Некоторые патогенетические механизмы первичной открытоугольной глаукомы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Юдина, Надежда Александровна

• Юдина, Надежда Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Юдина, Надежда Александровна

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ..................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................6

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................12

1.1. Иммунные механизмы защиты органа зрения...............................................12

1.2.Патогенетические аспекты ряда теорий первичной открытоугольной глаукомы.....................................................................................................................18

1.3.Роль отдельных патогенетических звеньев первичной открытоугольной

глаукомы.......................................................................................24

ГЛАВА 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................................43

2.1.Клиническая характеристика обследованных больных первичной открытоугольной глаукомой..................................................................................43

2.2. Методы исследования зрительных функций..................................................46

2.3. Методы получения биологических материалов..................................54

2.4. Лабораторные методы исследования...............................................................55

2.4.1. Определение исследуемых антигенов в сыворотке крови,

слезной и внутриглазной жидкостях.................................................................55

2.4.2. Количественное определение аутоантител к исследуемым антигенам в сыворотке крови и слезной и внутриглазной жидкостях...............................56

2.5. Методы статистической обработки материала...............................................57

ГЛАВА 3

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..........................................58

3.1. Содержание эндотелина-1 и аутоантител к нему в сыворотке крови и слезной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.......58

3.2. Уровень а-дефензинов 1-3 в сыворотке крови и слезной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой..........................................63

3.3. Уровень белков теплового шока-70 и аутоантител к ним в сыворотке крови и слезной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.......................................................................................66

3.4. Содержание нейроспецифической енолазы и аутоантител к ней в сыворотке крови и слезной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой ................................................................................69

3.5. Содержание глиального фибриллярного кислого протеина и аутоантител

к нему в сыворотке крови и слезной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой ................................................................................75

3.6. Содержание эндотелина-1, нейроспецифической енолазы, глиального фибриллярного кислого протеина, белков теплового шока-70, аутоантител к ним, а-дефензинов 1-3 во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной

открытоугольной глаукомой................................................................79

ГЛАВА 4

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...............................................86

ВЫВОДЫ.................................................................................................................97

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................................98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................99

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

Аг - антиген

Ат - антитело

аАт - аутоантитело

АО - антиоксиданты

АФК - активные формы кислорода

ВВ - водянистая влага

вгд - внутриглазное давление

вгж - внутриглазная жидкость

гзн - глазничная часть зрительного нерва

гкс - ганглионарные клетки сетчатки

ГОБ - гематоофтальмический барьер

гон - глаукоматозная оптическая нейропатия

дзн - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ик - иммунные комплексы

ил - интерлейкин

ИНФ - интерферрон

ИФА - иммуноферментный анализ

МАК - мембрано-атакующий комплекс

НРП - нейроретинальный поясок

окт - оптическая когерентная томография

РНК - рибонуклеиновая кислота

РПС - решетчатая пластинка склеры

пол - перикисное окисление липидов

сж - слезная жидкость

ск - сыворотка крови

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

ст - стекловидное тело

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

УПК - угол передней камеры

ТФР - трансформирующий фактор роста

ФНО - фактор некроза опухоли

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЮКТ - юкстаканаликуллярная ткань

BDNF -нейротрофический фактор, выделенный из мозга

FGF - фибробластный фактор роста

GDNF - глиальный нейротрофический фактор

GFAP - глиальный фибриллярный кислый протеин

MALT - мукозоассоциированная лимфоидная ткань

HNP1-3 - а-дефензины (человеческие нейтрофильные пептиды)

NGF - фактор роста нерва

Hsp-70 - белки теплового шока 70 кДальтон

Ig - иммуноглобулин

slgA - сывороточный иммуноглобулин А

NO - оксид азота

NSE - нейроспецифическая енолаза

IgG - сывороточный иммуноглобулин G

TF - тканевой фактор

ТхА2 - тромбоксан А2

населения, в 50-60 лет - 1,5-2%, в 75 лет и старше — около 10%. Это указывает на важную роль инволюционных процессов в возникновении и развитии заболевания [93].

Значительное распространение глаукомы, трудности ранней диагностики и серьезный прогноз служат причинами постоянного внимания к этому заболеванию [3].

Среди клинических форм заболевания наиболее распространенной является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), на долю которой приходится от 70% до 90% всех случаев глаукомы [93]. Установлен значительный рост заболеваемости ПОУГ с 1,7 до 4,7 (на 1000 человек населения), а также уровня первичной инвалидности с 0,17 до 0,81 (на 1000 человек населения). Значительная распространенность ПОУГ определяется характером течения данной формы глаукомы, незаметным для больных началом и развитием процесса, которые обусловливают трудности диагностики и выявления заболевания в начальных стадиях [137,187].

На сегодняшний день, несмотря на интенсивную работу многих научно-исследовательских и лечебных центров, нет общепринятых практических рекомендаций по лечению ПОУГ. По мнению ВОЗ не существует лекарственных препаратов, способных предупредить развитие и прогрессирование ПОУГ у человека. Очевидно, во многом это обусловлено отсутствием четкого понимания патогенеза данного состояния в целом. Достаточно хорошо изучены лишь отдельные аспекты этого сложного патологического процесса. Следовательно, требуется дальнейшее изучение ПОУГ с позиций современного развития патофизиологии, а данных, имеющихся в настоящее время, недостаточно для полного понимания роли иммуновоспалительного процесса в патогенезе ПОУГ [141,175].

В патогенезе ПОУГ важная роль принадлежит нарушениям микроциркуляции не только в переднем, но и в заднем отрезке глаза. Несмотря на многочисленные успехи в изучении ПОУГ, многие звенья патогенеза этого

заболевания до настоящего времени не известны [25,93]. Не достаточно изучено участие в патогенезе глаукомы нейромаркеров, белков теплового шока, эндотелина-1, а-дефензинов. На наш взгляд, решение этих вопросов позволит расширить наши взгляды на механизм формирования ПОУГ, а следовательно, наметит пути более эффективной патогенетической терапии.

Цель исследования: изучить звенья патогенеза первичной открытоугольной глаукомы, реализуемые эндотелином-1, нейтрофильными пептидами, белками теплового шока, нейромаркерами и аутоантителами к ним.

Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:

1. Проанализировать содержание эндотелина-1 и аутоантител к нему в сыворотке крови и слезной жидкости у здоровых и пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

2. Определить концентрацию а-дефензинов 1-3 в сыворотке крови и слезной жидкости у здоровых и пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

3. Исследовать уровень белков теплового шока-70 и аутоантител к ним в сыворотке крови и слезной жидкости у здоровых и пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

4. Оценить содержание нейроспецифической енолазы и аутоантител к ней в сыворотке крови и слезной жидкости у здоровых и пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

5. Определить содержание глиального фибриллярного кислого протеина и аутоантител к нему в сыворотке крови и слезной жидкости у здоровых и пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

6. Исследовать во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, полученной интраоперационно, уровень эндотелина-1, а-дефензинов 1-3, белков теплового шока-70, нейроспецифической енолазы, глиального фибриллярного кислого протеина и аутоантител класса э^А к эндотелину-1, белкам теплового шока-70,

нейроспецифической енолазе и глиальному фибриллярному кислому протеину.

Научная новизна.

Установлено, что одним из звеньев патогенеза ПОУГ является эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся параллельным увеличиваем содержания эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови (СК) и в слезной жидкости (СЖ), что косвенно может свидетельствовать как о системной, так и регионарной ишемии у пациентов с ПОУГ.

Новыми являются данные, свидетельствующие о процессе воспаления в структурах глаза у больных ПОУГ, на что указывает повышение концентрации а-дефензинов 1-3 (человеческих нейтрофильных пептидов, НИР 1-3) в СЖ, а рост концентрации а-дефензинов 1-3 в СК свидетельствует о развитии системных изменений соединительной ткани.

Приоритетными являются данные о параллельном увеличении белков теплового шока (Нзр-70) в СЖ и СК в зависимости от стадии ПОУГ, что указывает на включение адаптационных механизмов при формировании и прогрессирования заболевания.

Впервые доказано, что нарастание деструктивных процессов у пациентов с ПОУГ сопровождаются увеличением уровня нейромаркеров: нейроспецифической енолазы (И8Е), глиального фибриллярного кислого протеина (вРАР) в СК и в СЖ.

Установлены выраженные изменения концентрации маркеров повреждения эндотелия сосудов, нейроретинального комплекса, соединительной ткани, о чем свидеиельствует наличие во внутриглазной жидкости (ВГЖ) ЭТ-1, НЫР1-3, ЫБЕ, вБАР и Шр-70.

Показано, что важную роль в патогенезе ПОУГ играют аутоиммунные процессы, что подтверждается образованием аутоантител (аАТ) классов и б^А к исследуемым антигенам. Впервые установлено, что в начальной и развитой стадии ПОУГ концентрация аАТ максимальна в исследуемых

жидкостях, а к началу развития далекозашедшей стадии уровень аАТ снижается, что обусловлено включением аАТ в состав иммунных комплексов (ИК).

Теоретическая и практическая значимость работы.

Работа раскрывает дополнительные звенья патогенеза ПОУГ, реализуемые ЭТ-1, НИР1-3, Н8Р-70, ЫБЕ, вГАР и аАТ к ним классов ДО и э^А. Полученные результаты являются базой для дальнейшего изучения аутоиммунных механизмов развития ПОУГ.

Выявленные факты позволяют оценить степень тяжести ПОУГ, разработать новые методы прогнозирования и ранней диагностики глаукомы и наметить пути медикаментозной профилактики и эффективной патогенетической терапии глаукомы.

Внедрения результатов работы.

Теоретические положения, раскрываемые в диссертации, внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, офтальмологии с курсом оториноларингологии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано семь печатных работ, в том числе четыре - в издании, определенном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации и результаты исследований представлены на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2012г.), на научно-практической конференции Забайкальского общества офтальмологов (2013г.). Межкафедральная апробация проведена на совместном заседании кафедр патологической физиологии,

нормальной физиологии, кафедры офтальмологии с курсом оториноларингологии от 9 ноября 2012 года.

Положения, выносимые на защиту:

1. Первичная открытоугольная глаукома сопровождается параллельным увеличением в сыворотке крови и слезной жидкости уровня эндотелина-1, а-дефензинов 1-3, белков теплового шока-70, нейроспецифической енолазы и глиального фибриллярного кислого протеина, концентрация которых отражает степень прогрессирования заболеваниия. В сыворотке крови у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой регистрируются аутоантитела класса ^О, а в слезной жидкости - аутоантитела класса б^А к эндотелину-1, белкам теплового шока-70, нейроспецифической енолазе и глиальному фибриллярному кислому протеину, способствующие развитию аутоиммунных процессов и отягощающие патогенез первичной открытоугольной глаукомой.

2. Во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой зарегистрированы эндотелии-1, белки теплового шока-70, а-дефензины 1-3, нейроспецифическая енолаза, глиальный фибриллярный кислый протеин и аутоантитела класса б^А к эндотелину-1, белкам теплового шока-70, нейроспецифической енолазе, глиальному фибриллярному кислому протеину.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Иммунные механизмы защиты органа зрения

Глаз относят к иммунологнчески привилегированным органам, поскольку в процессе иммуноэмбриогенеза глаз приобрел уникальную систему защиты собственных высокоспециализированных микроанатомических структур от выраженного иммунного воспаления, которое может привести к их повреждению, и в итоге к снижению или потере зрительных функций [5].

Иммунная привилегированность органа зрения, его относительная устойчивость к повреждающему действию различных факторов определяется особенностями его строения и механизмами ответа на антиген [217]. К гематоофтальмическому барьеру (ГОБ) относят эндотелий сосудов радужки, эпителий цилиарного тела, пигментный эпителий, эндотелиоциты ретинальных сосудов. Он действует как иммунологический барьер, регулируя и в определенной степени препятствуя прохождению иммунных клеток и антител в глаз. Анатомические и физиологические барьеры глаза делают уникальным глазной иммунологический ответ, который определяется следующими особенностями глазного яблока: отсутствием в роговице и хрусталике сосудов, а во внутренних отделах глаза - подлинной лимфатической дренажной системы (что ограничивает возможность внутриорганной сенсибилизации лимфоцитов; как правило, антигенная информация «просачивается» с внутриглазными жидкостями через трабекулярную сеть и шлеммов канал в венозную циркуляцию), наличием гематоофтальмического и гематоретинального барьеров (частично препятствует миграции тканевых АГ из глаза и поступлению иммунокомпетентных клеток в глаз) [114]. Стромальные клетки глаза не экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости классов I и II, необходимые Т-клеткам для распознавания антигенных субстанций [181]. Локальное иммуносупрессивное и антивоспалительное микроокружение достигается путем секреции растворимых

иммуномодулирующих цитокинов, факторов роста и нейропептидов во ВГЖ и экспрессию иммуномодулирующих молекул паренхиматозными клетками глаза, что в итоге ингибирует, модифицирует и нейтрализует эффекторные клетки врожденного и адаптивного иммунитета [73,105,253].

Имеются особенности системного иммунного ответа на антигены, присутствующие внутри глаза или выходящие из него [86]. Главную роль при этом играет феномен, получивший название «иммунное отклонение, связанное с передней камерой» - ACAID (от англ. «anterior chamber associated immune deviation»), заключающийся в том, что антигенный материал, попавший в переднюю камеру глаза, вызывает активацию регуляторных Т-клеток и предшественников цитотоксических Т-клеток (не участвуют Т-клетки, определяющие развитие гиперчувствительности замедленного типа), а также В-клеток, продуцирующих антитела, не связывающие комплемент, что позволяет избежать развития сильной воспалительной реакции [152,256].

При развитии местных или системных воспалительных реакций проницаемость сосудистой стенки может существенным образом возрастать [79], что приводит к нарушению ГОБ и проникновению патогена в глазное яблоко и развитию иммунного ответа [51]. Ответ иммунной системы оказывается неполноценным в результате локальной гиперпродукции трансформирующиего фактора роста-ß (обладает выраженными

иммуносупрессивными свойствами) и гиперсекрецией на поверхности эндотелиальных клеток сосудов глаза лиганда к Fas-рецептору (происходит лиганд-рецепторное взаимодействие с иммунными клетками Fas-FasL, что приводит к гибели последних), чем ограничивается доступ клеток периферической крови в глазное яблоко [108]. Нарушение этого механизма может привести к развитию аутоиммунных заболеваний глазного яблока [61,65,252].

Иммуносупрессивное окружение тканей глаза обеспечивается за счет секреции эндотелиальными роговичными клетками, эпителиальными клетками

радужки, цилиарного тела, клетками пигментного эпителия и клетками Мюллера ряда иммуносупрессивных веществ, низкомолекулярных пептидов, преимущественно цитокинов, гормонов и гормоноподобных белков. Во влаге передней камеры были обнаружены трансформирующий фактор роста (TGF-2Р), а-меланоцитостимулирующий гормон, вазоактивный интестинальный полипептид, кальцитонинсвязанный пептид, свободный кортизол, рецепторный антагонист интерлейкина-1 (ИЛ-1), что обуславливает ее способность предупреждать или подавлять выраженное внутриглазное иммунное воспаление. В условиях патологии при повреждении этих тканей (травма, инфекции и т. д.) отмечается нарушение продукции вышеназванных иммуносупрессивных факторов, что способствует развитию иммунного воспаления [11,160,251].

Установлено, что конъюнктива глаза человека, в том числе зона лимба, дренажная система и слезная железа, содержат мукозоассоциированную лимфоидную ткань — MALT, представляющую собой часть иммунной системы, связаную со слизистыми оболочками, где имеются все компоненты, необходимые для гуморального иммунного ответа [66,90].

ВГЖ и стекловидное тело (CT) накапливают продукты патологического метаболизма в условиях ишемии и гипоксии внутриглазных структур. Поэтому замедление циркуляции ВГЖ можно рассматривать как фактор риска, участвующий в патогенезе глаукомы. ВГЖ - основной источник кислорода и нутриентов для трабекулярного аппарата, хрусталика и роговицы. Замедление циркуляции влаги служит причиной гипоксии трабекулярной ткани и накопления липидов, глутамата и ЭТ [152].

Следует отметить отсутствие эффективного гематоофтальмического барьера между ВГЖ и структурами ГЗН (глазничная часть зрительного нерва). Свободные радикалы кислорода, продукты перикисного окисления липидов (ПОЛ), вазопрессорные гормоны, вероятно, проникают из ВГЖ в преламинарный отдел ГЗН. В условиях нарушения гематоофтальмического

барьера происходит инфильтрация внутриглазных структур клетками, проникающими из сосудистого русла. Поэтому локальные иммунопатологические реакции могут обеспечиваться и иммуннокомпетентными зонами собственно глаза, и инфильтрирующими его клетками или гуморальными факторами. Гистогематические барьеры эффективно задерживают Ат класса ^А, ^Е. В то же время,

естественные регуляторные аАт, относящиеся к классу ^О, не только не задерживаются гистогематическими барьерами, но напротив, активно переносятся трансбарьерно [115].

За последние 20 лет значительно продвинулись исследования в области иммунопатогенеза открытоугольной глаукомы [5]. Новые данные касаются вопросов значимости в патогенезе, прогрессировании, исходе хирургических операций, в развитии послеоперационных осложнений глаукомы аутоиммунных реакций, цитокиновой регуляции различных функциональных групп: регуляторов иммунного воспаления и факторов роста и дифференцировки клеток различной тканевой принадлежности, роли оксида азота (N0) [88].

По результатам иммунологических исследований (в сопоставлении с клиническими данными) были выделены признаки, отражающие выраженность глаукомного процесса. Так, в начальной стадии болезни, отмечается появление лимфоцитов, сенсибилизированных к тканям дренажной системы глаза; в далекозашедшей и терминальной стадиях имеет место стойкая Т-лимфопения, повышение уровня ^А и титров АТ к антигенам (АГ) тканей дренажной зоны. Имеются указания на развитие системной аутоиммунизации в развитых стадиях глаукомы компонентами коллагена I и III типов, нативной и видоизмененной ДНК, 8-антигеном сетчатки, на локальные проявления аутоиммунных реакции к коллагену II и IV типов [120].

Глаукома является патологией возрастной. Инволюционно измененная трабекулярная ткань может при определенных условиях приобретать

антигенные свойства и быть важным звеном в патогенезе аутоиммунных реакций при глаукоме. Результатом такой сенсибилизации становится дополнительное повреждение дренажного аппарата с дезорганизацией его коллагеновых структур, что подтверждается морфологическими исследованиями [85,110].

Позднее, дистрофические изменения в трабекуле стали рассматриваться одной из причин избыточного рубцевания в зоне хирургического вмешательства после антиглаукомных операций. Было показано, что местные трофические нарушения служат основой усиленного иммунного ответа, который проявляется развитием выраженного послеоперационного воспаления, активацией коллагеноза и, как следствие, рубцеванием вновь созданных путей оттока. А об участии иммунных механизмов при этом, свидетельствует увеличение числа Т- и В-клеток, сенсибилизация лимфоцитов к тканевым антигенам склеры и трабекулы, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Гиперрегенераторные процессы в области фистулы и фильтрационной подушечки связываются также с особенностями исходного иммунного статуса больных глаукомой: дефицитом антипролиферативных цитокинов ТФР-1(3 и интерферона-а (ИНФ-а) (в СК и СЖ), а также межорганной аутоиммунизацией к ДНК, коллагенам I и III типов (как реакция на дезорганизацию коллагеновых волокон), Э-антигену сетчатки. Доминирующую роль в патогенезе пролиферативного синдрома (послеоперационного избыточного рубцевания) могут играть локальные антителозависимые аутоиммунные реакции к коллагену II и IV типов [50].

Значительное повышение концентрации аАТ к денатурированной форме ДНК в жидкостях глаза при глаукоме подтверждает гипотезу влияния аутоиммунных процессов в патогенезе глаукомной оптической нейропатии (ГОН). В исследованиях, проведенных М. \Уох и в-Теге! [245], показано, что в сыворотке крови больных глаукомой отмечается повышенное содержание

аутоантител к гликозаминогликанам, а также к ДНК и РНК, перекрестно реагирующих с гликозаминогликанами, вызывая повреждение последних.

Исследование АТ к общему белку миелина у больных с ПОУГ показало их отсутствие в СК взрослых людей. Доминирующие локальные аутоиммунные реакции могут быть следствием перманентного воздействия повышенного ВГД, провоцирующего деструкцию соединительнотканных элементов оболочек глаза и нервных волокон зрительного нерва.

Изучены в иммунопатогенезе ПОУГ ряд цитокинов Известно, что наиболее значимыми для глаза являются две изоформы трансформирующего фактора роста ТФР-(31 и ТФР-[32 с доминирующей ролью ТФР-02 [10,21,140,163]. При ПОУГ зафиксирован дисбаланс локальной продукции этих двух изоформ: повышенные концентрации ТФР-(31 и сниженные ТФР-02. При переходе ПОУГ из начальной стадии в развитую и далекозашедшую секреция ТФР-(31 возрастала [142].

Новыми явились данные о роли нейротрофического фактора, выделенного из мозга (ВО№), являющегося важным фактором защиты нейронов сетчатки и их аксонов при глаукоме. При ПОУГ содержание ВБКР в слезной жидкости чаще всего не превышало контрольных значений. Низкие концентрации ВО№ соответствовали истончению слоя нервных волокон, ухудшению показателей светочувствительности сетчатки, увеличению объема экскавации ДЗН и выраженному прогрессированию ГОН, что, по мнению авторов, свидетельствует о патогенетическом значении ВОИТ, определяя тяжесть заболевания и его прогноз [144].

Установлена роль метаболического фактора N0 - при прогрессировании глаукомы, содержание которого резко уменьшалось в развитой стадии и далекозашедшей в сравнении с начальным процессом, коррелируя с коэффициентом легкости оттока [139,157].

Таким образом, сумма фактов о нарушениях локального и системного иммунного ответа при ПОУГ свидетельствует об опосредованности

глаукоматозного процесса, постоперационных пролиферативных изменений путей оттока иммунными механизмами с развитием иммунной недостаточности и иммунопатологическими изменениями и обосновывает необходимость более глубокого изучения патогенеза ПОУГ.

1.2. Патогенетические аспекты ряда теорий первичной открытоугольиой глаукомы

ПОУГ - это самостоятельное хроническое, многофакторное заболевание, характеризующееся постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления (ВГД) за счет нарушения оттока водянистой влаги (ВВ), с последующим изменением поля зрения (парацентральная скотома, концентрическое сужение), атрофией волокон зрительного нерва (в виде глаукомной экскавации) и снижением центрального зрения вплоть до полной потери в поздних стадиях заболевания. По форме в зависимости от состояния угла передней камеры выделяют открытоугольную и закрытоугольную глаукому. Подавляющие большинство (75% случаев) - это ПОУГ. При ПОУГ патологические процессы имеют строго интраокулярную локализацию-возникают в открытом углу передней камеры, дренажной системе глаза или в ДЗН; предшествуют проявлению клинических симптомов и представляют собой начальный этап патогенетического механизма глаукомы. Следует отметить, что значимым служит повышение ВГД, превышающее уровень, к которому толерантен зрительный нерв [93].

Конец XX века характеризовался лавинообразным накоплением знаний о сущности глаукоматозного процесса, выявлялись новые факторы риска, исследовались новые патологические механизмы, как в переднем, так и в заднем отрезке глазного яблока, изучались молекулярные уровни клеточного метаболизма [143,209]. Ряд теорий объясняют с той или иной точки зрения этиопатогенез данного заболевания. Наиболее распространенными являются четыре из них. Ретенционная - в которой ведущая роль отводится повышению

гидравлического сопротивления оттоку ВГЖ по трабекулярному аппарату, как правило, из-за повышения ригидности склеры. Метаболическая - предполагает, что основную роль в развитии ПОУГ играют нарушения обмена веществ: липидного, кальциевого, в антиоксидантной системе [52]. Сосудистая -наиболее полно объясняющая механизмы развития ПОУГ. Ведущая роль при этом отводится нарушениям в общей и местной гемодинамике. Ишемическая -предполагает развитие нарушения фильтрации ВГЖ в переднем отрезке глаза, вызывающее развитие дистрофических и дегенеративных изменений в дренажной системе. Это в свою очередь приводит к повышению ВГД и поражению зрительного нерва. Но кроме этого, высокое ВГД еще больше усугубляет ишемию тканей переднего отрезка глаза и приводит к нарастанию патологических звеньев данной цепочки [101,255].

Непосредственными причинами ухудшения оттока ВГЖ служат трабекулопатия, обусловливающая ухудшение фильтрующей функции трабекулярной диафрагмы, и частичная блокада склерального синуса. Блокада возникает в результате повышения разности давлений в передней камере глаза и в синусе [81].

В последнее время было высказано предположение о существовании сократительных элементов в трабекулярном фильтре, обеспечивающих ауторегуляцию оттока ВГЖ. Так же, как и при сосудистой ауторегуляции, оксид азота (N0) оказывает положительное, а ЭТ-1 - отрицательное влияние на движение жидкости через трабекулярный фильтр. При ПОУГ ауторегуляция оттока ВГЖ нарушается. В настоящее время эту концепцию можно рассматривать только как гипотезу [14,26,228].

Ухудшение оттока ВГЖ через трабекулярную диафрагму приводит к прогрессирующему увеличению разности давлений по обе ее стороны. Сначала синус суживается, а затем в отдельных зонах полностью закрывается. Это приводит к уменьшению фильтрующей площади трабекулярной диафрагмы. Отсутствие противодавления в зонах коллапса приводит к компрессии

трабекулярных структур, а прекращение фильтрации в них ВГЖ - к метаболическим нарушениям.

Патогенетические механизмы ГОН изучены далеко не полностью. Полагают, что главными пусковыми факторами ГОН служат деформация решетчатой пластинки склеры (РПС) с ущемлением в ее канальцах пучков нервных волокон и гипоксия ГЗН. Каждый из этих факторов (или оба вместе) приводит к остановке аксоплазматического транспорта, связывающего тело ганглиозной клетки сетчатки (ГКС) с ее терминалами. Продолжительная блокада аксоплазматического транспорта активирует механизм апоптоза. Поврежденные клетки высвобождают цитотоксические факторы, которые повреждают соседние клетки, расширяя, таким образом, сферу поражения. К таким факторам относят глутамат, продукты ПОЛ, избыточное поступление в клетки ионов кальция [93,122].

Изучение сосудистой теории патогенеза ПОУГ (нарушения в гемодинамике), позволило дать новую концепцию патогенеза ПОУГ, когда изучение микроциркуляторного русла хориоидеи сетчатки, зрительного нерва показало, что изменения сосудов вторичны по отношению к патологии соединительной ткани. Проведенные исследования свидетельствуют, что начальным звеном в патогенезе ПОУГ является нарастающая дезорганизация, деструкция соединительной ткани как переднего, так и заднего отрезков глаза, что в последующем было подтверждено изучением интегрального показателя начальной стадии ПОУГ по клиническим признакам [237].

Ретенционная теория патогенеза ПОУГ (изменения в системе оттока ВГЖ) предполагает приоритетной причиной роста ВГД постепенное ухудшение легкости оттока ВГЖ в первую очередь из-за деструктивных патологических изменений в трабекулярной зоне глаза и, как следствие, связанных с этим возрастанием ВГД и экскавации РПС [134,183].

Углубленная проработка биомеханических моделей исполнительных механизмов оттока ВГЖ показала, что основное сопротивление оттоку по

дренажному пути в норме сосредоточено не в трабекулах (5-10%), а в следующем за ними слое юкстаканаликулярной ткани (ЮКТ) (до 85%) и уж совсем незначительно (3-5%) — в венозном синусе склеры [124].

Поскольку проницаемость слоя юкстаканаликулярной ткани (ЮКТ) в норме регулируется с помощью вырабатываемых эпителием трабекул простагландинов, то любое сжатие межтрабкулярных промежутков из-за «первичного» возрастания ВГД сначала должно приводить к существенной потере эффективности этой основной функции, регулирующей интенсивность оттока ВГЖ. А потом, уже как следствие,-к вторичному «дополнительному» возрастанию ВГД и последующей деструкции трабекулярных тканей [125].

Как показали исследования, постепенная потеря в антогенезе эластичности тканей склеры объективно вынуждает систему питания глаза работать при условии естественного физиологического роста ВГД, чтобы обеспечить полноценный метаболизм для всех его структур [121,183].

Метаболическая теория патогенеза ПОУГ наиболее близка к объяснению важнейшего факта проявления склероза склеры как первопричины повышения ВГД. Значительное истончение склеры и РПС может, по мнению ряда авторов, вызвать значительное ухудшение опорных свойств этих структур и усиливает риск экскавации РПС [126].

Глаукомная экскавация зрительного нерва во многом обусловлена механической деформацией коллагеновых структур РПС. Острый подъем ВГД не вызывает изменений в РПС, а хронически действующее высокое ВГД приводит к повышению растяжимости склеры и, следовательно, ее большей деформации [221]. Поэтому был сделан вывод о том, что при глаукоме изменения в соединительной ткани накапливаются постепенно, и наиболее важным процессом при этом является нарушение баланса между синтезом новых волокон, составляющих РПС,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые патогенетические механизмы первичной открытоугольной глаукомы.»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Глаукома - одно из наиболее распространенных заболеваний органа зрения. Оно приводит к тяжелым необратимым изменениям в глазу и значительной потере зрения, вплоть до полной слепоты. По данным ВОЗ в мире имеется около 150 миллионов лиц со значительными зрительными расстройствами, в числе которых - 40 миллионов слепых людей. Несмотря на прогресс в методах лечения, глаукома остается одной из основных причин снижения зрения и необратимой слепоты. У 6-7 миллионов человек по всему миру имеет место слепота на оба глаза, непосредственно обусловленная глаукоматозным поражением зрительного нерва [25,100].

Среди населения земного шара в целом, по различным оценкам, глаукомой страдают от 66 до 105 миллионов человек и до 2030 года это количество должно удвоиться. Эпидемиологическое значение глаукомы может быть проиллюстрировано следующими примерами. По данным Национального Института Глаза (National Eye Institute; NEI) в США проживает около 3 миллионов больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), что составляет порядка 2% взрослых людей в возрасте старше 40 лет. В Испании распространенность глаукомы среди лиц старше 40 лет по оценке специалистов составляет 3,5%, в Италии - до 2,5%. В Великобритании распространенность глаукомы составляет примерно 3% среди лиц старше 45 лет. В Швеции распространенность глаукомы составляет 1,4% среди населения старше 45 лет. В Японии общая распространенность глаукомы среди лиц старше 40 лет по оценкам специалистов составляет 3,6% [100,169,229].

В России общая пораженность населения в возрастной группе старше 40 лет составляет 1,5%, при общем числе больных превышающем 1 миллион человек, при этом еще столько же человек не знают о своей болезни. Считается, что ежегодно вновь заболевает один человек из тысячи, причем количество больных с возрастом увеличивается. Так, в 40—45 лет ПОУГ страдает 0,1%

и потерей старых, что в литературе получило название «ремоделирование» в РПС [169,187,254].

Проявление положений метаболической теории, в виде нарушений в процессах питания, обмена и воспроизводства тканей внутриглазных структур присутствует как обязательное звено во всех рассмотренных теориях ПОУГ, является общими для каждой из них и по-своему объединяет их вместе. У этих теорий вообще нет «антагонистических противоречий» и они прекрасно дополняют друг друга. Однако из вышеизложенного следует, что теории патогенеза ПОУГ также нуждаются в дальнейшем развитии и обобщении.

Роль метаболических нарушений с воздействием на структуры дренажной системы глаза АГ, аАТ, свободных радикалов, липоперекисей, вазоактивных пептидов, N0, их повреждающее действие и связанное с этим повышение ВГД сейчас широко исследуется и обсуждается [27].

Ухудшение оттока ВГЖ через трабекулярную диафрагму приводит к прогрессирующему увеличению разности давлений по обе ее стороны. С начала синус суживается, а затем в отдельных зонах полностью закрывается. Это приводит к уменьшению фильтрующей площади трабекулярной диафрагмы. Отсутствие противодавления в зонах коллапса приводит к компрессии трабекулярных структур, а прекращение фильтрации в них ВГЖ - к метаболическим нарушениям [8,130,182].

При нарушении фильтрации ВГЖ цилиарным телом выработка ее уменьшается, а при нарушении кровоснабжения цилиарного тела возникает еще больший ее дефицит. Это приводит к уменьшению продукции влаги и нарушению питания хрусталика и всех элементов дренажного аппарата глаза, то есть шлеммова канала, интрасклерального сплетения, трабекулярной ткани, развивается «порочный круг» [137].

Объясняя увеличение амплитуды глазного пульса давления при росте ВГД, некоторые исследователи представляют сосудистую оболочку именно как помповый механизм авторегуляции ВГД, вытесняющий

«лишнюю» ВГЖ для поддержания требуемого офтальмотонуса. В полном соответствии с законами механики, начиная с определенного уровня ригидности склеры и при дальнейшем ее повышении, эффективность такого «пульсового механизма выталкивания» ВГЖ из глаза будет возрастать. Рост в моменты систолы величины пульса кровяного давления создает в задней и передней камерах глаза и более высокое фильтрующее давление для ВГЖ [12].

Эти скачки фильтрующего давления, в свою очередь, будут улучшать отток ВГЖ через слой ЮКТ трабекулярного аппарата и через межволоконный матрикс цилиарного тела. В соответствии с законами гидравлики рост стационарного уровня и пульсации ВГД должен приводить к увеличению расхода ВГЖ [40,218].

Разработка концепции обобщенной теории патогенеза ПОУГ.

Основные идеи, использованные для биомеханического анализа традиционных теорий патогенеза ПОУГ были сформулированы при разработке динамической теории оттока [59,63]

«Первым китом» обобщенной теории патогенеза ПОУГ должно быть положение о том, что минимально-необходимый объем ВГЖ, проходящий через глаз в сутки, видимо, должен быть постоянным в течение всей активной жизни человека. Что подтверждается некоторыми клиническими экспериментами [1,102].

«Вторым китом» обобщенной теории ПОУГ должно быть положение о том, что первопричиной роста ВГД является повышение ригидности склеры. Что впрямую или косвенно подтверждается некоторыми клиническими экспериментами [198].

«Третьим китом» обобщенной теории ПОУГ должно быть положение о том, что выпадение полей зрения связано с разбалансом работы «механизма домкрата» зрительного нерва из-за системно-низкого уровня компенсаторного ликворного давления или из-за патологического

уменьшения прочности тканей РПС. И то и другое пока в полном объеме не подтверждено клиническими экспериментами [216,244].

В последнее десятелетие с оригинальной «сосудистой концепцией» патогенеза ПОУГ выступил I. Р1аттег [183]. Не отвергая значения биомеханического фактора в происхождении глаукоматозных экскаваций, данный автор утверждает, что сосудистый стресс порой играет более важную роль, приводя к активации глиальных клеток ДЗН и ГКС.

По его данным строится предположение, что в происхождении ПОУГ повинно не просто ухудшение кровотока, а его нестабильность в сосудах, питающих ДЗН, и обусловленная этим многократно повторяющаяся реперфузионная травма, которая сопровождается оксидативным стрессом в тканях ДЗН и сетчатки. Образованный в гибнущих аксонах высокотоксичный пероксинитрит, который диффундирует и в сетчатку, и в структуры мозга, губительно действует на ГКС. Из-за ослабления репарации, полагает автор, структурные повреждения накапливаются и приводят к клинически выраженным нарушениям, которые мы называем глаукомой [130].

В то же время появляется все больше данных о вовлеченности в патогенез ПОУГ гемодинамических нарушений [2,3,39]. Независимыми диагностическими методиками неоднократно были зарегистрированы достоверные изменения в системе внутриглазной микроциркуляции у пациентов с ПОУГ. Однако, природа гемодинамических сдвигов, их вклад в разрушение зрительных функций, связь с другими патогенетическими звеньями по-прежнему неясны. Формирование новой патогенетической парадигмы ПОУГ крайне необходимо и требует учета и оценки нарушений внутриглазного кровотока в механизм развития заболевания [189,253].

1.3. Роль отдельных патогенетических звеньев первичной открытоугольной глаукомы Первичная открытоугольная глаукома относится к мультифакторным заболеваниям с пороговым эффектом и возникает в тех случаях, когда

совокупность неблагоприятных факторов превысит некоторый порог, необходимый для включения патофизиологических механизмов болезни.

Центральным звеном в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы считают функциональную блокаду склерального синуса, которая возникает в результате смещения трабекулы кнаружи в просвет шлеммова канала. Функциональная блокада шлеммова канала при открытоугольной глаукоме может быть обусловлена понижением проницаемости трабекулярного аппарата, его ригидностью. К анатомическим факторам относят слабое развитие склеральной шпоры и цилиарной мышцы, заднее прикрепление волокон этой мышцы к склере, переднее положение шлеммова канала и малый угол его наклона к передней камере. Другой фактор связан с анастомозами между венами ресничного тела и интрасклеральным венозным сплетением, физиологическая роль которых заключается в поддержании давления в склеральном синусе, близком к ВГД [25,26].

Известные на сегодняшний день морфологические и клинические признаки потери эластичности склеральной оболочки при ПОУГ прямо свидетельствуют о вовлечении склеры в патологический процесс. Ясно, что потеря эластичности и склонность к остаточной деформации своеобразной трабекулярной сети на уровне хориокапилляров хороидеи, наподобие трабекул РПС, самым неблагоприятным образом может сказаться на условиях циркуляции крови, вплоть до клинически значимой редукции капиллярного объемного кровотока [75,113].

Одновременно со снижением эластичности трабекул дренажной системы и хореоидеи, подобным образом развиваются патологические события в области РПС. Считается, что склеральная ткань гораздо плотнее нервной, причем настолько, что дефорамция склерального канала, например под действием повышенного ВГД при глаукоме, может повредить, и, по-видимому, повреждает, зрительное волокно или, во всяком случае, механически останавливает в нем аксоплазматический ток [245].

Естественно, очень важным является вопрос о природе склеропатии. Многие офтальмологи высказывают предположение, что в лице первичной глаукомы мы сталкиваемся с коллагенезом - заболеванием, характеризующимся системным поражением соединительной ткани, в том числе волокон, содержащих коллаген. Причем в виде органоспецифического аутоиммунного заболевания, системного поражения соединительной ткани глазного яблока: склера, трабекулы дренажной системы, решетчатая пластина, коллагеновый остов хороидеи и мембрана Бруха, строма радужки, т.е. практически все соединительнотканные структуры глаза [77].

Семейно-генетическая предрасположенность к заболеванию связана с генной мутацией, способной изменять антигенную структуру тканей определенного органа, в данном случае глаза [10,93]. Многие исследователи отмечают, что открытоугольная глаукома чаще возникает у больных атеросклерозом, гипертонической болезнью, страдающих гипотоническими кризами, СД, а также при синдроме Кушинга и у лиц с нарушениями липидного, белкового и некоторых других видов метаболизма. Сосудистые, эндокринные и обменные нарушения влияют на возникновение глаукомы, так как изменяют выраженность и распространённость дистрофических изменений [26].

Основными мишенями ПОУГ являются структуры дренажной системы глаза и головки зрительного нерва. ГКС и их аксоны поражаются вторично. В здоровых глазах основное сопротивление оттоку ВГЖ оказывает ЮКТ и эндотелий внутренней стенки шлеммова канала. В глазах с ПОУГ толщина этого слоя увеличивается, в нем нарушается структура эластических волокон и появлятся очаговые микрофибриллярные отложения, ухудшающие фильтрующую способность [190,202,222]. В условиях гипоксии эта способность снижается или исчезает полностью. Поскольку ВГЖ является единственным источником снабжения трабекулярной ткани кислородом и

нутриентами, то в этих сегментах усиливаются дистрофические процессы [171].

Начальной мишенью глаукомы является РПС, которая перегораживает склеральный канал зрительного нерва. Многослойная, перфорированная РПС прогибается кзади при повышении разности давлений по обе её стороны. Деформация РПС приводит к ущемлению в её канальцах пучков аксонов ГКС и к блокаде аксонального транспорта нейротрофических факторов из церебральных структур. Ишемия и гипоксия зрительного нерва, также как и повышенное ВГД, может блокировать аксональный транспорт. Продолжительная блокада аксонального транспорта индуцирует апоптоз, прогрессирующую гибель ГКС и без деформации РПС. При глаукоме повышенние ВГД служит причиной и деформации РПС, и ишемии зрительного нерва (ЗН) [104,203,205].

Большинство исследователей полагают, что при глаукоме ГКС гибнут от апоптоза [189]. Этот механизм заключается в следующем. Сама клетка, подверженная апоптозу, стимулирует активизацию проапоптотического гена и повышение внутриклеточной концентрации проапоптотического белка, под влиянием которого повреждаются мембраны митохондрий, высвобождается цитохром С, который активирует серию протеаз и протеолиз внутренних структур клетки. Ранним проявлением апоптоза ГКС является деградация ДНК, что определяется ультраструктурно в виде сгущения хроматина и сморщивания клетки и служит основным диагностическим критерием ретроспективного определения механизма ее гибели. Образующиеся апоптотические тела фагоцитируются мюллеровыми клетками сетчатки. Отличительными чертами апоптоза служит то, что этот процесс генетически запрограммирован, не сопровождается воспалением и может поражать одну изолированную клетку. При глаукоме, ранее всего поражаются аксоны и астроглия, нарушается аксональный ток. Это является пусковым механизмом гибели ГКС, причем в первую очередь страдают крупные ГКС [95,177,194].

Факторами, инициирующими апоптоз, являются возрастание экспрессии генов - индукторов апоптоза (или угнетение генов-ингибиторов) либо повышенное поступление кальция внутрь клетки. Клеточная мембрана при этом остается сохранной. Важную роль в апоптозе ГКС играют митохондрии. Последние под влиянием окислительного стресса, в условиях ишемии выделяют цитохром С и другие апоптоз-индуцирующие факторы. Несмотря на внешнюю сохранность мембраны митохондрий, в них нарушаются окислительно-восстановительные процессы, в основном за счет блокирования митохондриального комплекса. Результатом описанных выше процессов является возрастание синтеза протеаз, которые начинают постепенно расщеплять внутриклеточные структуры [168,201].

Индукция апоптоза может осуществляться при воздействии как внешних (влияние глюкокортикоидов, ионизирующая радиация), так и внутренних факторов, приводящих к возрастанию входа кальция внутрь клетки, а также к повышению экспрессии или развитию мутации генов—активаторов апоптоза. Роль апоптоза в гибели ГКС при глаукоме подтверждена рядом экспериментальных исследований [171,249].

Среди растущего числа выявленных пусковых механизмов апоптоза выделяются также факторы, играющие в этом процессе следующую роль. Выделены аминокислоты (в генезе глаукомы имеет значение глутаминовая кислота или глутамат), избыток которых патологически повышает деполяризацию клеточной мембраны. Кроме того, в больших количествах они являются токсинами, что дает возможность признать их роль в происхождении многих неврологических нарушений. Повышение концентрации этих аминокислот приводит к накоплению калия, кальция и освобождению свободных радикалов внутри клеток [29,242]. Следует заметить, что глутамат является универсальным нейромедиатором нервной системы. В норме он является трансмиттером при передаче возбуждения от зрительных рецепторов к биполярам и горизонтальным клеткам. Глутамат используется также и

биполярами при контакте с амакриновыми клетками сетчатки [243]. ГКС используют иные нейромедиаторы: у-аминомасляную кислоту (ГАМК), глицин, допамин. Не ясно, почему глутамат в повышенных концентрациях наиболее токсичен для ГКС; можно лишь предположить, что последние наименее адаптированы к его присутствию [8,98].

К физиологическим факторам, способным запускать в клетках апоптическую программу, относится N0 [18]. N0 участвует в нейротрансмиссии в центральной и периферической нервной системе [7,159]. В силу своих небольших размеров, N0 - молекула липофильна, способна проникать через мембраны клетки и реагировать с множеством биохимических мишеней, в том числе с гемогруппами, железными и цинковыми кластерами. Нарушение синтеза или регуляции количества N0 способно воздействовать на множество важных биологических процессов и приводить к различным заболеваниям [204]. Доказана роль N0 в регуляции нейроапоптоза. При этом в зависимости от типа клетки и концентрации N0, последний может как стимулировать апоптоз, так и защищать клетку от гибели [212]. Блокада N0-синтазы ингибирует апоптоз, в то же время усиливает действие нейротрофических факторов на ГКС [201,257].

Выявлено, что N0 способен также ингибировать апоптоз различных типов клеток: лейкоцитов, гепатоцитов, эндотелиальных клеток [97]. Антиапоптотические эффекты N0 могут быть опосредованы через множество механизмов, например путем инактивации многих из белков - каспаз. В больших концентрациях N0 - мощный нейротоксин. Кроме того, N0 при определенных концентрациях, снижает тонус сосудов глаза, уменьшая перфузию, изменяет сопротивление оттоку камерной влаги, сокращает плотность ГКС, что усугубляет течение глаукомы [24,99].

Среди прочих факторов индукции апоптоза следует отметить увеличение концентрации продуктов ПОЛ и свободных радикалов - активных форм кислорода (АФК) в ВВ передней камеры глаза. Известно, что ПОЛ -

необходимый процесс поддержания гомеостаза: при обновлении липидного состава клеточных мембран сохраняется их нормальная проницаемость и активность мембранно-связанных ферментов. При различной патологии интенсивность ПОЛ резко возрастает вследствие увеличения концентрации АФК. В связи с особой реакционной способностью АФК их повышенное содержание во влаге передней камеры является патогенетическим фактором для ПОУГ. При этом активные свободные радикалы, оказывая цитотоксическое действие на эндотелий, покрывающий коллагеновые волокна трабекулярного аппарата, индуцируют его (эндотелий) апоптотическую гибель. Некоторые авторы отмечают нарастание концентрации продуктов ПОЛ по мере прогрессирования глаукомы [37,96,154].

Нельзя забывать о триггерном механизме апоптоза, когда за гибелью отдельных клеток наступает «каскад» самоуничтожения здоровых клеток. Этот факт может открыть дискуссию о сроках оперативного лечения глаукомы и явиться весомым аргументом не в пользу хирургии на поздних стадиях болезни [57].

Следует иметь в виду, впрочем, что сама глиальная ткань также страдает при глаукоме в ответ на ишемический стресс. Раннее в работах было продемонстрировано поражение мюллеровых клеток сетчатки в ответ на интоксикацию глутаматом, что также сопровождалось потерей нейронально-глиальных взаимосвязей [74,234].

В литературе отмечено, что прямая компрессия аксонов ГКС искривленными ламинарными перегородками вследствие повышения ВГД не только снижает аксоплазматический ток, но и вызывает снижение ретроградного аксонального транспорта [135,201,204,211,213]. Это в свою очередь приводит к уменьшению доставки к телу ГКС нейротрофических факторов. Недостаток последних включает пусковой механизм апоптоза и приводит к программированной гибели клеток. Апоптоз в этом случае идентифицирован по следующим специфическим признакам: конденсации

хроматина, дроблению геномной ДНК, обнаружению апоптозных телец [29,211]. Таким образом, при нарушении ретроградного аксонального тока, ГКС не только не получает информацию о дистальных отделах аксона, но и лишается жизненно важной поддержки нейротрофическими факторами, блокирующими апоптоз [226].

В последнее десятилетие доказано, что нейротрофические факторы играют важную роль в защите ГКС и их аксонов. Изучены несколько классов: нейротрофины, в образовании которых участвует фактор роста нерва (NGF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), фактор, выделенный из мозга (BDNF), нейротрофины 3 и 4, фибробластный фактор роста FGF , представленный 18 классами (от FDF-1 до FDF-18), трансформирующий фактор роста (TGF) нейротрофический и глиальный нейротрофический фактор (GDNF) [207,215].

Исследования показали, что in vitro CNTF оказался наиболее действенным при защите ГКС от смерти после перерезки их аксонов [229]. ГКС и подвергаются стимуляции нейротрофическим фактором мозга. ГКС, которые не получили стимуляции вышеназванным трофическим фактором, подвергаются апоптозу. Предполагается, что наличие такой трофической поддержки является необходимым условием для выживания ГКС, а нарушения

аксоплазматического транспорта могут стимулировать апоптоз в восприимчивых к дефициту трофической стимуляции клетках [67,178].

Механизм действия нейротрофических факторов до конца не изучен. Предполагают, что они стимулируют продукцию эндогенных антиоксидантов (супероксиддисмутазы, глутатион редуктазы), кроме того, не исключается их способность синтезировать молекулы, защищающие нейрон от повреждения, но это лишь в том случае, когда они присутствуют к моменту воздействия токсического агента. Нейротрофические факторы способны оказывать влияние на белки, транспортирующие ионы кальция. Обнаружено, что токсическое действие высоких концентраций N0 способно снижаться под действием нейротрофинов, в частности факторов роста [54,194]. Активно идет работа по

изучению нейропротекторного действия ганглиозидов, или липидов с трофическими свойствами. Экспериментально установлена определенная значимость ганглиозидов в выживаемости ГКС при ПОУГ [76].

В исследованиях S.Taylor [244] было показано, что нейротрофические факторы, в частности BDNF, могут секретироваться глиальными клетками (мюллеровыми клетками) и стимулом для этой секреции является нейротрансмиттер глутамат. Впрочем, автор особо подчеркивает, что доза глутамата не достигает той, которая приводит к гибели ГКС. Это исследование демонстрирует, во-первых, важную физиологическую роль нейроглии и глутамата, а во-вторых, указывает на происхождение нейротрофических факторов в сетчатке. В эксперименте, выполненном L.Levin в 2005 г.[204], было показано, что с помощью аденовирусного вектора возможна доставка таких важных нейротрофических факторов, как BDNF (brain derived neurotrophic factor), BFGF (basic fibroblast growth factor), непосредственно к внутренним слоям сетчатки, т.е. к ГКС, что имеет важное значение в поиске новых путей лечения ПОУГ [31,240].

Несмотря на многочисленные исследования вышеперечиленных нейротрофических факторов, совершенно не изучены нейромаркеры, такие как нейроспецифическая енолаза (NSE) и глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP), которые по-нашему мнению играют важную роль в патогенезе ПОУГ [32,35,55].

Известно, что ткани глаза и мозга наиболее уязвимы для ПОЛ [68]. Эмбриогенетически пигментный эпителий сетчатки, а также пигментный и беспигментный эпителий цилиарного тела и радужки относятся к первой пигментной системе, имеющей одинаковый источник с нейронами мозга [229]. В клетках сетчатки и увеального тракта глаза широко представлены липидные мембраны - митохондриальные, ядерные, цитоплазматические. Орган зрения обеспечивает 80% дистантной информации, что сопровождается мощным прохождением импульсов по проводящей системе сетчатки и нервным стволам.

В норме прохождение возбуждения по нерву связано с разрушением липидных мембран, восстанавливающихся с помощью физиологической антиоксидантной системы, которая представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакции организма. Ишемическая гипоксия реализует в тканях процессы некробиоза и апоптоза. Усиленная транссудация, диапедез и агрегация эритроцитов приводят к необратимым изменениям, так как реперфузия не восстанавливает метаболические капилляры микроциркуляторного русла [123,248,263].

Значение ишемии в патогенезе ГОН признается многими исследователями. Достаточно сказать, что апоптоз ГКС, как было показано в одной из недавних работ, наступает уже через 5—10 мин после острой ишемии сетчатки [138,259]. В клинических исследованиях установлена высокая частота ишемических изменений в переднем и заднем отделах глаза при ПОУГ [202]. Морфологическое исследование биоптатов радужки с разными стадиями ПОУГ также выявило ишемические изменения в сосудах радужки, обусловленные облитерацией артериол и амилоидной ангиопатией [179]. Гипоксия тканей, особенно после реоксигенации, ведет к активации процессов ПОЛ, способных преодолеть антиоксидантную защиту [53,155,185].

Эндотелиальные клетки трабекулы, выполняющие барьерную функцию и располагающиеся на границе жидкостной и твердой сред, подвергаются не только действию ПОЛ, но и токсическому влиянию продуктов распада меланосом и (3-амилоидных белков, являющихся активаторами апоптотических процессов [62,127]. В силу воздействия этих факторов цитоплазматические и митохондриальные мембраны разрушаются раньше, чем ядерные. Это является спецификой течения апоптоза в трабекулярном аппарате [166].

Ретинальный слой нервных волокон, представленный аксонами ГКС, получает питание из системы центральной артерии сетчатки; в питании височной части этих волокон иногда принимает участие цилиоретинальная

артерия. Преламинарная часть зрительного нерва кровоснабжается из задних коротких цилиарных артерий, артериол круга Цинна—Галлера, а также из хориокапилляров [16]. Следует особо остановиться на значении хориокапиллярного кровоснабжения ГЗН. На долю кровотока в хориокапиллярах приходится около 75-85% всего глазного кровотока. Перфузия хориоидальных сосудов - самая мощная в организме, в 3-4 раза превосходящая таковую в почках. Особенно значителен хориоидальный кровоток в области центральной ямки сетчатки - в 10 раз выше, чем на периферии [19,69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юдина, Надежда Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акопян, А.И. Ценность биомеханических параметров глаза в трактовке развития глаукомы, миопии и сочетанной патологии / А.И. Акопян, В.П. Еричев, E.H. Иомдина //Глаукома-2008.- №1.-С. -9-14.

2. Акопян, А.И. Дифференциально-диагностические критерии изменений диска зрительного нерва при глаукоме и миопии: Автореф. ...дис. канд. мед. наук /А.И. Акопян. - М., 2008. - 24 с.

3. Алексеев, В.Н. Глаукома и другие заболевания глаз / В.Н. Алексеев, Е.Г. Зубкова, O.A. Малеванная // Науч.-практ. конф. офтальмологов Северо-Запада: сб. науч.тр. -СПб., 2008. -С. 7-11.

4. Алексеев, В.Н. Качество диспансерного наблюдения больных с ПОУГ в поликлиниках города / В.Н. Алексеев, O.A. Малеванная, Е.С. Новицкая // Науч.-практ. конф. «Современные возможности диспансеризации больных глаукомой»: тез. докл. - М, 2004.-С.396-399.

5. Аликова, Т.Т. Иммунологические аспекты офтальмопатологии / Т.Т. Аликова. - Владикавказ, 2010. - 103с.

6. Андросова, М.В. Свойства и клиническая значимость субклассов IgG / M.B. Андросова, М.А. Годков // Лаб.диагностика. - 2006. - Том. 12. - № 4. -С.8-11.

7. Архипова, М. М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.М. Архипова. - М., 2000.-21с.

8. Бакшинский, П.П. Микрогемодинамика глаза и морфометрические изменения диска зрительного нерва у больных первичной глаукомой/ П.П. Бакшинский, A.B. Куроедов, A.M. Шамшинова // Глаукома: теории, тенденции, технологии. - М., 2005. - С. 43 - 48.

9. Белки теплового шока, атеросклероз, тромбоз, ДВС- синдром и продолжительность жизни, пептидные механизмы регуляции / Б.И. Кузник, Н.С. Линькова, В.Х. Хавинсон, H.H. Цыбиков // Тромбоз, гемостаз, реология.- 2011.-№3.- С. 3-17.

10. Белоусова, А.И. Роль проапоптотических полиморфизмов р5 3 (G72G),p21 (сЗ 1 А) и TNF(G308A) в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы у резидентов Забайкальского края: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Чита, 2010. - 21с.

И. Берновская, A.A. Исследование уровня провоспалительных цитокинов при глаукоме / A.A. Берновская, Л.П. Чередниченко, Л.Ю. Барычева // 5-ый Рос. общенац. офтальм. форум: сб. науч. тр./ под ред. В.В. Нероева.-М.: апрель, 2012.-Т.1. - С.27-28.

12. Биомеханические особенности регуляции систем продукции и оттока водянистой влаги / О.В. Светлова, A.B. Суржиков, К.Е. Котляр [и др.] // Глаукома.- 2004. - № 2. - С. 66 -76.

13. Биомеханические причины сравнительно низкой эффективности повторной лазерной трабекулопластики / О.В. Светлова, В.А. Стегаев, С.Д. Пархомов [и др.] //Глаукома.- 2004.- № 3.- С. 29-39.

14. Биомеханический анализ традиционных и современных представлений о патогенезе первичной открытоугольной глаукомы/ И. Н. Кошиц, О. В. Светлова, К. Е. Котляр [и др.] // Глаукома. - 2005. -№1. - С. 4162.

15. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко [и др.] // Кардиология. - 2000. - № 6. - С. 78-85.

16. Важенков, С. Н. Патогенез прогрессирования глаукомной оптической нейропатии при нормализованном внутриглазном давлении. Обзор / С.Н. Важенков // Офтальмология. - 2008. -Т.5. - №3. -С. 10-12.

17. Ванин, А.Ф. Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма / А.Ф. Ванин // Соросовский образовательный журн. - 2001. -Том 11. - № 7.- С. 7-12.

18. Васильев, А.Г. Руководство по иммунологии и иммунопатологии / А.Г. Васильев, Л.П. Чурилов. - СПб: ЭЛБИ - СПбГУ, 2006. - 179 с.

19. Винькова, Г.А. Изучение некоторых сторон метаболизма на

системном и местном уровне при открытоугольной глаукоме / Г.А. Винькова,

100

Э.Н. Коробейникова, Е.Ю. Винькова // 9-ый Съезд офтальмологов России (16-18 июня 2010г.): тез. докл.- М.: Из-во « Офтальмология», 2010.- С. 140.

20. Витковский, Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдром / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - № 1. — С. 15-28.

21. Витковский, Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза: Автореф. дис.... доктора мед. наук/ Ю.А. Витковский. - Чита, 1997. - 40 с.

22. Влияние афобазола на содержание стресс-белка HSP70 в ткани мозга крыс при глобальной преходящей ишемии / Т.А.Антипова, И.О. Логинов, И.Н. Курдюмов И.Н. [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. - 2009. - № 1.-С. 29-32.

23. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю. А. Витковский [и др.] // Иммунология. -2001. -№ 1.- С.43-46.

24. Волков В. В. Глаукома при псевдонормальном давлении. — М., 2001,- 352с.: ил.

25. Волков, В. В. О различиях в патогенезе, клиническом течении, лечении и профилактике глаукомной и ишемической оптических нейропатий /В.В. Волков//Вестн. офтальмологии. - 2010.-Т.126. - №1. -С. 3-14.

26. Волков, В.В. Дополнительное обоснование предлагаемой для обсуждения классификации открытоугольной глаукомы на основе представлений о патогенезе ее прогрессирования / В.В. Волков // Вестн. офтальмологии. -2007. -№ 4.-С.40-45.

27. Волков, В.В. Назад к "первичной глаукоме" или вперед к новому пониманию офтальмогипертензивной патологии (по поводу статьи В.В. Страхова, В.В. Алексеева "Патогенез первичной глаукомы - "все или ничего") / В.В. Волков // Глаукома. - 2009. -№2. - С. 53-54.

28. Волков, В.В. Трехкомпонентная классификация открытоугольной глаукомы (на основе представлений о ее патогенезе) / В.В.Волков // Глаукома. - 2004. -№1. - С. 57-67.

29. Волков, В.В. Типичные для открытоугольной глаукомы структурно-

101

функциональные нарушения в глазу - основа для построения ее современной классификации / В.В. Волков // Вестн. офтальмологии. - 2005. - Т. 121. - №4. -С. 35-39.

30. Выявление иммуноглобулинов, антител против белков теплового шока и цитокина ИЛ-8 в слюне больных хроническими заболеваниями пародонта / H.H. Цыбиков, Ю.И. Пинелис [и др.] // Мед. иммунология. -2010. - Т. 12. - № 4-5. - С. 421-424.

31. Гамм, Э. Г. Роль баланса между внутриглазным и ликворным давлением в патогенезе глаукомы / Э.Г. Гамм // Глаукома. - 2009. - №2. - С. 55.

32. Гашилова, Ф.Ф. Нейронспецифическая енолаза в сыворотке крови как диагностический маркер паркинсонизма / Ф.Ф. Гашилова, Н.Г. Жукова // Бюл. сибирской медицины. - 2005. - № 3. - С. 28-34.

33. Генералов, И. И., Кундер КВ., Моисеева A.M. Абзимы (каталитические антитела): применение в медицине /И.И. Генералов, К. В. Кундер, A.M. Моисеева // Иммунология.- 2009.- №2.- С. 123-128.

34. Глаукома / C.B. Харинцева, H.A. Логунов, Л.А. Голуб, М.Г. Зимина. -Чита, 2011.-25с.

35. Гомзаков, O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга / O.A. Гомзаков. - М.: ИКАР, 2006. - 332 с.

36. Гомзаков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомзаков // Кардиология. - 2001. - Т.41. - № 2. - С. 50-58.

37. Григорьева, Е. Г. Современные аспекты изучения патогенеза глаукомы с нормальным давлением / Е.Г. Григорьева // Вестн. офтальмологии. - 2004. - Т.120. -№6. -С. 38-40.

38. Грус, Ф. Иммунологические аспекты патогенеза и диагностики первичной глаукомы / Ф. Грус // Новое в офтальмологии. - 2007. -№ 3. - С. 50-51.

39. Должич, Р. Р. Роль центральной и орбитальной гемодинамики в

102

патогенезе глаукомы / P.P. Должич // Клин, офтальмология. Библиотека РМЖ. - 2002. -Т. 3. - № 2. - С. 90-91.

40. Дравица, JI. В. Патогенез открытоугольной глаукомы, миопии и их сочетания (обзор литературы) / JI.B. Дравица // Рецепт. - 2009. -№ 2. - С. 138143.

41. Драпкина, О.М. Особенности синтеза белков теплового шока у больных постинфарктным кардиосклерозом / О.М. Драпкина // Клин, медицина. - 2004. - № 9. - С. 25-28.

42. Дугина, А.Е. Динамика противомикробных пептидов HNP 1-3 в слезе в постоперационном периоде у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / А.Е. Дугина, В.П. Еричев, JT.B. Ганковская // Глаукома. - 2009. -№ 4. - С. 14-16.

43. Дугина, А.Е. Роль компонентов врожденного иммунитета в репаративных процессах при первичной глаукоме / А.Е. Дугина, В.П. Еричев, J1.B. Ганковская // Глаукома. - 2008. - №3. - С. 60-63.

44. Дугина, А.Е. Экспрессия противомикробного пептида Р-дефензина-2 в эпителиальных клетках конъюнктивы при первичной открытоугольной глаукоме и в динамике в постоперационном периоде / А.Е.Дугина, В.П. Еричев, JI.B. Ганковская // Вестн. офтальмологии. - 2010. - Т. 126. - № 2. -С. 19-22.

45. Дугина, А.Е. Изменение некоторых иммунологических показателей слезной жидкости при избыточном рубцевании после антиглаукомных операций у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / А.Е.Дугина, В.П. Еричев, JI.B. Ганковская // Вестн. офтальмологии. - 2010. - Т. 126. - № З.-С. 25-29.

46. Дугина, А.Е. Раневой процесс и его особенности после хирургии глауком /А.Е. Дугина // Глаукома. - 2009. - №2. - С. 67-71.

47. Егоров, Е.А. Роль сосудистого фактора в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии / Е.А. Егоров // Клин, офтальмология. - 2002. -Т.З -№2.-С. 61-64.

48. Еричев, П. Цитокиновый скрининг при первичной открытоугольной глаукоме / В.П. Еричев , О.С. Слепова, Дж.Н. Ловпаче // Глаукома. - 2001. -№ 1.-С. 11-16.

49. Жданов, Г.Н. Клиническое значение противовоспалительных цитокинов в динамике острого периода ишемического инсульта / Г.Н. Жданов // Невролог, вестн. им. В.М.Бехтерева.- 2006. - № 1-2. - С.92-93.

50. Журавлева, А.Н. Исследование роли коллагена III типа в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы / А.Н. Журавлева, Л.Е. Теплинская // 9-ый Съезд офтальмологов России (16-18 июня 2010г.): тез. докл.- М.: Из-во «Офтальмология», 2010.- С. 149.

51. Зайчик, А.Ш. Общая патофизиология с основами иммунопатологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб, 2008. - 656 с.

52. Зиангирова, Г. Г. Локальный старческий амлоидоз глаза в патогенезе открытоугольной глаукомы и псевдоэксфолиативного синдрома / Г.Г. Зиангирова // Вестн. РАМН. - 2003. - №2. - С. 40-43.

53. Зиангирова, Г. Г. Перекисное окисление липидов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы / Г.Г. Зиангирова // Вестн. офтальмологии. - 2003. -Т. 119. - №4. - С. 54-55.

54. Значение венозной патологии в генезе глаукомной оптической нейропатии при нормотензивной глаукоме у лиц пожилого возраста/ А. П. Нестеров, Ж. Ю. Алябьева, М. В. Шумилина, Ю. И. Бузиашвили // Клин, геронтология. - 2005. -Т.П. - №12. - С. 77-80.

55. Иммуноферментный анализ NSE и GFAP как критерий динамической оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера крыс при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС /В.П. Чехонин, C.B. Лебедев, Т.Б. Дмитриева [ и др.] // Бюл. экспер. биологии и мед. - 2003. - Т. 136. - № 9. - С. 299-303.

56. Интерлейкин-17 и его возможное участие в репаративных процессах при глаукоме / В.П. Еричев, Л.В. Ганковская, Л.В. Ковальчук [ и др. ] // Глаукома. -2009. - № 1. - С. 23-26.

57. Иомдина, Е. Н. Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция: Автореф. дис.... д-ра биол. наук / E.H. Иомдина. — М., 2000. - 48 с.

58. Каган, И. И. Ликворо-лимфатические связи как проблема сосудистой неврологии // Морфология. — 2004. — Т. 126, № 4. — С. 55.

59. Казарян, А. А. Некоторые замечания в отношении патогенеза глаукомы - "все или ничего": к дискуссии по поводу статьи В.В. Страхова, В.В. Алексеева / A.A. Казарян // Глаукома. - 2010. -№1. - С. 82-84.

60. Казмирчук, В.Е. Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев // Клин, иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2009. - № 10. - С. 30-38.

61. Каталитические аутоантитела — новый молекулярный инструмент в кардиологии и офтальмологии / К.А. Мальцев, А.Н. Хитров, О.Ю. Введенская [и др.] // Тер. архив.- 2006 . -№11,- С. 70-76.

62. Киричук, В.Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки / В.Ф, Киричук, А.П. Ребров, С.И., Россошанская // Тромбоз, гемостаз и реология. -

2005.-№ 2.-С. 23-29.

63. Киселева, Т. Н. Глаукоматозная нейропатия в сочетании с патологией сонных артерий: особенности патогенеза и диагностики / Т.Н. Киселева // Вестн. офтальмологии. - 2003. -Т.119. - №6. - С. 5-7.

64. Кишкун, A.A. Клиническая лабораторная диагностика / A.A. Кишкун. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 720 с.

65. Клиническая физиология зрения: Очерки, обзоры, оригинальные статьи / Под ред. A.M. Шамшиновой. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: МБН,

2006.- 956с.

66. Колединцев, М.Н. Современные методы анализа слезной жидкости / М.Н. Колединцев, Н.В. Майчук // Новое в офтальмологии. - 2002. - № 4. - С. 32-37.

67. Количественно-кинетические параметры элиминации

нейроспецифических антигенов и антител к ним из крови при некоторых

105

нервно-психических заболеваниях / Ю.А. Жирков, О.И. Турина, И.А.Рябухин и [др.] //Рос. психиатр, журн. - 2000.-№ 4. - С.4-8.

68. Костина, Н.С. Нейроспецифическая енолаза как маркер деструктивного процесса травматической болезни головного мозга / Н.С. Костина // Биомедицинский журн. - 2001. - Т.2. - С. 223-227.

69. Кривошеина, О.И. Патогенетические особенности развития пролиферативной витреоретинопатии / О.И. Кривошеина, И.В. Запускалов. -Томск: СибГМУ, 2006- 184с.

70. Кузник, Б.И. Иммунный механизм регуляции системы гемостаза: роль каталитических аутоантител - абзимов/ Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков// Тромбоз, гемостаз и реология,- 2011.- №3.- С.3-17.

71. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография/ Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс - издательство, 2010. - 832с.

72. Кунин, В.Д. Исследование кровообращения глаз и его значение в диагностике, лечении и прогнозе первичной открытоугольной глаукомы и ее разновидностей: Дис.... д-ра мед. наук / В.Д. Кунин.- М., 2003.- 246 с.

73. Кунин, В.Д. Офтальмодинамография в изучении гемодинамики глаз у здоровых лиц в зависимости от возраста и уровня артериального давления / В.Д. Кунин //Вестн. офтальмологии. - 2000.- № 6. - С. 33-35.

74. Курышева, Н. И. Глаукоматозная оптическая нейропатия: патогенез, клиника, новые подходы к лечению / Н.И. Курышева // Вестн. офтальмологии.- 2001. -Т. 117. - №6. - С. 45-49.

75. Курышева, Н.И. Дисфункция эндотелия и первичная сосудистая дисрегуляция в патогенезе глаукомы нормального давления / Н.И. Курышева, М.А. Царегородцева, А.Н. Ясаманова // Матер.У1 Междунар. конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT Клуб Россия- 2009»: сб. науч. ст./ под. ред. акад. РАМН А.П. Нестерова. - М., 2009. - С. 330-335.

76. Курышева, Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия / Н.И. Курышева.- М.: МЕДпресс-информ, 2006.-136 е.: ил.

77. Курышева, Н.И. Механизмы снижения зрительных функций при первичной открытоугольной глаукоме и пути их предупреждения: Автореф. дис. ...д-ра мед. наук / Н.И. Курышева. - М, 2001.-38 с.

78. Лапшина, Л.А. Значение определения нитритов-нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии / Л.А. Лапшина, П.Г. Кравчун, А.Ю. Титова // Укр. мед. часопис. - 2009. - Т.74. - № 6.-С. 49-53.

79. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Медицинская книга, НГМА.-2003.- 443 с.

80. Лебедев, О. И. Роль вторичных патогенных факторов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы / О.И. Лебедев // Вестн. офтальмологии. - 2010. -Т. 126. - №2. - С. 42-45.

81. Лебедев, О.И. Особенности анатомического строения увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости / О.И. Лебедев, Г.М. Столяров // Клин, офтальмология. - 2011. - Т. 12. - №1. - С.7-9.

82. Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. - 2003. - №7. - С. 23-25.

83. Малайцев, В.В. Белки теплового шока и их роль в развитии патологических процессов / В.В. Малайцев, И.М. Богданова, О.В. Макарова // Архив патологии. - 2008. - № 6. - С. 31-80.

84. Маргулис, Б.А. Белки стресса / Б.А.Маргулис, И.В. Гужова // Цитология. - 2000. - № 4. - С. 323-42.

85. Маргулис, Б.А. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс / Б.А. Маргулис, И.В. Гужова // Цитология. - 2009. - Т. 51.- №3.- С. 219-228.

86. Мельников, О.Ф. Концепция диагностики иммунной недостаточности на основе определения уровня защитных белков в секретах [Элек. ресурс] / О.Ф. Мельников, Д.И. Заболотный, А.И. Коломийченко. -2008 // http://immuno.health-ua.com/article/54.html.

87. Минушкина, Л.О. Есть ли перспективы у антагонистов рецепторов

107

эндотелина? / JI.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков // Фарматека. - 2003. - № 6. -С. 51-58.

88. Мищенко, В. П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз/ В.П. Мищенко, И. В. Мищенко, О. И. Цебржинский. - Полтава: АСМИ, 2005.- 158 с.

89. Мокрушин, A.A. Белок теплового шока (HSP70) повышает толерантность кортикальных клеток к глутаматной эксайтотоксичности /A.A. Мокрушин, Л.И. Павлинова, А.Ю. Плеханов // Бюл. экспер. биологии и мед. -2006.-№7.-С. 4-8.

90. Мошетова, Л.К. Современное представление о слезной жидкости, значение ее в диагностике / Л.К. Мошетова, O.A. Волков // Клин, офтальмология. - 2004. - Том 5. - № 4. - С. 138-139.

91. Муха, А. И. Нарушение серотониновой системы и гематоэнцефалического барьера в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы / А.И. Муха // Глаукома. - 2004. -№1. - С. 8-14.

92. Нагорнев, В.А. Шапероны и их роль в атерогенезе / В.А. Нагорнев, П.В. Пигаревский, C.B. Мальцева // Вестн. РАМН. - 2008. - № 1. - С. 41-5.

93. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей/ Под ред. проф. Е.А. Егорова, проф. Ю.С. Астахова, проф. А.Г. Щуко.- Изд. 2-е. испр. и доп.- М.: ГЭОТАР- Медиа, 2011.- 280с.

94. Невинский, Г. А., Канышкова Т. Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии / Г.А. Невинский, Т.Г. Канышкова, В.Н. Бунева // Биохимия. -2000. - Т. 65. - №11.-С.1245-1255.

95. Нейропротекция при первичной открытоугольной глаукоме. Морфология и клиника / В.Н. Алексеев, Е.Б. Мартынова, А.Л.Аксенова, Н.Ю. Чурилина // Ретиноламин. Нейропротекция в офтальмологии / Под ред. И.Б. Максимова, В.В. Нероева,- СПб.: Наука, 2007.-С.47-62.

96. Некоторые аспекты патогенеза глаукомы нормального давления / Л.

Н. Тарасова [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 2003. -Т. 119. - №3. - С. 8-11.

108

97. Нероев, В.В. Ишемия сетчатки и оксид азота / В.В. Нероев, М.М. Архипова // Вестн. РАМН. - 2003. - №5 . - С. 37-40.

98. Нестеров, А. П. Глаукома нормального давления: гипотеза патогенеза / А.П. Нестеров // Вестн. офтальмологии. - 2003. -Т.119. - №2. - С. 3-6.

99. Нестеров, А. П. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение. Часть 1 / А.П. Нестеров // Глаукома. - 2005. -№3. -С. 66-74.

100. Нестеров, А.П. Глаукома - дискуссионные проблемы: доклад на конференции "Актуальные проблемы глаукомы" / А.П. Нестеров // Клин, офтальмология. - 2004. - Т.5. - №2. -С. 49-51.

101. Нестеров, А.П. Глаукома: патогенез, принципы лечения / А.П. Нестеров, Е.А. Егоров, Ю.Е. Батманов // 7- ой Съезд офтальмологов России: тез. докл.- М., 2000.-Ч. 1- С. 87-91.

102. Нестеров, А.П. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение. Часть 2 / А.П. Нестеров// Глаукома. - 2005. - №4. - С. 63-72.

103. Низкомолекулярные белки теплового шока и адаптация к гипертермии у разных видов Drosophila / В. Ю.Шилова, Д. Г. Гарбуз, М.Б. Евгеньев [ и др.] // Молекулярная биология. - 2006. - № 2. - С. 271-276.

104. Никифоров, A.C. Нейроофтальмология: руководство / A.C. Никифоров, М.Р. Гусева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 624 с.

105. Новиков, Д.К. Клиническая иммунология: Руководство / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков. - М.: Мед. литература, 2009. — 464 с.

106.0 возможной роли иммунных нарушений в патогенезе псевдоэксфолиативного синдрома / В. В. Черных [и др.] // Бюл. СО РАМН. -2009. -№ 4. - С. 131-135.

107. Оксид азота в патогенезе глаукомы и катаракты/ Н. И. Курышева [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 2001. -Т. 117. - №5. - С. 34-37.

108. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С.

109

Мисбах [и др.] - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 416 с.

109. Офицеров, В.И. Подклассы иммуноглобулина G: возможности использования в диагностической практике / В.И. Офицеров.- ЗАО «Вектор-Бест» - 2005. - 34 с.

110. Панасенко, О.О. Структура и свойства белков теплового шока / О.О. Панасенко, М.В. Ким, Н.Б. Гусев // Успехи биол. химии. - 2003. - Т. 43. - С. 59-98.

111. Патарая, С.А. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 6.-С. 78-85.

112. Перфузионное давление и первичная сосудистая дисрегуляция у больных глаукомой нормального давления / Н.И. Курышева, М.А. Царегородцева, Т.Я.Рябова, В.Н. Шлапак // Клин, офтальмология. — 2011. -Т. 12.- №1. - С.9-12.

113. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия /H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред.Н.Н.Петрищева. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С.30 - 35.

114. Пирогов, Ю.И. Защитные факторы поверхности глазного яблока у здоровых и больных людей / Ю.И. Пирогов, В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов // Офтальмохирургия и терапия. - 2002. - Т.2. - № 3-4. - С. 47-55.

115. Полетаев, А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология / А.Б. Полетаев. - М.: МИА, 2008. - 208 с.

116. Полетаев, А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины) / А.Б. Полетаев. - М.: Миклош, 2010.-218 с.

117. Попова, И.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии перинатальной патологии у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Г. Попова. - СПб., 2010.-21с.

118. Продукция белков теплового шока, цитокинов и оксида азота при токсическом стрессе /Е.Г. Новоселова, О.С. Глушкова, Д.А. Черенков [и др.] // Биохимия. - 2006. - Вып. 4. - С. 471-480.

119. Протекторное действие рекомбинантного человеческого БТШ70 на систему гемостаза при моделировании сепсиса у крыс / В.Ф. Остров, Г.А.Слащёва, М.Б. Евгеньев [и др.] // IV -ая Всерос. конф. «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - М., 2009.-С. 368-369.

120. Рабсон, JI. Основы медицинской иммунологии: пер. с англ. / Л. Рабсон, А. Ройт, П. Делвиз. - М.: Мир.- 2006. -320с.

121. Развитие теории оттока водянистой влаги и перспективные гипотензивные воздействия / О.В. Светлова, М.В. Засеева, A.B. Суржиков, И.Н. Кошиц //Глаукома.- 2003.- № 1.- С. 51 -59.

122. Роль вазоспазма в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии/ Н. И. Курышева, Н. Д. Нагорнова, Н. П. Чигованина [и др.] // Глаукома. -< 2004. -№2. - С. 18-23.

123. Роль лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, цитокинов и эндотелиальной дисфункции в патогенезе повреждения холодом / К. Г. Шаповалов, Е. А. Томина, М. И. Михайличенко, Ю. А. Витковский // Патолог, физиология и экспер. терапия. - 2009. - №1. - С. 39-40.

124. Рудковская, О. Д. Офтальмогипертензия и глаукома: механизмы развития (теоретико-клиническое исследование) / О.Д. Рудковская // Вестн. офтальмологии. - 2010. -Т. 126. - №3. - С. 40-43.

125. Светлова, О.В. Биомеханическое обоснование эффективности новых гипотензивных воздействий / О.В. Светлова, A.B. Суржиков, И.Н. Кошиц //Биомеханика глаза-2002: сб. науч. тр.- М.: МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2002.- С. 70-78.

126. Светлова, О.В. Биомеханические особенности взаимодействия основных путей оттока внутриглазной жидкости в норме и при

открытоугольной глаукоме / O.B. Светлова // Биомеханика глаза-2001: сб. науч. тр.- М.: МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2001.- С. 95-107.

127. Семесько, С.Г. Клиническое значение исследования антиоксидантного статуса в офтальмологии / С.Г. Семесько // Вестн. офтальмологии. - 2005. - № 3. - С. 44-47.

128. Серебренников, Р.В. Роль дисфункции эндотелия периферических сосудов в процессе ремоделирования левых камер сердца у больных артериальной гипертонией / Р.В. Серебренников // Ультразвуковая и функ. диагностика. - 2007. - № 1 - С. 60-66.

129. Симановский, А. И. Анализ структуры распределения оттока водянистой влаги и усовершенствование клинической тонографии/ А.И. Симановский // Здравоохранение: науч.-практ. ежемес. журн. М-во здравоохр. Республики Беларусь.-Минск. - 2006. - №7. -С. 16-20.

130. Современная патогенетическая концепция глаукомной оптической нейропатии / Фламмер Дж. [и др.] // Глаукома. - 2007. - №4. - С.3-15.

131. Содержание эндотелина-1 в слезной жидкости у больных глаукомой и пролиферативной диабетической ретинопатией / В.В. Нероев, Т.А. Павленко, Н.Б. Чеснокова [и др.] // 5-ый Рос. общенац. офтальм. форум: сб. науч. тр./ под ред. В.В. Нероева.- М.: апрель, 2012.-Т.1. - С.87-90.

132. Содержание эндотелина-1 у больных первичной открытоугольной глаукомой / Ю.А. Астахов, Д.М. Нефедова, И.В. Бирюля, М.И. Кадинская // Marep.VI Междунар. конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT Клуб Россия- 2009»: сб. науч. ст./ под. ред. акад. РАМН А.П. Нестерова.-М., 2009.-С. 55-61.

133. Сравнительная оценка нейропротекторного действия пептидных биорегуляторов у пациентов с различными стадиями ПОУГ/ В.П. Еричев, A.M. Шамшинова, Д.Н. Ловладзе [ и др.] // Глаукома. - 2005. - №1. - С.18-24.

134. Ставицкая, T.B. Увеосклеральный отток и его роль в регуляции офтальмотонуса/Т.В. Ставицкая //Клин. офтальмология.-2000.- № 1. - С. 1921.

135. Столярова, Е.П. Значение оценки параметров антиоксидантной системы протеиназно-ингибиторного баланса слезной жидкости для прогноза лечения заболеваний глаза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.П. Столярова. -М., 2009.-21 с.

136. Страхов, В.В. Возможна ли глаукомная ретинопатия? (по поводу статьи A.A. Шпака и статьи A.A. Казарян "Некоторые замечания в отношении патогенеза глаукомы") /В.В. Страхов // Глаукома. - 2010. - №1. -С.85-91.

137. Страхов, В.В. Патогенез первичной глаукомы - "все или ничего" / В.В. Страхов // Глаукома. - 2009. -№2. - С. 40-52.

138. Тарасова, JI. Н. Комплексное исследование орбитального кровотока и функциональное состояние сердечной мышцы при различных формах ОУГ / JI.H. Тарасова, Е.Г. Григорьева // Глаукома. Проблемы и решения. - М., 2004. - С. 124 -127.

139. Удовиченко, О.Б. Свободно - радикальный статус крови при преглаукоме и первичной открытоугольной глаукоме в начальной стадии / О.Б. Удовиченко, М.А. Колесникова // 9-ый Съезд офтальмологов России (16-18 июня 2010г.): тез. докл.- М.: Из-во «Офтальмология», 2010.-С. 179.

140. Федоров, С.Н. Содержание цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в локальном и системном иммунитете у пациентов с различной стадией пролиферативной диабетической ретинопатии / С.Н. Федоров, С.А. Метаев // Офтальмохирургия. - 2000. - № 2. - С. 54-58.

141. Федотов, А. А. Клинические проявления первичной открытоугольной глаукомы у больных с различными типами мозгового кровообращения/ А.А. Федотов //Глаукома.- 2004. -№2. -С. 3-8.

142. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии.

Диагностика заболеваний иммунной системы / P.M. Хаитов, A.A. Ярилин,

113

Б.В. Пинегин. - M.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

143. Харинцева, C.B. Слеза при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки / C.B. Харинцева. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2009. - 113 с.

144. Харченко, Е.П. Иммунная уязвимость мозга / Е.П. Харченко, М.Н. Клименко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 1.-С. 68-77.

145. Харченко, Е.П. Иммунология: успехи и проблемы / Е.П. Харченко // Химия и жизнь. - 2006. - № 2. - С. 31-35.

146. Хиггинс, К. Расшифровка клинических лабораторных анализов / К. Хиггинс; пер. с англ.; под ред. проф. В. JI. Эмануэля. — 3-е изд., испр. — М.: БИНОМ, 2008. — 376 с. ил.

147. Цыбиков, H. Н. Аутоантитела - абзимы к эндотелину-1 (1-2) / H.H. Цыбиков, П.П. Терешков, Б.И. Кузник // Забайкальский мед. вестн. - 2011.-№1.- С. 15-17.

148. Цыбиков, H.H. Уровень эндотелина-1, нейронспецифической енолазы и аутоантител к ним при диабетической ретинопатии // H.H. Цыбиков, О.Л. Шовдра, Е.В. Пруткина // Вестн. офтальмологии. - 2010. - № 4.-С. 14-16.

149. Цыбиков, H.H. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови и назальном секрете у больных хроническим ринитом / H.H. Цыбиков, Е.В. Егорова, Е.В. Пруткина // Вестн. оториноларингологии. - 2007. - № 6. - С. 1920.

150. Черных, В.В. Влияние комплексной консервативной терапии на иммунобиохимические показатели в слезной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / В.В. Черных // Глаукома. - 2005. -№4.-С. 20-23.

151. Чехонин, В.П. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов / В.П. Чехонин, Т.Б. Дмитриева, Ю.А. Жирков. - М.: Медицина, 2000.-416 с.

152. Чуприна, В.В. Изменения функций иммунной системы и их

114

коррекция у пострадавших с проникающим ранением глаза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.В. Чуприна. - Пермь, 2010.- 180 с.

153. Шварц, В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6 / В. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 3. - С. 3-5.

154. Шпак, А. А. По поводу статьи В.В. Страхова, В.В. Алексеева "Патогенез первичной глаукомы - "все или ничего" / А.А. Шпак // Глаукома. -2010. -№1. - С. 79-81.

155. Экспериментальное обоснование влияния прерывистой нормобарической гипокситерапии на эндотелий микрососудов у больных артериальной гипертензией / С.А. Ельчанинова, Н.А. Кореняк, А.Г. Золовкина и [др.] // Сибирское мед. обозрение. - 2009. - №1. - С. 35-38.

156. Электрофизиологические критерии вовлечения сетчатки в патогенез первичной глаукомы/ В. В. Страхов [и др.] // Офтальмология. -2009.-Т.6. - №2.-С. 28-33.

157. A hypothesis to explain ganglion cell death caused by vascular insults at the optic nerve head: possible implication for the treatment of glaucoma / N.N. Osborne, J. Melena, G. Chidlow, J.P.Wood //Br. J. Ophthalmol. - 2001. -Vol.85. - P. 1252-1259.

158. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis /В. Metzler , R. Abia , M. Ahmad [ et al. ] // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 162. - № 5. -P. 1669-1676.

159. Angiotensin II stimulates platelet-derived growth factor-B gene expression in cultured retinal pericytes through intracellular reactive oxygen species generation / S. Amano, S. Yamagishi, Y. Inagaki [et al.] // Int J. Tissue React. - 2003. - Vol. 25. - № 2. - P. 51-55.

160. Angiotensin Il-Stimulated Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Bovine Retinal Pericytes / H. Takagi, A. Otani, K. Suzuma [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science.- 2000.- Vol. 41. - P. 11921199.

161. Angiotensin Il-Stimulated Vascular Endothelial Growth Factor

115

Expression in Bovine Retinal Pericytes / A. Otani, H. Takagi, K. Suzuma [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science.- 2000.- Vol. 41. - P. 1192-1199.

162. Antibodies to heat shock protein 27 are associated with improved survival in patients with breast cancer / S.E. Conroy, P.D. Sasieni, V. Avin [ et al.] // Brit. J. Cancer. - 1998. - № 11. - P. 1875-1879.

163. Association between measures of insulin sensitivity and circulating levels of interleukin-8, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha. Effect of weight loss in obese men. / J.M. Bruun, C. Verdich, S. Toubro [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2003. - Vol. 148. - № 5. - P. 535—542.

164. B-cells regulate autoimmunity by provision of IL-10 / S. Fillatreau, C.H. Sweenie, M. J. Geachy et al. // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3. - № 3. - P. 944950.

165. Bivik, C. Hsp-70 protects against UVB induced apoptosis by preventing release of cathepsins and cytochrome in human melanocytes / C. Bivik, I. Rosdahl, K. Ollinger // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 537-544.

166. Broadway, D.C. Glaucoma and vasospasm /D.C. Broadway, S.M. Drance //Br.J. Ophthalmol- 1998.- Vol. 82.-P.862-870.

167. Caplan, A.J. What is a co-chaperone?/ A.J. Caplan // Cell Stress & Chaperones.-2003.-Vol. 8.- №2.-P. 105-107.

168. Caspase-9: involvement in secondary death of axotomized rat retinal ganglion cells in vivo /P. Kermer, R. Ankerhold, N. Klocker, S. Krajewski [et al.] // Brain Res. Mol Brain Res. - 2000. - Vol. 85. - P. 144-150.

169. Categorizing the stage of glaucoma from pre-diagnosis to end-stage disease / R.P. Mills, D.L. Budenz , P.P. Lee [et al.] // Am. J. Ophthalmol.- 2006. -Vol. 141, № l.-P. 24-30.

170. Chaperonerelated immune dysfunctions: An emergent property of distorted chaperone-networks / G. Nardai, E.Vegh, Z. Prohaszka, P. Csermely //

Trends Immunol. - 2006. - Vol. 27. - P. 74-79.

171. Claude, T. New research on autoantibodies/ T.Claude, I. Petrelli.- New

York: Nova Science Publishers Inc., 2008 - P. 1-10.

172. Cordeiro, M. Will we able to see apoptotic retinal ganglion cells? // World Glaucoma Congress. - 2005. - Abstract D007. - Abstract Book. - P. 95.

173. Crystal structures of the 70 heat shock proteins in domain disjoining conformation / Y.W. Chang, Y.J. Sun, C. Wang , C.D. Hsiao // J. of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283. - P. 15502-15511.

174. Defensins HNP1 and HBD2 stimulation of wound-associated responses in human conjunctival fibroblasts /J. Li, M. Raghunath, D. Tan[ et al. ] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47. - № 9. - P. 3811-3819.

175. Direct costs of glaucoma and severity of the disease: a multinational long term study of resource utilisation in Europe / C.E. Traverso, J.G.Walt, S.P.Kelly [et al. ] // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89. - № 10. - P. 1245-1249.

176. Eart: endothelin A receptor antagonist trial in heart failure / T.F. Lucher, F. Ruschitzka, I. Anand [ et al.] // Heart Drug. - 2001. - № 1. - P. 294-298.

177. Eds I., Haefliger Nitric Oxide and Endothelin in the Pathogenesis of Glaucoma //1. Eds Haefliger, J. Flammer. —Philadelphia, 1998. - P. 196-197.

178. Elaboration of a valid biomechanical model of aqueous numor outflow/ O.V. Svetlova, N.V. Zinovieva, E.V.Tomilova [et al.] // Acta of Bioengineering and Biomechanics.- Wroclaw, 2002.- Vol. 4 -Suppl. 1.- P. 718.

179. Elaboration of the conception of the biomechanical model of the aqueous outflow / O.V. Svetlova, N.V. Zinovieva, I.S. Krylova [et al.] // Russ. J. Biomechanics. -2001.-№ 3. - P. 23-29.

180. Epitope repertoire CD4+T cells on the A3 domain of coagulation factor VIII / M.T. Roding, D.K. Okita, B.M. Diethelm-Okita [et al.] //J. Thromb. Haemost— 2004,- №8.- P. 1385-1394.

181. Expression of human beta-defensins in intraocular tissues / R.J. Haynes, J.E. McElveen , H.S. Dua [ et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41. - № 10.-P. 3026-3031.

182. Ferguson, T.A. The role of Fas ligand and TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in the ocular immune response / T.A. Ferguson, T.S.

117

Griffith // Chem Immunol Allergy. - 2007. - Vol. 92. - P. 140-154.

183. Flammer, J. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? /J. Flammer, L. HaefligerL, S. Orgul // J. of Glaucoma. - 1999. -Vol. 8.-P. 212-219.

184. Fukusaku, H. Anterior ciliary's sclerotomy with silicone expansion plug implantation: effect on presbyopia and intraocular pressure / H. Fukusaku, J. Marron //Int. Ophtalmol. Clin.- 2001.- Vol. 41.- № 2.- P.133-141.

185. Ganglion cell death in glaucoma: What we really know?/ N. Osborn, J. Wood, G. Chidlow [et al. ] // Br. J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83. - № 8. - P. 980986.

186. Gerber, H.P. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Al in vascular endothelial cells / H.P. Gerber, V. Dixit,N. Ferara //J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273.-P. 13313-13316.

187. Goldberg, J.L. New treatment strategies on the horzon which addres other aspects of glaucomas pathophysiology / J.L. Goldberg, J. Flammer, H.R.Chin, C.Traverso // ESCRS Eurotimes. - June 2012.

188. Grodum , K. A comparison of glaucoma patients identified through mass screening and in routine clinical practice / K. Grodum, A. Heijl , B. Bengtsson . //Acta Ophthalmol. Scand. -2000. - Vol. 80. - P. 627-631.

189. Grus, F. Immunological mechanisms in glaucoma / F. Grus, D. Sun // Semin. Immunopathol. - 2008. - Vol. 30. - № 2. - P. 121-126.

190. Haefliger, L. In glaucoma should enthusiasm about neuroprotection be tempered by the experience obtained in other neurodegenerative disorders? / L. Haefliger, J. Fleischhauer, J.Flammer // Eye. - 2000. — Vol. 14. -P. 464 -472.

191. Hayreh, S. The role of age and cardiovascular diswase in glaucomatous optic neuropathy / S. Hayreh // Survey of Ophthalmol. - 1999. -Vol. 43.- Suppl. 1. - P. 27- 42.

192. Heat shock protein in human peripheral blood mononuclear cell / R. Njemini, M. Lambet, C.H. Demanel [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2005. - №5. -P. 405-417.

193. Hernandez, M.R. The optic nerve head in glaucoma: role of astrocytes in tissue remodeling / M.R. Hernandez // Prog. Retin. Eye Res. - 2000. - Vol. 19. -P.297-321.

194. Hicks, D. Neuroprotection: the point of view of a neurobiologist / D. Hicks, J.Sahel // Pharmacotherapy in glaucoma / S.Orgul, J.Flammer (Eds.). -Bern, 2000. - P. 280-287.

195. Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate immune signaling / H. Bendz, S.C. Ruhland, M.J. Pandya [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 31688-702.

196. Identification of multiple novel epididymisspecific beta-defensin isoforms in humans and mice / Y.Yamaguchi, T. Nagase , R. Makita [ et al. ]// J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - № 5. - P. 2516-2523.

197. Independent and Joint effects of antibodies to human heat shock protein 60 Chlamydia pneumoniae infections in the development of coronary atherosclerosis / A. Bartan, Z. Ku, D.Virok [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 101.-P. 1503.

198. Inhanced tenascin expression associated with reactive astrocytes in human optic nerve heads with primary open angle glaucoma / J.D.O.Pena [ et al.] // Exp. Eye Res. - 1999. - Vol.68. - P.29-40.

199. Inhibition of mi-croparticle release triggers endothelial cell apoptosis and y the detachment /M.N. Hussein, A.N. Boing, A. Sturk [et al. ]// J. Thromb. Haemost. - 2007.- Vol. 98.- №5.- P. 1096-1107.

200. Inverse correlation between endothelin-1 -induced peripheral microvascular vasoconstriction and blood pressure in glaucoma patients. Graefe arch. clin. exp. / A. Gass [et al.] // Ophthalmol. - 1997. - №10. - P.634-638.

201. Joachim, S. C. Analysis of autoantibody repertoires in sera of patients with glaucoma / S.C. Joachim, F.H. Grus, N. Pfeiffer // Eur. J. Ophthalmol. -2003. - Vol. 13. - № 9-10. - P. 752-758.

202. Klocker, N. Free radical scavenging and inhibition of nitric oxide synthase potentiates the neuro-trophic effects of brain-derived neuro-trophic factor on axotomized retinal ganglion cells in vivo / N. Klocker, A. Cellerino, M. Bahr // J. Neurosci. - 1998. -Vol. 18. - P. 1038-1046.

203. Lehmann, O.J. Investigation of beta defensin gene expression in the ocular anterior segment by semiquantitative RT-PCR / O.J. Lehmann, I.R. Hussain, P.J.Watt // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - №5. - P. 523-526.

204. Levin, L. Direct and inderect approaches to the neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy / L. Levin // Surv. Ophthalmol. - 1999. -Vol.43. -Suppl. l.-P. 98-101.

205. Lewen, A. Free radical pathways in CNS injury / A. Lewen, P. Matz, P. Chan // J. Neurotranma. - 2000. - Vol. 17. - № 10. - P. 871-890.

206. Liu, R. Isoproterenol, forskolin, and cAMP-induced nitric oxide production in pig ciliary processes / R. Liu, J. Flammer, I. Haefliger // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1999. - Vol. 40. - № 8. - P. 1833-1837.

207. Ma, Y. BDNF injected into the superior colliculus reduces development retinal ganglion cell death / Y. Ma, T. Hsieeh, M. Forbes // J. Neurosci. - 1998. -Vol. 18.-P. 2097-2107.

208. McDermott, A. M. Defensins and other antimicrobial peptides at the ocular surface / A.M. McDermott // Ocul. Surf. -2004. - Vol. 2. - № 4. -P. 229247.

209. Mitchell, P. The relationship between glaucoma and pseudoexfoliation: The Blue Mountains Eye Study / P. Mitchell, J.J. Wang, E. Hourihan // Arch. Ophthalmol. -1999. - Vol. 117. - P. 1319-1324.

210. Narayanan, S. Expression of human pdefensins in conjunctival epithelium: relevance to dry eye disease / S. Narayanan, W.L. Miller, A.M. McDermott // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2003. - Vol. 44. - № 9. - P. 37953801.

211. Negoescu, A. Impotance of DNA fragmentation in apoptosis with regard

to TUNEL specificity/ A. Negoescu, C. Guillermet, P. Lorimier // Biomed.

120

Pharmacother. - 1998. - Vol. 52. - №6. - P. 252-258. Neufeld, A. Nitric Oxide: a potentional mediator of retinal ganglion cell damage in glaucoma / A. Neufeld // Surv. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 43. - P. 129-135.

212. Neufeld, A. Inhibition of nitric-oxide synthase 2 by aminoguanidine provides neuroprotection of retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma / A. Neufeld, A. Sawada, B. Becker // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. -Vol. 96. - №17. - P. 9944-9948.

213. Neufeld, A. Microglia in the optic nerve head and the region of parapapillary chorioretinal atrophy in glaucoma / A. Neufeld // Arch. Ophthalmol. - 1999.-Vol. 117.- № 8. - P.1050-1060.

214. Neufeld, A. Nitric oxide synthase in glaucoma / A. Neufeld // International Glaucoma Review. - 2005. -Vol.7. - P. 21.

215. Neuroprotection in relation to retinal ischemia andrelevance to glaucoma/ N. Osborn [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 43. - Suppl. 1. - P. 102-129.

216. New dynamic theory of the aqueous outflow — a result of biomechanical analysis of non-explained clinical data / O.V. Svetlova, I.N. Koshitz, A.V. Surzhikov [et al.] // Ophthalmic Res- 2003. - № 35.-Suppl. 1.- P. 147.

217. Niederkorn, J.Y. Immune response and the eye, 2nd edition / J.Y. Niederkorn, H.J. Kaplan // Karger. - 2007 - P. 336.

218. Nilsson, S. Uveoscleral drainage of aqueous humor in human eyes / S. Nilsson. A. Aim // Exp. Eye Res. - 2000. - Vol. 70. - P. 61-72.

219. Novel cardioprotective role of a small heat-shock protein / Guo-Chang Fan, X.Ren, J. Qian [et al.] // Amer. Heart Associat. - 2005. - Vol. 111. - P. 1792-9.

220. Ocular surface epithelia express mRNA for human beta defensin-2 / N.A. McNamara [ et al.] // Exp. Eye Res. - 1999. - Vol. 69. - № 5. - P. 483-490.

221. Orgul, S. Physiology of perfusion as it relates to the optic nerve head / S. Orgul, K. Gugleta , J. Flammer //Surv. Ophthalmol. -1999. -Vol.43. - Suppl.l. -P. 17-26.

222. Plasma and aqueous humor endothelin levels in primary open-angle

121

glaucoma / G.Tezel, M.A. Kass, A.E. Kolker [ et al.] // J. Glaucoma. - 1997. -Vol. 6. - № 2. - P. 83-89.

223. Plasma and bronchoalveolar lavage fluid levels of endothelin-1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension / F. Bacakoglu, A. Atasever, M. Ozhan [et al.] // Respiration. - 2003. - Vol. 70. - P. 594-599.

224. Platelet and monocyte antigenic complexes in the pathogenesis ofhep( arin-induced thrombocytopenia (HIT)/ L.Rauova, T.G. Arepally, S.E. Mckenzie [et al.] //J. Thromb. Haemostas.- 2009.- Vol. 7. - Suppl. 1.- P. 249-252.

225. Pockley, A.G. Heat shock proteins as regulation of the immune response / A.G. Pockley // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 469-76.

226. Polyakova ,V.O. Dynamics of apoptosis and proliferation of pineal gland cells of in aging / V.O. Polyakova, N.S. Linkova, S.A. Pichugin // Bull. Exp. Biol. Med. - 2010. - Vol. 150. - № 4. - P. 468.

227. Potential role of nitric oxide and endothelin in the pathogenesis of glaucoma / T.O. Haefliger [et al.] //Surv Ophthalmol. - 1999.-Vol.43.-P.51-58.

228. Potential role of nitric oxide and endothelin in the pathogenesis of glaucoma / I.O. Haefliger, E. Dettmann, R.Liu [ et al.] // Surv. Ophthalmol. -1999.-Vol. 43.-P. 51-58.

229. Quigley, H. Chronic glaucoma causing selectively greater loss of large optic nerve fibers/ H. Quigley, G. Dunkelberger,W. Green // Ophthalmology. -1998.-Vol. 95.-P. 357-363.

230. Quigley, H. Models of open-angle glaucoma prevalence and incidence in the United States / H. Quigley, S. Vitale // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1997. -Vol. 38.-№1.-P. 83-91.

231.Ranford , J.C. Chaperones in disease: mechanisms, models, and treatments / J.C. Ranford , B. Henderson // Mol. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - № 4. -P. 209-13.

232. Required for Heat Shock Proteins to Protect Hypoxia / J.Zhou, T.

122

Schrnid, R. Frank [et al. ] 11 J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 13506-13.

233. Resch, H. Endothelial dysfunction in glaucoma / H. Resch, G. Garhofer //Acta Ophthalmol. -2009.-Vol.87.- P.4-12.

234. Sensory afferents and motor neurons as targets for nitric oxide in the locust / S. Ott, L. Jones, M. Burrows, M. Elphic // J. Coxp. Neurol. — 2000. -Vol. 422.-P. 521-532.

235. Shoenfeld, Z. Autoantibodies / Z.Shoenfeld, M.E. Gershwin, Meroni Pier-Luigi.- Milan: Elsevier, 2007.- 872p.

236. Sickle cell vasoocclusive crisis induces the release of circulating serum heat shock protein-70 /A.H. Adewoye , E. S. Kings, H.W. Farber [ et al.] // Amer.

J. Hematol. - 2005. - № 3. - P. 240-242.

237. Simulation model of an eyeball based on finite element analysis on a supercomputer / E. Uchio, S. Ohno, J. Kudoh [et al.] // Br. J. Ophthalmol.- 1999 -Vol. 83.-№ 10.-P. 1106-1111.

238. Simvastatin induced heat shock factor in vascular endothelial cells / T. Ushijama, H. Aisuta , N. Uisugi [ et al. ] // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 188. -№2.-P. 265-273.

239. Some like it hot: the structure and function of small heat-shock proteins / M.Haslbeck, T. Franzmann , D. Weinfurtner , J.Buchner // Nature Structural and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 12. - № 10. - P. 842-6.

240. Soti, C. Chaperones and aging / C. Soti, P. Csermely // Neurochem. Int. - 2002. - Vol. 41. - №6. - P. 383-389.

241.Stokely, M.E. Intravitreal endothelin-1 significantly alters fast axonal transport characteristics in rat optic nerve/ M.E. Stokely, T.Yorio // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42. - P.829.

242. Straubhaar, M. Choroidal laser doppler flowmetry in healthy subjects / M. Straubhaar, S.Orgul, K. Gukleta // Arch. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118. -P. 211215.

243. Systemic vascular endothelial cell dysfunction in normal pressure

glaucoma / C. Buckley, P.W.H. Hadoke, E.Henry, O'Brien // Br. J. of Ophthalmol. - 2002- Vol.86. - C.227-232.

244. Taylor, D.S. Epiregulin is a potent vascular smooth muscle cell-derived mitogen induced by angiotensin II, endothelin-1, and thrombin / D.S. Taylor, X. Cheng, J.E. Pawlowksi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. -P. 16331638.

245. Tezel G. Serum autoantibodies to optic nerve head glycosaminoglycans in patients with glaucoma / G.Tezel, D.Edward, M.Wax // Arch. Ophthalmol. -1999.-Vol. 117.-P. 917-924.

246. Tezel, G. Clinical and ocular histopathological findings in a patient with normal-pressure glaucoma/ G. Tezel, D. Edward, M. Wax // Arch. Ophthamol. -

2004.-Vol. 117.-P. 917-924.

247. Tezel, G. Immune system and glaucoma / G.Tezel, M.B. Wax // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 15. - № 2. - P. 80-84.

248. The influence of red blood cell deformability and aggregability in the pathogenesis of normal tension glaucoma / M. Vetrugno, G. Gigante, A. Maino, F. Cantatore // Vlth Congress of EGS. — London, 2000. - P. 101.

249. The relationship between glaucoma and myopia: the Blue Mountains Eye Study / P. Mitchell, F. Hourihan [ et al. ] // Ophthalmology. - 1999. -Vol. 106. -P. 2010-2015.

250. The spectrum of antimicrobial peptide expression at the ocular surface/ R.S. Mcintosh, J.E. Cade, M. Al-Abed [ et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -

2005. - Vol. 46. - № 4. - P. 1379-1385.

251. Thomson, A.W. The Cytokine Handbook / A.W. Thomson, M.T. Lotze . -London, San Diego: «Academic Press», 2003. - 273 p.

252. TNF-alpha, but not IL-6, stimulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in human subcutaneous adipose tissue / P. Plomgaard, P. Keller, C. Keller [et al.] // J. Appl. Physiol. — 2005. — Vol. 98. - № 6. — P. 2019—2023.

253. Uveoscleral Outflow. Biology and Clinical Aspects / A. Aim, P.L. Kaufman, Y. Kitazawa [et al.] - London: Mosby-Wolfe, 1998.- 99 p.

254. Validation of a predictive model to estimate the risk of conversion from ocular hypertension to glaucoma /F.A. Medeiros, R.N. Weinreb, P.A. Sample [ et al.] //Arch. Qphthalmol. - 2005. - Vol. 123. - P. 1351-1360.

255. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? / J. Flammer , I.O. Haefliger, S. Orgul, T. Resink // J. Glaucoma. 1999. - №8. - C. 212-219.

256. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-induced retinal vascular permeability is mediated by intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) / K. Miyamoto, S. Khosrof, S.E. Bursell et al. // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156. - № 5.-P. 1733-1739.

257. Vasoactive hormones induce nitric oxide synthase mRNA expression and nitric oxide production in human endothelial cells and monocytes / M. Schena [et al.] //Am. J. Hypertens 1999. - №12. - P.388-397.

258. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J. Anderson // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - № 5. -P. 546-549.

259. Walter, B. A. The olfactory route for cerebrospinal fluid drainage into the peripheral lymphatic system / B. A.Walter, V. A.Valera, S.Takahashi et al.// Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 2006. — Vol.32. — № 4. — P.388-396.

260. Wines, B.D. IgA receptors in health and disease / B.D. Wines, P.M. Hogarth // Tissue Antigens. - 2006. - Vol. 68. - № 2. - P. 103-114.

261. Woof, J.M. The function of immunoglobulin A in immunity / J.M. Woof, M.A. Kerr // J. Pathol. - 2006. - Vol. 208. - № 2. - P. 270-282.

262. Yorio, T. Endothelin: is it a contributor to glaucoma pathophysiology? / T.Yorio, R. Krishnamoorthy, G. Prasanna // J. Glaucoma. - 2002. - №11. - P.259-270.

263. Zabala, L. Red blood cell membrane integrity in primary open angle glaucoma: ex vivo and in vitro studies / L.Zabala, C. Saldanha, P. Souza-Ram«'^ //Eye. - 1999.- Vol. 13.-№2.-P. 101-103.