры и поясного пучка головного мозга в формировании ноцицептивного ответа у млекопитающих получил подтверждение в работах российских и зарубежных исследователей [Никенина Е.В. и др., 2006, 2010; Абрамов Ю.Б. и др., 2009; Johansen J.P. et al., 2001]. При этом существенно, что как гиппокамп [Магаева C.B., Морозов С.Г., 2005; Геворкян М.М. и др., 2010; Devi R.S. et al., 2004], так и поясная область мозга [Абрамов Ю.Б. и др., 2009; Abramov Y.B. et al., 2003] занимают важное место в модуляции иммунных реакций. Несмотря на значительный интерес к исследованию физиологических механизмов регуляции боли, роль функционального сопряжения нервных и иммунных процессов в системных ноцицептивных реакциях у млекопитающих остается неясной.

В плане изучения участия иммунной системы в формировании и реализации ноцицептивных реакций у млекопитающих отдельного внимания заслуживают цитокины. Цитокины — эндогенные полипептидные медиаторы межклеточного взаимодействия, участвующие в формировании и регуляции

защитных реакций организма при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей, а также в регуляции ряда нормальных физиологических функций [Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008]. Существует несколько классификаций цитокинов, основанных на тех или иных свойствах этих иммуномодулирующих соединений. Одной из широко распространенных является классификация, предполагающая рассмотрение цитокинов в зависимости от доминирующего биологического действия [Фрейдлин И.С., 1998]. В соответствии с данной классификацией, цитокины подразделяются на провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-ос, ИФН-а, ИФН-уи др.) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-ß). В клинической практике и экспериментальных исследованиях активно используется термин «цитокиновый баланс», характеризующий соотношение про- и противовоспалительных цитокинов при различных физиологических и патологических состояниях. Это позволяет объективно оценить степень отклонений функциональной активности иммунной системы при различных изменениях иммунного статуса млекопитающих [Еричев В.П. и др., 2009].

Цитокины могут рассматриваться в качестве сигнальных молекул, информирующих мозг о состоянии - активации или подавлении - иммунных процессов на периферии. Продукция цитокинов является частью клеточного ответа, связанного с распознаванием клетками миеломоноцитарного ряда сходных структурных компонентов различных патогенов - патоген-ассоциированных молекулярных паттернов [Medzhitov R., Janeway С., 1997]. Такими структурами являются, например, липополисахариды грамотрицательных бактерий. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с «толл-лайк» рецепторами (ТЛР) запускается каскад передачи сигнала, приводящий к изменению функциональной активности иммунных клеток и экспрессии генов цитокинов [Фрейдлин И.С., 1998].

Существуют немногочисленные данные, иллюстрирующие взаимосвязь между болевой чувствительностью и уровнем цитокинов в биологических тканях млекопитающих. В отдельных работах рассмотрены возможные

механизмы участия цитокинов в регуляции боли. К ним относятся, в частности, модулирующее действие этих биологически активных веществ на опиоидергические [Peek J. et al, 2006] и глутаматергические процессы [Ren К., Dubner R., 2008], секрецию кортикотропин-рилизинг гормона и дофамина [Bianchi M., Panerai А., 1995], активность простагландинов [Yabuuchi К. et al., 1996]. По мнению Ю.Б. Абрамова (2009), цитокины вовлекаются в регуляцию ноцицептивных реакций, обеспечивая взаимодействие глиальных клеток и нейронов. Однако в целом роль цитокинов в супраспинальных механизмах реализации ноцицептивного ответа изучена недостаточно.

Для исследования механизмов формирования и регуляции иммунных реакций достаточно широко применяются липополисахариды (ЛПС). ЛПС -естественные стимуляторы иммунных процессов, что обусловлено их присутствием в составе мембран микробных клеток. ЛПС относятся к классу бактериальных антигенов, запускающих каскад иммунных реакций в ЦНС и периферических иммунных органах, в том числе, высвобождение цитокинов [Basta-Kaim A. et al., 2012]. Установлено, например, что провоспалительные цитокины являются главными посредниками нейроэндокринных реакций на введение ЛПС [Quang D., Bach D., 2008]. ЛПС служат основными лигандами ТЛР, во многом определяющих нормальное протекание реакций врожденного иммунитета у млекопитающих [Buckley К., Rast J., 2012].

В современной научной литературе имеются указания о характере и механизмах влияния иммуноактивных веществ, в том числе ЛПС, на болевую чувствительность млекопитающих [Wadachi R., Hargreaves К., 2006; Cao L. et al, 2009; Seo J.W. et al, 2012]. Модулирующее воздействие ЛПС на ноцицептивные реакции связано, в частности, с изменением синтеза кининов и простагландинов [Matsuzaki S. et al, 2002], влиянием на нейрохимические процессы в ЦНС [Dunn A.J., 1992; Seo J.W. et al, 2012], повышением функциональной активности нейронов в структурах мозга [Gavrilov Yu. et al, 2008]. Таким образом, введение ЛПС является оптимальной моделью для экспериментального изучения механизмов ноцицепции.

Несмотря на большое число исследований, посвященных анализу физиологических и патофизиологических механизмов боли, многие вопросы в этой области остаются нерешенными. Сведения о роли иммуноактивных веществ, в том числе цитокинов, в формировании и реализации различных компонентов ноцицептивных реакций у млекопитающих немногочисленны и противоречивы. Требуют дальнейшего изучения центрально-периферические механизмы вовлечения иммунных факторов в системную организацию физиологических функций на разных стадиях болевого ответа. В литературе практически отсутствуют данные о роли различных структур головного мозга в реализации взаимодействия между нервными и иммунными процессами, лежащими в основе формирования и регуляции ноцицептивных реакций. Представленная работа направлена на решение этих вопросов.

Цели и задачи исследования

Целью исследования явилось изучение участия иммунных процессов в формировании различных компонентов ноцицептивных реакций у крыс при периферическом и центральном введении липополисахарида.

В соответствии с общей целью, конкретными задачами работы были:

1. изучить изменения эмоционального и перцептуального компонентов ноцицептивных реакций у крыс в разные временные периоды после внутрибрюшинного введения липополисахарида;

2. определить содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в периферической крови крыс в разные временные периоды после внутрибрюшинного введения липополисахарида;

3. измерить концентрацию цитокинов в тканях дорсального гиппокампа и поясной области мозга у крыс в разные временные периоды после внутрибрюшинного введения липополисахарида;

4. выявить взаимосвязь между ноцицептивными показателями и уровнем цитокинов в периферической крови и тканях структур головного мозга крыс в разные временные периоды после внутрибрюшинного введения липополисахарида;

5. установить возможные особенности участия дорсального гиппокампа и поясной области головного мозга крыс в реализации эмоционального и перцептуального компонентов ноцицептивных реакций при внутримозговом введении липополисахарида.

Научная новизна работы

В работе впервые показано, что внутрибрюшинное введение крысам липополисахарида приводит к специфическим изменениям ноцицептивной чувствительности животных в разные временные периоды исследования. Обнаружено, что в 1-е сутки после антигенной стимуляции происходит усиление только перцептуального, а на 7-е сутки - как перцептуального, так и эмоционального компонентов ноцицепции животных.

Установлено, что повышение ноцицептивной чувствительности крыс при воздействии липополисахарида сопровождается разнонаправленными изменениями уровня цитокинов в крови и тканях головного мозга. В отличие от наблюдающегося в этих условиях уменьшения концентрации провоспалительных (ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферона-у и фактора некроза опухоли-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) в периферической крови животных, антигенная стимуляция приводит к увеличению содержания ИЛ-4 и ИЛ-10 в тканях дорсального гиппокампа и поясной области мозга. Показано, что формирование у крыс отрицательных корреляционных связей между ноцицептивными и иммунными показателями соответствует позднему периоду после введения липополисахарида.

Выявлено, что внутримозговое введение крысам липополисахарида не оказывает значимого влияния на перцептуальный компонент ноцицептивных реакций, но сопровождается выраженными изменениями эмоционального компонента ноцицепции животных на 7-е сутки исследования. Обнаружено, что микроинъекция указанного антигена в дорсальный гиппокамп приводит к подавлению, а в поясную область мозга - усилению эмоционального компонента ноцицепции у крыс.

Научно-практическая значимость работы

Полученные в ходе выполненного исследования результаты могут быть использованы как в научно-исследовательской работе, так и в клинической практике. Теоретическое значение работы определяется расширением знаний о роли иммунных факторов в центральных и периферических механизмах формирования и реализации ноцицептивных реакций у млекопитающих. Представлены новые доказательства того, что изменения ноцицептивной чувствительности животных при введении липополисахарида опосредованы специфическими механизмами, зависящими в частности от характера системного иммунного ответа при антигенном воздействии.

Результаты комплексного анализа ноцицептивных и биохимических показателей у экспериментальных животных при антигенной стимуляции могут быть использованы в клинической практике при разработке новых схем терапии болевого синдрома у больных с нарушениями иммунного статуса. Полученные данные перспективны для разработки новых лекарственных средств на основе иммуномодуляторов, направленных на устранение болей неясной этиологии при ряде хронических заболеваний. Материалы исследования целесообразно использовать в курсе преподавания нормальной и патологической физиологии, неврологии и иммунологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Воздействие на иммунный статус крыс при введении липополисахарида приводит к изменению ноцицептивной чувствительности животных в разные временные периоды исследования.

2. Направленность изменений эмоционального и перцептуального компонентов ноцицептивных реакций у крыс различается в условиях периферического и центрального введения липополисахарида.

3. Изменения ноцицептивной чувствительности крыс в условиях введения липополисахарида опосредованы специфическими механизмами, зависящими, в частности, от характера иммунных процессов в тканях головного мозга и периферической крови при антигенном воздействии.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на научных мероприятиях: II International Symposium "Interaction of the Nervous and Immune Systems in Health and Disease" (Saint Petersburg, Russia, 2009); XII Школа-конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (Москва, 2009); I Конференция молодых ученых «Экспериментальная и прикладная физиология» (Москва, 2009); XXI Съезд физиологического общества им. Павлова (Калуга, 2010); VI Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2010); Первая Международная междисциплинарная конференция «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Сафага, Египет, 2010); VII Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2011); III Съезд физиологов СНГ (Ялта, Украина, 2011); Вторая Международная междисциплинарная конференция «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Бодрум, Турция, 2012); Международный симпозиум по проблемам боли «Подходы к пониманию механизмов и лечению симптомов боли» (Санкт-Петербург, 2012); III Конференция молодых ученых и студентов «Экспериментальная и прикладная физиология» (Москва, 2012); конференциях Отдела социальной физиологии НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина (2009-2013).

Публикации

Основное содержание диссертации отражено в 7 статьях и 17 тезисах. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания методики экспериментов, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 15 таблиц. Библиографический указатель содержит 188 источников, из них 46 на русском и 142 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Абрамова, Анастасия Юрьевна

6. выводы

1. Антигенное воздействие на крыс посредством введения липополисахарида приводит к изменению ноцицептивной чувствительности животных, что находит отражение в особенностях цитокинового профиля крови и тканей головного мозга.

2. Содержание провоспалительных (интерлейкина-1а, интерлейкина-1(3, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерферона-у и фактора некроза опухоли-а) и противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-4 и интерлейкина-10) в периферической крови крыс уменьшается на 1-е и в меньшей степени на 7-е сутки после внутрибрюшинного введения липополисахарида.

3. Внутрибрюшинное введение крысам липополисахарида сопровождается специфическими изменениями уровня цитокинов в тканях головного мозга животных в разные временные периоды исследования. Антигенное воздействие у крыс приводит к повышению концентрации противовоспалительных цитокинов интерлейкина-4 и интерлейкина-10, но не влияет на содержание провоспалительных цитокинов в дорсальном гиппокампе и поясной области мозга.

4. Ноцицептивная чувствительность крыс повышается после внутрибрюшинного введения липополисахарида. В 1-е сутки после антигенного воздействия у животных наблюдается усиление только перцептуального, а на 7-е сутки - как перцептуального, так и эмоционального компонентов ноцицепции.

5. Взаимосвязь между ноцицептивными и иммунными показателями у крыс наиболее значима на 7-е сутки после внутрибрюшинного введения липополисахарида. В условиях антигенного воздействия у животных наблюдаются обратные корреляции между перцептуальным компонентом ноцицепции и уровнем провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-а и противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 в крови.

6. Введение липополиеахарида в дорсальный гиппокамп сопровождается подавлением, а в поясную область мозга - усилением эмоционального компонента ноцицепции у животных на 7-е сутки исследования. Перцептуальный компонент ноцицептивных реакций у крыс не изменяется после внутримозгового введения липополиеахарида.

7. Изменения эмоционального и перцептуального компонентов ноцицепции у крыс в разные временные периоды после введения липополиеахарида опосредованы специфическими механизмами, зависящими, в частности, от характера воздействия на иммунный статус животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абрамова, Анастасия Юрьевна, 2013 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова А.Ю., Абрамов Ю.Б. Ноцицептивные пороги и показатели гипертермии у крыс при действии липополисахарида (пирогенала) // Бюл. экспер. биол. мед.-2011.-Т. 152,-№8.-С. 124-127.

2. Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю., Синелыцикова О.С., Торгованова Г.В. Ноцицептивные реакции при стимуляции иммунитета у крыс с различной индивидуальной устойчивостью к стрессу // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2002. - №6 - С. 699-705.

3. Абрамов Ю.Б., Васильцова Е.В., Козлов А.Ю., Ионкина Е.Г. Опиатные и серотонинергические компоненты антиноцицептивной системы при стимуляции иммунитета у крыс // Патогенез. - 2005. - № 1. - С. 6.

4. Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю., Коновалов О.Н., Мезенцева Л.В., Никенина Е.В. Анализ показателей ноцицептивных реакций методом символьной динамики у крыс при локальных повреждениях поясного пучка. Вест. нов. мед. технол. - 2008. - № 2. - С. 9-12.

5. Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю., Никенина Е.В., Ионкина Е.Г. Анализ механизмов ноцицепции при повреждении поясного пучка у крыс // Боль. -2009.-Т. 22.-№ 1.-С. 15-18.

6. Абрамов Ю.Б. Иммунные аспекты центральных механизмов боли // Боль. - 2009. - Т. 25. - № 4. - С. 2-8.

7. Александер Дж. Фармакологические аспекты лечения боли. // Журн. медицина неотложных состояний. - 2005. - Т. 1. -№ 1. - С. 31-42.

8. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К. Анохин. - М.: Медицина, 1975. - 448 с.

9. Ашмарин, И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10- семакс // Журн. высш. нерв, деятельности. -1997. - Т. 47. - № 2. - С. 420-430.

10. Ашмарин И.П., Королева C.B. Закономерности взаимодействия и функциональный континуум нейропептидов // Вестник РАМН. - 2002. -

№ 6. - С. 40-48.

П.Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон; под ред. и с предисл. A.C. Батуева.-М.: Высш. шк., 1991.-399 с.

12. Вальдман A.B. Центральные механизмы боли / A.B. Вальдман Ю.Д. Игнатов. - Д.: Наука, 1976. - 191 с.

13. Варюшина Е.А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репарации: Дисс. ... докт. мед. наук. - С. Петербург, 2012. -296 с.

14. Василенко А.М., Захарова JI.A., Метакса Е.Е., Яновский О.Г. Корреляции болевой чувствительности и гуморального иммунного ответа при термораздражении у мышей. // Бюл. экспер. биол. мед. - 1995. - Т. 119. -№5. -С. 405-409.

15. Васильева O.A., Семке В.Я. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях // Бюлл. СО РАМН. - 1994. -№4.-С. 26-30.

16. Ветрилэ Л.А., Игонькина С.Е., Евсеев В.А. Патологическая боль и иммунная система // Вестн. РАМН. - 2003. - № 6. - С. 6-12.

17. Геворкян М.М., Кузнецова С.М. Участие дофаминовых D1- и D2-рецепторов в механизмах иммуностимуляции при разрушении дорзальной области гиппокампа // Бюлл. СО РАМН. - 2010. - Т. 30. - № 4. - С. 38-41.

18. Гусев Е. И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001.-327 с.

19. Данилов А.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход / А.Б. Данилов, Ал.Б. Данилов -М.: «АКМ ПРЕСС», 2012. - 568 с.

20. Дегтярев В.П. Краткий курс нормальной физиологии: учебное пособие / В.П. Дегтярев, А.Ю. Шишелова. - М.: МГМСУ, 2008. - 352 с.

21. Дегтярев В.П. Боль и обезболивание. Нейрофизиологические и нейрохимические механизмы: учебное пособие / В.П. Дегтярев, О.С. Раевская. -М.: МГМСУ, 2011.-96 с.

22. Еричев В.П., Ковальчук JI.B., Ганковская JI.B., Василенкова J1.B., Клебанов Г.И., Долгига E.H., Никанкина J1.B. Описание изобретения к патенту RU 2150113 Cl «Способ оценки противовоспалительной активности цитокинов», опубликованному 27.05.2009.

23. Калюжный JI.B. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности / JI.B. Калюжный. - М.: Медицина, 1984. - 215 с.

24. Кассиль Г.Н. Наука о боли / Г.Н. Кассиль. - М.: Наука, 1975. — 396 с.

25. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 1995. - № 3,-С. 30-36.

26. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

27. Котов A.B. Системные механизмы боли и противоболевой защиты: учебное пособие / A.B. Котов, В.Р. Вебер, Т.Н. Лосева, Т.П. Бунина. - Великий Новгород: Нов. гос. университет им. Ярослава Мудрого, 2013. - 99 с.

28. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: руководство / Г.Н. Крыжановский. - М.: Медицина, 1997. - 351 с.

29. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К., Воробейчик Я.М. Нейрогенные болевые синдромы и их патогенетическая терапия // Анестезиология и реаниматология. - 1994. - №4. - С. 36-41.

30. Кукушкин М.Л. Общая патология боли / Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. -М.: Медицина, 2004. - 144 с.

31. Магаева C.B. Нейроиммунофизиология / C.B. Магаева, С.Г. Морозов. -М.: Издательство ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, 2005,- 158 с.

32. Мулик А.Б. Уровень общей неспецифической резистентности организма: разработка, оценка, практические рекомендации / А.Б. Мулик. -Волгоград: Изд-во ВолГу, 2001. - 144 с.

33. Мулик А.Б., Шатыр Ю.А. Универсальный метод определения порога болевой чувствительности у традиционных видов лабораторных животных //

росс, журнал боли. - 2012. - Т. 35 - № 2 - С. 7-10.

34. Мухоедова Т.В., Жидкова О.В. Динамика цитокинового статуса и внеклеточного протеина теплового шока 70 у кардиохирургических больных с полиорганной недостаточностью // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2011. - № 4. - С. 39-44.

35. Никенина Е.В., Абрамов Ю.Б., Козлов А.Ю., Васильцова Е.В. Роль каудально-медиального отдела левого и правого поясного пучка в перцептуальном и эмоциональном компонентах ноцицепции у крыс // Бюл. экспер. биол. мед. - 2008. - Т. 145. - № 2. - С. 124-126.

36. Никенина Е.В. Роль поясного пучка в реализации ноцицептивных реакций у крыс: Дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2010. - 116 с.

37. Перцов С.С. Изучение роли интерлейкина-1-бета в механизмах устойчивости к острому эмоциональному стрессу: Дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 1995. - 149 с.

38. Пискунов А.К. Нейровоспаление при интероцептивном и экстероцептивном стрессе: селективная чувствительность гиппокампа: Дисс. ... канд. биол. наук. - Москва, 2011. - 104 с.

39. Роговина Е. Г. Особенности мигрени в детском и подростковом возрасте // Неврологический журнал. - 1999. - №4. - С. 27-31.

40. Судаков К.В. Нормальная физиология / К.В. Судаков. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 920 с.

41. Судаков С.К., Русакова И.В., Тригуб М.М., Шахматов В.Ю., Козель А.И., Смит Д.Э. Изменения чувствительности к морфину у морфинзависимых крыс после лазерного воздействия на префронтальную кору мозга // Бюл. экспер. биол. мед. - 2006. - Т. 141,-№2.-С. 187-190.

42. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети //Иммунология. -1995.-№3.-С.45-48.

43. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. - СПб.: НТФФ Полисан, 1998. - 113 с.

44. Чурюканов М.В., Чурюканов В.В. Функциональная организация и

терапевтический потенциал эндогенной каннабинодной системы // Экспер. и клинич. фармакология. - 2004. - Т. 67. - № 2. - С. 70-78.

45. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека: в 3 т. / под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. - 3-е издание. -М: «Мир», 1995. - Т. 1. - С. 226-234.

46. Яхно Н.Н. Боль: практическое руководство для врачей / Н.Н. Яхно, M.JI. Кукушкин. - М.: Издательство РАМН, 2011. - 512 с.

47. Abramov Y.B., Kozlov A.Y., Sinel'shchikova O.S., Torgovanova G.V. Nociceptive reactions during stimulation of immunity in rats with different individual sensitivities to stress // Neurosci. Behav. Physiol. - 2003. - Vol. 33. -N. 8.-P. 821-826.

48. Abbott J. N., Ronnback L, Hanson E. Astrocyte-endotelial interactions at the blood-brain barrier // Nature Reviews Neurocience. - 2003. - Vol. 1. - N 7. -P. 41-53.

49. Abu-Ghefreh A.A., Masocha W. Enhancement of antinociception by coadministration of minocycline and a non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin in naive mice and murine models of LPS-induced thermal hyperalgesia and monoarthritis // BMC Musculoskelet. Disord. -2010.-N 11 -P. 276.

50. Akama K.T., Van Eldic L.G. Beta-amyloide stimulation of inducible nitric-oxide synthase in astrocytes is interleukine-1 beta and tumor necrosis factor-a (TNFa) — dependent and ivn-volves a TNFa receptor-associated factor and NFkb-kinase dependent signaling mechanism /7 J. Bioiog. Chemestry. - 2000. -Vol. 275.-N 11.-P. 7913-7924.

51. Bach D.D. Ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-one from Vietnamese Xylaria sp. possessing inhibitory activity of nitric oxide production // Nat. Prod. Res. -2008.-Vol. 22.-N 10-P. 901-906.

52. Bardin L., Malfetes N., Newman-Tancredi A., Depoortere R. Chronic restraint stress induced mechanical and cold allodonia, and enhances inflammatory pain

in rat: relevance to humane stress-associated painful pathologies // Behav. Brain Res. - 2009. - Vol. 205. - N 2. - P. 360-366.

53. Basta-Kaim A., Szcz^sny E., Leskiewicz M., Glombik K., Slusarczyk J., Budziszewska B., Regulska M., Kubera M., Nowak W., W?dzony K., Lasori W. Maternal immune activation leads to age-related behavioral and immunological changes in male rat offspring - the effect of antipsychotic drugs // Pharmacol Rep.-2012.-Vol. 64.-N. 6.-P. 1400-1410.

54. Beck G., Habicht G.S. Immunity and Invertebrates // Scientific American. -1996.-Nov.-P. 60-66.

55. Bekker Z., Walubo A., du Plessis J.B. The role of the immune system in nevirapine-induced subclinical liver injury of a rat model // ISRN Pharm. -2012.-Vol. 2012.-Article ID 932542.- 11 p.

56. Benamar K., Xin L., Geller E., Adler M. Blocked of lipopolysaccharide-induced fever by opioid receptor-selective antagonist in rats // European J. Pharmacol. -2000. - Vol. 401. -N 2. - P. 161-165.

57. Benedek G., Szikszay M. Sensitization or tolerance to morphine effects after repeated stresses // Prog. Neuropsychopharm. Biol. Psychiatry. -1985. - Vol. 9. -N. 4. - P. 369-380.

58. Bianchi M., Panerai A. CRH and noradrenergic system mediate the antinociceptive effect of central interleukine-1 alpha in the rat // Brain Res. Bull. - 1995. - Vol. 36. - N 1. - P. 113-117.

59. Bone R.S. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome) // The J. Amer. Med. Assoc. - 1992. - Vol. 268.-N24.-P. 3452-3455.

60. Brandenburg K., Jürgens G., Muller M., Fukuoka S., Koch M. Biophysical characterization of lipopolysaccharide and lipid A inactivation by lactoferrin // Biol. Chem. - 2001. - Vol. 338. -N 8. -P. 1215-1225.

61. Buckley K.M., Rast J.P. Dynamic evolution of toll-like receptor multigene families in echinoderms // Front. Immunol. - 2012. -N 3. - P. 136.

62. Buttini M., Boddeke H. Peripheral lipopolysaccharide stimulation induces

intrleukin-1 beta messenger RNA in rat brain microglial cells I I Neuroscience. -1995. - Vol. 65. -N. 2. - P. 523-530.

63. Cao L., Palmer C.D., Malon J.T., De Leo J.A. Critical role of microglial CD40 in the maintenance of mechanical hypersensitivity in a murine model of neuropathic pain // Eur. J. Immunol. - 2009. - Vol. 39. - N 12. - P. 3562-3569.

64. Cao L., Dai C., Li Z., Fan Z., Song Y., Wu Y., Cao Z., Li W. Antibacterial activity and mechanism of a scorpion venom peptide derivative in vitro and in vivo // PLoS. One. - 2012. - Vol. 7. - N 7. - Article ID 40135.

65. Cartmell T., Luheshi G.N., Rothwell N.J. Brain sites of action of endogenous interleukin-1 in the febrile response to localized inflammation in the rat // J. Physiol. - 1999. - Vol. 518. - N. 15. - P. 585-594.

66. Charalambous B.M., Stephens R.C., Feavers I.M., Montgomery H.E. Role of bacterial endotoxin in chronic heart failure: the gut of the matter // Shock. -2007.-Vol. 28. -N 1. - P. 15-23.

67. Ching S., Zhang H., Lai N., Quan N. Peripheral injection of lipopolisaccharide prevents recruitment of leukocytes by central injection of interleukin-1 // Neuroscience. - 2006. - Vol. 137.-N 2.-P. 717-726.

68. Coelho A-M., Fioramonti J., Bueno L. Brain interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alfa are involved in lipopolysaccaride-induced delayed rectal allodynia in awake rats // Brain Res. Bulletin. - 2000. - Vol. 52. - N 3. - P. 223-228.

69. DAmour F.E., Smith D.L A method for determining loss of pain sensation // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1941. - N 72. - P. 74-78.

70. Daniel le Bars., M.Gozariu., S.W. Cadden. Animal Models of Nociception // Pharmacological Reviews. -2001. - Vol. 53. -N 4. - P. 597-652.

71. Davis A., Cambell S., Wilainham P., Antony D. Post-conditioning with lipopolysaccharide reduces the inflamatory infiltrate to the injured brain and spinal cord: a potential neuroprotective treatment // European J. Neuroscience. -2005,- Vol. 22.-N 10.-P. 2441-2450.

72. Delneste Y., Beauvillain C., Jeannin P. Innate immunity: structure and function

of TLRs // Med. Sci. (Paris). - 2007. - Vol. 23. N 1. - P. 67-73.

73. De LuLeo J., Colbern R., Rickman G. Cytokine and growth factor immunohistochemical spinal profiles in two animal models of mononeuropathy // Brain Res. - 1997. - Vol. 759. - N 6. - P. 50-57

74. Devi R.S., Sivaprakash R.M., Namasivayam A. Rat hippocampus and primary immune response // Indian. J. Physiol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 48. - N 3. - P. 329-336.

75. Domercq M, Sánchez-Gómez M.V., Sherwin C., Etxebarria E., Fern R., Matute C. System xc- and glutamate transporter inhibition mediates microglial toxicity to oligodendrocytes // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - N 10. - P. 6549-6556.

76. Dunn A.J. Endotoxin-induced activation of cerebral catecholamine and serotonin metabolism: comparison with interleukin-1 // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992. - Vol. 261. -N 3. - P. 964-969.

77. Eder C. Ion channels in microglia (brain macrophages) // Am. J. Physiol. -1998. - Vol. 275. - 2 Pt. 1. - P. 327-342.

78. Erbs E., Faget L., Scherrer G., Kessler P., Hentsch D., Vonesch J.L., Matifas A., Kieffer B.L., Massotte D. Distribution of delta opioid receptor-expressing neurons in the mouse hippocampus // Neuroscience. - 2012. - Vol. 221. - Sep. 27.-P. 203-213.

79. Freudenberg M.A., Galanos C. Bacterial lipopolysaccharide rides: structure, metabolism and mechanisms of action // Inter. Rev. Immunol. - 1990. - N 4. -P. 207-221.

80. Gahtan E., Overmier J.B. Inflammatory pathogenesis in Alzheimer's disease: biological mechanisms and cognitive sequeli //Neurosci. Biobehav. Rev. 1999. -Vol. 23.-N 5.-P. 615-633.

81.Gamaro G.D., Xavier M.H., Denardin J.D., Pilger J.A., Ely D.R., Ferreira M.B., Dalmaz C. The effects of acute and repeated restraint stress on the nociceptive response in rats // Physiol, a. Behavior. - 1998. - Vol. 63. - N 4. - P. 693-697.

82. Gao Y.H., Chen S.P., Wang J.Y., Qiao L.N., Meng F.Y., Xu Q.L., Liu J.L.

Differential proteomics analysis of the analgesic effect of electroacupuncture intervention in the hippocampus following neuropathic pain in rats // BMC Complement. Altern. Med. - 2012. - Vol. 12.-N 12.-P. 241.

83. Garrison C.J., Dougherty P.M., Kajander K.C., Carlton S.M. Staining of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in lumbar spinal cord increases following a sciatic nerve constriction injury // Brain Res. - 1991. - Vol. 565. - N 1. - P. 17.

84. Gavrilov Yu.V., Perekrest S.V., Novikova N.S., Korneva E.A. Stress-induced changes in cellular responses in hypothalamic structures to administration of an antigen (lipopolysacchride) in terms of c-Fos protein expression // Neurosci. Behav. Physology. - 2008. - Vol. 38,-N2.-P. 189-194.

85. Gilkey S. J., Ramadan N. M., Shultz L. R. Headache and ischemic stroke; role

th

of anticardiolipin antibodies // Abst.: 9 Migraine Trust Symp., London, 1992. -P. 58-59.

86. Guillot X., Semerano L., Decker P., Falgarone G., Boissier M.C. Pain and immunity // Joint. Bone Spine. - 2012. - Vol. 79. - N 3. - P. 228-236.

87. Guo W., Wang H„ Watanabe M„ Shimizu K„ Zou S„ LaGraize S.C., Wei F„ Dubner R., Ren K. Glial-cytokine-neuronal interactions underlying the mechanisms of persistent pain // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - N 22. - P. 6006-6018.

88. Gursoy S., Ozdemir E., Bagcivan I., Altun A., Durmus N. Effects of alpha 2-adrenoceptor agonists dexmedetomidine and guanfacine on morphine analgesia and tolerance in rats // Ups. J. Med. Sci. - 2011. - Vol. 116. - N 4. - P. 238246.

89. Hammond E.A., Smart E.A., Toulmond S., Suman-Chanhan N., Huges J., Hall M.D. The interleukin - 1 type receptor is expressed in human hypothalamus // Brain.-1999.-Vol. 122,-N9.-P. 1697-1707.

90. Haus-Wegrzyniak B., Lukovic L., Bigaud M., Stoeckel M. Brain inflammatory response induced by intracerebroventricular infusion of lipopolysaccharide: an immunohistochemical study // Brain Res. - 1998. - Vol.794. - N 2. - P. 211-

91. Heera P.K., Kumar A. Effect of bacterial endotoxin (LPS) on rat brain: analysis of DNA-polymerase-1 mediated biotin ATP nick translation // Neuroscience-Net. - 2004. - N 1. - Net Article. http://neuroscience.com/journal/effect-bacterial-endotoxin-lps-rat-brain-analysis-dna-fragmentation-dna-polymerase-i.

92. Hewitt D. J., McDonald M., Portenoy P. K. Pain syndromes and etiologies in ambulatory AIDS patients // Pain. - 1997. - Vol. 7. - N 2. - P. 243-254.

93. Hohmann A.J., Sublita R.L., Bolton N.M., Neely M.H., Fegley D., Mangieri R., Krey J.F., Walker J.M., Holmes P.V., Cristal J.D., Duranti A., Tontini A., Mor M., Tarzia G., Piomelli D. An endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia // Nature. - 2005. - Vol. 435. - N 7045. - P. 1108-1112.

94. Hulse R.E., Kunkler P.E., Fedynyshyn J.P., Kraig R.P. Optimization of multiplexed bead-based cytokine immunoassays for rat serum and brain tissue // J. Neurosci. Methods. - 2004. - N 136. - P. 87-98.

95. Hutchinson P.J., O'Connell M.T., Rothwell N.J., Hopkins S.J., Nortje J., Carpenter K.L., Timofeev I., Al-Rawi P.G., Menon D.K., Pickard J.D. Inflammation in human brain injury: intracerebral concentrations of IL-lalpha, IL-lbeta, and their endogenous inhibitor IL-lra // J. Neurotrauma. - 2007. -Vol. 24.-N 10.-P. 1545-1557.

96. Hutchinson M.R., Bland S.T., Johnson K.W., Rice K.C., Maier S.F., Watkins L.R. Opioid-induced glial activation: mechanisms of activation and implications for opioid analgesia, dependence, and reward /'/' Scientific wroriu Journal. - 2007. - Vol. 7. - N 2. - P. 98-111.

97. Igon'kina S.I., Kryzhanovski! G.N., Kukushkin M.L., Reshetniak V.K., Zinkevich V.A., Basharova L.A., Vetrile L.A., Evseev V.A. Effect of dopamine antibodies on neuropathic pain syndrome in rats // Neurosci. Behav. Physiology. - 2000. - Vol. 50. - N 6. - P. 999-1006.

98. Iwase K., Miyanaka K., Shimizu A., Nagasaki A., Gotoh T., Mori M., Takiguchi M. Induction of endothelial nitric-oxide synthase in rat brain

astrocytes by systemic lipopolysaccharide treatment // J. Biochem. Chem. -2000,- Vol. 275.-N 16.-P. 11929-11933.

99. Johansen J.P., Fields H.L., Manning B.H. The affective component of pain in rodents: direct evidence for a contribution of the anterior cingulate cortex // Proc. Natl. Acad. Sci, USA. - 2001. - Vol. 98. - N 14. - P. 8077-8082.

100. Jo H.J., Song A.Y., Lee K.J., Lee D.C., Kim Y.H., Sung P.S. A kinematic analysis of relative stability of the lower extremities between subjects with and without chronic low back pain // Eur. Spine J. 2011. - Vol. 20. N 8. - P. 1297303.

101. Kaisho T., Akira S. Pleiotropic function of Toll-like receptors // Microbes Infect.-2004.-N6.-P. 1388-1394.

102. Kawasaki Y., Zhang L., Cheng J., Ji R.R. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role inter-leukin-lbeta, interleukine-6 and tumor-necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in superficial spinal cord // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 5189-5194.

103. Kim W-G., Mohney R.P., Wilson B., Jeohn G-H., Liu B., Hong J-S. Regional difference in susceptibility of lipopolysaccharide-induced neurotoxicity in rat brain: role of microglia // J. Neuroscience. - 2000. - Vol. 20.-N 16.-P. 6309-6316.

104. Klimenko V.M., Lyndyno V.I., Langel U., Krasnova I.N., Abdurasulova I.N. Contribution of galaninergic structures of the brain to reaction to lipopolisaccharide // Bull. Exp. Biol. Medicine. - 1998. - Vol. 124. - N 4. - P. 430-433.

105. Klimstra W.B., Ryman K.D., Bernard K.A., Nguyen K.B., Biron C.A., Johnston R.E. Infection of neonatal mice with sindbis virus results in a systemic inflammatory response syndrome // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. N 12. - P. 10387-10398.

106. Kukkar A., Bali A., Singh N., Jaggi A.S. Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain // Arch. Pharm. Res. - 2013. - Feb 24. - Epub ahead of print.

107. Lee B.S., Jun I.G., Kim S.H., Park J.Y. Intrathecal gabapentin increases interleukin-10 expression and inhibits pro-inflammatory cytokine in a rat model of neuropathic pain // J. Korean. Med. Sci. - 2013. - Vol. 28. N 2. - P. 308314.

108. Lee J.C., Cho G.S, Kim H.J., Lim J.H., Oh Y.K, Nam W, Chang J.M., Kim W.K. Accelerated cerebral ischemic injury by activated macrophages/microglia after lipopolysaccharide microinjection into rat corpus collosum//Glia. -2005. -Vol. 50,-N2.-P. 168-181.

109. Lehnardt S., Lachance Ch., Partizi S., Lefebre S., Follett PX., Jensen FJ5., Rosenberg P.A., Volpe J.J., Vartanian T. The toll-like receptor TLR4 is necessary for lipopolysaccharide-induced olygodendrocyte injury in the CNS // J. Neuroscience. - 2002. - Vol. 22. - N 7. - P. 2478-2486.

110. Lipski J., Bellingham M.C., West M.J., Pilowsky P. Limitation of the technique of the pressure microinjections of excitatory amino acids for evoking responses from localized regions in CNS // J. Neurol. Methods. - 1988. - Vol. 26. -N 2. - P. 169-179.

111. Liu M.G., Chen J. Roles of the hippocampal formation in pain information processing // Neurosci. Bull. - 2009. - Vol. 25. - N 5. - P. 237-266.

112. Liu W-C., Ding W-L., Gu H-Y., Chen M-F., Hu J-J. Lipopolysacchride-induced cerebral inflammatory damage and the therapeutic effect of platelet activating factor receptor antagonist // Neurosci. Bull. - 2007. - Vol. 23. - N 5. -P. 271-276.

113. Ludascher P., Valerius G., Stiglmayr C., Mauchnik J., Lanius R.A., Bohus M., Schmahl C. Pain sensitivity and neural processing during dissociative states in patients with borderline personality disorder with and without comorbid posttraumatic stress disorder: a pilot study // J. Psychiatry Neurosci. - 2010. -Vol. 35.-N 3.- 177-184.

114. Luheshi G.N., Hammond E., Van Dam A.M. Cytokines as messengers of neuroimmune interactions // Trends Neurosci. - 1996. - Vol. 19. -N 2. - P. 4647.

115. Maier S.F., Wiertelak E.P., Martin D., Watkins L.R. Interleukin-1 mediates the behavioral hyperalgesia produced by lithium chloride and endotoxin // Brain Res. - 1993. - Vol. 623. -N 2. -P. 321-324.

116. Marbach J., Schleifer S., Keller S. Facial pain, distress and immune function // Brain behavior and immunity. - 1990. - Vol. 3. - N 4. - P. 243-254.

117. Mascarucci P., Perego C., Terrazino S., De Simoni M.G. Glutamate release in the nucleus tractus solitarius induced by peripheral lipopolysacchride and interleukin - 1 beta // Neuroscience. - 1998. - Vol. 86. - N 4. - P. 1285-1290.

118. Matsuzaki S., Hayashi I., Nara Y., Kamata K., Yamanaka M., Okamoto H., Hoka S., Majima M. Role of kinin and prostaglandin in cutaneous thermal nociception // Immunopharmacology. - 2002. - Vol. 2. -N 13. - P. 205-212.

119. Mayhan W.G. Effect of lipopolysaccharide on the permeability and reactivity of cerebral microcirculation role of inducible nitric oxide synthase // Brain Res. - 1998. - Vol. 792. - N 2. - P. 353-357.

120. Mazelin L., Theodorou V., More J., Emonds-Alt X., Fioramonti J., Bueno L. Comparative effects of nonpeptide tachykinin receptor antagonists on experimental gut inflammation in rats and guinea-pigs // Life Sci. 1998. - Vol. 63,-N4.-P. 293-304.

121. Mc Cann S.M. Historical perspectives on the isolation and characterization of neuropeptides // Prog. Clin. Biol. Res. - 1985. - N 192. - P. 5-16.

122. Mc Lean S.A., Ramsey J. Human rights, reproductive freedom, medicine and the law // Med. Law Int. - 2002. - Vol. 5. - N 4. - P. 239-258.

123. Mc Mahon S.B., Koltzenburg M. Novel classes of nociceptors: beyond Sherrington//Trends Neurosci. - 1990. -Vol. 13,-N6.-P. 199-201.

124. Medzhitov R., Janeway C.A.Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. - 1997. - Vol. 91. - N 3. - P. 295-298.

125. Mehrotra A., Shanbhag R., Chamallamudi M.R., Singh V.P., Mudgal J.

Ameliorative effect of caffeic acid against inflammatory pain in rodents // Eur. J. Pharmacol.-2011.-Vol. 3.-N l.-P. 80-86.

126. Melzack R., Wall P.D. Pain mechanisms: a new theory // Science. - 1965. -

-N 150.-P. 971-979.

127. Merskey, H. & Bogduk, N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms (2nd ed.) / H. Merskey, N. Bogduk . - Seattle: IASP Press, 1994. - 240 p.

128. Mufson E.J., Pandya D.N. Some observations on the course and composition of the cingulum bundle in the rhesus monkey // Comparative Neurology. - 1984. -Vol. 225.-N l.-P. 31-43.

129. Murimoto A., Watanabe T., Sakata Y., Murakami N. Leukocytosis induced by microinjection of endogenous pyrogen or interleukin-1 the preoptic and anterior hypothalamus // Brain Res. - 1988. - Vol. 475. - N 2. - P. 345-348.

130. Nakamura H., Nakanishi K., Kita A., Kadokawa T. Interleukin - 1 induces analgesia in mice by central action // Eur. J. Pharmacol. - 1988. - Vol. 149. -N l.-P. 49-54.

131. Nguyen B.D., Roarke M.C. Lesion induced by blood pressure cuff in epidermolysis bullosa: F-18 FDG PET/CT imaging // Clin. Nucl. Med. - 2011. -Vol. 36,- N4. -P. 320-321.

132. Ngueyn K.T., Deak T., Will M.S., Hansen M.K., Hansaker B.N., Fleshner M., Watkins L.R., Maier S.F. Time course and corticosterone sensitivity of the brain pituitary, and serum interleukin-1 beta protein response to acute stress // Brain Res. - 2000. - Vol. 859. - N 2. - P. 193-201.

133. Nicholson C. Diffusion from the injected volume of a substance in the brain tissue with arbitary volume fraction and tortuosity // Brain Res. - 1985. - Vol. 333.-N 2.-P. 325-329.

134. Oka T., Aou S., Hori M. Intracerebroventricular injection of interleukin-1 beta enhances nociceptive neuronal responses in the trigeminal nucleus caudalis in rats // Brain Res. - 1994. - Vol. 656. - N 2. -P. 236-244.

135. Oka T., Oka K., Hosoi M., Hori T. Intracerebroventricular injection of interleukin-6 induces thermal hyperalgesia in rats // Brain Res. - 1995. - Vol. 692. -N l.-P. 123-128.

136. Pang Y., Fan L.W., Zheng B., Campbell L.R., Cai Z., Rhodes P.G. Dexamethasone and betamethasone protect against lipopolysaccharide-induced brain damage in neonatal rats // Pediatr. Res. - 2012. - Vol. 71. - N 5. - P. 552558.

137. Pavone F., Capone F., Battaglia M., Sansone M. Shuttle-box avoidance learning in mice: improvement by combined glucose and tacrine // Neurobiol. Learn. Mem. - 1998. - Vol. 69.-N2.-P. 204-210.

138. Paxinos G. and Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates / G. Paxinos, C. Watson. - Sydney: Academic Press, 1998. - 456 p.

139. Peek J., Beltran J., Ko J., Chang S. I nteractions between opio-ids and

th

cytokines in astrocytes // Abstr.: Molecular Bioscience Meeting at the 10 Petersheim Academic Exosition, 2006. - P. 1.

140. Pierer M., Rethage J., Seibl R., Lauener R., Brentano F., Wagner U., Hantzschel H., Michel B.A., Gay R.E., Gay S., Kyburz D. Chemokine secretion of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts stimulated by Toll-like receptor 2 ligands // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172,-N2.-P. 1256-1265.

141. Przewlocki R., Hassan A., Lason W. Gene expression and localization of opioide peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role of nociception // Neurosci. - 1992. - Vol. 48. - N 2. - P.491-500.

142. Quang N., Sundar S.K., Weiss J.M. Induction of interleukin-1 in various brain regions after peripheral and central injection of lipopolysaccharide // J. Neuroimmunology. - 1994. -Vol. 49.-N l.-P. 125-134.

143. Raivich G., Jones L.L., Werner A., Bluthmann H., Doetschmann T., Kreutzberg G.W. Molecular signals for glial activation: pro- and antiinflammatory cytokines in the injured brain // Acta Neurochir. Suppl. - 1999. -N73.-P. 21-30.

144. Recknagel P., Gonnert FA., Halilbasic E., Gajda M., Jbeily N., Lupp A.,

Rubio I., Claus RA., Kortgen A., Trauner M., Singer M., Bauer M. Mechanisms and functional consequences of liver failure substantially differ between endotoxaemia and faecal peritonitis in rats // Liver. Int. - 2013. - Vol. 33.-N2.-P. 283-293.

145. Reeve A., Patei S., Fox A., Walker K., Urban L. Intrathecally administered endotoxin or cytokines produce allodynia, hyperalgesia and changes in spinal cord neuronal responses to nociceptive stimuli in the rat // Eur. J. Pain. - 2000. - Vol. 4. -N 3. - P. 247-257.

146. Rekand T., Hagen E.M., Granning M. Chronic pain following spinal cord injury // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2012. - Vol. 132. - N 8. - P. 974-979.

147. Ren K., Dubner R. Neuron-glia crosstalk gets serious: role in the pain hypersensitivity // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2008. - Vol. 21. - N 5. - P. 570579.

148. Ren W., Hu L., Hua F., Jin J., Wang Y., Zhu L. Myeloid differentiation protein 2 silencing decreases LPS-induced cytokine production and TLR4/MyD88 pathway activity in alveolar macrophages // Immunol. Lett. -2011.-Vol. 141.-N. 1,-P. 94-101.

149. Reyes E.P., Abarzúa S., Martin A., Rodríguez J., Cortés P.P., Fernández R. LPS-induced c-Fos activation in NTS neurons and plasmatic Cortisol increases in septic rats are suppressed by bilateral carotid chemodenervation // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. -N 758. - P. 185-190.

150. Rosen A., Nairn A.C., Greengard P., Cohn Z.A., Aderem A. Bacterial lipopolysaccharide regulates the phosphorylation of the 68K protein kinase C substrate in macrophages // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - N 16. - P. 9118-9121.

151. Sakaue S., Sunagawa M., Tanigawa H., Saito Y., Guo S.Y., Okada M., Nakamura A., Arai K., Hisamitsu T. A single administration of morphine suppresses the reduction of the systemic immune activity caused by acute inflammatory pain in rats // Masui. - 2011. - Vol. 60. - N 3. - P. 336-342.

152. Scammell T.E., Griffin J.D., Elmquist J.K., Saper C.B. Microinjection of a

cyclooxygenase inhibitor into the anteroventral preoptic region attenuates LPS fever // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. N 3. - P. 783-789.

153. Schotanus K., Makara G.B., Tilders F.J., Berkenbosch F. ACTH response to a low dose but not a high dose of bacterial endotoxin in rats is completely mediated by corticotropin-releasing hormone // Neuroimmunomodulation. -1994. - Vol. 5. - N 1. - P. 300-307.

154. Seo J.W., Kim J.H., Kim J.H., Seo M, Han H.S., Park J., Suk K. Time-dependent effects of hypothermia on microglial activation and migration // J. Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 9. - N. 164. - P. 1-22.

155. Shavit Y., Wolf G., Goshen I., Livshits D., Yirmia R. Interleukin-1 antagonizes morphine analgesia and underlies morphine tolerance // Pain. -2005.-Vol. 115.-N l.-P. 50-59.

156. Sherrington C. Experiments on the value of vascular and visceral factors for the genesis of emotions // Proc. Royal Soc. - 1900. - N 66. - P. 390-403.

157. Shimauchi H., Ogawa T., Okuda K., Kusumoto Y., Okada H. Autoregulatory effect of interleukin-10 on proinflammatory cytokine production by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-tolerant human monocytes // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. -N 5. - P. 2153-2159.

158. Shinnick Yu.B., Callanger P. Interleukin-1 beta inhibits synaptic transmission and induces membrane hyperpolarization in amygdala neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol. 271. -N 2. - P. 590-600.

159. Song P., Lin X-V., Zhao Z.Q. Interleukine-2-induced antinociception in morphine-insensitive rats // Acta Pharmacol. Sin. - 2002. - Vol. 23. - N II. -P. 981-984.

160. Takada K., Ohno H., Yadomae T. Binding of lysozyme to lipopolysaccharide suppresses tumor necrosis factor production in vivo // Infect. Immunol. - 1994.-Vol. 62,-N4.-P. 1171-1175.

161. Terrazzino S., Perego C., De Luigi A., De Simoni M. Interleukin-6, tumor necrosis factor and induction by central lipopolysaccharide in aged rats // Life Sciences. - 1997. - Vol. 61. -N 7. - P. 695-701.

162. Tilders F.G., DeRijk R.H., Van Dam A.M., Vincent V.A. Schotanus K., Persons J.H. Activation of hypothalamic - pituitary - adrenal axis by bacterial endotoxins: rants and intermediate signals // Psychoneuroendocrinolgy. - 1994. -Vol. 19.-N2.-P. 209-232.

163. Tsuda M., Masuda T., Kitano J., Shimoyama H., Tozaki-Saiton H., Inoue K. IFN-gamma receptor signaling mediates signal microglia activation driving neurophatic pain // PNAS. - 2009. - Vol. 106. - N 19. - P. 8032-8037.

164. Tsushima H., Mori M. In vivo evidence that activation of tyrosine kinase is a trigger for lipopolysaccharide-induced fever in rats // Brain Res. - 2000. -Vol. 852.-P. 367-373.

165. Tung Y.H., Ko J.L., Liang Y.F., Yin L., Pu Y., Lin P. Cooking oil fume-induced cytokine expression and oxidative stress in human lung epithelial cells // Environ. Res. - 2001. - Vol. 87. - N 1. - P. 47-54.

166. Turnbull A.V., Riviev C.L. Regulation of hypothalamic -pituitary-adrenal axis by cytokines: action and mechanism of action // Physiological Rev. - 1999. -Vol.71.-N l.-P. 1-71.

167. Vaccarino A.L., Melzack R. Temporal processes of formalin pain: differential role of the cingulum bundle, fornix pathway and medial bulboreticular formation // Pain. - 1992. - Vol. 49. N 2. - P. 257-271.

168. Van Dam A.M., Brouns M., Louisse S., Berkenbosch F. Appearance of interleukin-1 in macrophages and in ramified microglia in the brain of endotoxin-treated rats: a pathway for the induction of non-specific symptoms of sickness? // Brain Res. - 1992. - Vol. 588. - N 2. - P. 291-296.

169. Verri WA Jr., Schivo I.R, Cunha T.M., Liew F.Y., Ferreira S.H., Cunha F.Q. Interleukin-18 induces mechanical hypernociception in rats via endothelin acting on ETB receptors in a morphine-sensitive manner // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 10.-N2.-P. 707-710.

170. Vilanova L.T., Rauch M.C., Mansilla A., Zambrano A., Brito M., Werner E., Alfaro V., Cox J.F., Concha II. Expression of granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in male germ cells: GM-CSF enhances

sperm motility //_Theriogenology. - 2003. - Vol. 60. - N 6. - P. 1083-1095.

171. Wadachi R., Hargreaves K. Trigeminal nociceptors express TLR4 and CD14: a mechanism for pain due to infection // J. Dental Res. - 2006. - Vol. 85.-N l.-P. 49-53.

172. Walter J.S., Mayers P., Krueger J.M. Microinjection of interleukin-1 into brain: separation of sleep and fever responses // Physiol. Behav. - 1989. - Vol. 45. N l.-P. 169-176.

173. Wang Y., Gong B., Dai W., Lu L. Identification of immediate early genes during TP A-induced human myeloblasts leukemia ML-1 cell differentiation // Gene. - 1998. - Vol. 216. - N 2. - P. 293-302.

174. Wan W., Wetmore L., Sorensen C., Greenberg A., Nance D. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress induced c-fos expression in the rat brain//Brain Res. Bull. - 1994. - Vol. 34.-N l.-P. 7-14.

175. Wang Z., Wang J., Li X., Yuan Y., Fan G. Interleukin-1 beta of Red nucleus involved in the development of allodynia in spared nerve injury rats // Exp. Brain. Res. - 2008. - Vol. 188. - N 3. - P. 379-384.

176. Wang Z., Zeng X.Y., Han S.P., Fan G.X., Wang J.Y. Interleukin-10 of red nucleus plays anti-allodynia effect in neuropathic pain rats with spared nerve injury // Neurochem. Res. - 2012. - Vol. 37. -N 8. - P. 1811-1819.

177. Watkins L.R., Wiertelak E.P., Furness L.E., Maier S.F. Illness-induced hyperalgesia is mediated by spinal neuropeptides and excitatory amino acids // Brain Res. - 1994.-Vol. 664.-N. l.-P. 17-24.

178. Watkins L.R., Deak S. F., Goehler L.E., Relton J. Glial involvement in diverse form of hyperalgesia // Abstr.: 8th world congress on pain, I ASP Press, 1996.-P. 43.

179. Weiland T.J., Voudouris N.J., Kent S. CCK(2) receptor nullification attenuates lipopolysaccharide-induced sickness behavior // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2007. - Vol. 292.-N l.-P. 112-123.

180. Werka T. The effects of the medial and cortical amygdala lesions on poststress analgesia in rats // Behav. Brain. Res. - 1997. - Vol. 86. - N l.-P. 59-

181. Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines // Physiol. Rev. - 2003. - Vol. 83. -N 3. - P. 835-870.

182. Widerstrom-Noga E.G., Finnerup N.B., Siddall P.J. Biopsychosocial perspective on a mechanisms-based approach to assessment and treatment of pain following spinal cord injury // J. Rehabil. Res. Dev. - 2009. - Vol. 46. - N l.-P. 1-12.

183. Wiertelak E.P., Furness L.E., Watkins L.R., Maier S.F. Illness-induced hyperalgesia is mediated by a spinal NMDA-nitric oxide cascade // Brain Res. -1994. - Vol. 664. - N. 1. - P. 9-16.

184. Xing Z., Gauldie J., Cox G., Baumann H., Jordana M., Lei X.F., Achong M.K. IL-6 is an antiinflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101. -N2.-P. 311-320.

185. Yabuuchi K., Maruta E., Minami M., Satoh M. Induction of interleukin-1 beta mRNA in the hypothalamus following subcutaneous injections of formalin into the rat hind paws // Neursci. Lett. - 1996. - Vol. 207. - N 2. - P. 109-112.

186. Yamagata K., Matsumura K., Inoue W., Shiraki K., Yasuda S. Coexpression of microsomal-type prostaglandin E synthase with cycloxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever // J. Neuroscience. - 2001. - Vol. 21. - N 8. - P. 2669-2677.

187. Yamamoto M., Yoshizaki K., Kishimoto T., Ito H. IL-6 is required for the development of Thl cell-mediated murine colitis // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164.-N 9.-P. 4878-4882.

188. Yezierski R.P. Pain following spinal cord injury: pathophysiology and central mechanisms // Prog. Brain Res. - 2000. - N 129. - P. 429-449.