Некоторые особенности клиники и резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам при шигеллезах и сальмонеллезах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Чернышков, Алексей Валерьевич

• Чернышков, Алексей Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернышков, Алексей Валерьевич

Список сокращений и условных обозначений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Характеристика заболеваемости шигеллёзами и сальмонеллёзами.

1.2. Чувствительность к антибиотикам возбудителей дизентерии и сальмонеллёза.

1.2.1. Чувствительность к антибиотикам шигелл.

1.2.2. Чувствительность к антибиотикам сальмонелл.

1.3. Механизмы устойчивости к антибиотикам и возможности ее преодоления.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика шигеллёзов и сальмонеллёзов.

Глава 4. Характеристика чувствительности к антибиотикам клинических штаммов шигелл и сальмонелл.

4.1. Чувствительность к антибиотикам шигелл, циркулирующих в городе

Саратове.

4.2 Чувствительность к антибиотикам сальмонелл, циркулирующих в городе

Саратове.

Глава 5. Влияние Трилона Б на лекарственную устойчивость и ее формирование у шигелл и сальмонелл.

5.1. Влияние Трилона Б на устойчивость к антибиотикам клинических штаммов шигелл и сальмонелл.

5.2. Влияние Трилона Б на формирование лекарственной устойчивости у клинических штаммов шигелл и сальмонелл.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые особенности клиники и резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам при шигеллезах и сальмонеллезах у детей»

Актуальность. Острые кишечные инфекции остаются актуальной научной и практической проблемой инфекционной патологии. По данным литературы (18, 151) в мире наблюдается тенденция роста заболеваемости острыми диареями. Ежегодно регистрируется более 1,5 миллиардов случаев острых кишечных инфекций. В результате социально-экономических перемен в начале 90-х годов повсеместное ухудшение в России эпидемиологической ситуации привело к тому, что после периода относительной стабильности начался рост заболеваемости острыми кишечными инфекциями. Так, в 90-е годы уровень заболеваемости шигеллёзами достиг 78,4 на 100 тысяч населения, сальмонеллёзами 41 на 100 000, а среди детей эти показатели были еще выше и составляли соответственно 228,6 и 84,7 на 100 000 (17). В то же время в Соединённых Штатах Америки регистрируется лишь несколько случаев бактериологически подтверждённой дизентерии (в среднем около 6) на 100 тысяч населения в год (113).

Инфекционные болезни продолжают угрожать здоровью человека, являясь одной из основных причин заболеваемости и смертности (104). Отмечается рост числа больных с тяжёлыми формами шигеллёзов и сальмонеллёзов, увеличение летальности. В 1990 - 1995 годах летальность при шигеллёзах возросла в России в 5 раз по сравнению с предыдущим 20-летием и достигла 1% (9).

Эффективность многих антибактериальных препаратов, традиционно используемых для лечения кишечных инфекций, снижается из-за возрастающего распространения устойчивых штаммов бактерий (4, 25). Шигеллы и сальмонеллы обладают высокой способностью к приобретению резистентности к антибактериальным препаратам. В настоящее время повсеместно циркулируют полирезистентные штаммы этих микроорганизмов (28, 31, 32, 104,). В последнее время процесс накопления в бактериальных популяциях устойчивых штаммов энтеробактерий приобрёл стремительный характер. Это, вероятно, связано с нерациональным использованием антибактериальных препаратов, включая самолечение и безрецептурную продажу антибиотиков, наличие в домашних аптечках большого количества антибактериальных препаратов (1, 8, 25, 104, 112, 124), широким применением их не только в человеческой популяции, но и среди животных (90). Появление резистентных штаммов отмечается как после многих лет применения, так и вскоре после внедрения нового лекарственного средства в клиническую практику (121). Устойчивость бактерий к антибиотикам имеет большое клиническое, эпидемиологическое и экологическое значение. Экономическая значимость данной проблемы усугубляется стоимостью дополнительных дней госпитализации и дополнительных исследований. Тщательно разработанная политика и стратегия применения антибиотиков должна способствовать повышению эффективности этиотропной терапии и снизить возможность возникновения устойчивых штаммов микроорганизмов (75).

Систематическое наблюдение за чувствительностью микроорганизмов к лекарственным веществам является существенным элементом в комплексе мероприятий по борьбе с бактериальными инфекциями. Возрастающее количество химиотерапевтических препаратов и возникающая у микроорганизмов устойчивость к ним предопределяют необходимость постоянного определения чувствительности возбудителей заболеваний к этим препаратам. К изучению чувствительности бактерий вынуждает так же необходимость контроля за развитием устойчивости возбудителя к длительно и широко применяемым лечебным препаратам с целью выяснения целесообразности их дальнейшего использования. Несмотря на значительные успехи клинической микробиологии, этиотропная терапия, по крайней мере, на начальном этапе, остается эмпирической и, вероятно, будет таковой в обозримом будущем. Основой режимов эмпирической терапии являются данные о чувствительности к антибактериальным препаратам наиболее вероятных возбудителей. Для проведения эффективной антибактериальной терапии у больных с острыми кишечными инфекциями важно располагать региональными данными о чувствительности энтеропатогенов к антибиотикам. Мировое научное сообщество осознало бесперспективность пассивного отношения к процессам возникновения и распространения резистентности, поскольку такая позиция неизбежно приводит к проигрышу человека в борьбе с микроорганизмами на популяционном уровне. В этой ситуации речь должна идти не столько о пропаганде и быстрейшем внедрении в практику новых антибактериальных препаратов, сколько о раннем выявлении неблагоприятных тенденций и разработке мер, направленных на "продление жизни" известных препаратов. Работы в этом направлении находятся в центре внимания ряда международных и национальных организаций (Всемирной Организации Здравоохранения, Международного и Европейского обществ химиотерапии, Альянса за разумное использование антибиотиков и др.). Согласно совместному мнению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения и Европейского Союза, в ситуации, когда происходит сдвиг равновесия «человек - микроорганизмы» в пользу микроорганизмов, необходимо принятие следующих адекватных мер (52):

- осознание серьёзности проблемы резистентности на государственном уровне;

- налаживание сбора качественной информации о распространении резистентных штаммов;

- внедрение разумного использования антибиотиков путём реализации мер образовательного характера на разном уровне (начиная с широкой общественности и включая узких профессионалов);

- разработку и реализацию координированных программ, направленных на борьбу с резистентностью.

Цель исследования. Целью данной работы являлось повышение эффективности лечения детей с острыми кишечными инфекциями на основе изучения их клинических особенностей и этиологической структуры, определения чувствительности к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам клинических штаммов шигелл и сальмонелл, циркулирующих в г. Саратове и поиска средств снижения их устойчивости к антибиотикам.

Задачи исследования. 1) установить клинические особенности кишечных инфекций у детей в зависимости от вида возбудителя (шигеллы и сальмонеллы); 2) выявить особенности клинического течения кишечных инфекций у детей в зависимости от чувствительности возбудителя к первому назначенному препарату; 3) определить чувствительность к антибактериальным препаратам клинических штаммов шигелл и сальмонелл; 4) изучить влияние Трилона Б на резистентность шигелл и сальмонелл к аминогликозидам, цефалоспоринам, полусинтетическим пенициллинам и на формирование их устойчивости к аминогликозидам.

Научная новизна. Получены данные о клинических особенностях и этиологической структуре шигеллёзов и сальмонеллёзов у детей в г. Саратове на современном этапе. Представлены новые данные о распространении устойчивых к антибиотикам штаммов шигелл и сальмонелл, циркулирующих в г. Саратове в конце 90-х годов. Выявлено, что in vitro в присутствии Трилона Б происходит снижение резистентности клинических штаммов шигелл и сальмонелл к полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам и замедление процесса формирования устойчивости к аминогликозидам.

Практическая ценность. Выявлены клинические особенности кишечных инфекций, вызванных S.sonnei, S.flexneri, S.typhimurium и S.enteritidis. Установлены региональные особенности антибиотикограмм шигелл и сальмонелл. На основании полученных данных разработаны рекомендации по стартовой этиотропной терапии шигеллёзов и сальмонеллёзов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 60-й (1999 год, Саратов) и 61-й (2000 год, Саратов) конференциях молодых ученых и студентов СГМУ, на международной конференции "Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века" (2000 год, Москва), на научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодые ученые - здравоохранению региона» (2001 год, Саратов), совместной научной конференции кафедр детских инфекционных болезней, инфекционных болезней, микробиологии СГМУ (2002 год). По материалам диссертации опубликовано 8 статей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов. Работа проиллюстрирована 21 таблицей. Указатель литературы включает 74 отечественных и 81 иностранный источник.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Чернышков, Алексей Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. В этиологической структуре острых кишечных инфекций, вызванных патогенными энтеробактериями, шигеллезы преобладают над сальмонеллёзами. Среди больных сальмонеллезом, вызванным S.enteritidis и шигеллёзами наибольшее количество составляли дети среднего и старшего возраста. Среди пациентов с сальмонеллёзом, вызванным S.typhimurium, основную массу составляли дети младшего возраста. Преобладали среднетяжелые формы шигеллёзов и сальмонеллёзов.

2. Инфекции, вызванные устойчивыми к первому курсу антибактериального препарата возбудителями, протекали тяжелее и требовали назначения повторных курсов этиотропной терапии. Выздоровление у больных с шигеллёзами и сальмонеллезом, вызванном S.enteritidis, наступало быстрее, чем у больных с сальмонеллёзом, вызванным S.typhimurium. Тяжёлое состояние в течение болезни чаще и продолжительнее регистрировалось у пациентов с сальмонеллёзом, вызванном S.typhimurium. Выраженное инвазивное поражение кишечника чаще и продолжительнее регистрировалось при шигеллёзе Флекснера.

3. Клинические штаммы шигелл, выделенные в г. Саратове, чувствительны к аминогликозидам и нитрофуранам, а сальмонелл - к аминогликозидам и фторхинолонам, и устойчивы к ампициллину, тетрациклину (шигеллы) и триметоприм/сульфометоксазолу, рифампицину (сальмонеллы). Среди выделенных штаммов энтеробактерий отмечена множественная устойчивость к 2-5 препаратам. Выявлены различия в наличии тех или иных маркеров устойчивости и процентном соотношении одинаковых маркёров между изученными видами шигелл и сероварами сальмонелл. Преобладающими маркёрами резистентности были среди S.sonnei Amp-Tc, S.flexneri - Amp-Tc-Chph и Amp-Tc-Chph-Cfl, S.typhimurium -Tmp/Smx-Rif-Gm и S.enteritidis -Tmp/Smx-Rif. Базовыми резистоварами для шигелл являлся Amp-Tc, а для сальмонелл - Tmp/Smx-Rif.

4. Под влиянием суббактериостатических концентраций Трилона Б отмечается снижение уровня резистентности шигелл и сальмонелл к аминогликозидам, цефалоспоринам, полусинтетическим пенициллинам и замедление процесса формирования лекарственной устойчивости у штаммов шигелл и сальмонелл к аминогликозидам в 2 - 8 раз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое распространение острых кишечных инфекций, повышение летальности, возрастание резистентности к антибиотикам возбудителей острых диарей ставит изучение последней и поиск методов ее преодоления в ряд важнейших проблем здравоохранения во всем мире.

В настоящее время проблема резистентности микроорганизмов не может считаться решенной, так как с внедрением новых препаратов, к которым возбудители инфекционных заболеваний чувствительны, достаточно быстро появляются и резистентные к ним штаммы.

Поиск методов борьбы с данным явлением имеет своей целью не только разработку новых антибактериальных препаратов, но и повышение эффективности ранее применяемых, а так же проведение политики строго обоснованного, избирательного применения антибактериальных препаратов.

Целью данной работы являлось повышение эффективности лечения детей с острыми кишечными инфекциями на основе изучения их клинических особенностей и этиологической структуры, определения чувствительности к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам клинических штаммов шигелл и сальмонелл, циркулирующих в г. Саратове и поиска средств снижения их устойчивости к антибиотикам.

В задачи исследования входили установка клинические особенности кишечных инфекций у детей в зависимости от вида возбудителя (шигеллы и сальмонеллы); выявление особенностей клинического течения в зависимости от чувствительности возбудителя к первому назначенному препарату; определение чувствительности к антибактериальным препаратам клинических штаммов шигелл и сальмонелл; изучение влияния Трилона Б на резистентность шигелл и сальмонелл к аминогликозидам, цефалоспоринам, полусинтетическим пенициллинам и на формирование их устойчивости к аминогликозидам.

Для реализации поставленных задач проведён ретроспективный анализ 685 историй болезни больных с сальмонеллёзами и шигеллёзами, проведено исследование 190 клинических штаммов шигелл и сальмонелл (определена их чувствительность к антибиотикам, изучено влияние Трилона Б на уровень устойчивости к антибиотикам и формирование лекарственной устойчивости).

Оценивая и анализируя полученные результаты, можно выделить следующие основные моменты, характеризующие клиничесь е особенности и этиологическую структуру шигеллёзов и сальмонеллёзов в конце 90-х годов.

В 1998 - 1999 годах в г. Саратове среди кишечных инфекций у детей, вызванных патогенными микроорганизмами, отмечается некоторое превалирование шигеллезов (59,8%). В качестве этиологических агентов выступали S.sonnei (31,5%), S.flexneri (28,3%), S.typhimurium (22,5%) и S.enteritidis (17,7%). Сальмонеллы других сероваров, равно как S.boydii и S.dysenteriae, не выделялись. Выраженного преобладания того или иного этиологического агента как при шигеллезах, так и при сальмонеллезах не выявлено.

Шигеллёзы и сальмонеллёз, вызванный S.enteritidis, чаще отмечались у детей среднего и старшего возраста (3-15 лет), тогда как сальмонеллёз, вызванный S.typhimurium, выявлялся в основном у детей младшего возраста (первых трёх лет жизни). При всех нозологиях наиболее часто регистрировались среднетяжёлые формы заболеваний (60,3% - 82,7%). Необходимо, однако, отметить факт большого количества тяжёлых форм при шигеллёзе Флекснера (24,2%) и сальмонеллёзе, вызванном S.typhimurium (33,7%). Это заставляет с особой настороженностью относиться к пациентам у которых кишечная инфекция вызвана вышеуказанными микроорганизмами.

При кишечных инфекциях, вызванных S.sonnei, S.flexneri и S.enteritidis больные поступали в стационар на 2 - 3 день от момента заболевания. Длительность пребывания в стационаре при этих нозологиях составила 10 - 13 дней. При сальмонеллезе, вызванном S.typhimurium, пациенты пребывали в стационар на 4 день от момента начала заболевания и находились в больнице в течение 17-18 дней.

У обследованных больных патогенные агенты выделялись в основном при взятии фекалий на бактериологическое исследование в 1 - 3 день нахождения в стационаре (72,2% -91,7% случаев). Однако отмечался первичный положительный результат и при взятии фекалий на исследование в более поздние сроки, особенно при сальмонеллезе, вызванном Styphimurium - в18,8% случаев, что косвенно может свидетельствовать о возможной нозокомиальной инфекции.

Количество больных, у которых регистрировалось тяжёлое состояние в течение болезни, было различным в зависимости от этиологического агента, вызвавшего кишечную инфекцию. Тяжелое состояние в течение болезни выявлено у 28,2% - 61,7% больных Средняя продолжительность составила 2,62 - 7,66 дня. Чаще оно отмечалось (у 61,7% пациентов) и регистрировалось в течение длительного времени (7,66 дня) при сальмонеллёзе, вызванном S.typhimurium.

Шигеллёз Зонне наиболее часто протекал с синдромом энтероколита (67,6%), шигеллёз Флекснера - энтерогемоколита (51,5%) и энтероколита (39,2%), сальмонеллёзы - энтероколита 40,5% - 46,7%), а также энтерогемоколита (сальмонеллёз, вызванный S.typhimurium - 28,6%) и гастроэнтероколита (сальмонеллёз, вызванный S.enteritidis - 33,1%).

В изученных случаях стул гемоколитического характера сохранялся у больных в течение 2-6 дней. Наиболее длительно стул такого характера регистрировался при шигеллёзе Флекснера (5,83 ± 0,34 дня). Патологический характер стула без признаков гемоколита отмечался в течение 5-9 дней.

Антибактериальная терапия в изученных нами случаях проводилась большинству пациентов (93,5% - 98,4%). Наиболее длительно антибиотики применялись при сальмонеллезе, вызванном S.typhimurium (12,05 дня). Инфузионную терапию получили от 23,1% до 52,6% пациентов. Длительность проведения парентерального введения жидкости составила 2-5 дней. Наиболее часто (52,6% больных) и длительно (4,7+0,34 дня) инфузионную терапию получали пациенты с сальмонеллёзом, вызванным S.typhimurium.

Среди шигелл штаммы, чувствительные к первому назначаемому антибактериальному препарату, значительно превалировали над резистентными, тогда как среди сальмонелл количество устойчивых штаммов даже несколько превосходило количество чувствительных.

В группах больных, у которых причиной заболевания явились шигеллы и сальмонеллы, резистентные к действию назначаемого первым антибактериального препарата, показатели длительности нахождения в стационаре (при сальмонеллезах) и длительности регистрации тяжелого и среднетяжёлого состояния были выше, чем в группах пациентов, у которых выявленный патоген был чувствителен к первому назначенному препарату. Однако внутри группы больных, в которой этиологический фактор резистентен к первому назначенному препарату, выявлена часть пациентов, у которых исследованные показатели были значительно меньше, чем в остальных случаях. Заболевание у таких детей протекало в легкой форме. Это свидетельствует о том, что при лёгких формах кишечных инфекций этиотропная терапия не влияет на процесс выздоровления.

Мы должны отметить, что по большинству показателей, характеризующих тяжесть течения заболевания, максимальные значения регистрируются при сальмонеллезе, вызванном S.typhimurium. По нашему мнению, эта нозологическая форма является самой тяжелой среди изученных. Причем ее течение усугубляется полирезистентностью возбудителя к антибактериальным препаратам.

Так же мы считаем, что на основании выявленных особенностей клинического течения кишечных инфекций на современном этапе можно в самые ранние сроки предполагать возможную этиологию кишечной инфекции, и, соответственно, выбирать наиболее оптимальную тактику ведения больного.

При определении чувствительности к антибиотикам шигелл и сальмонелл было выявлено 10 спектров резистентности S.flexneri, которые включали от 2 до 5 препаратов. 80,1% изученных штаммов распределились среди четырёх основных фенотипов, характеризующихся устойчивостью к 3 - 5 препаратам. Изолятов S.flexneri, чувствительных ко всем взятым в исследование препаратам, не обнаружено. Наиболее часто встречалась резистентность к 3 (50%) и 4 (30%) антибиотикам, 13,3% шигелл обладали устойчивостью к 5 антибиотикам. Среди культур, резистентных к 3 препаратам, наиболее часто встречались маркеры устойчивости к ампициллину, тетрациклину, хлорамфениколу (40%); к 4 - к ампициллину, тетрациклину, хлорамфениколу, цефалотину (26,7%); к 5 препаратам - ко всем антибиотикам, которые были использованы в исследовании. Подавляющее большинство исследованных штаммов S.flexneri были резистентны к ампициллину, тетрациклину (по 96,7%) и хлорамфениколу (86,7%); в тоже время они сохраняли чувствительность к нитрофурантоину (90% чувствительных штаммов) и гентамицину (80% Л чувствительных бактерий). Шигеллы Флекснера сохраняли устойчивость как к препаратам, применяемым в настоящее время для лечения кишечных инфекций (ампициллин, цефалотин), так и к препаратам, длительное время не использовавшихся для терапии дизентерии (хлорамфеникол, тетрациклин). Препаратами выбора при шигеллёзе Флекснера у детей следует считать нитрофураны и аминогликозиды.

Среди S.sonnei наиболее часто встречались штаммы, устойчивые к 2 (63,4%) и 3 (21,4%) антибиотикам, и лишь 6,3% шигелл этого вида обладали устойчивостью к 4-5 антибиотикам. Среди культур, резистентным к 2 препаратам, преобладали маркеры устойчивости к ампициллину и тетрациклину (60,7%); к 3 - маркеры устойчивости к ампициллину, тетрациклину, хлорамфениколу (8,9%); к 4-5 препаратам - маркеры устойчивости ко всем антибиотикам, которые были использованы в исследовании. Все исследованные штаммы S.sonnei были устойчивы к ампициллину и тетрациклину; в тоже время они сохраняли чувствительность к нитрофурантоину (98,2 % чувствительных штаммов) и гентамицину (86,6 % чувствительных штаммов).

Таким образом, подавляющее большинство циркулировавших в г. Саратове шигелл, независимо от видовой принадлежности, обладали устойчивостью к ампициллину (95,5% - 96,7%) и тетрациклину (92,9% - 96,7%), были чувствительны к гентамицину (80% и 86,6%) и нитрофурантоину (90% и 98,2%). А вот по отношению к цефалотину и хлорамфениколу количество чувствительных штаммов было различным: чувствительных к цефалотину шигелл Зонне было в 2 раза (68,8%), а к хлорамфениколу - в 25 раз (83,9%) больше, чем шигелл Флекснера (соответственно 33,3% и 3,3%). Исследованные виды шигелл отличались и по количеству штаммов, резистентных к действию нескольких антибактериальных препаратов. Если большинство изолятов S.flexneri обладали устойчивостью к 3 - 5 препаратам, то S.sonnei - к 1 - 3 препаратам. Выявлено, что шигеллы Флекснера обладают маркёрами резистентности (Amp-Cfl, Тс

Chph-Cfl, Amp-Tc-Chph-Nf-Gm, Amp-Tc-Chph-Cfl-Nf), которых нет у шигелл Зонне. В свою очередь шигеллы Зонне несут маркёры, отсутствующие у шигелл Флекснера (Amp, Тс, Tc-Chph, Tc-Cfl, Amp-Tc-Gm, Amp-Tc-Nf-Gm, Amp-Tc-Cfl-Nf). При наличии тех или иных маркёров устойчивости у обоих видов шигелл наиболее выраженные различия между S.flexneri и S.sonnei выявлены по наличию следующих маркеров: Ашр-Тс (3,3% и 60,7%), Amp-Tc-Chph (40% и 8,9%), Amp-Tc-Chph-Cfl (26,7% и 0,9%). Базовым резистоваром для шигелл Флекснера и Зонне является вариант Amp-Тс. Таким образом, между шигеллами Флекснера и Зонне выявлены различия в чувствительности к одним и тем же антибактериальным препаратам, количеству штаммов, устойчивых к действию нескольких антибактериальных препаратов, наличию тех или иных маркёров резистентности и их процентному соотношению. Всё вышеперечисленное позволяло рекомендовать в качестве стартовой терапии шигеллёзов у детей аминогликозиды и нитрофураны.

Большинство из исследованных штаммов S.typhimurium были устойчивы к гентамицину, триметоприм/сульфометоксазолу, рифампицину (92,5% - 100%), наибольшую чувствительность они сохраняли к ципрофлоксацину (98,1% чувствительных штаммов). Штаммов S.typhimurium, резистентных к действию только одного антибактериального препарата не отмечено, в большинстве случаев выявлена устойчивость к 3 (62,3%) и 4 (20,8%) антибиотикам; 9,4% штаммов сальмонелл обладали устойчивостью к 5-6 антибиотикам. Среди культур, резистентных к 3 препаратам, отмечены маркеры устойчивости к гентамицину, триметоприм/сульфометоксазолу, рифампицину (62,3%); к 4 - наиболее часто встречались маркеры устойчивости к гентамицину, нетилмицину, триметоприм/сульфометоксазолу, рифампицину (13,2%); к 5-6 препаратам - маркеры устойчивости ко всем антибиотикам, которые были использованы в исследовании. Все исследованные штаммы сальмонелл были устойчивы к триметоприм/сульфометоксазолу и рифампицину; в тоже время они сохраняли чувствительность к ципрофлоксацину (98,1% чувствительных штаммов) и нетилмицину (69,8% чувствительных штаммов).

Не было обнаружено S.enteritidis, чувствительных ко всем взятым в исследование препаратам. Среди S.enteritidis встречались штаммы, резистентные к 2 (95%) и 3 (5%) препаратам. 100% штаммов обладали устойчивостью к триметоприм/сульфометоксазолу и рифампицину, лишь 5% были устойчивы ещё к одному препарату - гентамицину. Все изученные штаммы сохраняли чувствительность к нетилмицину и ципрофлоксацину, к цефтазидиму были чувствительны 85% штаммов.

Таким образом, среди изученных штаммов сальмонелл отмечено одинаковое отношение к триметоприм/сульфометоксазолу, рифампицину (все исследованные штаммы были резистентны) и ципрофлоксацину (чувствительно 98,1% S.typhimurium и 100% S.enteritidis). К гентамицину выявлено 95% чувствительных штаммов S.enteritidis, тогда как среди S.typhimurium таких штаммов было всего 7,5%. По отношению к другому аминогликозиду - нетилмицину различия в количестве чувствительных штаммов оказались менее выраженными, но всё же сохранялись (69,8% чувствительных штаммов S.typhimurium и100% - S.enteruidis). К цефтазидиму выявлено 85% чувствительных изолятов S.enteritidis, а аналогичных штаммов S.typhimurium - в 3 раза меньше (28,3%). Среди штаммов S.typhimurium был выю*, процент умеренно чувствительных к цефтазидиму штаммов (54,7%). Среди S.enteritidis умеренно чувствительные к цефтазидиму изоляты составляли 15%. Учитывая, что подавление жизнедеятельности умеренно-чувствительных штаммов требует применения антибиотиков в более высоких дозировках, использование препаратов с такой чувствительностью к ним микроорганизмов у детей нежелательно. Подавляющее большинство штаммов S.enteritidis проявили устойчивость к 2 препаратам (95%), тогда как S.typhimurium - к 3 и 4 (62,3% и 20,8%). Исследованные серовары S.typhimurium и S.enteritidis отличались по выявленным маркерам. Если среди S.typhimurium маркёр Tmp/Smx-Rif встречался в 7,5% случаев, то у S.enteritidis этот показатель был больше в 12,7 раза - 95%. Маркер Tmp/Smx-Rif-Gm встречался среди S.typhimurium в 12,5 раз чаще, чем среди S.enteritidis (62,3% и 5%). У S.typhimurium были выявлены так же маркеры устойчивости к 4 - 6 препаратам, которые не встречались у S.enteritidis. Базовым маркером резистентности для вышеуказанных видов шигелл является Tmp/Smx-Rif.

Таким образом, выявлены отличия между S.typhimurium и S.enteritidis по чувствительности к некоторым антибактериальным препаратам, количеству штаммов, устойчивых к действию нескольких препаратов, наличию тех или иных маркёров резистентности и их процентному соотношению. Для эмпирической терапии сальмонеллёзов могут быть рекомендованы ципрофлоксацин и нетилмицин.

Обращают на себя внимание результаты исследования чувствительности шигелл и сальмонелл к цефалоспоринам. От 15% до 54,7% микроорганизмов охарактеризованы как умеренно-чувствительные к препаратам данной группы. Общеизвестно, что для подавления жизнедеятельности умеренно-чувствительных к какому-либо антибактериально,лу препарату микроорганизмов требуется применение максимальных концентраций этого препарата. В связи с тем, что это является невозможным при кишечных инфекциях и особенно у детей, мы приходим к выводу, что фактически число клинически устойчивых штаммов значительно больше.

Различие полученных нами результатов с литературными данными ни в коей мере не должно настораживать, а наоборот, является ещё одним свидетельством в пользу постоянного регионального мониторинга за чувствительностью/устойчивостью к антибактериальным препаратам возбудителей острых кишечных инфекций и других микроорганизмов.

При исследовании влияния Трилона Б на лекарственную устойчивость шигелл и сальмонелл при концентрации Трилона Б 250 мкг/мл для большинства штаммов в исследовании со всеми антибиотиками в отношении шигелл Зонне эффект был индифферентным (67,4% - 70,5%), и аддитивным (28,5% - 31,6%). При увеличении концентрации Трилона Б до 500 мкг/мл количество штаммов, для которых комбинация препарата с антибиотиком расценивалась как индифферентная снижалось (26,3% -53,7%) и увеличивалось количество культур, для которых эффект был аддитивным (44,2% - 62,1%). Более того, при совместном использовании ампициллина и Трилона Б для 12,6% штаммов взаимодействие оказалось синергидным. В отношении большинства штаммов шигелл Флекснера (65,4% - 96,2%) Трилон Б в концентрации 250 мкг/мл в отношении взятых в опыт антибиотиков давал индифферентный эффект. Количество штаммов, для которых эффект был аддитивным, колебалось от 3,8% в опытах с ампициллином до 34,6% в опытах с цефалотином. При увеличении концентрации Трилона Б до 500 мкг/мл количество культур, в отношении которых отмечен индифферентный тип взаимодействия снижалось, но не очень значительно (46,2% - 76,9%) и увеличивалось количество штаммов с аддитивным эффектом в их отношении комбинации антибиотика и Трилона Б (23,1% - 50%).

В отношении штаммов S.typhimurium при инкубации с антибиотиками и Трилоном Б в концентрации 500 мкг/мл в отношении ампициллина наиболее часто наблюдался индифферентный ответ (84%), реже - аддитивный эффект (16%). В отношении цефалотина и канамицина превалировал аддитивный эффект (58% - 68%). При повышении концентрации Трилона Б до 1000 мкг/мл увеличивалось число штаммов, для которых выявлен аддитивный эффект (78% - 94%) и регистрировался значительный процент штаммов (32%), в отношении которых выявлен синергидный эффект при инкубации с цефалотином.

В отношении штаммов S.enteritidis при инкубации с ампициллином и Трилоном Б в концентрации 500 мкг/мл и 1000 мкг/мл чаще отмечался аддитивный эффект (57,9% и 84,3%). При инкубации с цефалотином и канамицином при концентрации Трилона Б 500 мкг/мл чаще регистрировался индифферентный эффект (68, 4% и 63,2%) и аддитивный эффект (31,6% и 36,8%), а при возрастании концентрации Трилона Б до 1000 мкг/мл снизилось количество штаммов, в отношении которых был зарегистрирован индифферентный эффект (31,6% и 47,4%), увеличилось количество штаммов с аддитивным эффектом (68,4% и 47,4%) и появились штаммы с синергидным эффектом (5,2%)

Таким образом, Трилон Б в суббактериостатических концентрациях снижает уровень МПК, при увеличении концентрации Трилона Б происходит дальнейшее снижение уровня МПК. Зависимости изменения уровня устойчивости (значений МПК) от вида антибиотика и вида бактерий не отмечено

Обсуждая данные, полученные при определении влияния Трилона Б на формирование лекарственной устойчивости шигелл и сальмонелл можно отметить следующее

В отношении сальмонелл после 10 пассажей для 50% штаммов отмечено в различной степени замедление развития резистентности к нетилмицину (КТРУ составил от 2 до 8). Для другой половины штаммов после окончания опыта торможения формирования резистентности не отмечено (КТРУ - 1), однако в процессе эксперимента было зарегистрированно, что только в 12,5% (для 1 культуры) на протяжении всего опыта КТРУ равнялся 1, а для остальных штаммов на протяжении 8

- 9 пассажей он колебался от 2 до 4, то есть происходило замедление формирования устойчивости сальмонелл к нетилмицину.

При изучении развТтш резистентности шигелл к гентамицину для 57,2% штаммов после окончания эксперимента не было зарегистрировано влияния Трилона Б на изучаемый процесс (КТРУ был равен 1). Однако, как и в экспериментах с сальмонеллами, в ходе опыта было отмечено, что для части культур (28,6%) КТРУ на протяжении 6 пассажей составлял 2, то есть также тормозилось развитие устойчивости шигелл к гентамицину. У 42,8% штаммов КТРУ составил 2-8.

Таким образом, при исследовании влияния Трилона Б на формирование лекарственной устойчивости сальмонелл и шигелл примерно для половины штаммов после десяти пассажей отмечено замедление развития резистентности в 2 - 8 раз, и для части штаммов по ходу эксперимента в 2 - 4 раза, то есть при коротких и средних сроках продолжительности воздействия аминогликозидов Трилон Б оказывает замедляющее влияние на процесс формирования лекарственной устойчивости у шигелл и сальмонелл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернышков, Алексей Валерьевич, 2003 год

1. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Полимерная модификация антибиотиков -перспективный путь преодоления резистентности микроорганизмов // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. 2000. - Приложение 1. - С. 9.

2. Ахметова Л.И., Розанова С.М. Распространение резистентных штаммов шигелл и сальмонелл // Человек и лекарство: материалы межд. конф. М., 2000 г. - С. 206.

3. Ахметова Л.И., Розанова С.М. Чувствительность к антимикробным препаратам штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных в Екатеринбурге // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. 2000. - Т 2, №3. - С. 58 - 62.

4. Ахметова Л.И., Розанова С.М. Эффективность фторхинолонов в отношении клинических штаммов шигелл и сальмонелл // Человек и лекарство: материалы межд. конф. М., 2000 г. - С. 206.

5. Белобородов В.Б. Проблема антибактериальной терапии инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины // CONSILIUM MEDICUM. 2002. - Т 4, №1. - С. 35 - 37.

6. Березняков И.Г., Обухова О.С. Предварительные результаты фармако-эпидемиологического исследования "Антибиотики в домашних аптечках" на Украине // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. 2000. - Приложение 1. - С. 10.

7. Бродов JI.E., Ющук Н.Д., Малеев В.В. Диагностика и лечение острых кишечных инфекций // Эпидемиол. и инф. бол. 1997. - №4. - С. 4-6.

8. Вакуленко С.Б., Кротова ДА., Колганов АН., Козлова Н С. Плазмиды антибиотикорезистентности сальмонелл, выделенных из различных источников // Антиб. и химиотер. 1990. - №9. - С. 22 - 26.

9. П.Волкова М.О., Кветная А.С., Сосунова О.А. Эпидемиология лекарственной устойчивости шигелл, циркулирующих в Санкт-Петербурге в 1999 2000 гг. // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. - 2001. - Приложение 1. - С. 10.

10. Гаранин Б. А. О чувствительности шигелл к антибиотикам // Антиб. и химиотер. -1992,-№2. -С. 27-29.

11. Гаранин Б.А. Чувствительность к антибиотикам шигелл, выделенных от больных в 1974-1985 гг. // Антиб. и химиотер. 1990. - №9. - С. 19-22.

12. Гладилин Д.П. Козлова Н.С. Иванов В.П., Зайцева Т.К. Лекарственная устойчивость шигелл, выделенных в Санкт-Петербурге и Лениградской области, и её генетическая природа // Материалы VII съезда ВОЭМП. М., 1997. - Т 2,. - С. 337.

13. Государственный доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в России в 1994 году // Здравоохр. РФ. 1996. - №5. - С. 14.

14. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1998 году // Здравоохр. РФ. 2000. - №6. - С. 18 - 19.

15. Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 1995 году // Здравоохр. РФ. 1998. - Приложение 1. - С. 17.

16. Гропе И., Гардовска Д. Сравнительный анализ свойств бактерий рода сальмонелл, выделенных у детей в Латвии // Антиб. и химиотер. 2000. - Т 45, №1. - С. 21 - 24.

17. Дашевский Ю.Я. Клинико-лабораторная и морфологическая оценка эффективности разных методов лечения больных сальмонеллёзами и пищевыми токсикоинфекциями: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1987. 24 с.

18. Дмитраченко Т.Н., Семёнов В.М. Резистентность S.typhimurium к антибактериальным препаратам // Клин, микроб. И антимикр. химиотер. 2001 -Приложение 1. - С. 12.

19. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1997 году // Здравоохр. РФ. 1999. - №5. - С. 36 - 42.

20. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1998 году // Здравоохр. РФ. 2000. - №3. - С. 38.

21. Земсков A.M., Гаврилов С.Н. Повышение чувствительности шигелл к антибиотикам // Антиб. и химиотер. 1988. - №10. - С. 757-760.

22. Зубов Л.А., Богданов Ю.М. Современные проблемы антибиотикорезистентности в педиатрической клинике // Антиб. и химиотер. 1998. - №4. - С. 43-48.

23. Инфекционная заболеваемость в РФ за январь август 1999 года // Эпидемиол. и инф. бол. - 2000. - №1. - С. 63.

24. Инфекционная заболеваемость в РФ за январь декабрь 1997 года // Эпидемиол. и инф. бол.- 1998,-№3,-С. 63.

25. Кветная А.С., Хусейн Д., Железнова Л.И. Микробиологический мониторинг изучения штаммовых особенностей антибиотикорезистентных шигелл Флекснера // Клин, микроб, иантимикр. химиотер. -2001. -Приложение 1. -С. 18.

26. Козлова Н.С. Плазмиды антибиотикорезистентности штаммов шигелл, выделенных в Ленинграде и Ленинградской области // Антиб. и химиотер. 1993. - №4-5. - С. 914.

27. Козлова Н.С., Гладилин ДМ., Иванов В.П., Воскресенский A.M. Циркуляция антибиотикорезистентных штаммов энтеробактерий в С-Петербурге и Ленинградской области // Материалы VII съезда ВОЭМП. М., 1997. - Т 2. - С.350-351.

28. Козлова Н.С., Гладилин Д.П., Липатова Л А., Зайцева Т.К., Чибисов А.В. Антибиотикорезистентность сальмонелл, выделенных в Санкт-Петербурге и Ленинградской области в 1992 2000 гг. // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. -2001. - Приложение 1. - С. 20.

29. Козлова Н.С., Гладилин Д.П., Липатова Л.А., Чередниченко А.С. Антибиотикорезистентность шигелл, выделенных в Санкт-Петербурге и Ленинградской области в 1992 2000 гг. // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. -2001. - Приложение 1. - С. 21.

30. Козлова Н.С., Иванов В.П. Кузьмин В.А., Липатова А.А., Гладилин Д.П. Чувствительность к антибактериальным препаратам сальмонелл, выделенных из различных источников в Санкт-Петербурге и Ленинградской области // Антиб. и химиотер. 1995. - №3. - С. 35-42.

31. Козлова Н.С., Лебедева И.К. Чувствительность антибиотикоустойчивых штаммов сальмонелл к новым антибиотикам и химиопрепаратам // Антиб. и химиотер. -1991,-№2.-С. 24-26.

32. Кузовникова Т.А., Фёдоров Ю.И. Усиление антимикробной активности грамицидина S катионами тяжёлых металлов. Повышенная чувствительность к антибиотику металлорезистентных мутантов Е. coli // Антиб. и химиотер. 1990. -№4.-С. 24-27.

33. Лучшев В.И., Шахмарданов М.З., Пирцхалаишвили Г Г. Антибактериальная терапия шигеллёза Флекснера // Человек и лекарство: материалы межд. конф. М., 2001 г.-С. 234.

34. Малеева Л.И., Сергеев В В., Печеркина С.А., Кузнецов В.П. Влияние препарата интерферона на повышение чувствительности бактерий к антибиотикам // Антиб. и химиотер. 1988. -№ И. - С. 820-823.

35. Методические указания по микробиологической диагностике заболеваний, вызываемых энтеробактериями // М., 1984.

36. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков // М., 1983.

37. Милютина Л.Н., Воротынцева Н.В. Стратегия и тактика этиотропной терапии острых кишечных инфекций у детей на современном этапе // Антиб. и химиотер. -1993. -№1. -С. 46-52.

38. Милютина Л.Н., Рожкова С.Ш., Цешковский И.С. Клинические аспекты лекарственной резистентности сальмонелл // Материалы VII съезда ВОЭМП. М, 1997.-Т 2.-С. 356-357.

39. Навашин С.М., Навашин П.С. Проблемы и перспективы химиотерапии бактериальных инфекций // Антиб. и химиотер. 1990. - №10. - С. 3-6.

40. Ойвин И.А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований. // Пат. физиол. и экспер. тер. 1960. - №4. - С. 76 - 85.

41. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка и основные направления борьбы с инфекционными болезнями в РФ за период 1991 1996 годов // Эпидемиол. и инф. бол, - 1997.-№3,-С. 4- 13.

42. Падейская Е.Н. Некоторые вопросы антимикробной терапии кишечных инфекций // Рус. мед. журн. 1997. - № 24. - С 1602 - 1609.

43. Писько Г.Т., Гудзь О.В., Борисова Е.В., Писько Т.Г. Комбинированное действие антибиотиков и поверхностно-активных веществ на грамотрицательные микроорганизмы // Врачебное дело. 1980. - №3. - С. 118 - 120.

44. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. М.: Медицина, 1994.

45. Ратников К.В. Синергизм левомицетина и L-аргинина при экспериментальном сальмонеллезе // Материалы VII съезда ВОЭМП. М., 1997. - Т 2. - С. 359-360.

46. Решедько Г.К. Значение ферментативной модификации аминогликозидов в развитии резистентности у бактерий // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. 1999. -№1.-С. 40-50.

47. Романенкова Н И., Поплавская Ж.В. Цинзерлинг В.Ф., Парков О.В., Щербак JI.JI. Особенности дизентерии Флекснера в Санкт-Петербурге в 90-е годы // Материалы VII сьезда ВОЭМП. -М., 1997. -Т 1. С. 55-56.

48. Семёнов В.М., Дмитраченко Т.И. Резистентность шигелл к антибактериальным препаратам // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. 2001. - Приложение 1. - С. 33.

49. Сидоренко С.В. Происхождение, эволюция и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антиб. и химиотер. 1999. - №12. - С. 19-22.

50. Сидоренко С.В. Средства выбора при лечении инфекций известной этиологии // Инф. антимикр. тер. 2001. - Т 3. - №5. - С. 149.

51. Скворцов В.Н. Чувствительность Salmonella enteritidis, выделенных от птиц, к химиотерапевтическим препаратам // Пищевые зоонозы: материалы межд. симп. -М„ 1995. С. 45.

52. Соловьёва Н.Н., Терёшин И М., Белоусова ИИ. Изучение хлорамфениколазы кишечной палочки и золотистого стафилококка // Антибиотики. 1974. - № 4. - С. 327-331.

53. Солодовников Ю.П. Территориальные различия в характере этиологической структуры шигеллезов закономерность или случайность? // Журн. микроб, эпидем. и иммуноб. - 1992. - №4. - С. 58 - 62.

54. Солодовников Ю.П., Зайцев Б.Е., Тибекин А.Т., Лыткина И.Н. Вспышки кишечных инфекций в Москве в последние годы: контингента (учреждения) эпидемического риска//Журн. микроб, эпидем. и иммуноб. -2001. -№5. С. ИЗ - 117.

55. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О.Биргера. -М.: Медицина, 1973. 184 с.

56. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Иванов А.С., Суворов М.М., Сухорукова М.В. Антимикробная резистентность шигелл в Смоленской области в 1998-1999 годах // Клин, микроб, и антимикр. химиотер. 2000. - № 2. - С. 65-69.

57. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний Л.: Медицина, 1977. - 106 с.

58. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний Л.: Медицина, 1977. - 109 с.

59. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей М.: Геотар Медицина, 1998. - 22 с.

60. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей М.: Геотар Медицина, 1998. - 388с.

61. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей М.: Геотар Медицина, 1998. - 395 с.

62. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей М.: Геотар Медицина, 1998. - 417 с.

63. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей М.: Геотар Медицина, 1998.-421 с.

64. Филичкин С.Е., Васильева Г.И. Чувствительность дизентерийных бактерий Зонне и Флекснера, выделенных от больных, к антибиотикам и бактериофагу // Материалы VII съезда ВОЭМП. М., 1997. - Т 2. - С. 369-370.

65. Шахмарданов М.З., Лучшее В.И. Влияние цифрана на факторы патогенности возбудителя у больных шигеллезом Флекснера // Человек и лекарство: материалы межд. конф. М., 2000 г. - С. 226.

66. Шепелев А.П. Шестопалов А.В., Рындич А. А. Перекрёстная резистентность штаммов Shigella Sonnei // Материалы VII съезда ВОЭМП. М., 1997. - Т 2. - С. 375.

67. Шишкина З.В., Малюгина А.П., Шубин Л.Л. Антибиотикочувствительность шигелл // Антиб. и химиотер. 1990. - № 10. - С. 749-750.

68. Юшкевич С.Б., Позняк С.Б., Пивоварчик Р.А. О некоторых подходах к лечению дизентерии у детей // Антиб. и химиотер. 1993. - № 4-5. - С. 40-42.

69. Ющук Н.Д., Розенблюм А.Ю., Островский Н.Н., Ефремова Л.В., Рослый И.М., Еремина О.Ф., Пархоменко Ю.Г., Сиданов Б.М., Шанина А.Г. Клиниколабораторная характеристика острой дизентерии Флекснера // Эпидемиол и инф. бол. 1999. - №1. - С. 29 - 32.

70. Яковлев В.П. // Антибиотики. 1978. - №6. - С 526 - 533.

71. Acar Jacques F. Consequences of bacterial resistance to antibiotics in medical practice // Clin. Infec. Dis. 1997. -№1 -P. 17-18.

72. Aleksic S., Katz A., Aleksic V., Bockemuhl J. Antibiotic resistance of Shigella strains isolated in the Federal Republic of Germany 1989 1990 // Zent. Bakteriol. - 1993. -№4.-P. 484-493.

73. Aseffa A., Gedlu E., Asmelash T. Antibiotic resistance of prevalent Salmonella and Shigella strains in northwest Ephiopia // East. Afr. Med. J. 1997 - № 11. - P. 708-713

74. Aysev A.D., Guriz H. Drug resistance of Shigella strains isolated in Ankara, Turkey, 1993-1996 // Scand. J Inf. Dis. 1998. -№ 4. - P. 351-353.

75. Baggesen D.L., Sandvang D., Aarestrup F.M. Characterization of Salmonella enterica serovar Typhimurium DTI04 isolated from Denmark and comparison with isolates from Europe and the United States // J. Clin. Microbiol. 2000. - №4. - P. 1581-1586

76. Bratoeva M.P., John S.F. Dissimination of the trimetoprim-resistant clones of Shigella sonnei in Bulgaria // J. Inf Dis. 1989. - № 4. - P. 648-653.

77. Bryan L.E. Two forms of antimicrobial resistance // J. Antimic. Chemother. 1989. -№6.-P. 817-823.

78. Caksen H., Sumerkan B. Convulsions of childhood shigellosis and antimicrobial resistance patters of shigella isolated // Turk. J. Ped. 1996. - № 38. - P. 183 - 188.

79. Ceyhan M., Akan О., Kanra G., Ecevit Z., Secmeer G., Berkman E. Changing patterns of the prevalence of different Shigella species and their antibiotic susceptibilities in Ankara, Turkey // J. Diarrh. Dis. Res. 1996. - №3. - P. 187-189.

80. Cheasty Т., Skinner J.A., Rowe В., Threlfall E.J. Increasing incidence of antibiotic resistance in shigellas from humans in England and Wales: recommendations for therapy // Microb. Drug. Resist. 1998. - V 4, № 1. - P. 57-60.

81. Decousser J.W., Pfister P., Xueref X., Rakoto-Alson O., Roux J.F. Acquired antibiotic resistance in Madagascar: first evaluation // J. Med. Trop. 1999. - V 59, № 3. - P. 259265.

82. Dolna I., Gosciniak G., Ruczkowska J. Wrazliwosc szezepow salmonella na augmentyne oraz nowe generacje cefalosporyn i aminoglikozydow // Przegl. epidemiol. 1989. - № 2.-S. 218-222.

83. Dopico E., Guardia C., Juani M., Cintas T. Gastoenteritis infantiles en un centro de asistencia Primaria: Rep 5 Congr SIEMC Barselona 10-13 nov 1992 // J. Enferm. Infec. Microbiol. Clin. 1992. - V 10. -№ 2. - P. 87.

84. Franklin A. Current status of antibiotic resistance in animal production // Act. Vet. Scand. 1999.-Vol 92.-P. 23-28.

85. Georges Courbot M.C., Wachsmuth I.K., Boygety S.C., Siopathis M.R., Cameron P.N, Georges A.J. Cluster of antibiotic-resistant Salmonella enteritidis infektions in the Central African Republic // J. Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28, № 4. - P. 771-773.

86. Goodman L., Segreti J. Infectious diarrhea // Dis. Mon. 1999. - № 7. -P. 268-299.

87. Gross R., Holzman R. Effect of EDTA on penicillinase inductibility in S.aureus // Med. J. Austr.- 1970.-Vl.-P. 482.

88. Gross U., Tschape H, Bednarek I, Frosch M. Antibiotic resistance in Salmonella enterica serotype typhimurium // Eur. J. Clin. Micr. Inf. Dis. 1998. - V 17, № 6. - P. 385-387.

89. Gupta V., Ray P., Sharma M. Antimicrobial resistance pattern of Shigella & non-typhi Salmonella isolated from patients with diarrhoea // Ind. J. Med. Res. 1999. - V 109. - P. 43-45.

90. Guyot A. Antibiotic resistance of Shigella in Monrovia // J. Trop. Doct. 1996. - V 26, №2.-P. 70-71.

91. Hancock Robert E.W. The role of fundamental research and biotechnology in finding solution to the global prodlem of antibiotic resistance // Clin. Inf. Dis. 1997. - № 1. - P. 185-190.

92. Harnett N. High level resistance to trimetoprim, cotrimoxazole and other antimicrobial agents among clinical isolated of Shigella species in Ontario, Canada // Epidemiol, and Infec. 1992. - № 3. - P. 463-472.

93. Heikkila E, Siitonen A, Jahkola M, Fling M, Sandstrom L, Huovinen P. Increase of trimetoprim resistance among Shigella species, 1975-1988: Analyses of resistance mechanisms // J. Inf. Dis. 1990. - № 6. - P. 1242-1248.

94. Heising P. Mechanismen bacterieller Resistenz gegen Antibiotica // Arzn. Therap. -1994.-V 12, №7.-P. 203-218.

95. Hoge C.W., Gambel J.M., Srijan A., Pitarangsi C., Echeverria P. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pathogens isolated in Thailand over 15 years // J. Clin. Inf. Dis. 1998. - V 26, № 2. - P. 341-345.

96. Hu Yanmin. Weishengwu xuebao // Act. Microbiol. Sin. 1993. - V 33, № 3. - P. 219-229.

97. Hughes J.M., Tenover F.C. Approaches to limiting emergence of antimicrobial resistance in bacteria in human populations // Clin. Inf. Dis. 1997. - V 24, № l. - P. 131-135.

98. Jahan Y., Hossain A. Multiple drug-resistant Shigella dysenteriae type 1 in Rajbari district, Bangladesh // J. Diarrhoeal Dis. Res. 1997. - V 15, № 1. - P. 17-20.

99. Jamal W.Y., Rotimi V.O., Chugh T.D., Pal T. Prevalence and susceptibility of Shigella species to 11 antibiotics in a Kuwait teaching hospital // J. Chemother. 1998. -V 10, № 4. - P. 285-290.

100. Jelesic Z., Kulauzov M., Kozoderovic G. Shigella isolated in 1997 plasmid profiles and antibiotic resistance // Med. Pregl. - 1998. - № 7-8. - P. 305-309.

101. Jensen G., Wandall D.A., Gaarslev K., Panavas S., Gutschik E. Antibiotic resistance in Shigella and Salmonella in a region of Lithuania // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1996.-V 15, № 11. P. 872-876.

102. Kam Kai-Man. Serotype epidemiology and patterns of antibiotic susctptibilities of salmonellae isolated in Hong Kong 1983-93 // Chin. Med. J. 1996. - № 4. - P. 276-281.

103. Kessler R.E. Perspectives on chemotherapeutic approachts to antibiotic-resistant bacteria // Clin. Inf. Dis. 1997. - № 1. -P. 146-147.

104. Khalil K., Khan S., Mazhar K, Kaijser D, Lindblom G. Occurrence and susceptibility to antibiotics of Shigella species in stools of hospitalised children with bloody diarrhoea in Pakistan // Am. J. Trop. Med. 1998. - V 58. - P. 800-803.

105. Lee L.A, Shapiro C. N, Hargett-Bean N, Tauxe R.V. Hiperendemic shigellosis in the United Staties: A review of surveillance data for 1967 1988 // J. Inf. Dis. - 1991. - Vol. 64. - P. 894-900.

106. Levie L. Studies on the permeabilitychange produced in coliform bacteria by EDTA // J. Biol. Chem. 1968. - Vol. 43. - P. 2373.

107. Luque A, Morinigo M.A, Rodriguez-Avial C, Picazo J.J, Borrego J.J. Microbial drug resistance and the presence of plasmids in Salmonella strains isolated from different sources //Enferm. Inf. Microbiol. Clin. 1994. - Vol. 12, № 4. - P. 187-192.

108. Machida K, Shigiyama Y, Hochina S, Kurosaka K, Ikawa S. Antibiotic susceptibilities of human Salmonella isolant from 1975 to 1986 // Jikeikai Med. J. 1988. -Vol. 35, №2.-P. 151-158.

109. Mandic A, Ostojic N. Uloga i znacaj plazmida rezistencije u nekih patogenih enterobacterija // Med. Npegl. 1995. - № 11-12. - S. 437-440.

110. Mates A, Eyny D, Philo S. Antimicrobial resistance trends in Shigella serogroups isolated in Israel, 1990-1995 // Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis. 2000. - № 2. - P. 108111.

111. Matsushita S., Yamada S., Sekiguchi K., Kusunoki K., Ohta K., Kudoh, Yasuo. // J. Jap. Assoc. Inf. Dis. 1996. - Vol. 70, № 1. - P. 42-45.

112. McGowan J.E., McGowan J.E. Jr. Abrupt changes in antibiotic resistance // J. Hosp. Inf. 1991. - Vol. 18, Suppl. A. - P. 202-210.

113. McManus M.C. Mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents // Am. J. Health Syst. Pharm. 1997. - Vol. 54, № 12. - P. 1420-1433.

114. Mitsuhashi S. Drag resistance in bacteria: History, genetics and biochemistry // J. Int. Med. Res.- 1993.-Vol 21, № l.-P. 1-14.

115. Mitsuhashi S. Drug resistance in bacteria: History, genetics and biochemistry // J. Int. Med. Res. 1993. - Vol. 21, № l. - P. 1-14.

116. Moellering R.S. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31, Sappl. A. - P. 1-8.

117. Muschel L., Gustafson L. Antibiotic, detergent and complement sensitivity of S.typhi after EDTA treatment // J. Bact. 1968. - Vol. 95. - P. 2010 - 2018.

118. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing // Ninth informational supplement. 1999. - Vol. 19. -P. 72-76.

119. Ndihokubwayo J.B. Baribwira C., Ndayiragije A., Poste B. Antibiotic sensitivity of 299 strains of shigella isolated in Burundi // J. Med. Trop. 1996. - Vol. 56, № 1. - P. 3740.

120. New H., Winshell E. Lack of synergy of EDTA with antimicrobials in resistant Enterobacteriaceae //Nature. 1970. - Vol. 25. - P. 763 - 765.

121. O'Brien T.F. The global epidemic nature of antimicrobial resistance and the need to monitor and mang it locally // Clin. Inf. Dis. 1997. - Sappl. l.-P. 2-8.

122. Oundo J.O., Kariuki S., Maghenda J.K., Lowe B.S. Antibiotic susceptibility and genotypes of non-typhi Salmonella isolates from children in Kilifi on the Kenya coast //

123. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 2000. - № 2. - P. 212-215.

124. Paton S, Nicolle L, Mwongera M, Kabiru P, Mirza N, Plummer F, Wamola I. Salmonella and Shigella gastroenteritis at a public teaching hospital in Nairobi, Kenya // J. Inf. Control. Hosp. Epidemiol. 1991. - Vol. 12, № 12. - P. 710-717.

125. Pillai, Shankel D.M. Prevention of drag resistance by polyamines: Sci Program Environ Mutagen Soc Silver Anniv Meet Portland Ore May 7-12 1994 // Environ and Mutagener. 1994. - Vol. 23. - P. 53.

126. Poppe C, Kolar J.J, Demczuk W.H, Harris J.E. Drug resistance and biochemical characteristics of Salmonella from turkeys // Can. J. Vet. Res. 1995. - Vol. 59, № 4. - P. 241-248.

127. Prats G, Mirelis B, Llovet T, Munoz C, Miro E, Navarro F. Antibiotic resistance trends in enteropathogenic bacteria isolated in 1985-1987 and 1995-1998 in Barcelona // Antimic. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44, № 5. - P. 1140-1145.

128. Rawal B. EDTA-induced variations in S.aureus suppression of growth and antibiotic resistance // Canad. J. Pharm. 1971. - Vol. 6. - P. 22 - 28.

129. Reid P, Speyer J. Rixampicin inhibition of ribonucleic acid and protein synthesis in normal and EDTA-treated E.coli // J. Bact. 1970. - Vol. 104. - P. 376 - 389.

130. Reina J. Resistance to fluoroguinolones in Salmonella non-typhi and Campylobacter spp. //Lancet. 1992. -№ 5. - P. 1035-1036.

131. Rossi A, Galas M, Tokumoto M, Guelfand L, Lopardo H. In vitro activity of trovafloxacin, of other fluoroquinolones and of related antimicrobials against clinical isolates // Medicina Buenos Aires. - 1999. - Vol. 59, Suppl. 1. - P. 8-16.

132. Rossi A., Tokumoto M., Galas M., Soloaga R., Corso A. Monitoring antibiotic resistance in Argentina. The WHONET program, 1995-1996 // J. Rev. Panam. Salud. Publica. 1999. - Vol. 6, № 4. - P. 234-241.

133. Rowe В., Ward L.R., Threltall E. Ciprofloxacin-resistans Salmonella typhi in the UK // Lancet. 1995. - № 8985. - P. 1302.

134. Sack R., Brad C., Rahman Mahbubur, Yunus M., Khan Eradul H. Antimicrobial resistance in organisms causing diarrheal disease // Clin Inf. Dis. 1997. - Vol. 24, Sappl. l.-P. 102-105.

135. Schaad U.B. // Monatsschr. Kiderheilk. 1995. - Vol. 143. - P. 1135-1144.

136. Smollan G., Block C. Development of antimicrobial drug resistance among Shigella isolated at an Israeli hospital from 1977 through 1990 // Public Health Rev. 1990. - Vol. 18, №4.-P. 319-327.

137. Verghese Susan L., Manonman R., Balasubramanian S., Chandrosekharan S. Multi-drag resistance in Salmonellae isolated from enteric fever cases at Porur a semi urban area near Madras City // J. Commun. Dis. - 1992. - Vol. 21, № 1. - P. 12-15.

138. Voogd C.E., Schot C.S., van Leeuwen W.J., van Klingeren B. Monitoring of antibiotic resistance in shigellae isolated in The Netherlands 1984-1989 // Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis. 1992. - Vol. 11, № 2. - P. 164-167.

139. Weiser R, Asscher A., Wimpenny I. In vitro rempval of antibiotic resistance by EDTA//Nature. 1968. - Vol. 219. - P. 1365 - 1377.

140. Weiser R, Wimpenny I, Asscher A. Sinergistic effect of EDTA/antibiotic combination on P.aeruginosa // Lancet. 1969. - Vol. 11. - P. 619 - 723.

141. WHO, Foodborne diseases possibly 350 times more frequent than reported // WHO: Press Release. - 1997. - P. 58.

142. Wolfs T.F, van Woensel J.B, Muskiet F.D. High percentage of antibiotic resistance in Shigella infections in children in Curacao Nederlands // Tijdschrift Voor Geneeskunde. 1996. - Vol. 140, № 50. - P. 2510-2513.

143. Xu H, Chen Z, Lu D, Wang B. Plasmid analysis and antibiotic resistance pattern measurement of Shigella in Chengdu // J. West China Univ. Med. Scien. 1992. - Vol. 23, №1,-P. 33-36.

144. Youing L.S, Hindler J. // Amer. J. Med. 1986. - Vol. 80, №6B. - P. 15 - 21.

145. Yurdakok K, Sahin N, Ozmert E, Berkman E. Shigella gastroenteritis: clinical and epidemiological aspects and antibiotic susceptibility // Acta Pediatr. J. -1997. Vol. 39, №6.-P. 681-684.