"Неоадъювантная и адъювантная химиогормонотерапия у больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Устинова Татьяна Васильевна

• Устинова Татьяна Васильевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Устинова Татьяна Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика больных раком предстательной железы высокого и крайне высокого риска прогрессирования

1.2. Факторы прогноза, влияющие на отдаленные результаты лечения

1.3. Неоадъювантная терапия в лечении больных раком предстательной железы высокого и крайне высокого риска прогрессирования

1.4. Адъювантная терапия в лечении больных раком предстательной железы высокого и крайне высокого риска прогрессирования

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных раком предстательной железы

2.2. Методы обследования

2.3. Режим лечения. Оценка токсичности

2.4. Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты неоадъювантной химиогормональной терапии

3.1.1. Непосредственные результаты лечения

3.1.2. Результаты морфологического исследования

3.1.3 Факторы прогноза, влияющие на безрецидивную выживаемость у пациентов, получающих неоадъювантную химиогормональную терапию

3.1.4. Отдаленные результаты лечения

3.1.5. Клинический пример

3.2. Результаты адъювантной химиогормональной терапии

3.2.1. Непосредственные результаты лечения

3.2.2. Факторы прогноза, влияющие на безрецидивную выживаемость у пациентов, получающих адъювантную химиогормональную терапию

3.2.3. Отдаленные результаты лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Градирующие прогностические группы РПЖ в зависимости от агрессивности опухоли согласно классификация ISUP

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Неоадъювантная и адъювантная химиогормонотерапия у больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования"»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. В структуре онкологической заболеваемости в России РПЖ занимает 2-е место после рака легкого и 3-е место в структуре смертности. В 2018 г. в России выявлено 42518 новых случаев РПЖ, при этом средний возраст мужчин с впервые выявленным раком составил 69,5 года (в 2008 году данный показатель был несколько выше - 70,3 лет). Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ в 2015 году на 100 тысяч мужского населения в России соответствовал 62,43. При среднегодовом темпе прироста 5,92%, прирост заболеваемости РПЖ с 2008 по 2018 годы достиг 87,70% [1].

Рак предстательной железы высокого и очень высокого риска прогрессиро-вания представляет собой гетерогенное заболевание с возможными рисками как местного, так и отдаленного метастазирования. Практически у половины пациентов в течение 5 лет зафиксировано радиологическое или биохимическое прогрес-сирование заболевания. Этим вызвана необходимость создания новых стратегий лечения этой группы больных, включающих использование различных методов лечения. Применение мультимодального подхода с использованием неоадъ-ювантной и/или адъювантной химиогормонотерапии (ХГТ) в лечении данной когорты пациентов может привести к наилучшим онкологическим результатам. Кроме того, необходима идентификация пациентов из группы больных РПЖ высокого и крайне высокого риска прогрессирования, для которых данный вариант лечения будет более предпочтительным.

Цель исследования — улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком предстательной железы крайне высокого риска прогрессирования заболевания, которым в качестве одного из этапов комбинированного лечения, наряду с хирургическим вмешательством, проводится лекарственная терапия.

Задачи исследования

1. Оценить непосредственную эффективность (частота объективного ответа (ЧОО)) и снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) и переносимость лечения в группах предложенной ХГТ (основная группа 1 и 3).

2. Проанализировать ближайшие онкологические результаты (2-летнюю безрецидивную выживаемость (БРВ)) у пациентов РПЖ крайне высокого риска прогрессирования в зависимости от выбранного лечебного режима. При проведении в неоадъювантном режиме АДТ с последующей лучевой терапией (ЛТ) и продолжением ГТ на протяжении 24 мес. и неоадъювантной химиогормональной терапией (НАХГТ) с последующей операцией (основная группа 1).

3. Проанализировать ближайшие онкологические результаты (2-летнюю БРВ) у пациентов РПЖ крайне высокого риска прогрессирования в зависимости от выбранного лечебного режима. При проведении в адъювантном режиме АДТ с предшествующей операцией и адъювантной ХГТ с предшествующей операцией (основная группа 3).

4. Определить клинические и патоморфологические факторы прогноза, влияющие на выживаемость больных РПЖ крайне высокого риска прогрессирования, получивших в неоадъювантном или адъювантном режиме ХГТ.

5. На основании проведенного анализа выработать оптимальную стратегию ведения больных РПЖ, имеющих крайне высокий риск развития рецидива и отдаленного метастазирования.

Научная новизна исследования

С позиций современных достижений проведена комплексная оценка комбинированного подхода больных РПЖ крайне высокого риска прогрессирования, включающего химиотерапию (ХТ), гормональную терапию (ГТ) и хирургический этап в соответствии со степенью распространенности процесса и прогностическими факторами.

Оценена эффективность предоперационной химиогормонотерапии, проанализировано влияние данного варианта лекарственной терапии на возможность

расширения показаний к выполнению хирургического вмешательства, в т.ч. в объеме Я0 в группах пациентов с неблагоприятными факторами прогноза.

Установлена корреляция между эффектом от предоперационной терапии, уровнем ПСА, лечебным патоморфозом, радикализмом операций и показателями 2-летней БРВ больных с высоким риском рецидива и прогрессирования заболевания.

Представлены данные о прогностическом значении факторов выявленных в группе послеоперационной химиогормонотерапии в комбинированном лечении больных РПЖ высокого риска прогрессирования и их влиянии на ближайшие онкологические результаты лечения, а также проведен анализ сравнения между стандартным вариантом лечения и предложенной схемой. Практическая значимость работы

На основании результатов проведенного исследования доказана эффективность и удовлетворительная переносимость адъювантной химиогормональной терапии (АХГТ) у пациентов РПЖ крайне высокого риска прогрессирования. Исходя из полученных данных можно рекомендовать использование АХГТ у больных крайне высокого риска прогрессирования с поражением более 3 лимфатических узлов (ЛУ) по данным морфологического исследования.

Применение стандартного варианта лечения (ГТ и ЛТ) для пациентов РПЖ крайне высокого риска прогрессирования является наиболее предпочтительным вариантом лечения. Комбинация ГТ и ЛТ остается стандартом лечения пациентов с РПЖ крайне высокого риска прогрессирования.

В процессе проведенного анализа клинических и патоморфологических факторов прогноза продемонстрировано отсутствие влияния объема выполненной лимфаденэктомии (ЛАЭ) и числа пораженных ЛУ в группе НАХГТ как факторов неблагоприятного прогноза, что позволяет предположить отсутствие необходимости выполнения расширенной ЛАЭ во всех клинических ситуациях.

При этом в группе НАХГТ продемонстрирована важная роль таких факторов, как статус хирургического края и послеоперационный уровень ПСА, влияющих на прогноз в отношении выживаемости, что требует оценку указанных факторов в клинической практике.

Положения, выносимые на защиту

1. Доцетаксел в стандартной дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели, как в неоадъ-ювантном, так и в адъювантном режиме показал удовлетворительную переносимость у больных РПЖ высокого риска прогрессирования.

2. Факторами неблагоприятного прогноза в группе НАХГТ являются статус хирургического края и послеоперационный уровень ПСА. НАХГТ не продемонстрировала преимущество над стандартным вариантом лечения (ЛТ и ГТ) у больных РПЖ крайне высокого риска прогрессирования

3. Факторами неблагоприятного прогноза в группе АХГТ является процент метастатических ЛУ по результатам планового патоморфологического исследования.

4. Режимы АГТ и АХГТ являются равно эффективными с тенденцией к улучшению БРВ при использовании АХГТ.

Апробация работы и реализация полученных результатов. Основные положения работы доложены на XXI онкоурологическом конгрессе (г. Москва, 56 октября 2017 г.), XXI онкологическом конгрессе (г. Москва, 14-16 ноября 2017 г.), XIII онкоурологическом конгрессе (г. Москва, 4-5 октября 2018г.), XXII Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 13-15 ноября 2018 г.), на конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (г. Томск, 24-25 мая 2018г.), Школе онкологов и радиологов - 2019 (г. Калининград, 29-30 апреля 2019 года; г. Краснодар, 24-25 мая 2019 года), на ESMO Prostate Cancer (Швейцария, г. Лугано, 17 октября 2019 г.), XI съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (г. Казань, 23-25 апреля 2020г.), 3 Международный форум онкологии и радиологии (г.Москва, 21 сентября 2020г.). По теме диссертации опубликованы 1 патент, 5 тезисов и 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, из которых 2 статьи - журналах, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science (WoS).

Степень достоверности результатов проведенных исследований. В работе использованы современные методы обследования пациентов, статистическая обработка полученных в ходе исследования результатов проводилась с помощью

программы SPSS Statistics 12 (IBM, США, GraphPad Prism, Statistics), GraphPad Prism 8, SPSS 23 (IBM).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах, иллюстрирована 35 рисунками, 16 таблицами; содержит введение, 3 главы результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, который включает 7 отечественных источников и 96 иностранных, приложение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика больных раком предстательной железы высокого и крайне высокого риска прогрессирования

Решающее значение в выборе тактики лечения, прогнозе заболевания играет распределение пациентов по группам риска. Одними из первых номограмм, где отражалась совокупность факторов, влияющих на прогноз заболевания явились номограммы Kattana и Partina [2; 3]. Kattan с соавторами разработали статистическую модель, которая включает ряд факторов (уровень ПСА, клиническую стадию заболевания, степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона, а также количество и процент биопсийных ядер), которые могут предсказать течение заболевания. В данную работу включено 409 пациентов локализованным РПЖ, которым выполнялась радикальная простатэктомия (РПЭ). В результате данного исследования 80 (20%) пациентов имели индолентное течение заболевания. Номограмма с точностью до 64-79% предсказала вероятность данного исхода [2].

В исследовании, проведенном Partin с соавторами, представлены номограммы, предсказывающие патоморфологическую стадию после выполнения РПЭ. Такие факторы, как уровень ПСА, клиническая стадия заболевания, степень диффе-ренцировки опухоли по шкале Глисона внесли значительный вклад в точность полученных результатов. В 72,4% случаев номограммы правильно предсказывали вероятность патологической стадии [3].

Разделение пациентов на три группы риска после проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) впервые было предложено D'Amico в 1998 году. Согласно D'Amico и др., пациенты с одним или комбинацией трех признаков, таких как клиническая стадия T2c или выше, инициальный уровень ПСА > 20 нг/мл или уровень Глисона 8-10 баллов были определены как пациенты с высоким риском прогрессирования [4].

Gabriele с соавторами проанализировали ретроспективные данные 2493 пациентов. Целью данной работы явилась разработка алгоритма прогнозирования рецидива у больных РПЖ, получавших радикальную лучевую терапию и сравне-

ние данных результатов с традиционной классификацией D'Amico. Обновленная классификация за счет дополнительной стратификации групп риска более точно определяет прогноз заболевания [5].

В дальнейшем системы классификации были предложены различными организациями такими как: Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), Европейская ассоциация урологов (EAU) и др. Система классификации NCCN включает дополнительную группу очень высокого риска прогрессирования (cT3b-T4 или дифференцировка опухоли по шкале Глисона 9 или 10 баллов) [6]. Характеристика пациентов высокого и очень высокого риска согласно рекомендациям NCCN и EAU представлена в Таблице 1 [6; 7]. Пациенты, которые относятся к группе высокого или крайне высокого риска прогрессирования заболевания отличаются достоверно худшими отдаленными результатами по безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с группами низкого или промежуточного прогноза. В настоящее время, для лечения данной когорты пациентов чаще всего применяется мультимодальный подход с использованием наиболее рациональных комбинаций среди всех имеющихся методов воздействия.

Таблица 1 - Характеристика пациентов РПЖ высокого риска прогрессирования

Рекомендации NCCN Рекомендации ЕА и

Высокий: сТ3а или индекс Глисона 7 (4+3) или 8 (4+4), уровень ПСА > 20 нг/мл Очень высокий: сТ3Ь-Т4 или индекс Глисона 9 (5+4) или 10 (5+5) Уровень ПСА > 20 нг/мл и/или индекс Глисона 810 и/или cT2c Крайне высокий: любой уровень ПСА, любая сумма Глисона, клиническая стадия ^3^4 или сN+

На сегодняшний день, при лимфогенно-диссеминированном РПЖ стандартным подходом лечения является лучевая терапия (ЛТ) в комбинации с андроген-ной депривацией [8]. Имеется ряд исследований, оценивающих эффективность ГТ и ДЛТ в различной последовательности и комбинациях. Во всех работах показано преимущество комбинированного метода лечения по сравнению с ГТ или ДЛТ в монорежиме [9; 10].

В то же время, интерес к применению ХГТ у больных РПЖ с высоким и крайне высоким риском прогрессирования возрос после появления ряда публика-

ций, продемонстрировавших улучшение в непосредственных результатах лечения по снижению уровня ПСА и уменьшению объема опухоли.

1.2. Факторы прогноза, влияющие на отдаленные результаты лечения

На сегодняшний день, имеется достаточно большое количество работ, где проанализированы не только результаты лечения, но и факторы непосредственно влияющие на них. В большинстве исследований доказана прогностическая значимость таких факторов как инициальный уровень ПСА, дифференцировка опухоли по шкале Глисона, клиническая и патоморфологическая стадия заболевания, а также статус хирургического края.

ПСА является наиболее широко используемым сывороточным маркером, занимающим важное место в диагностике РПЖ. ПСА представляет собой глико-протеин, вырабатываемый секреторным эпителием ацинусов предстательной железы, и является органоспецифичным показателем, который может повышаться как при доброкачественных заболеваниях предстательной железы, так и непосредственно при РПЖ. Уровень ПСА служит не только для диагностики локализованных форм РПЖ, но также является надежным лабораторным показателем, помогающим в определении распространенности онкологического процесса и прогнозе заболевания.

В исследовании, проведенном Kariyama c соавторами, показано, что уровень ПСА может являться одним из важных факторов прогноза, влияющим как на стадию заболевания, так и на сроки прогрессирования [11].

В исследование, проведенное Iwamoto с соавторами, включено 148 больных с уровнем ПСА 20-100 нг/мл. В данной работе авторы делают вывод о том, что с повышением уровня ПСА увеличилось количество больных с наличием местно -распространенных форм и с низкодифференцированными опухолями с градацией по шкале Глисона > 8 баллов [12].

В исследовании, проведенном Izumi с соавторами, был оценен уровень ПСА и его влияние на течение заболевания. В когорте больных локализованным РПЖ, включившей 275 (68%) пациентов с уровнем ПСА < 10 нг/мл, исследователи оце-

нили распространенность онкологического процесса после выполнения хирургического вмешательства. Полученные результаты говорят о том, что пациенты с уровнем ПСА < 3,5 нг/мл и степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисо-на 8-10 баллов имели более распространенный процесс по результатам планового патоморфологического исследования (рТ3-Т4) по сравнению с группой пациентов с уровнем ПСА от 3,5 до 10 нг/мл (Р < 0,0001). Лимфогенно-диссеминированных форм РПЖ у пациентов с уровнем ПСА < 3,5 нг/мл также было достоверно выше, чем у пациентов с уровнем ПСА от 3,5 до 10 нг/мл (Р = 0,0112). Авторы делают вывод о том, что у пациентов с наличием низкодифференцированных опухолей по данным биопсии низкие значения ПСА свидетельствуют об более агрессивном течении заболевания [13].

Помимо уровня ПСА, по данным исследований, одним из основных факторов, влияющим на прогноз заболевания является степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона. На сегодняшний день в клинической практике используется система градации Глисона, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1993 г.. Система Глисона включает в себя 5 групп с различной дифференцировкой опухоли. В 2016 году Epstein с соавторами в составе группы международного общества клинических патологов (International Society of Urological Pathology, ISUP) предложили новую классификацию (Приложение А) [14]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что наличие низкодифференцированной опухоли является важным фактором, отражающим общую агрессивность опухоли и являющимся фактором прогноза, который должен быть использован при оценке риска развития рецидива заболевания после РПЭ или ЛТ.

В работе выполненной нашими соотечественниками показано, что степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона > 7 баллов прогнозирует более неблагоприятное течение заболевания. Так на долю III и IV стадии при уровне Глисона < 7 приходится лишь 20%, при уровне Глисона > 7баллов уже 63% больных имеют III-IV стадию заболевания. В когорте пациентов с суммой Глисона > 7 бал-

лов костные метастазы наблюдались на 22% чаще по сравнению с группой больных с суммой Глисона < 7 баллов [15].

В настоящее время в рекомендациях используется классификация стадиро-вания РПЖ 2009 г. по TNM. Влияние клинической и патоморфологической стадии на прогноз заболевания продемонстрировано в большом количестве исследований [16-20]. Есть результаты работ, доказывающие непосредственное влияние данного фактора на течение заболевания, но также есть ряд исследований, демонстрирующих низкую прогностическую ценность данного показателя.

В исследование, проведенное Theiss с соавторами, было включено 130 пациентов РПЖ, которым выполнялась РПЭ. По данным планового патоморфологи-ческого исследования у 62 (47,7%) пациентов опухоль была локализована в пределах капсулы предстательной железы, у 24 (18,5%) пациентов определялась инвазия капсулы предстательной железы (ПЖ) без выхода за ее пределы, и у 44 (33,8%) пациентов определялось распространение опухоли за пределы капсулы ПЖ. Согласно результатам исследования, 10-летняя общая и 10-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов без инвазии капсулы ПЖ составили 79% и 69,4% против - 70,8% и 66,7% в группе с инвазией капсулы ПЖ без выхода за ее пределы (p > 0,05). В группе пациентов с распространением опухоли за пределы капсулы ПЖ 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость составили 57,7% и 38,5% (p < 0,001). Авторы сделали вывод о том, что патоморфологическая стадия заболевания непосредственно влияет на прогноз [19].

В другом исследовании, проведенном Epstein с соавторами, проанализированы результаты лечения 115 больных РПЖ с распространением опухоли за пределы капсулы ПЖ (pT3a), 45 больных с инвазией семенных пузырьков (pT3b) и 116 больных с наличием инфильтрации клетчатки в зоне семенных пузырьков. Отдаленные результаты лечения (ПСА-БРВ, опухолево-специфическая выживаемость (ОСВ) и общая выживаемость (ОВ)) были значительно хуже у пациентов, имеющих распространение опухоли на семенные пузырьки [20].

Прогностическая роль статуса хирургического края как одного из факторов прогноза, влияющего на отдаленные результаты лечения, доказана рядом иссле-

дований [21; 22]. Также было показано, что не только наличие положительного края опухоли влияет на прогноз заболевания, но также его протяженность. Именно поэтому в некоторых рекомендациях идет распределение пациентов с положительным хирургическим краем на 2 подгруппы: с наличием протяженного и непротяженного хирургического края [17].

1.3. Неоадъювантная терапия в лечении больных раком предстательной железы высокого и крайне высокого риска прогрессирования

На сегодняшний день проведено значительное количество работ, посвященных неоадъювантной терапии и роли хирургического вмешательства у пациентов высокого и крайне высокого риска прогрессирования [23-39; 102; 103]. Они схожи между собой по дизайну, по первичным конечным точкам, по полученным результатам. Практически во всех исследованиях на фоне неоадъювантной терапии наблюдается снижение уровня ПСА, уменьшение объема предстательной железы (ПЖ), но отдаленные результаты лечения продемонстрированы в небольшом количестве исследований.

Т. Prayer-Galett с соавт. одними из первых оценили лечебный патоморфоз при неоадьювантной химиогормональной терапии. В исследование включено 22 пациента группы высокого риска прогрессирования (сТ3К0 и/или уровень ПСА> 15 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона > 8). На первом этапе комбинированного лечения проведена ХГТ препаратами доцетаксел и эстрамустин с последующим назначением лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (аЛГРГ) Лекарственное лечение в полном объеме завершил 21 (95%) пациент. У 1 (5%) больного выявлен лечебный патоморфоз IV степени, у 6 (32%) обнаружена минимальная резидуальная болезнь (опухоль менее 10% объема ткани ПЖ). При плановом патоморфологиче-ском исследовании у 5 (26%) пациентов отмечен положительный хирургический край и у 4 (21%) пациентов выявлен лимфогенно-диссеминированный процесс. При медиане наблюдения 53 месяца 8 (42%) пациентов не имели признаков прогрессирования заболеваний. Авторы делают вывод о том, что применение НАХГТ перед вы-

полнением РПЭ является подходящей опцией лечения для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания [40].

В исследование, проведенное Febbo с соавторами, включено 19 больных РПЖ высокого риска прогрессирования (сТ3Ш и/или уровень ПСА>20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона 8-10). Пациентам на первом этапе проводили ХТ препаратом доцетаксел (36 мг/м2) в течение 6 месяцев с последующим выполнением РПЭ. В данной работе продемонстрировано снижение уровня сывороточного ПСА более, чем на 50% у 11 (58%) из 19 пациентов и уменьшение объема ПЖ не менее чем на 25% у 13 (68%) и на 50% у 4 (21%) больных. Весь объем комбинированного лечения проведен 16 (84%) пациентам. При плановом гистологическом исследовании не было достигнуто полного патоморфологического ответа ни в одном случае. Авторы делают вывод о том, что, проведение НАХГТ препаратом доцетаксел оправдано, так как на фоне лечения отмечается уменьшение объема первичной опухоли и снижение уровня ПСА [41].

В другое исследование II фазы, проведенное Dreicer с соавторами, включено 29 пациентов РПЖ (сТ2вК0 и/или уровень ПСА>15 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона > 8). На первом этапе комбинированного лечения пациентам проведена НАХТ препаратом доцетаксел (40 мг/м2) на протяжении 6 недель с последующим выполнением хирургического вмешательства. На фоне лекарственного лечения продемонстрировано снижение уровня сывороточного ПСА в сравнении с исходным (у 22 (79%) пациентов продемонстрировано снижение уровня ПСА менее 50% и у 6 (24%) пациентов зарегистрировано снижение уровня ПСА более чем на 50%). При медиане наблюдения в 49,5 мес. прогрессирование заболевания не отмечено у 12 (43%) пациентов. Авторы делают вывод о том, что применение НАХТ представляется оправданным и требует дальнейшего изучения [42].

В исследовании II фазы, проведенном СЫ с соавторами, эффективность НАХГТ была оценена у 72 больных РПЖ высокого риска прогрессирования (сТ3Ш и/или уровень ПСА>20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона > 7) в возрасте 59 (46-78) лет. Пациенты получили 3 курса химиотерапии (ХТ) препаратом доцетак-сел (35 мг/м2 в неделю в течение 6 недель) в комбинации с гормональной терапией

(ГТ) аЛГРГ с последующим выполнением РПЭ. Из 64 пациентов, завершивших лечение у 2 (3%) зарегистрирован полный патоморфологический ответ, у 16 (25%) пациентов объем опухолевого поражения ПЖ составил < 5%. У 34 (53%) пациентов отмечена патоморфологическая стадия T2, положительный хирургический край отмечен у 17 (27%), лимфогенно-диссеминированные формы выявлены у 4 (6%) пациентов. При медиане наблюдения в 42,7 месяца у 19 (30%) пациентов зарегистрирован биохимический рецидив [43].

В одной известной нам работе отечественных исследователей, проведенной А. К. Носовым и соавт., проанализированы данные 44 больных РПЖ промежуточного или высокого риска прогрессирования (сТ2с-Т3а и/или ПСА > 10 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона > 7), которым проводилось комбинированное лечение. На первом этапе пациентам проведена НАХГТ препаратом доце-таксел (еженедельно в дозе 36 мг/м2, 6 циклов) с последующим выполнением РПЭ. Группе контроля проводилось только хирургическое вмешательство. Медиана периода наблюдения составила 11,4 лет. По результатам исследования продемонстрировано статистически достоверное снижение уровня сывороточного ПСА, уменьшение объема ПЖ. Общая и безрецидивная выживаемость в группах хирургического и комбинированного лечения отличались в пользу комбинированного подхода, однако, статистически значимых различий выявлено не было. Авторы делают вывод о том, что проведение НАХГТ у пациентов, имеющих низкий риск развития рецидива, нецелесообразно. Применение лекарственного лечения перед хирургическим вмешательством оправдано у больных, имеющих высокий риск развития рецидива заболевания [44].

Другое исследование III фазы, проведенное Fizazi с соавторами, включило 413 пациентов РПЖ, которым на первом этапе выполнялась ЛАЭ с целью стади-рования процесса. По результатам планового патоморфологического исследования, инструментальных и лабораторных исследований клиническая стадия Т3^4 наблюдалась у 277 (67%) пациентов, сумма баллов по шкале Глисона >8 у 173 (42%), уровень ПСА > 20 нг/мл зарегистрирован у 244 (59%), поражение лимфатических узлов (р№) наблюдалось у 120 (29%) больных. После рандомиза-

ции пациенты получали терапию аЛГРГ на протяжении 36 месяцев в комбинации с ХТ препаратом доцетаксел 70 мг/м2 в неделю в объеме 4 курсов + эстрамустин 10 мг /кг с 1-5-е дни или ГТ аЛГРГ в самостоятельном варианте. Через 3 месяца в обеих группах проводилась лучевая терапия. Местное лечение проведено 358 (87%) пациентам. В исследовании продемонстрировано достоверное преимущество комбинированной ХГТ по сравнению с изолированной гормональной терапией в виде лучшего ответа не лечение по динамике ПСА. Для оценки выживаемости требуется более длительная медиана наблюдения [45].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Устинова Татьяна Васильевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М., 2019.

2. Kattan, M. W. Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors / M. W. Kattan, J. A. Eastham, T. M. Wheeler [et al.] // J. Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 1792-1797/

3. Partin, A. W. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathologic stage of localized prostate cancer: a multi-institutional update / A. W. Partin, M. W. Kattan, E. N. P. Subong [et al.] // JAMA

1997. - N 277. - P. 1445-5141.

4. D'Amico, A. V. Biochemical Outcome After Radical Prostatectomy, External Beam Radiation Therapy, or Interstitial Radiation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer / A. V. D'Amico, R. Whittington, B. dS. Malkowicz [et al.] // JAMA

1998. - N 280 (11). - P. 969-974. - DOI 10.1001/jama.280.11.969.

5. Gabriele, D. Beyond D'Amico risk classes for predicting recurrence after external beam radiotherapy for prostate cancer: the Candiolo classifier / D. Gabriele, B. A. Jereczek-Fossa, M. Krengli [et al.] // Radiat. Oncol. - 2016 Feb 24. - N 11. - P. 23. -DOI 10.1186/s13014-016-0599-5.

6. Mohler, J. L. Prostate Cancer, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology / J. L. Mohler, E. S. Antonarakis, A. J. Armstrong [et al.] // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2019. - N 17 (5). - P. 479-505. - DOI 10.6004/jnccn.2019.0023.

7. Mottet, N. EAU Guidelines / N. Mottet (Chair), R. C. N. van den Bergh, E. Briers (Patient Representative) [et al.] // Edn. presented at the EAU Annual Congress Barcelona 2019. - ISBN 978-94-92671-04-2. - URL: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer.

8. Носов, Д. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы / Д. А. Носов, М. И. Волкова, О. А. Гладков [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2019. -С. 519-532. - DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-519-532.

9. Mason, M. D. Final Report of the Intergroup Randomized Study of Combined

Androgen-Deprivation Therapy Plus Radiotherapy Versus Androgen- 351 Deprivation Therapy Alone in Locally Advanced Prostate Cancer / M. D. Mason, W. R. Parulekar, M. R. Sydes [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015 Jul 1. - N 33 (19). - P. 2143-2150. - DOI 10.1200/Jc0.2014.57.7510.

10. Nabid, A. Duration of Androgen Deprivation Therapy in High-risk Prostate Cancer: A Randomized Phase III Trial / A. Nabid, N. Carrier, A. G. Martin [et al.] // Eur. Urol. - 2018 Oct. - N 74 (4). - P. 432-441. - DOI 10.1016/j.eururo.2018.06.018.

11. Kuriyama, M. Serum prostate-specific antigen values for the prediction of clinical stage and prognosis in patients with prostate cancer: an analysis of 749 cases / M. Kuriyama, K. Obata, Y. Miyagawa [et al.] // Int. J. Urol. - 1996 Nov. - N 3 (6). - P. 462-467.

12. Iwamoto, H. Prognosis of patients with prostate cancer and middle rangeprostate - specific antigen levels of 20-100 ng / mL / H. Iwamoto, K. Izumi, Y. Kadono, A. Mizokami // Int. Braz. J. Urol. - 2019 Jan-Feb. - N 45 (1). - P. 61-67.

13. Izumi, K. The relationship between prostatespecific antigen and TNM classification or Gleason score in prostate cancer patients with low prostatespecific antigen levels / K. Izumi, H. Ikeda, A. Maolake [et al.] // Prostate. - 2015 Jul 1. - N 75 (10). -P.1034-1042.

14. Epstein, J. I. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System / J. I. Epstein, L. Egevad, M. B. Amin [et al.] ; Grading Committee. // Am. J. Surg. Pathol. - 2016. - N 40 (2). - P. 244252. - DOI 10.1097/PAS.0000000000000530.

15. Грицкевич, А. А. Прогностическая ценность исхдного уровня ПСА крови в лечении рака предстательной железы / А. А. Грицкевич, В. Л. Медведев, С. В. Мишугин. [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2013. - С. 29-34.

16. Herden, J. TNM-Classification of localized prostate cancer: The clinical T-category does not correspond to the required demand / J. Herden, A. Heidenreich, L. Weißbach // Urologe A. - 2016 Dec. - N 55 (12). - P. 1564-1572.

17. Humphrey, P. A. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary

System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours / P. A. Humphrey, H. Moch, A. L. Cubilla [et al.] // Eur. Urol. - 2016 Jul. - N 70 (1). - P. 106-119. -DOI 10.1016/j.eururo.2016.02.028.

18. Wheeler, T. M. Clinical and pathological significance of the level and extent of capsular invasion in clinical stage T1-2 prostate cancer / T. M. Wheeler, O. Dillioglugil, M. W. Kattan [et al.] // Hum. Pathol. - 1998 Aug. - N 29 (8). - P. 856862. - DOI 10.1016/s0046-8177(98)90457-9.

19. Theiss, M. Prognostic significance of capsular invasion and capsular penetration in patients with clinically localized prostate cancer undergoing radical prostatectomy / M. Theiss, M. P. Wirth, A. Manseck, H. G. Frohmuller // Prostate. - 1995 Jul. -N 27 (1). - P. 13-17.

20. Epstein, J. I. Adenocarcinoma of the prostate invading the seminal vesicle: definition and relation of tumor volume, grade and margins of resection to prognosis / J. I. Epstein, M. Carmichael, P. C. Walsh // J. Urol. - 1993 May. - N 149 (5). - P. 1040-1045.

21. Ploussard, G. Impact of positive surgical margins on prostate-specific antigen failure after radical prostatectomy in adjuvant treatment-naive patients / G. Ploussard, M. A. Agamy, O. Alenda [et al.] // BJU Int. - 2011 Jun. - N 107 (11). - P. 1748-1754. - DOI 10.1111/j.1464-410X.2010.09728.x.

22. Sachdeva, A. Positive surgical margins and biochemical recurrence following minimally-invasive radical prostatectomy - An analysis of outcomes from a UK tertiary referral centre / A. Sachdeva, R. Veeratterapillay, A. Voysey [et al.] // BMC Urol. -2017 Oct 2. - N 17 (1). - P. 91.

23. Clark, P. E. Locally Advanced Prostate / P. E. Clark, D. M. Peereboom, R. Dreicer [et al.] // Cancer. - 2001. - N 4295 (0). - P. 0-4.

24. Garzotto, M. Phase 1/2 study of preoperative docetaxel and mitoxantrone for high-risk prostate cancer / M. Garzotto, C. S. Higano, C. O'Brien [et al.] // Cancer. -2010. - N 116 (7). - P. 1699-1708.

25. Konety, B. R. Feasibility of Radical Prostatectomy After Neoadjuvant Chemohormonal Therapy for Patients With High Risk or Locally Advanced Prostate

Cancer: Results of a Phase I/II Study / B. R. Konety, J. A. Eastham, V. E. Reuter [et al.] // J. Urol. [Internet]. - 2004. - N 171 (2). - P. 709-713. - URL: http://linkinghub. elsevier.com/retrieve/pii/S0022534705625621.

26. Mellado, B. Phase II trial of short-term neoadjuvant docetaxel and complete androgen blockade in high-risk prostate cancer / B. Mellado, A. Font, A. Alcaraz, [et al.]. // Br. J. Cancer [Internet]. Nature Publishing Group. - 2009. - N 101(8). - P. 12481252. - DOI 10.1038/sj.bjc.6605320.

27. Narita, S. Short-term clinicopathological outcome of neoadjuvant chemohormonal therapy comprising complete androgen blockade, followed by treatment with docetaxel and estramustine phosphate before radical prostatectomy in Japanese patients with high-risk localized p / S. Narita, N. Tsuchiya, T. Kumazawa [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2012. - N 10. - P. 2-7.

28. Sella, A. Neoadjuvant chemohormonal therapy in poor-prognosis localized prostate cancer / A. Sella, A. Zisman, S. Kovel [et al.] // Urology. - 2008 Feb. - N 71 (2). - P. 323-327. - DOI 10.1016/j.urology.2007.08.060.

29. Shepard, D. R. Phase II Trial of Neoadjuvant Nab-Paclitaxel in High Risk Patients With Prostate Cancer Undergoing Radical Prostatectomy / D. R. Shepard, R. Dreicer, J. Garcia [et al.] // J. Urol. [Internet]. American Urological Association. -2009. - N 181 (4). - P. 1672-1677. - DOI 10.1016/j.juro.2008.11.121.

30. Womble, P. R. A phase II clinical trial of neoadjuvant ketoconazole and docetaxel chemotherapy before radical prostatectomy in high risk patients / P. R. Womble, P. J. Vanveldhuizen, A. A. Nisbet [et al.] // J. Urol. [Internet]. American Urological Association Education and Research, Inc. - 2011. - N 186 (3). - P. 882-887. - DOI 10.1016/j.juro.2011.04.087.

31. Meng, M. V. Treatment of patients with high risk localized prostate cancer: results from cancer of the prostate strategic urological research endeavor (CaPSURE) / M. V. Meng, E. P. Elkin, D. M. Latini [et al.] // J. Urol. - 2005. - N 173. - P. 15571561.

32. Cooperberg, M. R. Trends in management for patients with localized prostate cancer. 1990-2013 / M. R. Cooperberg, P. R. Carroll // JAMA. - 2015 Jul 7. - N 314

(1). - P. 80-82. - DOI 10.1001/jama.2015.6036.

33. Ward, J. F. Rising prostate-specific antigen after primary prostate cancer therapy / J. F. Ward, J. W. Moul // Nat. Clin. Pract. Urol. - 2005 Apr. - N 2 (4). - P. 174182.

34. Ward, J. F. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome / J. F. Ward,J. M. Slezak, M. L. Blute [et al.] // BJU Int. - 2005 Apr. - N 95 (6). - P. 751-756.

35. Walz, J. Pathological results and rates of treatment failure in high-risk prostate cancer patients after radical prostatectomy / J. Walz, S. Joniau, F. K. Chun [et al.] // BJU Int. - 2011 Mat. - N 107. - P. 765-770.

36. Georgios, G. The Role of Radical Prostatectomy and Lymph Node Dissection in Lymph Node-Positive Prostate Cancer: A Systematic Review of the Literature / G. Georgios, Stephen A. Boorjian, B. Alberto [et al.] // European Urology - 2014 Aug. - N 66. - P. 191-199.

37. Berglund, R. K. Ten-year follow-up of neoadjuvant therapy with goserelin acetate and flutamide before radical prostatectomy for clinical T3 and T4 prostate cancer: update on Southwest Oncology Group Study 9109 / R. K. Berglund, C. M. Tangen, I. J. Powell [et al.] // Urology. - 2012. - N 79. - P. 633-637.

38. Mostaghel, E. A. Neoadjuvant androgen pathway suppression prior to prostatectomy / E. A. Mostaghel, P. Nelson, P. H. Lange [et al.] // ASCO Meeting Abstracts. -2012. - N 30. - P. 4520.

39. Taplin, M.-E. Effect of neoadjuvant abiraterone acetate (AA) plus leuprolide acetate (LHRHa) on PSA, pathological complete response (pCR), and near pCR in localized high-risk prostate cancer (LHRPC): Results of a randomized phase II study / M.-E. Taplin, R. B. Montgomery, C. Logothetis [et al.] // ASCO Meeting Abstracts. -2012. - N 30. - P. 4521.

40. Prayer-Galetti, T. Long-term follow-up of a neoadjuvant chemohormonal taxane-based phase II trial before radical prostatectomy in patients with non-metastatic high-risk prostate cancer / T. Prayer-Galetti, E. Sacco, F. Pagano [et al.] // Clinical Trial. - 2007 Aug. - N 100(2). - P. 274-280. - DOI 10.1111/j.1464-410X.2007.06760.x

41. Febbo, P. G. Neoadjuvant Docetaxel before Radical Prostatectomy in Patients with High-Risk Localized Prostate Cancer / P. G. Febbo // Clin. Cancer Res. [Internet]. - 2005. - N 11 (14). - P. 5233-5240. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-05-0299.

42. Dreicer, R. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel before radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer / R. Dreicer, C. Magi-Galluzzi, M. Zhou [et al.] // Urology. - 2004. - N 63 (6). - P. 1138-1142.

43. Chi, K. N. Multicenter Phase II Study of Combined Neoadjuvant Docetaxel and Hormone Therapy Before Radical Prostatectomy for Patients With High Risk Localized Prostate Cancer / K. N. Chi, J. L. Chin, E. Winquist [et al.] // J. Urol. -2008. - N 180 (2). - P. 565-570.

44. Носов, А. К. Исследование безопасности и эффективности химиотерапии доцетакселом перед радикальной простатэктомией у больных раком предстательной железы промежуточного и высокого риска (наблюдение в течение 11,4 года) / А. К. Носов, С. Б. Петров, С. А. Рева [и др.] // Онкоурология. - 2014. - № 10 (4). - С. 52-61.

45. Fizazi, K. A phase III trial of docataxel-estramustine in high-risk localized prostate cancer: a planned analysis of response, toxicity and quality of life in the GETUG 12 trial / K. Fizazi, F. Lesaunier, R. Delva [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2012 Jan. - N 48 (2). - P. 209-217.

46. Zurita, A. J. / A. J. Zurita, L. L. Pisters, X. Wang [et al.] // HHS Public Access. - 2016. - N 18 (3). - P. 276-280.

47. Нюшко, К. М. Неоадъювантная химиогормонотерапия и радикальная простатэктомия у больного лимфогенно -диссеминированным раком предстательной железы / К. М. Нюшко, Т. В. Устинова, А. А. Пайчадзе [и др.] // Онкоурология - 2017. - № 13 (3). - С. 148-154.

48. Pan, J. Neoadjuvant chemohormonal therapy combined with radical prostatectomy and extended PLND for very high risk locally advanced prostate cancer: A retrospective comparative study / J. Pan, C. Chi, H. Qian [et al.] // Urol. Oncol. - 2019. -N 37 (12). - P. 991-998. - DOI 10.1016/j.urolonc.2019.07.009.

49. Enokida, H. Oncological outcome of neoadjuvant low-dose estramustine plus

LHRH agonist/antagonist followed by extended radical prostatectomy for Japanese patients with high-risk localized prostate cancer: a prospective single-arm study / Hideki Enokida, Yasutoshi Yamada, Shuichi Tatarano [et al.] // Japanese Journal of Clinical Oncology - 2020 Jan 24. - N 50 (1). - P. 66-72. - DOI 10.1093/jjco/hyz138.

50. Устинова, Т. В. Неоадъювантная и адъювантная химиогормонотерапия у пациентов раком предстательной железы высокого риска прогрессирования / Т. В. Устинова, Л. В. Болотина, Н. В. Харченко [и др.] // Фарматека. -2020. - N 26 (12). - C. 86-91.

51. Klotz, L. H. Long-term followup of a randomized trial of 0 versus 3 months of neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy / L. H. Klotz, S. L Goldenberg., M. A. Jewett [et al.] // J. Urol. - 2003. - N 170. - P. 791-794.

52. Selli, C. Effects of complete androgen blockade for 12 and 24 weeks on the pathological stage and resection margin status of prostate cancer / C. Selli, R. Montironi, A. Bono [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2002. - N 55. - P. 508-513.

53. Aus, G. Three-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: a 7-year follow-up of a randomized controlled trial / G. Aus, P.-A. Abrahamsson, G. Ahlgren [et al.] // BJU Int. - 2002. - N 90. - P. 561-566.

54. Bandini, M. Neoadjuvant and adjuvant treatment in high-risk prostate cancer / M. Bandini, N. Fossati, G. Gandaglia [et al.] // Expert Review of Clinical Pharmacology. -2018. - N 11 (4). - P. 425-438. - DOI 10.1080/17512433.2018.1429265.

55. Ross, R. W. Phase 2 study of neoadjuvant docetaxel plus bevacizumab in patients with high-risk localized prostate cancer / R. W. Ross, M. D. Galsky, P. Febbo [et al.] // Cancer. - 2012. - N 118. - P. 4777-4784.

56. Yuky, J. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel and CG1940/CG8711 followed by radical prostatectomy in patients with high-risk clinically localized prostate cancer / J. Yuky, J. M. Corman, C. Porter [et al.] // The Oncologist. - 2013. - N 18. - P. 687-688.

57. Narita, S. Radical Prostatectomy With and Without Neoadjuvant Chemohormo-nal Pretreatment for High-Risk Localized Prostate Cancer: A Comparative Propensity Score Matched Analysis / Shintaro Narita, Taketoshi Nara // J. Clinical. Genitourinary

Cancer. - 2019. - N 17. - P. 113-122. - DOI 10.1016/j.clgc.2018.09.019.

58. Thalgott, M. Long-term results of a phase II study with neoadjuvant docetaxel chemotherapy and complete androgen blockade in locally advanced and high-risk prostate cancer / M. Thalgott, T. Horn, M. M. Heck [et al.] // J. Hematol. Oncol. - 2014. - N 7. - P. 20.

59. Koshkin, V. S. Randomized phase II trial of neoadjuvant everolimus in patients with high-risk localized prostate cancer / Vadim S Koshkin, Maria C. Mir, Pedro Barata [et al.] // Invest. New Drugs. - 2019 Jun. - N 37 (3). - P. 559-566. - DOI 10.1007/s10637-019-00778-4.

60. Bo, Zhao. Long-term survival of patients with locally advanced prostate cancer managed with neoadjuvant docetaxel and radical prostatectomy / Bo Zhao, Nitin K. Yerram, Tianming Gao [et al.] // Urol. Oncol. - 2015 Apr. - N 33 (4). - P. 164.e19-23. - DOI 10.1016/j.urolonc.2015.01.001. - Epub 2015 Feb 7.

61. Eastham, J. A. Radical Prostatectomy With or Without Neoadjuvant Chemo-hormonal Therapy in Localized, High-Risk Prostate Cancer [published online ahead of print, 2020 Jul 24] / J. A. Eastham, G. Heller, S. Halabi [et al.] ; Cancer and Leukemia Group B 90203 (Alliance): // J. Clin. Oncol. - 2020. - Vol. 38, iss. 26. - JCO2000315.

62. Dalkin, B. L. Randomized study of neoadjuvant testicular androgen ablation therapy before radical prostatectomy in men with clinically localized prostate cancer / B. L. Dalkin, F. R. Ahmann, R. Nagle [et al.] // J. Urol. - 1996. - N 155. - P. 13571360.

63. Schulman, C. C. 4-Year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-3N0M0 prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer / C. C. Schulman, F. M. Debruyne, G. Forster [et al.] // Eur. Urol. - 2000. - N 38. - P. 706-713.

64. Prezioso, D. Neoadjuvant hormone treatment with leuprolide acetate depot 3.75 mg and cyproterone acetate, before radical prostatectomy: a randomized study / D. Prezioso, T. Lotti, M. Polito [et al.] // Urol. Int. - 2004. - N 72. - P. 189-195.

65. Gleave, M. E. Randomized comparative study of 3 versus 8- month neoadju-

vant hormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological effects / M. E. Gleave, S. L. Goldenberg, J. L. Chin [et al.] // J. Urol. - 2001. - N 166. -P. 500-506; discussion 506-507.

66. Labrie, F. Neoadjuvant hormonal therapy: the Canadian experience / F. La-brie, L. Cusan, J. L. Gomez [et al.] // Urology. - 1997. - N 49. - P. 56-64.

67. Soloway, M. S. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in cT2bNxMo prostate cancer: 5-year results / M. S. Soloway, K. Pareek, R. Sharifi [et al.] // J. Urol. - 2002. - N 167. - P. 112-116.

68. Yee, D. S. Long-term follow-up of 3-month neoadjuvant hormone therapy before radical prostatectomy in a randomized trial / D. S. Yee, W. T., Lowrance J. A. Eastham [et al.] // BJU Int. - 2010. - N 105. - P. 185-190.

69. Womble, P. R. A phase II clinical trial of neoadjuvant ketoconazole and docetaxel chemotherapy before radical prostatectomy in high risk patients / P. R. Wom-ble, P. J. VanVeldhuizen, A. A. Nisbet [et al.] // J. Urol. - 2011. - N 186. - P. 882-887.

70. Ross, R. W. Phase 2 study of neoadjuvant docetaxel plus bevacizumab in patients with high-risk localized prostate cancer: a Prostate Cancer Clinical Trials Consortium trial / R. W. Ross, M. D. Galsky, P. Febbo [et al.] // Cancer. - 2012. - N 118. - P. 4777-4784.

71. Mathew, P. Neoadjuvant platelet derived growth factor receptor inhibitor therapy combined with docetaxel and androgen ablation for high risk localized prostate cancer / P. Mathew, L. L. Pisters., C. G. Wood [et al.] // J. Urol. - 2009. - N 181. - P. 81-87 (discussion 7).

72. Sweeney, C. J. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer / C. J. Sweeney, Y. H. Chen, M. Carducci [et al.] // N. Engl. J. Med. -2015. - N 373. - P. 737-746.

73. James, N. D. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the «docetaxel era»: data from 917 patients in the control of the STAMPEDE trial (MRC PR08, CRUK/06/019) / N. D James., M. R. Spears, N. W. Clarke [et al.] // Eur. Urol. -2015. - N 67. - P. 1028-1038.

74. Sweeney, C. J. Chemohormonal therapy in metastatichormone-sensitive pros-

tate cancer / C. J. Sweeney, Y. H. Chen, M. Carducci [et al.] // N. Engl. J. Med. -2015. - N 373 (8). - P. 737-746.

75. Montgomery, B. Neoadjuvant Enzalutamide Prior to Prostatectomy /

B. Montgomery, M. S. Tretiakova, A. M. Joshua [et al.] // Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. - 2017. - N 23. - P. 2169-2176.

76. Taplin, M.-E. Intense androgen-deprivation therapy with abiraterone acetate plus leuprolide acetate in patients with localized high-risk prostate cancer: results of a randomized phase II neoadjuvant study. (First phase II trial testing the use of abiraterone as neoadjuvant therapy before RP) / M.-E. Taplin, B. Montgomery, C. J. Logo-thetis [et al.] // J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2014. - N 32. - P. 37053715.

77. McKay, R. R. Evaluation of Intense Androgen Deprivation Before Prostatectomy: A Randomized Phase II Trial of Enzalutamide and Leuprolide With or Without Abiraterone / Rana R. McKay, Huihui Ye, Wanling Xie [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2019 Apr 10. - N 37(11). - P. 923-931. -DOI 10.1200/Jra.18.01777. - Epub 2019 Feb 27.

78. Tafuri, A. Neoadjuvant strategies before radical prostatectomy for high risk prostate cancer in the era of new hormonal agents / Alessandro Tafuri, Maria Angela Cerruto, Alessandro Antonelli // Curr. Drug Targets. - 2020 Jun 21. - DOI 10.2174/1389450121666200621194409.

79. Montgomery, B. Neoadjuvant Enzalutamide Prior to Prostatectomy / Bruce Montgomery, Maria S. Tretiakova, Anthony M. Joshua [et al.] // Clin. Cancer Res. -2017 May 1. - N 23 (9). - P. 2169-2176. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-16-1357. -Epub 2016 Nov 9.

80. Матвеев, В. Б. Клиническая онкоурология / В. Б Матвеев. - М., 2003. -

C. 525-570.

81. Van Poppel, H. An analysis of radical prostatectomy in advanced stage and high-grade prostate cancer / H. Van Poppel, S. Joniau // Eur. Urol. -2008. - Vol. 53. -P. 253-259.

82. Thompson, I. M. Impact of previous local treatment for prostate cancer on subsequent metastatic disease / I. M. Thompson, C. Tangen, J. Basler, E. D. Crawford //

J. Urol. - 2002 Sep. - N 168 (3). - P. 1008-1012.

83. Culp, S. H. Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study / S. H. Culp, P. F. Schellhammer, M. B. Williams // Eur. Urol. - 2014 Jun. - N 65 (6). - P. 1058-1066. -DOI 10.1016/j.eururo.2013.11.012.

84. Ward, J. F. Rising prostate-specific antigen after primary prostate cancer therapy / J. F. Ward, J. W. Moul // Nat. Clin. Pract. Urol. - 2005 Apr. - N 2 (4). - P. 174182.

85. Walz, J. Pathological results and rates of treatment failure in high-risk prostate cancer patients after radical prostatectomy / J. Walz, S. Joniau, F. K. Chun [et al.] // BJU Int. - 2011 Mat. - N 107. - P. 765-770.

86. Kunath, F. Early versus deferred androgen suppression therapy for patients with lymph node-positive prostate cancer after local therapy with curative intent: a systematic review / F. Kunath, B. Keck, G. Rucker [et al.] // BMC Cancer. - 2013 Mar 19. - N 13. - P. 131.

87. Messing, E. M. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lym-phadenectomy / E. M. Messing, J. Manola, J. Yao [et al.] // Lancet Oncol. - 2006 Jun. -N 7 (6). - P. 472-479.

88. Aus, G. EAU guidelines on prostate cancer / G. Aus, C. C. Abbou, M. Bolla [et al.] // Eur. Urol. - 2005. - Vol. 48. - P. 546-551.

89. Schweizer, M. T. Adjuvant leuprolide with or without docetaxel in patients with high-risk prostate cancer after radical prostatectomy (TAX-3501): important lessons for future trials / M. T. Schweizer, P. Huang, M. W. Kattan [et al.] // Cancer. -2013 Oct 15. - N 119 (20). - P. 3610-368. - DOI 10.1002/cncr.28270.

90. Hussain, M. Phase III Intergroup Trial of Adjuvant Androgen Deprivation With or Without Mitoxantrone Plus Prednisone in Patients With High-Risk Prostate Cancer After Radical Prostatectomy: SWOG S9921. NCT00004124 / M. Hussain, C. M., Tangen I. M. Thompson Jr. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 20, N 36 (15). - P. 1498-1504. - DOI 10.1200/Jœ.2017.76.4126.

91. Ahlgren, G. A randomized phase III trial between adjuvant docetaxel and surveillance after radical prostatectomy for high risk prostate cancer: results of SPCG12 / Goran Ahlgren, Per Flodgren, Teuvo L. J. Tammela [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. -Vol. 34, issue 15, suppl.

92. Sandler, H. M. A phase III protocol of androgen suppression (AS) and 3DCRT/IMRT versus AS and 3DCRT/IMRT followed by chemotherapy (CT) with docetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (RTOG 0521) / H. M. Sandler, C. Hu, S. Rosenthal [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015. - N 33. - P. LBA5002. -DOI 10.1200/JC0.18.02158.

93. Kellokumpu-Lehtinen, P. L. Docetaxel Versus Surveillance After Radical Radiotherapy for Intermediate- or High-risk Prostate Cancer-Results from the Prospective, Randomised, Open-label Phase III SPCG-13 Trial / P. L. Kellokumpu-Lehtinen, M. Hjâlm-Eriksson, C. Thellenberg-Karlsson [et al.] // Eur. Urol. - 2019. - N 76 (6). -P. 823-830. - DOI 10.1016/j.eururo.2019.08.010.

94. Abdollah, F. Impact of adjuvant radiotherapy on survival of patients with node-positive prostate cancer / F. Abdollah, R. J. Karnes, N. Suardi [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 3939-3947.

95. Kent, E. C. The rationale for adjuvant chemotherapy for high-risk prostate cancer / E. C. Kent, M. H. Hussain // Curr. Opin. Urol. - 2003 Mar. - N 13 (2). - P. 123-131. - DOI 10.1097/00042307-200303000-00007.

96. Giannakopoulos, X. Adjuvant and neoadjuvant therapies in high risk localized prostatecancer / X. Giannakopoulos, D. Stagikas, A. Charalabopoulos [et al.] // Exp. Clin. Cancer Res. - 2006 Dec. - N 25 (4). - P. 469-473.

97. Schutz, F. A. Neoadjuvant and adjuvant therapies in prostate cancer / F. A. Schutz, W. K. Oh // Urol. Clin. North Am. - 2010 Feb. - N 37 (1). - P. 97-104. - DOI 10.1016/j.ucl.2009.11.012. - PMID: 20152523.

98. Shevach, J. Adjuvanttherapy in high-risk prostate cancer / J. Shevach, P. Chaudhuri, A. K. Morgans // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2019 Jan. - N 17 (1). -P. 45-53.

99. Liu, F. Effect of adjuvant hormone therapy in patients with prostate cancer: A meta-

analysis of randomized controlled trials / F. Liu, D. Sun, X. Zhou [et al.] // Medicine (Baltimore) - 2018 Dec. - N 97 (50). - P. e13145. - DOI 10.1097/MD.0000000000013145.

100. Gunnarsson, O. Triple treatment of high-risk prostate cancer. A matched cohort study with up to 19 years follow-up comparing survival outcomes after triple treatment and treatment with hormones and radiotherapy / O. Gunnarsson, S. Schelin, L. Brudin [et al.] // Scand. J. Urol. - 2019 Apr-Jun. - N 53 (2-3). - P. 102-108.

101. Clark, P. E. Phase II trial of neoadjuvant estramustine and etoposide plus radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer / P. E. Clark, D. M. Peereboom, R. Dreicer [et al.] // Urology. - 2001. - N 57. - P. 281-285.

102. Friedman, J. Neoadjuvant Docetaxel and Capecitabine in Patients With High Risk Prostate Cancer / J. Friedman, R. L. Dunn, D. Wood [et al.] // Urology. - 2008. -N 179 (3). - P. 911-916.

103. Silberstein, J. L. Long-term oncological outcomes of a phase II trial of neoadjuvant chemohormonal therapy followed by radical prostatectomy for patients with clinically localised, high-risk prostate cancer / J. L. Silberstein, S. A. Poon, D. D Sjoberg [et al.] // BJU. Int. 2015. - N 116. - P. 50-56. - DOI 10.1111/bju.12676.

Приложение А (справочное).

Градирующие прогностические группы РПЖ в зависимости от агрессивности

опухоли согласно классификация ISUP

Таблица А.1 - Градирующие прогностические группы РПЖ в зависимости от агрессивности опухоли согласно классификация КиР

Градирующие группы Характеристика

Группа 1. Высокодифференциро-ванные карциномы Глисон < 6 (только отдельно расположенные, хорошо сформированные железы)

Группа 2. Умеренно-дифференцированные карциномы Глисон 7 (3 + 4) - преимущественно хорошо сформированные железы с небольшим компонентом плохо сформированных крибриформных желез

Группа 3. Низкоумереннодиффе-ренцированные карциномы Глисон 7 (4+3) - преимущественно плохо сформированные крибриформные железы с небольшим компонентом хорошо сформированных желез

Группа 4. Низкодифференциро-ванные карциномы Глисон 8 (4 + 4), 8 (3 + 5), 8 (5 + 3) - только плохо сформированные крибриформные железы, тяжи опухоли, отдельные клетки, гнезда, трабекулы, структуры с очагами комедо-некроза в сочетании с хорошо сформированными железами

Группа 5. Недифференцированные карциномы Глисон 9-10 -плохо сформированные рассыпающиеся крибриформные железы, тяжи опухоли, отдельные клетки, гнезда, трабекулы, структуры с очагами камедонекроза