Некоторые особенности распределения основных биоантиоксидантов в нормальных тканях и злокачественных опухолях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Давыдова, Татьяна Владимировна

• Давыдова, Татьяна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Давыдова, Татьяна Владимировна

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АО - антиоксиданты

АО-группа - группа больных, получавших антиоксиданты

АО-комплекс - антиоксидантный комплекс

А-зависимый - аскорбат-зависимый

АК - аскорбиновая кислота

ДГАК - дегидроаскорбиновая кислота

МДА - малоновый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

Ф-зависимый - фермент-зависимый

ЫАОР (НАДФ) - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

МАБРН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые особенности распределения основных биоантиоксидантов в нормальных тканях и злокачественных опухолях»

Введение.

Актуальность работы. Основная проблема клинической онкологии заключается в повышении эффективности лечения, которое в последние годы оценивается не только по продолжительности жизни больного, но в значительной степени определяется его качеством. Существенные успехи в лечении онкологических больных связаны, прежде всего, с разработкой методов ранней диагностики, совершенствованием методов лечения, применением новых подходов к комбинированной терапии с использованием хирургических, лекарственных, лучевых, иммунологических методов воздействия на опухоль. Вместе с тем результаты лечения в значительной степени зависят от состояния больного организма, функциональных и адаптационных резервов, гормонально-метаболического статуса, нарушения которых во многом определяются появлением и ростом опухоли, так называемым, «системным действием» опухоли на организм (B.C. Шапот, 1975). Исследования в этом направлении являются основой для разработки патогенетических методов терапии как дополнительных к основным лечебным мероприятиям.

В настоящее время экспериментальные и клинические исследования нарушений обмена веществ при злокачественном росте большое внимание уделяют состоянию свободно-радикального окисления ли-пидов (Е.Б. Бурлакова с соавт., 1989, Керимова ГЛ., 1996. Dillard C.J. et al., 1989, Cadenas S. et al., 1996), поскольку повышение активности этого процесса и накопление в организме токсических продуктов пе-роксидации приводит к ослаблению барьерной функции биомембран и нарушению нормальной жизнедеятельности клетки, что во многом препятствует успеху проводимого лечения. Показано, что одной из причин интенсификации процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) при развитии злокачественного заболевания может быть дефицит антиоксидантов, в частности аскорбиновой кислоты, а-токоферола, ретинола, каротиноидов как наиболее мощных биоанти-оксидантов. регулирующих неферментативный путь образования пе-роксидов. Многочисленными работами установлено, что у онкологических больных уровень витаминов значительно ниже, чем у здоровых

людей (McLarty J.W. et al., 1995, Garewal H.. 1995. Torun M. et al., 1995) и существует определенная связь между высоким риском заболевания и низкой обеспеченностью организма витаминами-антиоксидантами (Moon R.C., 1994, Byers Т., Guerrero N.. 1995, Flagg E.W. et al., 1995). В связи с этим особое значение придается исследованиям, связанным с профилактическим и лечебным применением биоантиоксидантов. Антиоксиданты широко используются не только в онкологии, но и при лечении больных с различной патологией (Garewal Н., 1994, Bielory L., Kaugars G.E. et al., 1994, Grawford R.D., 1995, Thompson K.H. et al., 1995). Установлено, что включение их в комплексное лечение онкологических больных способствует нормализации гомеостаза и значительно уменьшает число послеоперационных осложнений, снижает токсичность химиопрепаратов и побочные эффекты лучевой терапии (Г.С. Кулиджанов, 1989, В.Н. Суколинский, 1990, В.Б. Ларионова, 1990, И.В. Сухотерин, 1992, И.В. Сагайдак, 1994, Н.Г. Кормош, 1997).

Следует, однако, отметить, что несмотря на большое число исследований, посвященных изучению витаминов при злокачественных новообразованиях, в литературе нет единого мнения о содержании витаминов-антиоксидантов непосредственно в опухоли и в окружающей ее ткани. Более того, отсутствуют данные о содержании их в тканях здоровых людей. В то же время эти сведения необходимы не только для объективной оценки изменений уровня биоантиоксидантов при злокачественных заболеваниях, но и для определения взаимосвязи их с процессами пероксидации. Результаты этих исследований необходимы для рационального применения антиоксидантов онкологическим больным и разработки принципиально новых подходов к лечению.

Цель исследования - провести сравнительный анализ содержания основных биоантиоксидантов в опухолях и нормальных тканях онкологических больных и определить их взаимосвязь с интенсивностью процессов перекисного окисления липидов. Обосновать возможные пути коррекции нарушений процесса пероксидации антиокси-дантным комплексом.

Задачи исследования:

1.Провести сравнительный анализ содержания основных био-антиоксидантов (аскорбиновая кислота, а-токоферол, ретинол) и уровня малонового диальдегида в тканях практически здоровых людей.

2.Изучить содержание биоантиоксидантов в злокачественных опухолях человека в зависимости от клинико-морфологических параметров и сопоставить их с результатами исследования тканей здоровых людей.

3.Сравнить уровень биоантиоксидантов в злокачественных опухолях и нормальных тканях онкологических больных.

4.0пределить содержание малонового диальдегида, образованного ферментативно и неферментативно, в опухолях и нормальных тканях онкологических больных и сравнить с уровнем его в тканях здоровых людей.

5.Изучить в опухолях, нормальных тканях и сыворотке крови больных раком печени и яичников содержание биоантиоксидантов и малонового диальдегида и определить их взаимосвязь.

6.Изучить влияние антиоксидантного комплекса на уровень малонового диальдегида и биоантиоксидантов в опухолях, нормальных тканях и сыворотке крови больных раком печени и яичников.

Научная новизна. Впервые проведены сравнительные исследования содержания витаминов А, Е и С на широком спектре тканей человека (легкое, печень, почка, желудок, матка, молочная железа, яичники). Наибольшее содержание витаминов С и Е обнаружено в легком. Содержание витамина А также выше в легком по сравнению с остальными исследованными тканями, за исключением печени, где содержание этого витамина оказалось наиболее высоким.

Установлено, что во всех злокачественных опухолях человека, независимо от их тканевого происхождения и гистологического строения, содержание витамина С значительно выше, чем в окружающей нормальной ткани, и практически соответствует его уровню в здоровой ткани. Высокий уровень аскорбиновой кислоты является

универсальной чертой злокачественных клеток, что позволяет считать опухоль «ловушкой» аскорбиновой кислоты.

Установлено также, что содержание ретинола в злокачественных опухолях ниже по сравнению не только со здоровыми тканями, но и с нормальными тканями онкологических больных. В то же время содержание витамина Е в злокачественных опухолях и прилегающих нормальных тканях практически одинаково.

Показано, что в нормальных тканях онкологических больных содержание исследованных биоантиоксидантов ниже, чем в соответствующих тканях здоровых людей.

Обнаружен высокий уровень как аскорбат-, так и КАБРН-зависимого малонового диальдегида в опухолях и нормальных тканях онкологических больных.

Показано, что применение антиоксидантного комплекса (аскорбиновая кислота - 1 г, а-токоферол - 400 мг, р-каротин - 30 мг) больным раком печени и раком яичников повышает содержание витаминов в сыворотке крови с одновременным снижением уровня малонового диальдегида и, кроме того, приводит к избирательному их накоплению нормальными тканями.

Практическая значимость. Результаты настоящей работы позволили установить, что антиоксидантный комплекс снижает уровень малонового диальдегида с одновременным увеличением содержания витаминов А, Е и Р-каротина в сыворотке крови. Обнаружено избирательное накопление витаминов А и Е нормальными тканями, а не опухолями.

Включение в данный комплекс Р-каротина вместо витамина А позволяет предотвратить токсические явления, вызываемые при введении больших доз ретинола.

Полученные в работе данные могут служить теоретическим обоснованием использования комплекса витаминов С. Е и Р-каротина в онкологической практике и позволяют рекомендовать его включение в схему комплексного лечения онкологических больных для повышения адаптационных возможностей организма с целью улучшения результатов лечения.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на 1-й гастроэнтерологической неделе (С.-Петербург, 1995); международном симпозиуме «Витамины и здоровье населения Беларуси и смежных регионов» (Гродно, 1995); 2-й гастроэнтерологической неделе (Москва, 1996); 2-м белорусско-российском симпозиуме «Биохимические механизмы эндогенной интоксикации» (Гродно, 1997); 3-й гастроэнтерологической неделе (Москва, 1997), 3-м международном симпозиуме «Биоантиоксидант» (Тюмень, 1997).

Диссертация апробирована 14.10.97. на совместной конференции клинико-диагностической лаборатории, лаборатории клинической биохимии, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения трансплантации костного мозга, интенсивной терапии и реанимации НИИ КО и лаборатории клеточного метаболизма ЭДиТО ОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Структура и объем работы. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, 3-х глав собственных результатов исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация содержит 20 таблиц, 9 диаграмм и 1 рисунок. Указатель литературы представлен 145 источниками, из них 47 отечественных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Давыдова, Татьяна Владимировна

Выводы :

1. Сравнительный анализ выявил значительные различия в содержании биоантиоксидантов в тканях здоровых людей. Наибольшее содержание аскорбиновой кислоты так же, как и токоферола обнаружено в лёгком, тогда как наиболее высокий уровень ретинола наблюдается в ткани здоровой печени.

2. Установлено, что во всех изученных злокачественных опухолях независимо от их тканевого происхождения и гистологического строения содержание ретинола и токоферола ниже, чем в тканях здоровых людей. В то же время уровень аскорбиновой кислоты в злокачественных опухолях и гомологичной здоровой ткани практически одинаков. Выявлена обратная корреляция между размером опухоли и содержанием в ней антиоксидантов. Уровень малонового диальдегида, образованного как ферментативным, так и неферментативным путем, в злокачественных опухолях повышен в 1,5 - 2 раза по сравнению со здоровыми тканями.

3. В нормальных тканях и в сыворотке крови онкологических больных наблюдается пониженное содержание всех исследованных биоантиоксидантов по сравнению с показателями здоровых людей. Дефицит биоантиоксидантов в организме онкологических больных сопровождается повышением уровня малонового диальдегида как в сыворотке крови, так и в нормальных тканях. Эти данные отражают системное действие опухоли на организм.

4. При сопоставлении результатов исследования злокачественных опухолей с морфологически неизмененными тканями онкологических больных оказалось, что содержание аскорбиновой кислоты в злокачественных опухолях значительно выше, чем в нормальных тканях, тогда как уровень ретинола ниже. Не выявлено существенных различий между уровнем токоферола в нормальных тканях и злокачественных опухолях.

5. Применение АО комплекса ф-каротин - 30 мг, а-токоферол - 400 мг, аскорбиновая кислота - 1 г) в течении 7 дней перед операцией больным раком яичников и раком печени повышает содержание биоантиоксидантов в сыворотке крови с одновременным снижением уровня малонового диальдегида. При этом в нормальных тканях больных отмечено незначительное повышение содержания ретинола и токоферола. Уровень малонового диальдегида понижался только у больных раком печени.

6. Не отмечено изменений в содержании ретинола и токоферола в злокачественных опухолях (первичный и метастатический рак печени, рак яичников) при применении АО комплекса, что свидетельствует об избирательности их накопления нормальными тканями.

7. Результаты позволяют рекомендовать включение комплекса биоан-тиоксидантов при их недостаточности в организме в схему предоперационной подготовки больных с целью снижения активности процесса липопероксидации и повышения резистентности организма.

Практические рекомендации:

1. Для оценки АО статуса онкологических больных целесообразно включить в план комплексного обследования определение уровня биоан-тиоксидантов (ретинола, токоферола, аскорбиновой кислоты, р-каротина), а также исследование содержания МДА.

2. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение АО комплекса в схему предоперационной подготовки больных с целью коррекции выявленных нарушений.

3. Целесообразно в АО комплекс наряду с а-токоферолом и аскорбиновой кислотой вместо ретинола, проявляющего в больших дозах токсическое действие, ввести р-каротин в дозе 30 мг/сут.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Давыдова, Татьяна Владимировна, 1998 год

Список литературы:

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.- Л.: Наука.-1985.- 205 С.

2. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кушкин A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб.дело.-1988.-№ 11.-С.41-43.

3. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И., Михайлов О.И. Популяционно-клеточные аспекты механизма действия витамина А // Успехи современной биологии.-1983.-Т.95.-Вып.3.-с.358-372.

4. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И. и др. Функции витамина А // Успехи современной биологии.-1986.-Т.101 .-Вып.2.-с.215-225.

5. Банкова В.В. Роль МДА в регуляции ПОЛ в норме и патологии. Дисс. докт. мед. наук, М., 1990.

6. Бекир-Заде Г. М. Роль тиамина в нарушении регуляции углеводного обмена при злокачественных новообразованиях. Дисс. ... докт. мед. наук, М., 1985.

7. Бурлакова Е.Б., Храпова И.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии.-1985.-Т.54.-Вып.9.-с. 1540-1558.

8. Бурлакова Е.Б., Кухтина E.H. и др. Взаимосвязь между количеством природных антиоксидантов и окисляемостыо липидов печени мышей в норме и при введении а-токоферола // Биохимия,-1982.-Т.47.-№ 5.-с.882-886.

9. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов-Черноголовка-1992-56с. ю.Воскресенский О.Н. Витамины-антиоксиданты и системность биологического ингибирования ПОЛ и биополимеров // Биофизические и биохимические исследования в витаминологии. Брехман-Москва, 1981, с.6.

П.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.М.:Наука, 1972,252С.

12.Владимиров Ю.А. Холестерин и физические свойства липидного бис-лоя мембран. Холестериноз.М.:Медицина, 1984, с.41-82. в.Горгошидзе Л.Ш. Влияние витамина А на ПОЛ у крыс. Дисс. ... канд. мед. наук, М., 1987.

и.Горожанская Э.Г. Особенности углеводного обмена опухолей и тканей опухолевого организма. Дисс.... докт. мед. наук, М., 1977.

15. Громова Е.Г. Роль аскорбиновой кислоты в коррекции нарушений некоторых показателей гомеостаза у больных раком легкого до операции и в раннем послеоперационном периоде. Дисс. ... канд. мед. наук, М., 1988.

16.Громова Е.Г. Материалы Всесоюзного симп. «Актуальные вопросы искусственного питания в онкологии»,Москва, 17-18 марта 1988, с. 58. п.Дулаева В.Л. Изучение витаминного баланса у больных гипертонической болезнью и разработка его диетической коррекции. Дисс. ... канд. мед. наук, М.,1990.

18.Евтушенко Г.В., Барабай В.А. Адъювантное применение ретинола ацетата в комплексной терапии распространенных стадий рака яичников // Клин.онкология, Респуб. межведомств, сборник, Киев: Здоровье, 1990, с.89-93.

19.Журавлев А.И. Биоантиокислители в живом организме // Биоанти-акислители.-Л.-.Наука-1975.- с. 19-30.

го.Исраилов А.Р. Обеспеченность витаминами А, Е и каротином здорового населения г.Ташкента // «Новое в гематологии и трансфузиологии» Тез. докл. 2 съезда гематологов и трансфузиологии Узбекистана, Ташкент, 1983.-c.50.

21.Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Н. Проблема анализа эндогенных продуктов ПОЛ // Итоги науки и техники.- ВИНИТИ АН СССР, серия «Биофизика», М., 1986.- Т. 18.-е. 134.

22.Керимова Г.И. Процессы перекисного окисления липидов и простаг-ландины серии Е в злокачественных и доброкачественных опухолях яичников. Дисс.... канд. мед. наук, М., 1996.

гз.Коломиец Л.А., Суслова Т.Е. и др. Роль биоантиоксидантов в коррекции предраковых изменений слизистой желудка II Акт. вопросы гастроэнтерологии, Томск, 1993.

24. Конь A.A. Биохимические механизмы действия витамина А. Дисс. ... докт. мед. наук, М., 1987.

25.Кормош Н.Г. Роль антиоксидантов в комбинированном лечении рака яичников. Дисс. ... канд. мед. наук, М., 1997.

26. Кулиджанов Г.С. Клиническое значение определения уровня аскорбиновой кислоты при лечении больных раком молочной железы. Дисс. канд. мед. наук, М., 1989.

27.Кулиджанов Г.С. Материалы Всесоюзного симп. «Актуальные вопросы искусственного питания в онкологии», Москва, 17-18 марта 1988, с. 61.

28.Кухтина E.H., Храпова И.Г. и др. Особенности антиоксидантного действия токоферолов как природных антиоксидантов // ДАН СССР.-1983.-Т.272.-№ 3.-С.729-732.

29.Лаппо C.B., Юревич Н.В., Ермилова H.H. Изменение некоторых ли-попероксидов и антиоксидантов у больных раком легкого под влиянием комплексного лечения // Акт. проблемы онкологии и мед. радиологии, Минск, 1990, с. 109.

30.Ларионова В.Б. Использование антиоксидантов в комплексе интенсивной терапии у больных раком легкого. Дисс. ... докт. мед. наук, М., 1990.

31.Ларионова В.Б., Свиридова С.П., Горожанская Э.Г. Перспективы применения антиоксидантов в лечение онкологических больных // III Всес. конф. «Биоантиоксидант», Москва, 1989, с.1.

32.Мальцева Е.Л., Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.Г. Система регуляции окисления липидов и структурного состояния ядерной мембраны после действия облучения опухоленосителей // Биофизика-1984.-ВыпЛ.-Т.29.-с.53-60.

33.Михаевич О.Д. Некоторые особенности процессов перекисного окисления липидов у онкологических больных и возможности их коррекции. Дисс.... канд. биол. наук, М., 1992.

34.Мороэкина Т.С. Энергетический обмен и питание при злокачественных новообразованиях - Минск: «Беларусь»-1989.-192 С.

35.Никифорова Н.В., Кирпатовский В.И. Витамин Е в тканях опухоли и в крови больных при раке почки // Акт. вопросы урологии и оперативной нефрологии, М.,1994, с. 147-152.

36.Никифорова Н.В., Кирпатовский В.И. и др. Содержание витаминов Е и А в опухолевой ткани при раке почки /У Бюллетень экспер.биологии и медицины.-1993.-№ 3.-С.290-293.

37. Покровский A.A. Влияние липидов пищи на структуру и функцию биологических мембран // Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции.-1977.-е. 118-130.

38. Покровский A.A. Роль биохимии в развитии науки о питании. Некоторые закономерности ассимиляции пищевых веществ на уровне клетки и целостного организма -М.: Наука,-1979.-126 С.

39. Рыжова А.П. К определению аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот в крови // Вопросы мед. химии.-1960.-Т.6.-Вып. 1 .-с.93-96.

40.Сагайдак И.В. Особенности состояния процессов перекисного окисления липидов у больных опухолями печени и их коррекция антиокси-дантами. Дисс.... канд. мед. наук, М., 1994.

41.Сергеев A.B. Иммунофармакология и механизм действия неспецифических противоопухолевых иммуномодуляторов (ретиноиды, кофер-ментные формы витаминов, полисахариды). Дисс. ... докт. мед. наук, М., 1984.

42.Суколинский В.Н., Шалковская И.А. и др. Профилактика лучевых (химиолучевых) осложнений антиоксидантным комплексом при комбинированном и комплексном лечении онкологических больных /У Акт. проблемы онкологии и мед. радиологии, Минск, 1990, с.112.

43.Суколинский В.Н. Избирательная модификация химиолучевых реакций и метаболическая коррекция антиоксидантным комплексом при комбинированном и хирургическом лечении рака желудка. Дисс. ... докт. мед. наук, Киев, 1990.

44.Сухотерин И.В. Клиническое значение степени эндогенной интоксикации при лечении больных раком молочной железы и метод ее коррекции. Дисс. ... канд. мед. наук, М., 1992.

45.Черняускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С. Одновременное определение концентраций витаминов А и Е в сыворотке крови // Лаб. дело.-1984.-№ 6.-С.362-365.

46.Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста.-М.: Медицина, 1975.- 304 С.

47.Шарманов Т.Ш. Аск. кислота в кн. «Эксперим. витаминология» под ред. Ю.М. Островского, Минск : Наука и техника, 1979.-c.481-512.

48.Albanes D., Heinonen О.Р. et al. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on cancer incidence in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study // Am.J.Clin.Nutr.-1995.-Vol.62.-P. 1427S-I430S.

49.Anthony H.M., Schorah C.J. Severe hypovitaminosis С in lung-cancer patients: the utilization of vitamin С in surgical repair and lymphocyte-related host resistance // Br.J.Cancer.-1982.-Vol.46.-№ 3.-P.354-367.

50.Baader S.L., Bruchelt G. et al. Uptake and cytotoxicity of ascorbic acid and dehydroascorbic acid in neuroblastoma (SK-N-SH) and neuroectodermal (SK-N-LO) cells //' Anticancer Res.-1994.-Vol.l4.-№ 1.-P.221-227.

si.Byers Т., Guerrero N. Epidemiologic evidence for vitamin С and vitamin E in cancer prevention // Am.J.Clm.Nutr.-1995.-Vol.62.-P.l385S-1392S.

52.Bianchi A., Tateo F., Santamaria L. Plasma beta-carotene levels in 271 Italians // Med. Biol. Env.-1988.-Vol,16.-P.921-928.

53.Bielory L., Gandhi R. Asthma and vitamin C /7 Ann.Allergy.-1994.-Vol.73.-№ 2.-P.89-96.

54.Bendich A., Langseth L. The health effects of vitamin C supplementation : A review // J.Am.Coll.Nutr.-1995.-Vol.l4.-№ 2.-P.124-136/

55.Bode A.M. Metabolism of vitamin C in health and disease // Adv. Pharm.-1997.-Vol.38.-P.21-47.

56.Cadenas S., Rojas C. et al. Vitamin E decreases urine lipid peroxidation products in young healthy human volunteers under normal condition // Pharmacol. Toxicol.-1996.-Vol.79.-№ 5.-P.247-253.

57. Cameron E. Protocol for the use of vitamin C in the treatment of cancer // Med. H>p)otheses.-1991.-Vol.36.-№ 3.-P.190-194.

58. Cameron E., Campbell A. Innovation vs. quality control : An «unpublishable» clinical trial of supplemental ascorbate in incurable cancer // Med. Hypotheses.-1991.-Vol.36.-№ 3.-P.185-189.

59. Chan A.C. Partners in defence, vitamin E and vitamin C /7 Can.J.Physiol.Pharmacol.-1993.-Vol.71 ,-JMb 9.-P.725-731.

60.Chiarpotto E., Olivero J. et al. Studies on lipid peroxidation using whole liver cells // Experientis.-1981 .-Vol.37.-№ 7.-P.396-397.

61.Crawford R.D. Proposed role for a combination of citric acid and ascorbic acid in the production of dietary iron overload : A fundamental cause of disease /7 Bio-chem.Mol.Med.-1995.-Vol.54.-№ 1 .-P. 1-11.

62. Das S. Vitamin E in the genesis and prevention of cancer. A review. 77 Acta Oncol.-1994.-V.33.-N 6.-P.615-619.

63.Dimitrov N.V., Pan R.Q. et al. Some aspects of vitamin E related to humans and breast cancer prevention 77 Adv.Exp.Med.Biol.-1994.-Vol.364.-P. 119-127.

64.Dillard C.J., Tappel A.L. Lipid peroxidation products in biological tissues // Free Rad.Biol.Med.-l 989.-Vol.7.-P. 193-196.

65.Diplock A.T., Rice-Evans C.A., Burdon R.M. Is there a significant role for lipid peroxidation in the causation of malignancy and for antioxidants in cancer prevention ? // Cancer Res.-1994.-Vol.54.-№ 7-P.1952S-1956S.

66.Drake I.M., Davies M.J. et al. Ascorbic acid may protect against human gastric cancer by scavenging mucosal radicals // Carcinogenesis.-1996.-Vol. 17-№ 3.-P.559-562.

67.Erin A.N., Skrypin V.V., Kagan B.E. Biochem. Biophis. Acta.-I985.-V.815.-№ 2.-P.209-214.

68.Farinati F., Della-Libera G. et al. Gastric antioxidant, nitrites and mucosal lipoperoxidation in chronic gastritis and Helicobacter pylori infection // J. Clin. Gastroenterol .-1996. - Vol. 22. -№ 4.-P.275-281.

69.Flagg E.W., Coates R.I., Greenberg R.S. Epidemiologic studies of antioxidants and cancer in humans // J.Am.Coll.Nutr.-1995.-Vol.l4.-P.419-427.

70.Foote C.S. In: Free Radicals in Biology. New York e.a.: Academic Press.-1976.-Vol.2.-P.85-133.

71.Frei B., England L. et al. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma // Proc.Natl.Acad.Sci. USA.-1989.-Vol.86.-P.6377-6381.

72.Fridovich I. The biology of oxygen radicals // Science.-!978.-Vol.201.-P.875-880.

73.Friedeman G.D. et al. Am. J. Epidem.-1986.-Vol.l23.-P.781-789.

74.Garewal H. Antioxidants in oral cancer prevention // Am.J.Clin.Nutr.-1995.-Vol.62.-P.1410S-1416S.

75.Garewal H.S., Schantz S. Emerging role of beta-carotene and antioxidant nutrients in prevention of oral cancer // Arch.Otolaryngol.Head.Neck.Surg.-1995,-Vol.l21.-№2.-P.141-144.

76.Garewal H. Chemoprevention oral cancer |3-carotene and vitamin E in leukoplakia /7 Eur. J. Cancer Prev.-1994.-V.-3.-№ 2.-P. 101-107.

77.Garland M., Willett W.C. et al. Antioxidant micronutrients and breast cancer // J. Am.Coll.Nutr.-1993 .-Vol. 12.-№ 4.-P.400-411.

78.Gatautis V.J., Pearson K.H. Separation of plasma carotenoids and quantitation of beta-carotene using HPLC // Clin.Chim.Acta.-1987.-Vol.166.-P. 195-206.

79.Gerber M., Astre C. et al. Tumor progression and oxidant-antioxidant status /7 Cancer Lett.-1997.-Vol.ll4.-№ 1-2.-P.211-214.

80.Gerber M., Astre C. et al. Oxidant-antioxidant status alterations in cancer patients : relationship to tumor progression // J.Nutr.-I996.-Vol.I26.-№ 4.-P.1201S-1207S.

si.Giovannucci E., Ascherio A. et al. Intake of carotenoids and retinol in relation to risk of prostate cancer // J.Natl.Cancer Inst.-1995.-Vol.-87.-P. 1767-1776.

82.Goth A., Littman I. Ascorbic acid content in human cancer tissues // Cancer Res.-l948.-Vol.8.-№ 8.-P.349-351.

83.Grawford S. Metabolism of vitamin C in health and disease /7 Adv. Phar.-1995.-P.23-35.

84.Greenberg E.R., Tosteson T.D. et al. N. Engl. J. Med.-1994.-V.331.-№ 3,-P.141-147.

85.Ha T.Y., Otsuka M. et al. Ascorbate indirectly stimulates fatty acid utilization in primary cultured quinea pig hepatocytes by enhancing carnitine synthesis /7 J.Nutr.-l994.-Vol.-124.5.-P.732-737.

86.Hisanaga K., Sagar S.M. et al. Ascorbate neurotoxicity in cortical cell culture/7 Ann.Neurol.-l 992.-V.31 .-P.562.

87. Hjele J.J., Grubbs J.H. et al. Metabolism of malondialdehyde by rat liver aldehyde dehydrogenase /7 Toxicol.Appl.Pharmacol.-1983.-Vol.70.-JNb 1.-P.57-66.

«8. Hoffmann W., Schiller U. et al. Vitamin A in tumor therapy : significance of clinical and preclinical findings for radiologic oncology /7 Strah. Oncol.-1995.-Vol.l71.-№ 2.-P.106-112.

89.Hultgvist M., Hegbrant J. et al. Plasma concentrations of vitamin C, vitamin E and/or malondialdehyde is markers of oxygen free radical production during hemodialisis // Clin.Nephrol.-1997.-Vol.47.-№ 1.-P.37-46.

90.Hunter D.J., Manson J.E. et al. A prospective study of the intake of vitamins C, E and A and the risk of breast cancer [see comments] // N.Engl. J.Med.-1993.-Vol.329.-№ 4.-P.234-240.

91.Huber M.N. et al. Curr. Probl. Cancer.-1994.-Vol.l8.-№ 2.-P.81-140.

92.Jetten A.M., Jetten M.E.R. Possible role of retinoic acid binding protem in retinoid stimulation of embryonal carcinoma cell differentiation // Nature.-1979.-Vol.278.-P. 180-182.

93.Kakar S.C., Wilson C.W.M. Ascorbic acid values in malignant disease /7 Proc. Nutr.Soc.-1976.-Vol.35.-P.9A.

94.Kakar S.C. // Br. J. Cancer.-1974.-V.30.-P.144.

95.Kaugars G.E., Silverman S.J. et al. A clinical trial of antioxidant supplements in the treatment of oral leukoplakia /7 Oral.Surg. Oral.Med. Oral.Pathol.-1994.-Vol.78.-№ 4.-P.462-468.

96. Kosugi H., Kikugawa K. Reaction of thiobarbituric acid with saturated aldehydes // Lipids.-1986.-Vol.9.-P.537-542.

97.Logani M.K., Davis R.E. Lipid oxydation : Biologic effect and antioxidants // Lipids.-1981Vol. 15.-№ 6.-P.485-495.

98. Lucy J.A. Some possible roles for vitamin A in membranes mecells formation and electron transport /7 Amer.J.Clin.Nutr.-1969.-Vol.22.-P.1033-1044.

99.Lucy J.A. Ann. N.Y. Acad. Sci.-1972.-Vol.203.-P.4-ll.

100.Lumen B.O., Lubm B., Chinetal D. /7 Nutr.Res.-1982.-Vol.2.-P.73-83.

101.Lupulescu A. The role of vitamin A, beta-carotene, E and C in cancer cell biology // Int.J.Vitam.Nutr.-1994.-Vol.64.-№ 1.-P.3-14.

102.Machlin L.J. Critical assessment of the epidemiological data concerning the impact of antioxidant nutrients on cancer and cardiovascular disease /7 Crit.Rev.Food.Sci.Nutr.-1995.-Vol.35.-№ 1-2.-P.41-50.

103.Mathows-Roth M.M. Presence of carotenoids in the erythrocyte membranes of carotenemic and non-carotenemic individuals // Clin.Chem.-1975.-Vol.21.-P.258-259.

104.McLarty J.W., Holiday D.B. et al. Beta-carotene, vitamin A and lung cancer chemoprevention : results of an intermediate endpoint study // Am.J.Clin.Nutr.-1995.-Vol.62.-P. 1431-1438.

105.Merlini D., Caramia F.J.C.B. Effect of dehydroascorbic acid on the islets of Langerhans of the rat pancreas // J.Cell.Biol.-1965.-Vol.26.-P.245-261.

106.Mider G.B. Some aspects of nitrogen and energy metabolism in cancerous subjects /7 Cancer Res. - 1951.-Mb 11.-P. 821-826.

107.Migliozzi J.A. Effect of ascorbic acid on tumour growth // Br.J.Cancer.-1977.-Vol.35.-P.448.

i()8.Moon R.C. Vitamin A, retinoids and breast cancer /7 Adv.Exp.Med.Biol.-1994.-Vol.364.-P. 101-107.

i()9.Moon R.C., Itri L.M. Retinoids and cancer // Retinoids. N.Y.L., Pergamon.-1984.-Vol.2.-P.327-372.

llo.Nierenberg D.W., Stukel T.A. et al. J. Natl. Cancer Inst.-1994.-V.86.-J\rQ 2,-P.117-120.

in.Nikiforova N.V., Kirpatovsky V. et al. Liposoluble vitamins E and A in human renal cortex and renal cell carcinomas // Nephrol.-1995.-V.69.-№ 4.-P.449-453. l i2.Nunez-Martin C., Ortiz-de-Apodaca A. et al. Serum levels of vitamin A (retinol), vitamin E (alpha-tocopherol), cholesterol and triglycerides in women with breast cancer 7/ Nutr. Hosp.-1995.-V.10.-J\fQ 2.-P.104-109.

m.Orfanoc С.E., Braun-Falco О., Farber N. Retinoids : Advances in basic research and therapy.-Berlin, Springer Verlag.-1981.-425 P.

lH.Organisciak D.T., Wand H.M. et al. The protective effect of ascorbate in reti-nol light damage of rats /7 Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.-1985.-Vol.26.-P.I580. l i5.Palozza P., Agostara G. et al. Different role of lipid peroxidation in oxidative stress - induced lethal injury in normal and tumor thymocytes 77 Arch.Biochem.Biophys.-1994 .-Vol.-312.-№ 1.-P.88-94.

l i6.Palozza P., Luberto C. et al. Effect of beta-carotene and canthaxanthin on tert-butyl hydroperoxide - induced lipid peroxidation in murine normal and tumor thymocytes // Arch.Biochem.Biophys.-1996.-Vol.325.-№ 2.-P.145-151.

117.Palan P.R., Goldberg G.L. et al. Lipid-soluble antioxidants: beta-carotene and alpha-tocopherol levels in breast and gynecologic cancer /7 Gynecol. Oncol.-1994.-V.55.-№ 1.-P.72-77.

118.Pry or W.A. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах // Своб. Радикалы в биологии : пер. с англ., М: Мир, 1979.-е. 13-49. H9.Rautalahti М., Huttunen J. Antioxidants and carcinogenesis /7 Ann.Med.-1984.-Vol.26.-№ 6.-P.435-441.

120.Riordan N.H., Riordan H.D. et al. Intravenous ascorbate as a tumor cytotoxic chemotherapeutic agent 7/ Med.Hypotheses.-1995.-Vol.44.-№ 3.-P.207-2I3.

121.Roberts A., Sporn M. Cellular biology and biochemistry of retinoids. - In : Retinoids. N.Y.L., Pergamon Press.-1984.-Vol.2.-P.210-287.

m.Rohan Т.Е., Howe G.R. et al. Dietary factors and risk of prostate cancer : a case-control study in Ontario, Canada /7 Cancer Causes Control.-1995.-Vol.6.-№ 2.-P.145-154.

123. Rose R.C. The ascorbate redox potential of tissues : A determinant or indicator of disease ? // NIPS.-1989.-№ 4.-P. 190-195.

124. Rose R.C., Bode A.M. Biology of free radical scavengers : An evaluation of ascorbate // FASEB J.-1993.-Vol.7.-№ 12.-P.1135-1142.

125. Saintot M., Astre C. et al. Tumor progression and oxidant-antioxidant status// Carcinogenesis.-1997.-Vol. 17.-№ 6.-P. 1267-1271.

126. Sanderson M.J., White K.L. et al. Vitamin E and carotenoids in gastric biopsies : the relation to plasma concentrations in patients with and without Helicobacter pylori gastritis /7 Am.J.Clin.Nutr.-1997.-Vol.65.-№ I.-P.101-106. i27.Santomaria L., Bianchi A. et al. /7 J. Nutr. Growth. Cancer.-1987.-Vol.4.-P.175-181.

128. Sauberlich H.E. Pharmacology of vitamin C // Annu.Rev.Nutr.-1994.-Vol. 14,-P.371-391.

129. Seward C., Mitchell G., Hove E. Some effects of vitamin A deficiency or toxicity in intermediary metabolism /7 Am.J.Clin.Nutr.-I969.-Vol.22.-P.1014-1020.

bo. Sirigu S., Dessi A. et al. The relationship between dietary intake of vitamin A and risk of gastrointestinal neoplasia // Riv.Eur.Sci.Med.Pharmacol.-1993.-Vol.l5.-№3-4.-P. 145-148.

131. Shaick K.M., Black H.S. Introduction to the simposium free radicals, antioxidants, ski cancer and related diseases // Lipids.-1988.-Vol.23.-P.568-569.

132. Sholem R.D., Brown G.K. Metabolism of malonic semialdehyde in man /7 Biochem. J.-1983 .-Vol. 16.-№ 1.-P.81-85.

133. Strickland S., Sawey M. Studies on the effect of retiniods on the differentiation of teratocarcinoma stem cells in vitro and in vivo // Der.Biol.-1980.-Vol.78,-P.76-85.

134. Thompson K.H., Godin D.V. Micronutrients and antioxidants in the progression of diabetes /7 Nutr.Res.-1995.-Vol.l5.-№ 9.-P. 1377-1410.

135. Torun M., Akgul S., Sargin H. Serum vitamin E level in patients with breast cancer // J/Clin.Pharm.Ther.-1995.-Vol.20.-P.173-178.

136. Torun M., Yardim S. et al. Serum beta-carotene, vitamin E, vitamin C and malondialdehyde levels in several types of cancer // J.Clin.Pharm.Ther.-1995.-Vol.20.-№ 5.-P.259-263.

137. Uchiyma M., Mihara M. Determination of malondialdehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test // Analyt.Biochem.-1978.-Vol.86.-№ I.-P.271-278.

138.Urano S., Shichita N., Matsuo M. /7 J. Nutr. Sci. Vitam.-1988.-Vol.34.-№ 2.-P. 184-194.

139. Verma S.P., Rhilippot J.R. et al. Raman studies of structural rearangements induced in human plasma lipoprotein carotenoids by malondialdehyde /7 Lipids.-1985.-Vol.20.-P.890-896.

140. Vries N., Flora S. N-Acetyl-l-Cysteme // J.Cell.Biochem.-1993.-Vol.I7.-P.270-277.

141. Watson R.R. Regulation of immunological resistance of cancer by beta-carotene and retinoids.- In : Nutrition, disease, resistance and immune function, N.Y., Marcek Dekker.-1984.-P.299-312.

142. Wen Y., Killalea S. et al. Lipid peroxidation and antioxidant vitamins C and E in hypertensive patients 7/ Ir.J.Med.Sci.-1996.-Vol. 165.-№ 3.-P.210-212.

143. Wolf G. Uptake of ascorbic acid by human neutrophils // Nutr.Rev.-1993.-Vol.51.-№ 11.-P.337-338.

144. Yuspa S.H., Lichti U. Retinoids and skin cancerogenesis.- In : Retinoids : new trends in reseach and therapy.-1985.-P.56-65.

145. Zhang L., Blot W.J. et al. Serum micronutrients in relation to pre-cancerous gastric lesions /7 Int.J.Cancer.-1994.-Vol.56.-№ 5.-P.650-654.

146. Zhang L., Zhao L., Ma J. Relationship between serum micronutrients and precancerous gastric lesions // Chung.Hua.Yu.Fang.I.Hsuch.-I995.-Vol.29.-P.198-201.