Неоднородность вязкоупругих свойств миокарда. Модель и эксперимент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Смолюк Алексей Тимофеевич

• Смолюк Алексей Тимофеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Смолюк Алексей Тимофеевич

ГЛАВА 1. Обзор литературы

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Выделение, отбор и оценка физиологического состояния папиллярных мышц

2.1.2. Модель морфофункциональной единицы миокарда

2.1.3. Методика разрешения состояния модели

2.2. Экспериментальный программно-аппаратный комплекс

2.3. Экспериментальный протокол

2.4. Обработка экспериментальных данных

2.5. Алгоритмы верификации параметров модели

ГЛАВА 3. Анализ статических характеристик вязкоупругости неоднородного миокарда

3.1. Экспериментальная модель неоднородного миокарда в пассивном состоянии

3.2. Математическое моделирование неоднородной мышечной системы при последовательном соединении блоков

3.3. Модель неоднородного функционального мышечного волокна

ГЛАВА 4. Анализ динамических характеристик вязкоупругих свойств неоднородного миокарда

4.1. Экспериментальное исследование эволюции петли вязкоупругого гистерезиса миокардиальной ткани на разных частотах

4.2. Математическое моделирование динамических характеристик

миокарда

4.2.1. Анализ статических зависимостей «сила - деформация»,

воспроизводимых математической моделью, составленной из

однородных блоков

2

4.2.2. Анализ статических зависимостей «сила - деформация», воспроизводимых математической моделью, составленной из неоднородных блоков

4.3. Математическая модель миокардиальной пластины, имитирующая различные патологические состояния сердечной мышцы

4.3.1. Математическая модель вязкоупругих характеристик постинфарктного рубца

4.3.2. Математическая модель вязкоупругих характеристик патологически гипертрофированного миокарда

4.4. Математическое моделирование эволюции петли вязкоупругого гистерезиса миокардиальной ткани на разных частотах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Модель базового блока

Метод Эйлера

л

Коэффициент достоверности аппроксимации Я

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Неоднородность структуры и функций миокарда лежит в основе одной из фундаментальных парадигм работы сердца. Неоднородность различной природы наблюдается на всех уровнях организации миокарда у разных животных [25, 113, 114]. Показано, что морфология, механические, электрические и биохимические свойства кардиомиоцитов в стенке желудочка сердца неодинаковы, причем не только в патологически измененном миокарде [40, 68], но и в здоровом сердце [15, 27, 72, 132]. Неоднородность миокарда является его неотъемлемым свойством, которое лежит в основе функциональной однородности механического отклика («однородность - из неоднородности») [155]. Взаимодействие интактных и поврежденных сегментов стенки желудочка существенным образом влияет на насосную функцию сердца [17]. Ремоделирование миокарда при различных патологических состояниях (например: при гипертрофии, ишемии, миокардите и т.п.) сопровождается неоднородными изменениями структурных и функциональных характеристик ткани [147]. В целом ремоделирование представляет собой адаптационный механизм, функционирование которого возможно только при наличии прямой и обратной связей между контрактильными свойствами сердечной мышцы и свойствами биологического материала, составляющего мышцу [43].

Следует отметить, что до настоящего времени нет полного понимания физиологической и патофизиологической значимости неоднородности сердечной мышцы. В натурном эксперименте на целом сердце сложно определить вклад неоднородности в формирование сократительной функции миокарда по нескольким причинам. Во-первых, не представляется возможным оценить механическую активность отдельного сегмента стенки

полости сердца, поскольку каждый из них располагается в окружении группы других и подвержен их влиянию. Во-вторых, управлять степенью неоднородности деформаций в пределах одного сегмента затруднительно. Это представляет собой самостоятельную проблему, решение которой в настоящее время возможно лишь в рамках совокупного экспериментального [89] и математического моделирования [175] изучаемого феномена.

Для решения этой проблемы экспериментальными методами предложен метод исследования двух механически соединенных препаратов миокарда [178]. При этом соединение двух препаратов вносило существенные искажения, избежать которые позволил разработанный в нашей лаборатории метод «дуплетов» [91, 105]. Его модификациями являются моделирование взаимодействия двух математических моделей активной мышцы - «виртуальный дуплет», - и взаимодействие модели и мышцы в активном состоянии при сокращении в реальном масштабе времени - «гибридный дуплет» [91, 105]. Кроме того, выполнен ряд работ, посвященных разработке различных моделей, имитирующих характеристики миокарда в пассивном состоянии. Для этого используют различные одномерные модели [154], структурные модели [43, 82], пороупругие модели [177], конечно-элементный анализ [109, 123, 148], данные ядерно-магнитного резонанса [16].

Однако нам не известны модели, учитывающие взаимосвязь между

структурой и функцией неоднородного миокарда в едином

морфофункциональном комплексе, отражающем фундаментальные

характеристики вязкоупругой ткани. Наряду с имеющимися работами,

посвященными исследованию неоднородности механических свойств

активного миокарда [91, 158, 163, 175, 178], наблюдается недостаток

информации о поведении неоднородной миокардиальной ткани в пассивном

состоянии. Так же, мало изучено влияние различных типов локальной

неоднородности вязкоупругих характеристик сегментов стенки желудочка на

5

формирование глобального механического отклика целого органа. Существенно, что связь между свойствами миокарда как материала и его активными характеристиками носит фундаментальный характер и лежит в основе механизмов регуляции сократимости. Так, вязкоупругие свойства миокарда модулируют параметры камер сердца в диастолу (например, наполняемость), что во многом определяет скорость укорочения кардиомиоцитов и ударный выброс [1, 112, 134]. Кроме того, геометрия миокарда (структурная организация кардиомиоцитов, окруженных соединительно-тканным каркасом) определяется именно механическими свойствами ткани (вязкость и жесткость).

Исследование вклада различных типов неоднородности функциональных и структурных свойств ткани сердца в регуляцию его насосной функции является важной проблемой современной кардиологии и биомеханики. При решении этой проблемы актуальной задачей становится оценка влияния неоднородности локальных вязкоупругих характеристик и неоднородности геометрических параметров сегментов стенки на глобальные механические характеристики миокардиальной ткани и ее глобальный отклик в ответ на деформацию в норме и при патологии. На данный момент такая оценка возможна только при создании, верификации и анализе экспериментальных и математических моделей, имитирующих неоднородность структурно-функциональных свойств сердечный ткани.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неоднородность вязкоупругих свойств миокарда. Модель и эксперимент»

Цель работы

Разработать новый класс экспериментальных и математических моделей, имитирующих неоднородность механических свойств миокарда, и определить вклад локальной неоднородности геометрических и механических свойств изолированного препарата миокарда в его результирующий вязкоупругий отклик.

Задачи:

1. Разработать простейшую математическую модель неоднородной вязкоупругой системы, состоящую из двух блоков, каждый из которых имитирует морфофункциональную единицу миокарда.

2. Провести биомеханические эксперименты с изолированными препаратами миокарда и с последовательным мышечным дуплетом для проверки адекватности разработанной математической модели.

3. В численных экспериментах на модели воспроизвести вязкоупругие свойства неоднородного мышечного волокна конечной длины.

4. Разработать базовую модель, учитывающую поперечные связи между морфофункциональными единицами миокарда (блоками) для воспроизведения пространственной структуры ткани миокарда.

5. Провести численные эксперименты на базовой модели для определения вклада локальной геометрической и механической неоднородности различных типов в результирующий вязкоупругий отклик образца миокарда.

Научная новизна

1. Впервые разработана простейшая математическая модель вязкоупругих свойств геометрически и реологически неоднородной мышечной системы и проверена на адекватность по собственным, экспериментально полученным, данным о статических и динамических

характеристиках изолированных препаратов миокарда желудочка крысы.

2. Впервые на модели воспроизведен эффект ремоделирования при адаптации миокарда к изменению нагрузки за счет взаимной компенсации вязкоупругих и геометрических параметров.

3. Впервые экспериментально установлены эффекты, являющиеся следствием неоднородности вязкоупругих свойств миокарда:

- во-первых, при включении препаратов в дуплет происходит адаптивная подстройка их геометрических параметров, которая проявляется в расширении диапазона деформация элементов дуплета по сравнению с диапазоном в изолированном состоянии;

- во-вторых, показано, что механические свойства отдельных составляющих неоднородного последовательного дуплета не изменяются.

4. В экспериментальном исследовании динамических характеристик изолированного препарата миокарда крысы установлено:

- влияние концентрации ионов кальция на вязкоупругие свойства миокарда;

- относительное постоянство величины работы, совершаемой мышцей в ходе цикла «растяжение-сжатие» в физиологическом диапазоне деформаций.

5. Разработана базовая модель мышечной пластины миокарда, в которой реализован принцип подобия структуры, присущий биологическим тканям. Модель учитывает поперечные связи между морфофункциональными единицами миокарда (блоками) для имитации пространственной структуры и вязкоупругих свойств ткани миокарда как элемента гибридной системы для проведения биомеханических испытаний. В численных экспериментах на базовой модели впервые

воспроизведены процессы ремоделирования миокарда при патологических состояниях (постинфарктный рубец и гипертрофия). 6. Впервые в численных экспериментах установлен вклад дисперсии характеристик вязкоупругости и геометрических параметров блоков в глобальный отклик системы, который проявляется:

- во-первых, в неаддитивном совмещении индивидуальных статических и динамических характеристик блоков модели в изоляции в глобальную характеристику неоднородной системы;

- во-вторых, в расширении рабочего диапазона деформаций элементов неоднородной системы по сравнению их изолированным состоянием и системой, составленной из однородных элементов.

Научно-практическая значимость

В работе предложен новый подход к анализу эффектов неоднородности вязкоупругих свойств биологических тканей. Разработан целый класс экспериментальных и математических моделей, позволяющих исследовать влияние неоднородности различных типов на результирующий отклик рассматриваемых систем в простейшей реализации. В математической модели применены методы оптимизации, которые могут быть использованы другими исследователями при создании масштабных структур различных биологических тканей. Результаты, полученные в работе на препаратах миокарда, необходимо учитывать при создании моделей целого сердца и искусственных тканей. Теоретическая значимость работы представлена эффектами, обнаруженными впервые при исследовании неоднородных вязкоупругих свойств миокарда, что следует учитывать при разработке методических и учебных материалов, в частности, по биомеханике сердечной мышцы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В миокардиальной ткани неоднородность по геометрическим характеристикам может быть компенсирована неоднородностью по механическим характеристикам и наоборот.

2. При объединении неоднородных препаратов миокарда в экспериментальной модели последовательного мышечного дуплета происходит адаптивная подстройка длин каждого из элементов дуплета, расширяющая диапазон испытываемых деформаций, по сравнению с их поведением в изолированном состоянии.

3. В физиологическом диапазоне частот цикла «растяжение-сжатие» наблюдается линейная зависимость энергии, рассеиваемой в единицу времени, от частоты повторения циклов.

4. Удаление ионов кальция из мышцы и из раствора, в который она погружена, приводит к снижению вязкости и жесткости препаратов миокардиальной ткани.

5. Для определения влияния неоднородности локальных механических и геометрических характеристик на глобальные вязкоупругие свойства ткани сердца необходимо использовать математические модели, в которых раздельно описан вклад основных структурных компонентов миокарда, определяющих его жесткость и вязкость.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты необходимо учитывать при диагностике ультразвуковыми методами состояния сократимости миокарда больных в клинике и при исследовании с применением ядерно-магнитного резонанса; результаты отражены при чтении лекций на кафедре нормальной физиологии УГМУ по курсу «сердечно-сосудистая система».

Личное участие автора в получении результатов

Автор участвовал в разработке методики и протокола экспериментов и анализе данных совместно с научным руководителем д.б.н. Ю.Л. Проценко. Автором разработаны 3D математические модели неоднородного мышечного волокна и миокардиальной пластины. Автором разработан метод оптимального расчета состояния математических моделей, а также программные модули для обработки результатов численных экспериментов на модели. В получении ряда результатов, их анализе и интерпретации помимо автора участвовали Л.Т. Смолюк, А.А. Балакин, Р.В. Лисин.

Апробация работы

Основные положения и результаты доложены на конференциях:

1. Международный Симпозиум «Биологическая подвижность: фундаментальная и прикладная наука» (Пущино, 2012).

2. IX Всероссийская школа-семинар "Математическое моделирование и биомеханика в современном университете" (Дивноморское, 2014).

3. XI Всероссийская конференция «Биомеханика-2014» (Пермь, 2014).

4. 21st Congress of the European Society of Biomechanics (Prague, 2015).

5. XI Всероссийского съезда по фундаментальным проблемам теоретической и прикладной механики (Казань, 2015)

6. Российская конференция с международным участием «Экспериментальная и Компьютерная Биомедицина» (Екатеринбург, 2016).

7. XI Международный симпозиум «Биологическая подвижность» (Пущино, 2016).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано девять работ в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка цитируемых источников, включающего 182 источника, а также приложения. Работа содержит 44 рисунков и 14 таблиц.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

Морфофункциональная единица миокарда

Свойства любой системы, построенной из элементов, определяются не только свойствами составных частей, но их взаимодействием, а также организацией связей между ними. Поэтому их топология представляет собой предмет изучения при определении роли локальных свойств. Теория распределенных систем важна для биологических приложений в широком плане, поскольку биологические системы представлены, по крайней мере, на двух уровнях организации - клеточном и тканевом. Диапазон свойств элементов этих уровней принципиально различны, но, поскольку их природа одинакова («принцип квазифрактальности»), то на каждом из этих уровней могут решаться одинаковые задачи [10].

В последние годы биологические ткани стали занимать особое место в биофизических исследованиях. С одной стороны, это происходит ввиду актуальности некоторых приложений (модель фибрилляции сердца, волновые процессы в нервных тканях и т.д.), а с другой стороны - благодаря большой теоретической значимости проводимых исследований для предсказания новых феноменов и использования их результатов в клинической практике (например, теория нейронных сетей, теория электрических синцитиев и т.д.) и разработки новых биоматериалов. Теоретический интерес к моделям биологических тканей вызван тем, что они охватывают широкий спектр неоднородных систем с разной степенью сложности организации.

Большое количество однотипных (часто, клеточных) элементов, определяющих какое-либо функциональное свойство, и однородный способ организации межклеточных связей - таковы общие свойства любых тканевых моделей, которые согласуются с обычным биологическим определением

ткани как сообщества однотипных клеток, коллективно решающих общую задачу (выполняющих одинаковую функцию) [11]. Если построить более общее формальное определение с учетом биологического и математического подхода, то будем иметь следующее: ткань - однородное геометрически ограниченное множество пространственно распределенных и функционально взаимодействующих нелинейных, неоднородных элементов (например, клеток). Биологическая специфика структурированной системы или среды возникает в определении свойств составляющих ее элементов и свойств взаимодействий между ними [10].

В литературе давно отмечен тот факт, что при всем разнообразии внешних форм многоклеточных организмов структура их тканей ограничена сравнительно небольшим набором конструкций, закономерное возникновение которых у различных животных получило название гистологических параллелизмов [115]. Это свидетельствует о том, что количество возможных тканевых структур (топологий) ограничено, и пока неизвестны закономерности такого ограничения [7].

Определение набора возможных конструкций различных

биологических тканей является весьма существенной задачей, т.к. ее

решение послужило бы базой для прогнозирования возможных тканевых

изменений в норме и при патологии, а также для своевременного

диагностирования последней. Предполагается, что попытка решения данной

проблемы должна быть основана на концепции модульного строения тканей

[7]. Суть этой концепции сводится к следующему: предполагается, что ткани

построены из структурных клеточных модулей, объединяющих клетки и

окружающие их элементы ткани в морфофункциональные единицы тканей -

«гистионы». Это минимально возможная группа клеток, включающая в себя

все составляющие ткань клеточные типы, взятые в такой пропорции и

объединенные такими межклеточными взаимодействиями, которые

свойственны самой ткани в целом [7]. Они представляют собой

14

самостоятельный уровень биологической топологии, находящийся между уровнями клеток и тканей. Сами же ткани рассматриваются как результат систематизации гистионов в более сложные структурные образования. Актуальность выделения подобных единиц в современной биофизике обусловлена успехами в области трехмерного проектирования полимерных материалов с использованием 3^-принтеров. Создание таких материалов значительно упрощается наличием структурно-функциональной матрицы еще на ранних этапах проектирования геометрии полимерной структуры и задания ее свойств. Поэтому определение «ячеек» (структурных элементов) такой матрицы логически вытекает из самой постановки задачи проектирования материала.

Чаще всего под «морфофункциональной единицей» понимают наименьшую структурную часть органа (физиологической системы), способную воспроизводить весь комплекс функций этого органа (системы), сопутствующих основной, без которых выполнение основной функции невозможно. Кроме того, следует отметить, что такая единица должна быть гистологически замкнутым объектом, содержащим все необходимые компоненты для поддержания собственной функции (геометрическая и механическая целостность, нервные волокна, питание, секреторная функция и т.д.). Указанная поправка значительно расширяет исходный термин, который правильнее было бы определить либо как функциональная единица, либо как структурная единица, лежащая в основе более широкого топологического образования - морфофункциональной единицы.

Таким образом, в дальнейшем будем определять понятие «морфофункциональная единица биологической ткани (системы)» как наименьший многократно повторяющийся относительно обособленный структурный элемент ткани, обладающий всеми необходимыми компонентами для обеспечения основной функции целого органа.

Предметом нашего исследования является мышечная ткань сердца -миокард. Миокард представляет собой высокоорганизованную ткань, в состав которой входят клетки различных типов, включающие клетки гладкой мускулатуры, фибробласты и кардиомиоциты [120]. В условиях сформулированной задачи исследования необходимо определить морфофункциональную единицу сердечной мышцы. Для этого рассмотрим основные компоненты миокардиальной ткани.

Хотя по размерам и занимаемому объему кардиомиоциты доминируют в миокарде, по количеству клеточных элементов превалируют фибробласты. Кардиомиоциты занимают примерно 75% объема нормальной миокардиальной ткани, но в то же время кардиомиоциты составляют лишь 30-40% общего числа клеток миокарда. Оставшееся большинство составляют фибробласты. Фибробласты обнаруживаются по всей толще сердечной ткани: они связывают пустоты между слоями миокарда и окружают миоциты, так что каждый кардиомиоцит становится тесно связанным с фибробластами в сердечной ткани в норме. Патологические состояния часто сопровождаются ремоделированием миокарда, включающим фиброз (т.е. чрезмерное увеличение доли соединительной ткани). Между тем, рост фиброзной ткани основан на поддержании потенциала разрастания фибробластов (как правило, отсутствующего в миоцитах сердец взрослых особей) и синтезе белков внеклеточного матрикса [30, 63].

Фибробласты влияют на развитие структуры миокарда, передачу

клеточных сигналов и электромеханическую функцию здорового и

патологически измененного миокарда [65, 75, 110]. Фибробласты являются

обязательными составляющими внеклеточного матрикса. Они широко

распространены в организме большинства позвоночных и ассоциируются с

различными формами соединительной ткани. Фибробласты традиционно

определяются как клетки мезенхимального происхождения, которые

производят интерстициальный коллаген. Однако синтез или отложение

16

коллагена обычно не определяется в контексте присутствия фибробластов. Напротив, классификация клеток часто основана на морфологических характеристиках и/или потенциале разрастания.

Важно отметить, что фибробласты являются, главным образом, подвижными клетками, которые содержат актин (в основном альфа-актин гладких мышц) и миозин [30, 63]. Фибробласты дают вклад в структурные, биохимические, механические и электрические свойства миокарда [31, 32, 73, 75, 111]. Фибробласты играют роль в поддержке структуры миокардиальной ткани, что включает в себя гомеостаз и выработку факторов, отвечающих за подержание баланса между синтезом и деградацией компонентов соединительной ткани (например, цитокинов, факторов роста и металлопротеиназы). При сердечнососудистых заболеваниях фибробласты играют центральную роль в процессе ремоделирования миокарда, который включает в себя гипертрофию кардиомиоцитов, миграцию и разрастание фибробластов, а также изменения в структуре внеклеточного матрикса сердца [86, 111]. Чрезмерное разрастание фибробластов и увеличение содержания белков внеклеточного матрикса индуцирует увеличение жесткости миокарда - важного патофизиологического признака сердечной дисфункции [122, 125]. Ремоделирование фиброзной ткани связывают с увеличением экспрессии металлопротеиназы и гуморальных факторов, таких как TGF-в, ангиотензина-II, эндотелин-I и фактор-а некроза опухолей.

Обнаружено, что фибробласты и миоциты тесно взаимосвязаны в

процессе механической стимуляции (по крайне мере in vitro) [98]. Например,

высвобождение факторов роста, вызванное миоцитами в ходе растяжения,

существенно влияет на отклик фибробластов, который в нормальных

условиях ассоциируется с механической стимуляцией [38], включающей

разрастание клеток [75], синтез коллагена и изменения в экспрессии генов

[33]. В свою очередь, фибробласты, сопряженные с миоцитами, могут

усиливать гипертрофический отклик миоцитов при растяжении путем

17

увеличения производства эндотелина и ангиотензина II [52]. Таким образом, механически модулированное взаимное влияние миоцитов и фибробластов оказывается важным для роста миоцитов, распространения фибробластов и обновления внеклеточного матрикса [84, 101].

Фибробласты отвечают на механические стимулы, такие как сократительная активность окружающего миокарда или внешнее растяжение, изменениями их мембранного потенциала [60]. Такие потенциалы генерируются с участием неспецифических катионных каналов, активируемых при деформации и пропускающих ионы № , K и Ca2+ [55]. Однако механизм, который связывает электрофизиологию фибробластов с активностью кардиомиоцитов, остается неясным. Существует гипотеза, что это происходит посредством, так называемого, <^ар-]ипс^оп»-сопряжения фибробластов и кардиомиоцитов [64, 97]. Считается, что такое гетерогенное сопряжение поддерживает синхронизацию спонтанной активности удаленных друг от друга кардиомиоцитов, связанных только посредством фибробластов [44, 49].

Основным функциональным клеточным компонентом миокарда, реализующим функцию сократимости, являются кардиомиоциты -вытянутые мышечные клетки с несколькими ответвлениями, покрытые поверх плазмолеммы базальной мембраной [6]. Кардиомиоциты агрегированы вместе особыми структурами - вставочными (интеркалярными) дисками в мышечные пластины, которые образуют трехмерную сеть и связаны между собой соединительнотканными перимизиальными волокнами. В результате образуется трехмерная ортотропная сеть из клеточных тяжей, что обеспечивает синхронность сокращения во время систолы. Рассмотрим кратко основные функциональные компоненты кардиомиоцита, обеспечивающие выполнение его основной функции.

Сарколемма является специализированным структурным компонентом миоцита. Сарколемма имеет внутренний слой - плазматическую мембрану, которая состоит из липидного двойного слоя, содержащего гидрофильные головки и гидрофобные «хвосты» с заключенными между ними белковыми молекулами, и наружного слоя - базальной мембраны. Такая конфигурация позволяет сарколемме взаимодействовать с внутри- и внеклеточной средой. Сарколемма формирует в миоците два специализированных региона: интеркалярные диски и систему Т-трубочек.

Интеркалярные диски формируют особые межклеточные связи, необходимые для последовательного механического сцепления кардиомиоцитов, а также являются проводниками тока с наименьшим омическим сопротивлением. Они способствуют более быстрому распространению электрического сигнала в виде потенциала действия между миоцитами. Т-трубочки - инвагинации сарколеммы, - формируют барьер между внутри- и внеклеточным пространством; служат важным структурным компонентом в электро-механическом сопряжении [120].

Цитоскелет кардиомиоцитов формирует важную структурную среду взаимодействия между внеклеточным пространством и сократительным аппаратом. Многие белки цитоскелета обуславливают вязкоупругое поведение миоцита и предотвращают перерастяжение миофиламентов сократительного аппарата. Кроме того, белки цитоскелета - тубулины, -принимают участие в передаче механических сигналов. Было показано, что плотность и организация у#-тубулина внутри кардиомиоцита напрямую влияет на сократительную функцию клетки [116].

Таким образом, несмотря на то, что цитоскелет длительное время считался статическим компонентом миоцита, сложное взаимодействие его белков и механочувствительность напрямую влияет на форму и функцию кардиомиоцита.

Саркоплазматический ретикулум - органелла миоцита, регулирующая концентрацию ионов

Ca в миоплазме [153, 156]. Он формирует особые структурные регионы миоцита, находящиеся в тесной связи с сарколеммой и Т-тубулярной системой. В частности, играет одну из ведущих ролей в обеспечении электромеханичского сопряжения [131, 142, 146, 153].

Фундаментальным сократительным элементом кардиомиоцита является саркомер, содержащий белковые компоненты сократительного аппарата. Саркомер состоит из толстых миозиновых и тонких актиновых филаментов; длина саркомера в расслабленном состоянии составляет 1.8 мкм, а при растяжении - 2.4 мкм [167]. При изменении концентрации кальция происходит циклическое взаимодействие между этими белками в виде обратимого смещения их друг относительно друга. Что приводит к развитию механического напряжения внутри кардиомиоцита, т.е. к сокращению.

Однако при рассмотрении вязкоупругих свойств миокарда следует

иметь ввиду, что упругость саркомеров определяется белком тайтином

(иначе коннектин). Молекулярная масса молекулы тайтина составляет ~3.5

MDa [42]. Тайтин одним концом крепится к 7-диску (граница между двумя

саркомерами, имеющая вид темной полосы на электронно-микроскопических

фотографиях), далее - тянется вдоль миозиновой нити до М-линии

(центральный регион саркомера) [42]. Основные функции тайтина:

поддержание геометрической однородности саркомера в пределах

центрального региона; предотвращение перерастяжения саркомера;

ограничение неоднородности длин саркомеров вдоль миофибрилл и

определение пассивной жесткости миокарда во время диастолы [42].

Растяжимый регион тайтина расположен в 1-диске саркомера (светлая

изотропная полоса на электронно-микроскопических фотографиях). Вблизи

Z-диска тайтин связывается с актином, что делает этот регион молекулы

тайтина функционально жестким. При этом большая часть молекулы

20

проявляет свойства пружины, развивающей пассивную силу [70]. Упругая часть тайтина состоит из нескольких структурно неоднородных сегментов. Среди них можно выделить ]£-домен, РЕУК-домен, №А или №ВА элемент и специфичный №В-и элемент. В пределах физиологического диапазона длин саркомеров пассивная сила, развиваемая ими в миокарде, определяется растяжением РЕУКа-домена и №В-Ц элемента [70].Несмотря на то, что тайтин не принимает участия в развития мышечного сокращения, интересна взаимосвязь между процессами, которые сопровождают активацию актин-миозиновых комплексов, и силой, развиваемой при деформации молекул тайтина. В частности, актуальной проблемой является оценка влияния концентрации ионов кальция на упругие свойства этого белка. В ряде работ на трабекулах показано, что существует взаимосвязь между жесткостью молекулы РЕУКа-домена и концентрацией ионов кальция [42, 129, 160]. Однако результаты этих исследований противоречивы и не объясняют механизм изменения свойств жесткости молекул тайтина в миокарде.

Мышечный пучок является наименьшим тканевым структурным комплексом, на уровне которого в миокарде реализуется координированное взаимодействие потока нутриентов, лимфотока и интермедиального обмена, как функции системы микроциркуляции. Это сближает мышечный пучок с указанным определением морфофункционального элемента, объединяющего рабочие миокардиальные клетки, строму, микрососудистые и нервные структуры ткани. Но мышечный пучок не является геометрически замкнутым элементом, а является частью более крупной структуры - мышечной пластины.

Идея о том, что сердечная ткань состоит из дискретных мышечных слоев, не нова [14]. В течение нескольких десятилетий основной была гипотеза, согласно которой желудочки сердца состоят из вложенных мышечных пучков, каждый из которых характеризуется четко определенной

спиральной траекторией волокна, идущего от верхушки до основания.

21

Однако количественные исследования ориентации мышечных волокон в пределах стенки желудочков подвергают сомнению такую точку зрения [108]. В настоящее время миокард желудочков рассматривается как непрерывная ортотропная структура, состоящая из ветвящихся пластин, в которой ориентация мышечных волокон плавно меняется вдоль и в радиальном направлении по толщине стенки желудочка. Миокард функционирует как единый электрический и механический синцитий вследствие регулярных анастомозов между соседними кардиомиоцитами и пластинами. С другой стороны, существуют убедительные доказательства существования разрывов (дискретных элементов) в архитектуре миокарда, как на макроскопическом, так и на микроскопическом уровнях [18].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смолюк Алексей Тимофеевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мархасин В.С., et al. Электромеханическая неоднородность миокарда. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. V. 90(8). P. 1060-1076.

2. Мархасин В.С., et al. Биомеханика неоднородного миокарда. // Екатеринбург: УрО РАН. 1999. V. 254.

3. Неуймин Я.Г. Модели в науке и технике. История, теория, практика. 1984. Ленинград. Издательство "Наука" C.

4. Проценко Ю.Л., et al. Сократимость миокарда правого желудочка самцов и самок крыс при физиологической и патологической гипертрофии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. V. 162(9). P. 281-283.

5. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математические модели в биофизике. 1975. Москва. Главная редакция физико-математической литературы издательства "Наука" C.

6. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. 1982. Ленинград. НАУКА. 288 C.

7. Савостьянов Г.А. Основы структурной гистологии. Пространственная организация эпителиев. 2005. СПб. Наука. 376 C.

8. Смолюк Л.Т. Экспериментальное и теоретическое исследование вязкоупругих свойств папиллярной мышцы: Автореф. дис. канд. физ.-мат. наук. 2011. Пущино. 20 C.

9. Смолюк Л.Т., Проценко Ю.Л. Механические свойства пассивного миокарда: эксперимент и математическая модель. // Биофизика. 2010. V. 55(5). P. 905-909.

10. Смолянинов В.В. Математические модели биологических тканей. 1980. Москва. Наука. 368 C.

11. Штер Ф., Мелендорф В. Учебник гистологии. 1936. Москва. Биомедгиз C.

12. Alastrue V., Rodriguez J., Calvo B., Doblare M. Structural damage models for fibrous biological soft tissues. // International Journal of solids and Structures. 2007. V. 44(18). P. 5894-5911.

13. Allen D.G., Kentish J.C. The cellular basis of the length-tension relation in cardiac muscle. // J Mol Cell Cardiol. 1985. V. 17(9). P. 821-840.

14. Anderson R.H., et al. The three-dimensional arrangement of the myocytes in the ventricular walls. // Clin Anat. 2009. V. 22(1). P. 64-76.

15. Antzelevitch C., Fish J. Electrical heterogeneity within the ventricular wall. // Basic Res Cardiol. 2001. V. 96(6). P. 517-27.

16. Asner L., et al. Estimation of passive and active properties in the human heart using 3D tagged MRI. // Biomech Model Mechanobiol. 2016. V. 15(5). P. 1121-39.

17. Aversano T., Marino P.N. Effect of ischemic zone size on nonischemic zone function. // Am J Physiol. 1990. V. 258(6 Pt 2). P. H1786-95.

18. Axel L., Wedeen V.J., Ennis D.B. Probing dynamic myocardial microstructure with cardiac magnetic resonance diffusion tensor imaging. // J Cardiovasc Magn Reson. 2014. V. 16. P. 89.

19. Badir S., Mazza E., Zimmermann R., Bajka M. Cervical softening occurs early in pregnancy: characterization of cervical stiffness in 100 healthy women using the aspiration technique. // Prenatal diagnosis. 2013. V. 33(8). P. 737-741.

20. Balakin A., Lisin R., Smoluk A., Protsenko Y. Alternative Approach for Studying Contractility of the Isolated Muscle Preparations in Real-Time Mode. // J. Biomedical Science and Engineering. 2015. V. 8. P. 643-652.

21. Barbarino G., Jabareen M., Mazza E. Experimental and numerical study of the relaxation behavior of facial soft tissue. // PAMM. 2009. V. 9(1). P. 8790.

22. Barra J.G., et al. Assessment of smooth muscle contribution to descending thoracic aortic elastic mechanics in conscious dogs. // Circ Res. 1993. V. 73(6). P. 1040-50.

23. Bashey R.I., Martinez-Hernandez A., Jimenez S.A. Isolation, characterization, and localization of cardiac collagen type VI. Associations with other extracellular matrix components. // Circ Res. 1992. V. 70(5). P. 1006-17.

24. Bischoff J.E., Arruda E.M., Grosh K. A rheological network model for the continuum anisotropic and viscoelastic behavior of soft tissue. // Biomech Model Mechanobiol. 2004. V. 3(1). P. 56-65.

25. Bondarenko V.E., Rasmusson R.L. Transmural heterogeneity of repolarization and Ca2+ handling in a model of mouse ventricular tissue. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010. V. 299(2). P. H454-69.

26. Brady A.J. Mechanical properties of isolated cardiac myocytes. // Physiol Rev. 1991. V. 71(2). P. 413-28.

27. Brutsaert D.L. Nonuniformity: an important physiological modulator of the contractile performance of the normal heart. // Verh K Acad Geneeskd Belg. 1985. V. 47(4). P. 257-86.

28. Buerzle W., et al. Multiaxial mechanical behavior of human fetal membranes and its relationship to microstructure. // Biomech Model Mechanobiol. 2013. V. 12(4). P. 747-62.

29. Bustamante C., Marko J.F., Siggia E.D., Smith S. Entropic elasticity of lambda-phage DNA. // Science. 1994. V. 265(5178). P. 1599-600.

30. Camelliti P., Borg T.K., Kohl P. Structural and functional characterisation of cardiac fibroblasts. // Cardiovasc Res. 2005. V. 65(1). P. 40-51.

31. Camelliti P., et al. Spatially and temporally distinct expression of fibroblast connexins after sheep ventricular infarction. // Cardiovasc Res. 2004. V. 62(2). P. 415-25.

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

Camelliti P., Green C.R., LeGrice I., Kohl P. Fibroblast network in rabbit sinoatrial node: structural and functional identification of homogeneous and heterogeneous cell coupling. // Circ Res. 2004. V. 94(6). P. 828-35. Carver W., et al. Collagen expression in mechanically stimulated cardiac fibroblasts. // Circ Res. 1991. V. 69(1). P. 116-22.

Caulfield J.B., Borg T.K. The collagen network of the heart. // Lab Invest. 1979. V. 40(3). P. 364-72.

Cazorla O., et al. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness. // Circ Res. 2000. V. 86(1). P. 59-67. Cazorla O., Le Guennec J.Y., White E. Length-tension relationships of subepicardial and sub-endocardial single ventricular myocytes from rat and ferret hearts. // J Mol Cell Cardiol. 2000. V. 32(5). P. 735-44. Cazorla O., et al. Transmural stretch-dependent regulation of contractile properties in rat heart and its alteration after myocardial infarction. // FASEB J. 2005. V. 19(1). P. 88-90.

Clarke M.S., et al. Contraction-induced cell wounding and release of fibroblast growth factor in heart. // Circ Res. 1995. V. 76(6). P. 927-34. Costa K.D., Takayama Y., McCulloch A.D., Covell J.W. Laminar fiber architecture and three-dimensional systolic mechanics in canine ventricular myocardium. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 1999. V. 276(2). P. H595-H607.

Edvardsen T., et al. Quantitative assessment of intrinsic regional myocardial deformation by Doppler strain rate echocardiography in humans: validation against three-dimensional tagged magnetic resonance imaging. // Circulation. 2002. V. 106(1). P. 50-6.

Feinberg A.W., et al. Controlling the contractile strength of engineered cardiac muscle by hierarchal tissue architecture. // Biomaterials. 2012. V. 33(23). P. 5732-41.

Fujita H., et al. Titin isoform-dependent effect of calcium on passive myocardial tension. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. V. 287(6). P. H2528-34.

Fung Y.C. Biomechanics: mechanical properties of living tissues. B 2nd h. 1993. New York. Springer C.

Gaudesius G., Miragoli M., Thomas S.P., Rohr S. Coupling of cardiac electrical activity over extended distances by fibroblasts of cardiac origin. // Circ Res. 2003. V. 93(5). P. 421-8.

Ghaemi H., Behdinan K., Spence A.D. In vitro technique in estimation of passive mechanical properties of bovine heart part I. Experimental techniques and data. // Med Eng Phys. 2009. V. 31(1). P. 76-82. Ghaemi H., Behdinan K., Spence A.D. In vitro technique in estimation of passive mechanical properties of bovine heart part II. Constitutive relation and finite element analysis. // Med Eng Phys. 2009. V. 31(1). P. 83-91.

47. Gilbert S.H., et al. Visualization and quantification of whole rat heart laminar structure using high-spatial resolution contrast-enhanced MRI. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012. V. 302(1). P. H287-98.

48. Goktepe S., Abilez O.J., Parker K.K., Kuhl E. A multiscale model for eccentric and concentric cardiac growth through sarcomerogenesis. // J Theor Biol. 2010. V. 265(3). P. 433-42.

49. Goshima K. Formation of nexuses and electrotonic transmission between myocardial and FL cells in monolayer culture. // Exp Cell Res. 1970. V. 63(1). P. 124-30.

50. Granzier H.L., Irving T.C. Passive Tension in Cardiac Muscle: Contribution of Collagen, Titin, Microtubules, and Intermediate Filaments. // Biophysical Journal. 1995. V. 68(3). P. 1027-1044.

51. Gurev V., et al. Models of cardiac electromechanics based on individual hearts imaging data: image-based electromechanical models of the heart. // Biomech Model Mechanobiol. 2011. V. 10(3). P. 295-306.

52. Harada M., et al. Significance of ventricular myocytes and nonmyocytes interaction during cardiocyte hypertrophy: evidence for endothelin-1 as a paracrine hypertrophic factor from cardiac nonmyocytes. // Circulation. 1997. V. 96(10). P. 3737-44.

53. Haupt R.L., Haupt S.E. Practical genetic algorithms. 2004. John Wiley & Sons C.

54. Helm P.A., et al. Evidence of structural remodeling in the dyssynchronous failing heart. // Circ Res. 2006. V. 98(1). P. 125-32.

55. Hu H., Sachs F. Stretch-activated ion channels in the heart. // J Mol Cell Cardiol. 1997. V. 29(6). P. 1511-23.

56. Humphrey J.D., Strumpf R.K., Yin F.C. Determination of a constitutive relation for passive myocardium: II. Parameter estimation. // J Biomech Eng. 1990. V. 112(3). P. 340-6.

57. Huyghe J.M., van Campen D.H., Arts T., Heethaar R.M. A two-phase finite element model of the diastolic left ventricle. // J Biomech. 1991. V. 24(7). P. 527-38.

58. Jack J.J.B., Noble D., Tsien R.W. Electric current flow in excitable cells, ed. C. Press. 1975. Oxford C.

59. Jarrousse O. Modified Mass-spring System for Physically Based Deformation Modeling. 2012. Karlsruhe. KIT Scientific Publishing C.

60. Kamkin A., et al. Cardiac fibroblasts and the mechano-electric feedback mechanism in healthy and diseased hearts. // Prog Biophys Mol Biol. 2003. V. 82(1-3). P. 111-20.

61. Kiriazis H., Gibbs C.L. Papillary muscles split in the presence of 2,3-butanedione monoxime have normal energetic and mechanical properties. // Am J Physiol. 1995. V. 269(5 Pt 2). P. H1685-H1694.

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

Kobelev A.V., Kobeleva R.M., Protsenko Y.L., Berman I.V. 2D rheological models for stress relaxation and creep in living soft tissues. // Acta of Bioengineering and Biomechanics. 2005. V. 7(1).

Kohl P., Gourdie R.G. Fibroblast-myocyte electrotonic coupling: does it

occur in native cardiac tissue? // J Mol Cell Cardiol. 2014. V. 70. P. 37-46.

Kohl P., Kamkin A.G., Kiseleva I.S., Noble D. Mechanosensitive fibroblasts

in the sino-atrial node region of rat heart: interaction with cardiomyocytes

and possible role. // Exp Physiol. 1994. V. 79(6). P. 943-56.

Kohl P., Noble D. Mechanosensitive connective tissue: potential influence

on heart rhythm. // Cardiovasc Res. 1996. V. 32(1). P. 62-8.

Kyriacou S., Shah A., Humphrey J. Inverse finite element characterization

of nonlinear hyperelastic membranes. // Journal of Applied Mechanics.

1997. V. 64(2). P. 257-262.

LeGrice I.J., et al. Laminar structure of the heart: ventricular myocyte arrangement and connective tissue architecture in the dog. // Am J Physiol. 1995. V. 269(2 Pt 2). P. H571-82.

Lima J.A., et al. Segmental motion and deformation of transmurally infarcted myocardium in acute postinfarct period. // Am J Physiol. 1995. V. 268(3 Pt 2). P. H1304-12.

Linke W.A., Fernandez J.M. Cardiac titin: molecular basis of elasticity and cellular contribution to elastic and viscous stiffness components in myocardium. // J Muscle Res Cell Motil. 2002. V. 23(5-6). P. 483-97. Linke W.A., et al. PEVK domain of titin: an entropic spring with actin-binding properties. // J Struct Biol. 2002. V. 137(1-2). P. 194-205. Linke W.A., Popov V.I., Pollack G.H. Passive and active tension in single cardiac myofibrils. // Biophys J. 1994. V. 67(2). P. 782-92. Litten R.Z., et al. Heterogeneity of myosin isozyme content of rabbit heart. // Circ Res. 1985. V. 57(3). P. 406-14.

Long C.S., Brown R.D. The cardiac fibroblast, another therapeutic target for mending the broken heart? // J Mol Cell Cardiol. 2002. V. 34(10). P. 1273-8. MacGowan G.A., et al. Noninvasive measurement of shortening in the fiber and cross-fiber directions in the normal human left ventricle and in idiopathic dilated cardiomyopathy. // Circulation. 1997. V. 96(2). P. 535-41. MacKenna D., Summerour S.R., Villarreal F.J. Role of mechanical factors in modulating cardiac fibroblast function and extracellular matrix synthesis. // Cardiovasc Res. 2000. V. 46(2). P. 257-63.

Maher E., Creane A., Lally C., Kelly D.J. An anisotropic inelastic constitutive model to describe stress softening and permanent deformation in arterial tissue. // J Mech Behav Biomed Mater. 2012. V. 12. P. 9-19. Marini G. , et al. A continuum description of the damage process in the arterial wall of abdominal aortic aneurysms. // Int J Numer Method Biomed Eng. 2012. V. 28(1). P. 87-99.

78. Markhasin V.S., et al. Slow force response and auto-regulation of contractility in heterogeneous myocardium. // Prog Biophys Mol Biol. 2012. V. 110(2-3). P. 305-18.

79. Marko J.F., Siggia E.D. Statistical mechanics of supercoiled DNA. // Phys Rev E Stat Phys Plasmas Fluids Relat Interdiscip Topics. 1995. V. 52(3). P. 2912-2938.

80. Martin C., Sun W. Modeling of long-term fatigue damage of soft tissue with stress softening and permanent set effects. // Biomech Model Mechanobiol. 2013. V. 12(4). P. 645-55.

81. Mazza E., et al. Nonlinear elastic-viscoplastic constitutive equations for aging facial tissues. // Biomech Model Mechanobiol. 2005. V. 4(2-3). P. 178-89.

82. Nekouzadeh A., Pryse K.M., Elson E.L., Genin G.M. A simplified approach to quasi-linear viscoelastic modeling. // J Biomech. 2007. V. 40(14). P. 3070-8.

83. Ott H.C., et al. Perfusion-decellularized matrix: using nature's platform to engineer a bioartificial heart. // Nature Medicine. 2008. V. 14. P. 213-221.

84. Pathak M., Sarkar S., Vellaichamy E., Sen S. Role of myocytes in myocardial collagen production. // Hypertension. 2001. V. 37(3). P. 833-40.

85. Penn R.W. Volume changes accompanying the extension of rubber. // Transactions of The Society of Rheology (1957-1977). 1970. V. 14(4). P. 509-517.

86. Perez-Pomares J.M., et al. Origin of coronary endothelial cells from epicardial mesothelium in avian embryos. // Int J Dev Biol. 2002. V. 46(8). P. 1005-13.

87. Pinto J.G. Macroscopic inhomogeneities in the mechanical response of papillary muscles. // Biorheology. 1978. V. 15(5-6). P. 511-22.

88. Pinto J.G., Patitucci P.J. Creep in cardiac muscle. // Am J Physiol. 1977. V. 232(6). P. H553-63.

89. Pinto J.G., Win R. Non-uniform strain distribution in papillary muscles. // Am J Physiol. 1977. V. 233(3). P. H410-6.

90. Plank G., et al. Generation of histo-anatomically representative models of the individual heart: tools and application. // Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2009. V. 367(1896). P. 2257-92.

91. Protsenko Y.L., et al. Hybrid duplex: a novel method to study the contractile function of heterogeneous myocardium. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. V. 289(6). P. H2733-46.

92. Provenzano P., Lakes R., Keenan T., Vanderby R., Jr. Nonlinear ligament viscoelasticity. // Ann Biomed Eng. 2001. V. 29(10). P. 908-14.

93. Pryse K.M., et al. Incremental mechanics of collagen gels: new experiments and a new viscoelastic model. // Ann Biomed Eng. 2003. V. 31(10). P. 128796.

94. Rademakers F.E., et al. Relation of regional cross-fiber shortening to wall thickening in the intact heart. Three-dimensional strain analysis by NMR tagging. // Circulation. 1994. V. 89(3). P. 1174-82.

95. Robinson T.F., Cohen-Gould L., Factor S.M. Skeletal framework of mammalian heart muscle. Arrangement of inter- and pericellular connective tissue structures. // Lab Invest. 1983. V. 49(4). P. 482-98.

96. Robinson T.F., Geraci M.A., Sonnenblick E.H., Factor S.M. Coiled perimysial fibers of papillary muscle in rat heart: morphology, distribution, and changes in configuration. // Circ Res. 1988. V. 63. P. 577-592.

97. Rook M.B., Jongsma H.J., de Jonge B. Single channel currents of homo- and heterologous gap junctions between cardiac fibroblasts and myocytes. // Pflugers Arch. 1989. V. 414(1). P. 95-8.

98. Ruwhof C., et al. Direct, autocrine and paracrine effects of cyclic stretch on growth of myocytes and fibroblasts isolated from neonatal rat ventricles. // Arch Physiol Biochem. 2001. V. 109(1). P. 10-7.

99. Saez P., et al. Anisotropic microsphere-based approach to damage in soft fibered tissue. // Biomechanics and modeling in mechanobiology. 2012. V. 11(5). P. 595-608.

100. Shim J., et al. Modeling of cardiac muscle thin films: pre-stretch, passive and active behavior. // J Biomech. 2012. V. 45(5). P. 832-41.

101. Sil P., Sen S. Angiotensin II and myocyte growth: role of fibroblasts. // Hypertension. 1997. V. 30(2 Pt 1). P. 209-16.

102. Smoluk L.T., et al. Morphological and Viscoelastic Properties of Isiah Rats Myocardium during the Development of Arterial Hypertension. // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2015. V. 101(5). P. 559-71.

103. Smoluk L.T., Lisin R.V., Kuznetsov D.A., Protsenko Y.L. Viscoelastic Properties of Relaxed Papillary Muscle under Physiological Hypertrophy. // Biophysics. 2012. V. 57(4). P. 525-529.

104. Smoluk L.T., Protsenko Y.L. Mechanical Properties of Passive Myocardium: Experiment and Mathematical Model. // Biophysics. 2010. V. 55(5). P. 796-799.

105. Solovyova O., et al. Mechanical inhomogeneity of myocardium studied in parallel and serial cardiac muscle duplexes: experiments and models. // Chaos Solitons & Fractals. 2002. V. 13(8). P. 1685-1711.

106. Solovyova O., et al. Activation sequence as a key factor in spatio-temporal optimization of myocardial function. // Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2006. V. 364(1843). P. 1367-83.

107. Spotnitz H.M., et al. Cellular basis for volume related wall thickness changes in the rat left ventricle. // J Mol Cell Cardiol. 1974. V. 6(4). P. 31731.

108. Streeter D.D., et al. Fiber orientation in the canine left ventricle during systole and diastole. // Circ. Res. 1969. V. 24. P. 339-347.

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

Sun W., Sacks M.S. Finite element implementation of a generalized Fung-

elastic constitutive model for planar soft tissues. // Biomechanics and

Modeling in Mechanobiology. 2005. V. 4(2-3). P. 190-199.

Sun Y., Kiani M.F., Postlethwaite A.E., Weber K.T. Infarct scar as living

tissue. // Basic Res Cardiol. 2002. V. 97(5). P. 343-7.

Sun Y., Weber K.T. Infarct scar: a dynamic tissue. // Cardiovasc Res. 2000.

V. 46(2). P. 250-6.

Sweitzer N.K., Moss R.L. Determinants of loaded shortening velocity in single cardiac myocytes permeabilized with alpha-hemolysin. // Circulation Research. 1993. V. 73. P. 1150-1162.

ter Keurs H.E. The interaction of Ca2+ with sarcomeric proteins: role in function and dysfunction of the heart. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012. V. 302(1). P. H38-50.

ter Keurs H.E., et al. Sarcomere mechanics in uniform and non-uniform cardiac muscle: a link between pump function and arrhythmias. // Prog Biophys Mol Biol. 2008. V. 97(2-3). P. 312-31.

Thompson A.W. On Growth and Form. 1992. Cambridge University Press C.

Tsutsui H., Ishihara K., Cooper G.t. Cytoskeletal role in the contractile dysfunction of hypertrophied myocardium. // Science. 1993. V. 260(5108). P. 682-7.

Vadakkumpadan F., et al., Modeling of whole-heart electrophysiology and mechanics: Toward patient-specific simulations, in Patient-Specific Modeling of the Cardiovascular System. 2010, Springer. p. 145-165. Vadakkumpadan F. , et al. Image-based models of cardiac structure with applications in arrhythmia and defibrillation studies. // J Electrocardiol. 2009. V. 42(2). P. 157 e1-10.

Van den Bogert P., De Borst R., Luiten G., Zeilmaker J. Robust finite elements for 3D-analysis of rubber-like materials. // Engineering Computations. 1991. V. 8(1). P. 3-17.

Walker C.A., Spinale F.G. The structure and function of the cardiac myocyte: a review of fundamental concepts. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1999. V. 118(2). P. 375-82.

Wang V.Y., et al. Modelling passive diastolic mechanics with quantitative MRI of cardiac structure and function. // Med Image Anal. 2009. V. 13(5). P. 773-84.

Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. // Circulation. 1991. V. 83(6). P. 1849-65.

Weickenmeier J., Jabareen M. Elastic-viscoplastic modeling of soft biological tissues using a mixed finite element formulation based on the relative deformation gradient. // Int J Numer Method Biomed Eng. 2014. V. 30(11). P. 1238-62.

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

Wu Y. , et al. Changes in titin and collagen underlie diastolic stiffness diversity of cardiac muscle. // J Mol Cell Cardiol. 2000. V. 32(12). P. 215162.

Zannad F., Dousset B., Alla F. Treatment of congestive heart failure: interfering the aldosterone-cardiac extracellular matrix relationship. // Hypertension. 2001. V. 38(5). P. 1227-32.

Zöllner A.M., Abilez O.J., Böl M., Kuhl E. Stretching skeletal muscle:

chronic muscle lengthening through sarcomerogenesis. // 2012.

Abata E., et al. Study of energy response and resolution of the ATLAS

barrel calorimeter to hadrons of energies from 20 to 350 GeV. // Nuclear

Instruments & Methods in Physics Research Section a-Accelerators

Spectrometers Detectors and Associated Equipment. 2010. V. 621(1-3). P.

134-150.

Allaart C.P., Sipkema P., Westerhof N. Effect of perfusion pressure on diastolic stress-strain relations of isolated rat papillary muscle. // Am J Physiol. 1995. V. 268(3 Pt 2). P. H945-54.

Anderson B.R., Bogomolovas J., Labeit S., Granzier H. The effects of PKCalpha phosphorylation on the extensibility of titin's PEVK element. // J Struct Biol. 2010. V. 170(2). P. 270-7.

Azeloglu E.U., Costa K.D. Cross-bridge cycling gives rise to spatiotemporal

heterogeneity of dynamic subcellular mechanics in cardiac myocytes probed

with atomic force microscopy. // American Journal of Physiology-Heart and

Circulatory Physiology. 2010. V. 298(3). P. H853-H860.

Berridge M.J. Elementary and global aspects of calcium signalling. //

Journal of Physiology-London. 1997. V. 499(2). P. 291-306.

Bogaert J., Rademakers F.E. Regional nonuniformity of normal adult human

left ventricle. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. V. 280(2). P.

H610-20.

Bradley C.P., Pullan A.J., Hunter P.J. Geometric modeling of the human torso using cubic hermite elements. // Annals of Biomedical Engineering. 1997. V. 25(1). P. 96-111.

Brutsaert D.L. Nonuniformity: A Physiologic Modulator of Contraction and Relaxation of the Normal Heart. // JACC. 1987. V. 9(2). P. 341-348. Bueno-Orovio A., et al. Anomalous Diffusion in Cardiac Tissue as an Index of Myocardial Microstructure. // Ieee Transactions on Medical Imaging. 2016. V. 35(9). P. 2200-2207.

Campbell K.B., et al. Similarities between dynamic elastance of left ventricular chamber and papillary muscle of rabbit heart. // Am J Physiol. 1993. V. 264(6 Pt 2). P. H1926-41.

Campbell S.E., Korecky B., Rakusan K. Remodeling of Myocyte Dimensions in Hypertrophic and Atrophic Rat Hearts. // Circulation Research. 1991. V. 68(4). P. 984-996.

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

Ehret A.E., Itskov M. Modeling of anisotropic softening phenomena: Application to soft biological tissues. // International Journal of Plasticity. 2009. V. 25(5). P. 901-919.

Elzinga G., Westerhof N. Isolated cat trabeculae in a simulated feline heart and arterial system. Contractile basis of cardiac pump function. // Circ Res. 1982. V. 51(4). P. 430-8.

Epstein M. The split between remodelling and aging. // International Journal

of Non-Linear Mechanics. 2009. V. 44(6). P. 604-609.

Fomovsky G.M., Holmes J.W. Evolution of scar structure, mechanics, and

ventricular function after myocardial infarction in the rat. // American

Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2010. V. 298(1). P.

H221-H228.

FranziniArmstrong C., Protasi F. Ryanodine receptors of striated muscles: A complex channel capable of multiple interactions. // Physiological Reviews. 1997. V. 77(3). P. 699-729.

Fritz T., Jarrousse O., Dossel O. Adapting a Mass-Spring system to energy density function describing myocardial mechanics. // 4th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering. 2009. V. 22(1-3). P. 2003-2006.

Ghaemi H., Behdinan K., Spence A. On the development of compressible pseudo-strain energy density for elastomers: Part 2 application to finite element. // Journal of Materials Processing Technology. 2006. V. 178(1-3). P. 317-327.

Ghaemi H., Behdinan K., Spence A. On the development of compressible pseudo-strain energy density function for elastomers - Part 1. Theory and experiment. // Journal of Materials Processing Technology. 2006. V. 178(1-3). P. 307-316.

Hasenfuss G., et al. Calcium handling proteins in the failing human heart. // Basic Research in Cardiology. 1997. V. 92. P. 87-93. Hill J.A., et al. Optical Coherence Tomography Imaging of the Patent Ductus Arteriosus: First Known Uses in Congenital Heart Disease. // Cardiology. 2014. V. 128. P. 193-193.

Holzapfel G.A. On large strain viscoelasticity: Continuum formulation and finite element applications to elastomeric structures. // International Journal for Numerical Methods in Engineering. 1996. V. 39(22). P. 3903-3926. Holzapfel G.A., Eberlein R., Wriggers P., Weizsacker H.W. Large strain analysis of soft biological membranes: Formulation and finite element analysis. // Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering. 1996. V. 132(1-2). P. 45-61.

Jarrousse O., Fritz T., Dossel O. A modified Mass-Spring system for myocardial mechanics modeling. // 4th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering. 2009. V. 22(1-3). P. 1943-1946.

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

Jarrousse O., Fritz T., Dossel O. Implicit Time Integration in a Volumetric Mass-Spring System for Modeling Myocardial Elastomechanics. // World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, Vol 25, Pt 4: Image Processing, Biosignal Processing, Modelling and Simulation, Biomechanics. 2010. V. 25. P. 876-879.

Joyner R.W. Effects of the Discrete Pattern of Electrical Coupling on Propagation through an Electrical Syncytium. // Circulation Research. 1982. V. 50(2). P. 192-200.

Kadambi V.J., et al. Cardiac-specific overexpression of phospholamban alters calcium kinetics and resultant cardiomyocyte mechanics in transgenic mice. // Journal of Clinical Investigation. 1996. V. 97(2). P. 533-539. Katsnelson L.B., et al. Electro-mechanical coupling in a one-dimensional model of heart muscle fiber. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2014. V. 29(5). P. 275-284. Katz A.M., Katz P.B. Homogeneity out of heterogeneity. // Circulation. 1989. V. 79(3). P. 712-7.

Katz A.M., Watras J.M., Takenaka H. Calcium Fluxes across the Sarcoplasmic-Reticulum. // Annals of the New York Academy of Sciences. 1982. V. 402(Dec). P. 583-583.

Khokhlova A., Iribe G., Solovyova O. Transmural Differences in Preload-Dependency of CA(2+) Transients in Isolated Cardiomyocytes. // Biophysical Journal. 2016. V. 110(3). P. 99a-99a.

Konovalov P., Solovyova O., Katsnelson L., Markhasin V.S. Combined Mathematical Model of Electrical and Mechanical Activity of Ventricular Cardiomyocytes in Rat. // Journal of General Physiology. 2009. V. 134(1). P. 7A-7A.

Kuhl E., Holzapfel G.A. A continuum model for remodeling in living structures. // Journal of Materials Science. 2007. V. 42(21). P. 8811-8823. Kulke M. , et al. Interaction between PEVK-titin and actin filaments: origin of a viscous force component in cardiac myofibrils. // Circ Res. 2001. V. 89(10). P. 874-81.

Lamberts R.R., et al. Coronary perfusion and muscle lengthening increase cardiac contraction: different stretch-triggered mechanisms. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. V. 283(4). P. H1515-22.

Lanir Y. Plausibility of Structural Constitutive-Equations for Isotropic Soft-Tissues in Finite Static Deformations. // Journal of Applied Mechanics-Transactions of the Asme. 1994. V. 61(3). P. 695-702. Markhasin V.S., et al. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium: development of fundamental experimental and theoretical models. // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. V. 82(1-3). P. 207-220. Monroe R.G., et al. The Anrep effect reconsidered. // J Clin Invest. 1972. V. 51(10). P. 2573-83.

165. Moore R.L., Korzick D.H. Cellular Adaptations of the Myocardium to Chronic Exercise. // Progress in Cardiovascular Diseases. 1995. V. 37(6). P. 371-396.

166. Proske U., Morgan D.L. Do cross-bridges contribute to the tension during stretch of passive muscle? // Journal of Muscle Research and Cell Motility. 1999. V. 20(5-6). P. 433-442.

167. Rowell L.B., Berne R.M. Cardiovascular Physiology - Introduction. // Annual Review of Physiology. 1983. V. 45. P. 137-138.

168. Rudy Y., Quan W.L. A Model Study of the Effects of the Discrete Cellular Structure on Electrical Propagation in Cardiac Tissue. // Circulation Research. 1987. V. 61(6). P. 815-823.

169. Saez P., Pena E., Martinez M.A., Kuhl E. Mathematical modeling of collagen turnover in biological tissue. // Journal of Mathematical Biology. 2013. V. 67(6-7). P. 1765-1793.

170. Sands G., et al. The collagenous microstructure of cardiac ventricular trabeculae carneae. // J Struct Biol. 2011. V. 173(1). P. 110-6.

171. Schouten V.J., Allaart C.P., Westerhof N. Effect of perfusion pressure on force of contraction in thin papillary muscles and trabeculae from rat heart. // J Physiol. 1992. V. 451. P. 585-604.

172. Shikhaleva E., et al. Mathematical Modeling of the Role of Cooperativity between Contractile and Regulatory Proteins in the Mechano-Calcium Feedbacks in Myocardium. // 2015 Computing in Cardiology Conference (Cinc). 2015. P. 321-324.

173. Smoluk L., Protsenko Y. Modeling of Viscoelastic Properties of Isolated Myocardial Tissue Samples at Different Levels: Cardiomyocytes and Trabeculae. // Biophysical Journal. 2010. V. 98(3). P. 555a-555a.

174. Smoluk L., Protsenko Y. Viscoelastic properties of the papillary muscle: experimental and theoretical study. // Acta of Bioengineering and Biomechanics. 2012. V. 14(4). P. 37-44.

175. Solovyova O., et al. Mathematical modelling of mechanical effects on action potential duration in heterogeneous myocardium. // Journal of Physiology-London. 2002. V. 544. P. 22s-23s.

176. Steinhaus B.M., Spitzer K.W. Simulation of Activation Sequence Effects in Heart-Tissue. // Ieee Transactions on Biomedical Engineering. 1983. V. 30(8). P. 513-513.

177. Tsaturyan A.K., Izacov V.J., Zhelamsky S.V., Bykov B.L. Extracellular Fluid Filtration as the Reason for the Viscoelastic Behavior of the Passive Myocardium. // Journal of Biomechanics. 1984. V. 17(10). P. 749-755.

178. Tyberg J.V., Parmley W.W., Sonnenblick E.H. In-Vitro Stadies of Myocardial Asyncrony and Regional Hypoxia. // Circ. Research. 1969. V. XXV. P. 569-579.

179. Usyk T.P., Mazhari R., McCulloch A.D. Effect of Laminar Orthotropic Myofiber Architecture on Regional Stress and Strain in the Canine Left Ventricle. // J. Elasticity. 2000. V. 61(1-3). P. 143-164.

180. Waldman L.K., Nosan D., Villarreal F., Covell J.W. Relation between Transmural Deformation and Local Myofiber Direction in Canine Left-Ventricle. // Circulation Research. 1988. V. 63(3). P. 550-562.

181. Wiggers C.J. The Interpretation of the Intraventricular Pressure Curve on the Basis of Rapidly Summated Fractionate Contractions. // J. of Physiology. 1927. V. 80. P. 1-11.

182. Yamasaki R., et al. Titin-actin interaction in mouse myocardium: Passive tension modulation and its regulation by calcium/S100A1. // Biophysical Journal. 2001. V. 81(4). P. 2297-2313.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Модель базового блока.

Раздел содержит данные диссертационной работы Смолюка Л.Т. (защита состоялась 02.03.2011 в 15 часов на заседании совета Д 002.093.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Учреждении Российской академии наук Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу: 142290, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3, ИТЭБ РАН).

Известно, что изолированные препараты миокарда обладают нелинейными вязкоупругими характеристиками. Такие характеристики в рассмотренном диапазоне деформаций невозможно описать, используя только коллинеарные и ортогональные комбинации линейных упругих элементов - гуковских пружин и вязких элементов - ньютоновских демпферов, имеющих постоянные коэффициенты упругости и вязкости. Для воспроизведения нелинейности можно ввести зависимость коэффициентов упругости и вязкости элементов модели от величины деформации, как это реализовано в квазилинейных моделях [43, 82]. Однако это противоречит принятым принципам построения модели. Поэтому для воспроизведения нелинейности вязкоупругой характеристики был выбран другой способ. В ходе деформаций мягких тканей происходит изменение их геометрии: при растяжении уменьшается площадь поперечного сечения, а при сжатии, соответственно, увеличивается. В работе [62] было показано, что объединенные в определенную геометрическую структуру линейные упругие и вязкие элементы за счет изменения геометрической формы конструкции могут иметь нелинейный отклик на деформацию (рис. П1). Модель представляет собой центрально-симметричную конструкцию, состоящую из продольных и поперечных упругих гуковских элементов и наклонных вязкоупругих элементов Кельвина (рис. П2).

Рис. П1. Схема нелинейной характеристики «напряжение - деформация» (вверху) структурной центрально-симметричной модели (внизу), состоящей из продольных и поперечных линейных упругих и наклонных вязких элементов. к1, к2, к3 - параметры жесткости, п - параметр вязкости соответствующих элементов модели.

Рис. П2. Модель морфофункциональной единицы миокарда: слева вид сбоку, ось z направлена к нам; справа вид с торца, ось х направлена от нас. На рисунке отмечены: /\, 12, /3, /4 - длины элементов модели; к\, к2, к3, к4 -коэффициенты упругости; ц1 - коэффициент вязкости; Г2, Г3, Г4, - силы, приложенные к соответствующим элементам, - сила, приложенная к

блоку WLC модели тайтина; к3, Н4 - размеры нерастяжимого элемента; L -длина всей модели; а - угол между силой и осью х; в - угол между проекцией силы на плоскость уг и осью у.

Соединения элементов модели между собой считаем шарнирами без трения, масса элементов не учитывается. Длины каждого из элементов при деформировании всей модели могут быть найдены из условия равновесия упругих и вязких сил в узлах модели (рис. П2), описываемого уравнением

(П1).

F + F + F + F + F = 0

1 1 ^ 1 2 ^ 1 3 ^ 1 4 ^ 1 WLC 0

(П1)

В проекциях на координатные оси получим:

Ox: + F2 - F • cos a = 0 Oy: F • sin a • cos /- F3 = 0 Oz: F • sin a • sin /- F4 = 0

где F1, F2, F3, F4, - модули соответствующих сил. FwlC = ^•fWLC, где

(П2)

f,

WLC

kT

A

4

1

z L

1 z

— + —

4L

(П3)

где к - постоянная Больцмана, Т - абсолютная температура, А - характеристическая константа, 2 - расстояние между концами молекулы, Ь - длина полностью распутанной молекулы.

Кроме того, уравнение (П4) отражает связь геометрических параметров

модели:

(¡3 - Из )2 + (/4 - к, )2 +(l - /2 )2 = 4 • 1'2

(П4)

Отсюда получаем выражения для cos а, sin a, cos в, sin в-

1

2

L - L

cosa =

2 • l1

sma =

\/(¡3 - Из )2 + (¡ 4- - h )2

2 • ¡1

¡3 - h3

\¡(¡3 - Из )2 + (¡ 4 - h4 )2

¡4 - -h4

cos p = . 33 (П5)

sin p =

h - h3 )2 +(l4 - h4 )2

В итоге получаем следующую систему уравнений, описывающую состояние модели:

2 • lx \f2 + FWLC)- (l -¡2)• F = 0

2 • lx • F3-(¡з - Л3 )• Fj = 0

2• ¡j • F4-(¡4 -И4)• Fj = 0 (П6)

(¡3 - И3 )2 +(¡4 - И4 )2 + (L - ¡2 )2 = 4 • ¡j2

Необходимо отметить, что характер нелинейности можно установить исходя из величины sin а (или самого угла а). В ходе численных экспериментов, результаты которых представлены в данной работе, установлено, что sin а менялся в пределах от 0.996 до 0.921 (т.е. сам угол меняется от 88° до 67°). Таким образом, показано, что введение угла а сопровождается существенной нелинейностью.

Метод Эйлера.

Пусть дана задача Коши для дифференциального уравнения первого порядка:

£ = I (X, У)

ах , ч

(П7)

У х - х0 = Уо

Решение ищется на интервале (х0, Ь]. На этом интервале введем узлы х{.

х0 < х! < ... < хп < Ь. Приближенное решение в узлах х{ определяется по

формуле:

Уг = У,- + (х, - *м)/у1_1)

г = 1,2,3, ..., п. (П8)

2

Коэффициент достоверности аппроксимации Я .

В данной работе коэффициент достоверности аппроксимации (коэффициент детерминации) отражает степень соответствия данных, полученных с помощью численного моделирования, исходным (полученным экспериментально) данным. Более точно: это доля дисперсии зависимой переменной, объясняемая рассматриваемой моделью зависимости, то есть объясняющими переменными. В общем случае определяется следующим образом:

п

I (У - У г )2

Я2 = 1 г=1

I (y - y)2

(П9)

1 П

y = -I yi

n i=i

/V

где yi, yi - фактические (экспериментальные) и расчетные (модельные) значения объясняемой переменной.

R изменяется в пределах от 0 до 1. Считается, что для приемлемых моделей коэффициент детерминации должен быть не менее 0.5. Модели с коэффициентом детерминации более 0.8 признаются достаточно хорошими.