Некоторые клинико-патогенетические аспекты интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Бородина Жанна Ивановна

• Бородина Жанна Ивановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Бородина Жанна Ивановна

Ведение

Часть 1. Обзор литературы

1.1. Особенности патогенеза и клинического течения ГЛПС на современном этапе

1.2. Характеристика синдрома интоксикации при инфекционных

и других заболеваниях

1.3. Применение мониторного толстокишечного сорбционного

диализа как способа детоксикации организма

Часть 2. Собственные исследования

Глава 2.1. Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.2. Дизайн исследования и методы статистической обработки

2.1.3. Клинико-лабораторные методы исследования эндогенной интоксикации

2.1.4. Методы исследования содержания цитокинов, состояния микроциркуляции, морфологических изменений слизистой желудочно-кишечного тракта

2.1.5. Методика проведения мониторного толстокишечного

сорбционного диализа. Способы оценки его эффективности

Глава 2.2. Результаты исследования

2.2.1. Клиническая характеристика синдрома интоксикации у

больных ГЛПС

2.2.2. Содержание и роль лабораторных маркеров эндогенной интоксикации у больных ГЛПС

2.2.3. Роль цитокинов, гемореологических нарушений и морфологических изменений слизистой ЖКТ в генезе

интоксикации у больных ГЛПС

2.2.4. Оценка эффективности использования мониторного

толстокишечного сорбционного диализа в терапии ГЛПС

Часть 3. Обсуждение результатов исследования и

заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Библиографический указатель

Список сокращений

АМОК - аппарат мониторного очищения кишечника

АОЗ - антиоксидантная защита

Аосм - аппаратная осмолярность сыворотки крови

БАВ - биологически активные вещества

ВН и СММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ВБД - внутрибрюшное давление

ГПИ - гематологический показатель интоксикации

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДКе - диеновые кетоны

ДКо - диеновые коньюгаты

Досм - дискриминанта осмолярности

ИИ - интегральный индекс интоксикации

ИЛ - интерлейкин

ИТ - индекс токсичности

ИТШ - инфекционно-токсический шок

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов

ИФНу - интерферон гамма

КБИ - клинический балл интоксикации

КБД - клинический балл диспепсии

КЕ - ксантопротеиновые единицы

КИ - конъюнктивальный индекс

Косм - концентрационный индекс осмотически активных веществ

Кл - поправочный коэффициент на лейкоциты

Кс - поправочный коэффициент на скорость оседания эритроцитов

ЛИ - лимфоцитарный индекс

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛПС - липополисахарид

МДА - малоновый альдегид

МТСД - мониторный толстокишечный сорбционный диализ

МСМ - молекулы средней массы

МТ - милиосмометр-криоскоп термоэлектрический

НСТ - нитросиний тетразолий

ОКА - общая концентрация альбумина

ОКПИ - общий клинический показатель интоксикации

ОПН - острая почечная недостаточность

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

ССА - связывающая способность альбумина

ССЭ - сорбционная способность эритроцитов

СФ - спктрофотометр

УПФ - условно патогенная флора

УР - Удмуртская республика

ФНО - фактор некроза опухоли

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩО - щелевая лампа

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭТ - эндогенные токсины

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЯИИ - ядерный индекс интоксикации

Е - экстинкции

Росм - расчетная осмолярность иосм - аппаратная осмолярность мочи

Ведение

Актуальность темы исследования

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) регистрируется на территории Удмуртской республики (УР) начиная с 1952г. И в настоящее время это заболевание сохраняет большую значимость для здравоохранения Удмуртии. Заболеваемость в УР достигает 123,8 на 100тыс населения. Средние показатели заболеваемости в регионе превысили в 2015г данные по Приволжскому Федеральному округу (ПФО) в 4,5 раза, а по РФ 18,05 раз. Летальным исходом заканчивается заболевание у 0,5 - 0,6 % больных [2,93]. Основной причиной смерти является рефрактерный к терапии инфекционно-токсический шок (89%) [24,73,74,92,93]. У 92% реконвалесцентов, выписывающихся из стационара, сохраняются остаточные явления [34,60,104,174].

В основе патогенеза ГЛПС лежит повреждение сосудов микроциркуляторного русла вазотропным вирусом, что влечет за собой дистрофические, отечно-деструктивные, некробиотические и воспалительные изменения в капиллярах и мелких венах. Это приводит к нарушению гемодинамики, повышению проницаемости сосудов с появлением отека тканей и кровоизлияний, развитию острой почечной недостаточности (ОПН) [108, 111,124].

Развитие интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом является одним из наиболее выраженных клинических проявлений этого заболевания и нередко служит показанием для проведения интенсивной терапии и применения методов экстракорпоральной детоксикации организма [74,107].

Степень разработанности темы исследования

Как известно, провоспалительные цитокины запускают ряд патофизиологических процессов и являются основой интоксикации при многих заболеваниях. Накопление токсических метаболитов при ГЛПС

связано с воспалительным процессом и развитием почечной недостаточности. Однако, показатели общеинфекционного и почечного синдромов не в полной мере отражают проявления токсикоза. В частности, при ГЛПС выраженная интоксикация появляется еще до развития почечной недостаточности, затем не только сохраняется, но и нарастает по окончании лихорадки и прекращается на фоне продолжающейся азотемии. Тяжесть интоксикации в основном оценивается по универсальным критериям эндогенной интоксикации - молекулам средней массы (МСМ), продуктам перекисного окисления липидов (ПОЛ), гематологическим индексам интоксикации, альбуминовым тестам и др. [67, 95, 96].

Отсутствие строгой зависимости интоксикационного синдрома от выраженности воспаления и почечной недостаточности может свидетельствовать о возможном наличии дополнительных факторов токсинообразования в организме больных ГЛПС.

При заболеваниях инфекционной (вирусные гепатиты, кишечные инфекции) и не инфекционной (ОПН, ХПН, непроходимость кишечника, кардиоваскулярные нарушения и т.д.) природы доказана роль токсинов кишечного происхождения в развитии интоксикации [12,19, 61, 63,110, 123, 126,139,140,155,175,178,179,181].

Известно так же, что при развитии почечной недостаточности увеличивается выведение азотистых метаболитов (мочевина, креатинин, мочевая кислота, МСМ) слизистой желудка и тонкого кишечника, с их последующей реабсорбцией в дистальных отделах пищеварительного тракта. [20,21,51,100,105, 148,149,184].

Участие желудочно-кишечного тракта в патогенезе интоксикации предполагается и при ГЛПС. Проницаемость кишечного барьера может повышаться под действием цитокинов, что ранее не было исследовано у больных ГЛПС. Диспепсический синдром, с развитием функциональной непроходимости, характерен для типичного течения заболевания. В лечении больных ГЛПС с дезинтоксикационной целью рекомендуется применение

энтеросорбентов, пероральный прием диализирующих растворов и очищение толстого кишечника с помощью постановки клизм [74,111,124,143], а в случае развития уремии, использование гемодиализа.

Учитывая необходимость дезинтоксикационной терапии ГЛПС, при условии ограниченного введения жидкости, наиболее приемлемым представляется применение мониторного толстокишечного сорбционного диализа (МТСД) с помощью аппарата мониторного очищения кишечника (АМОК). Особенностью этой процедуры является возможность введения большого объема диализирующего раствора с одновременной аспирацией кишечного содержимого, чем достигается максимальное вымывание кишечных токсинов, без задержки жидкости в организме [137,188]. Вероятность лечебного эффекта МТСД может служить основанием для разработки способа применения этого метода в терапии больных ГЛПС. Метод МТСД имеет существенные преимущества, по сравнению с использованием процедуры гемодиализа. МТСД является не инвазивным способом детоксикации, экономически более доступен, не требует транспортировки больного в специализированное отделение и выводит из организма токсины, трудно удаляемые при гемодиализе.

Учитывая выше изложенное, представляется важным количественно оценить клинические проявления интоксикации, выяснить их связь с уровнем цитокинов, токсинов кишечного происхождения и некоторых других маркеров эндогенной интоксикации, изучить эффективность метода МТСД в терапии ГЛПС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые клинико-патогенетические аспекты интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом»

Цель работы

Оптимизация прогнозирования течения и комплексной терапии ГЛПС путем выявления неизвестных ранее клинико-патогенетических особенностей интоксикации.

Задачи исследования

1. Разработать способ количественной оценки клинических проявлений интоксикации у больных ГЛПС.

2. Определить информативность лабораторных маркеров интоксикации при ГЛПС - гематологических индексов интоксикации, молекул средней массы (МСМ), веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ), осмолярности крови.

3. Определить влияние токсинов кишечного происхождения на развитие интоксикации и прогноз заболевания у больных ГЛПС.

4. Определить значение гемореологических нарушений и уровня цитокинов в развитии интоксикации у больных ГЛПС.

5. Оценить эффективность мониторного толстокишечного сорбционного диализа в терапии ГЛПС.

Научная новизна

Результаты исследования позволили установить новые, неизвестные ранее, звенья патогенеза в развитии интоксикации у больных ГЛПС. Впервые установлена определяющая роль токсинов кишечного происхождения, веществ низкой и средней молекулярной массы в патогенезе интоксикации при ГЛПС. Показано, что осмотически активные токсины сыворотки крови являются составной частью синдрома интоксикации при ГЛПС.

Предложен новый способ количественной оценки клинических проявлений интоксикации.

Дано теоретическое обоснование эффективности использования метода МТСД в терапии ГЛПС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Обосновано участие кишечных токсинов в развитии интоксикации у больных ГЛПС.

Рекомендовано определение содержания кишечных токсинов в крови, осмолярности сыворотки крови, веществ низкой и средней молекулярной массы для оценки тяжести течения и прогнозирования исхода ГЛПС.

Предложено использование МТСД как метода патогенетической терапии ГЛПС.

Методология и методы исследования

Методологической основой для выполнения исследования послужил анализ публикаций отечественных и зарубежных авторов, посвященный изучению интоксикации при ГЛПС, с последующей формулировкой цели и задач. В качестве объекта исследования выступили больные ГЛПС, поступившие из активного природного очага. Были изучены клинико-патогенетические особенности интоксикации у больных с использованием современных клинических и лабораторно-инструментальных методов диагностики. Полученные результаты, систематизированы, подвергнуты статистической обработке и изложены в разделе собственных исследований. Сформулированы выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. Балльная оценка интоксикации характеризует тяжесть течения ГЛПС.

2. Токсины желудочно-кишечного тракта участвуют в развитии интоксикации у больных ГЛПС. Уровень кишечных токсинов зависит от степени тяжести, выраженности диспепсических проявлений и клинико-лабораторных показателей интоксикации.

3. Показатели осмолярности крови и мочи, гематологических индексов интоксикации, ВН и СММ эритроцитов, плазмы и мочи связаны с клиническими проявлениями интоксикации и зависят от периода и степени тяжести ГЛПС.

4. Гемореологические нарушения и уровень цитокинов у больных ГЛПС влияют на развитие интоксикации.

5. Применение метода МТСД у больных ГЛПС уменьшает клинико-лабораторные проявления интоксикации, улучшает прогноз заболевания и эффективность стандартной терапии.

Степень достоверности и апробация работы В исследование включены 206 больных ГЛПС, поступавших в ранние сроки заболевания, в возрасте от 18 до 60 лет, без сопутствующей хронической патологии почек, сердца и сосудов. Обработка результатов проведена с помощью лицензионных компьютерных программ. Достоверность разницы полученных результатов оценивалась с помощью критерия Стьюдента при ^1,96 и непараметрического критерия %2 , связь между явлениями оценивали методом корреляционного анализа минимальный уровень значимости принимали при р<0,05. В исследовании использовалась контрольная группа, в состав которой вошли практически здоровые добровольцы в возрасте 19-45 лет.

Материалы диссертации изложены на 7 Российском съезде инфекционистов (Н.Новгород, 2006г); 9, 10 Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2017, 2018 гг.).

Апробация работы проведена 20.11.2015г. на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии, кафедры детских инфекций, кафедры микробиологии и вирусологии, кафедры поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины ФПК и ПП ГБОУ ВО «Ижевской государственной медицинской академии» МЗ РФ.

Публикации по теме диссертации Результаты исследования опубликованы в 19 печатных работах, в том числе 4 - в журналах рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных материалов диссертаций по медицине.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 163 страницах, содержит 22 рисунка, 44 таблицы, 3 клинических примера. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав посвященных результатам собственных исследований, заключения, а так же выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику РКИБ г. Ижевска, нашли отражение в информационном письме «Дезинтоксикационный эффект гидроколонотерапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом» (Ижевск, 2007г.).

Кроме того, материалы исследования используются при проведении практических занятий и чтении лекций у студентов старших курсов, слушателей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ФГБОУ ВО «Ижевской государственной медицинской академии» МЗ РФ.

Часть 1. Обзор литературы

1.1. Особенности патогенеза и клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом на современном этапе

Клинико-эпидемическая характеристика ГЛПС на территории Удмуртии. Территория Удмуртской Республики является активным природным очагом ГЛПС. В Удмуртии ГЛПС официально регистрируется с 1952г. Ежегодно заболевает от 300 до 2000 человек. Заболеваемость колеблется от 18,4 до 123,8 на 100 тыс. населения (в РФ показатель составляет от 3,0 до 7,9) [2, 24, 135].

♦ Удмуртская Республика —■— Российская Федерация

^ Приволжский федеральный округ

Рисунок 1. Заболеваемость ГЛПС в УР, ПФО и РФ за 2000 - 2016гг (показатель на 100 тыс. населения).

Высокая активность очага ГЛПС на территории УР объясняется действием природно-климатических факторов - большая часть республики относится к лесной ландшафтной зоне (северная часть к подзоне южной тайги, а южная часть к подзоне хвойно-широколиственных лесов). В лесной зоне обеспечиваются хорошая кормовая база и условия обитания для основного резервуара и источника инфекции вируса ГЛПС в республике -рыжей полевки (РП) [24,35,135] (рисунок 2).

Рисунок 2. Рыжая полевка.

При этом наблюдается прямая зависимость заболеваемости от грызунопопадаемости и в меньшей степени от инфицированности рыжей полевки вирусом ГЛПС (см. рис. 3). Преобладающим серотипом на территории республики является Пуумала [27, 135]. Плановой профилактики заболевания вызываемого этим серотипом в настоящее время не существует. В Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН разработана первая в России вакцина против ГЛПС «Комби-ГЛПС-Вак», которая еще не прошла этап клинических испытаний [26,27]. Заболеваемость ГЛПС в УР зависит от эпидемиологической активности природного очага. Данные представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Зависимость интенсивности эпидемического процесса ГЛПС от активности природного очага за 2000 -2015гг.

В республике в зависимости от условий инфицирования встречается лесной (32,7%), садовоогородный (27,9%), бытовой (22,5%), производственный (7,8%) тип заражения и прочие (9,1%). Преобладает воздушно-пылевой путь (90% случаев) передачи инфекции [24,35,135].

Коллективный иммунитет в Удмуртии составляет от 1,9% в Ижевске, до 10% в районах республики [60]. Заболеваемость среди мужчин в 2,9 раза выше, чем среди женщин. Чаще болеют пациенты в возрасте - 20-59 лет, что составляет 91,5% заболевших. Пик приходится на возрастную группу 20-29 лет [2].

Заболеваемость ГЛПС имеет летне-осеннюю сезонность (77,8% заболевших), что связано с увеличением численности грызунов к концу лета. Пик приходится на август, значительное снижение количества больных наблюдается после выпадения снега и уменьшения вероятности воздушно -пылевого пути заражения [24,135] (рисунок 4).

декабрь ноябрь октябрь сентябрь август июль июнь май апрель март февраль январь

2.1 2.1

4.9

9.8

12.7 12.6

14

10.2

10

15

18

%

20

0

5

Рисунок 4. Распределение больных ГЛПС по месяцам (средние значения за 2011-2016гг),(%).

ГЛПС имеет острое течение со сменой периодов. Выделяют инкубационный период (7-45 дней), общетоксический (1-3 день от начала болезни), олигурический период (4-12 день), полиурический (13-21 день) и реконвалесценции (3 недели - 3-12 мес.). Выраженность синдромов интоксикации, почечного синдрома и диспепсии определяет степень тяжести заболевания [124, 52]. Существует система балльной оценки тяжести течения заболевания, в основе которой лежат гемодинамические нарушения, геморрагический и почечный синдромы [143]. Широкое применение серологической диагностики позволило распознавать стертые и атипичные формы ГЛПС [133,146].

В РКИБ лечилось от 38 до 67% всех больных ГЛПС в УР. За 2011 -2015гг в РКИБ выписалось 4098 больных ГЛПС. Легкое течение наблюдалось у 7,5% больных, средней тяжести у 81,5% и тяжелое у 11,0%. У 631 больного (15,4%) заболевание протекало с развитием осложнений; получили лечение в ОРИТ 385 больных (9,4%); 54 пациента (1,32%) были переведены в отделение гемодиализа. Заболевание завершилось летальным исходом у 18 пациентов (0,44%), по республике - у 22 [2].

Характеристика ГЛПС по степени тяжести приведена в таблице 1.

Таблица1.

Характеристика ГЛПС по степени тяжести за 2011-2015 гг. РКИБ г. Ижевск

Больные ГЛПС 2011г 2012г 2013г 2014г 2015г

Число больных (абс.) 597 368 671 277 1104

Легкая степень (%) 18,5 32,5 16,8 3,6 1,9

Средняя степень (%) 65,0 53,6 70,3 85,5 89,2

Тяжелая степень (%) 16,5 15,3 12,9 10,9 8,9

Летальность абс и (%) 2(0,3) 4(1,1) 1(0,1) 4(1,4) 7(0,4)

ГЛПС протекает с развитием осложнений в 10,8 - 21% случаев. Наиболее частое осложнение - острая почечная недостаточность (36,8%), несколько реже встречалась пневмония (31%) и инфекционно-токсический шок (19,5%). За анализируемый период ДВС- синдром с кровоизлияниями в жизненно важные органы, отек легких, разрывы внутренних органов не были зарегистрированы [2,73,74]. Структура осложнений ГЛПС приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Частота и структура осложнений ГЛПС за 2011-2015 гг. РИКБ г. Ижевск (%). (округлено до

целого)

2011г 2012г 2013г 2014г 2015г

Частота осложнений 16 21 13 11 9

Из них: ОПН 50 26 35 43 23

ИТШ 17 29 14 20 19

Пневмония 20 26 29 37 44

Плеврит 10 13 10 - -

Прочее 3 6 13 - -

В клинической картине болезни выделяют 4 ведущих синдрома: общеинфекционный (лихорадка, головная боль, астения, сухость во рту, жажда, гипотония, тахи(бради)кардия), геморрагический (экзантема, энантема, нарушение зрения), почечный (боли в пояснице, олиго(ан)урия, полиурия, положительный симптом поколачивания), диспепсический синдром (анорексия, тошнота, рвота, икота, боли в животе, вздутие живота,

диарея или обстипация). Лабораторные изменения включают появление тромбоцитопении, увеличения плазматических клеток крови, гиперазотемии, гипо(изо)стенурии, протеинурии, гематурии, цилиндрурии и дегенерированного эпителия канальцев (клетки Дунаевского в моче) [24,111,124,143,135].

Лечение ГЛПС проводится в стационарных условиях, основной является патогенетическая терапия, включающая дезинтоксикацию (инфузии изотонических солевых растворов, очистительные клизмы, кислородные ингаляции, гемодиализ), противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные противовоспалительные), улучшение микроциркуляции [74,97,108,135]. Эффективная этиотропная терапия не разработана. Так в 2006г на базе РКИБ проводились клинические испытания противовирусного препарата - рибавирин. Препарат назначался в соответствии с рекомендациями по применению. В результате проведенных исследований был сделан вывод, что рибавирин не обладает положительным клиническим эффектом и не влияет на вирусную нагрузку при ГЛПС, а так же пролонгирует гематологические нарушения[73].

Сотрудниками кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ИГМА на протяжении многих лет проводится исследовательская работа по изучению ГЛПС на территории УР. Так с прогностической целью и для оценки степени тяжести заболевания предлагается учитывать в крови уровень олигополимерсвязанных сиаловых кислот [72] (увеличение этого показатель более чем в 3,5 раза значительно повышает вероятность развития анурии), изменение НСТ-теста нейтрофилов и их фагоцитарной активности [75], динамику электролитов [84], а так же клинические и лабораторные изменения, связанные с дыхательной дисфункцией [118], нарушением функции печени и миокардиопатией [24] в острый период заболевания.

В 2004-2007гг на базе РКИБ г. Ижевска проводились клинические испытания набора для ПЦР диагностики ГЛПС, разработанного в ЦНИИЭ. По результатам проведенных исследований, на территории УР популяция

вируса генетически гомогенна и представлена серотипом Пуумала, циркуляция вируса в крови продолжается до 14 дня болезни, снижаясь по экспоненте с 4 дня, при этом клиническая картина не зависит от значений вирусной нагрузки.

Изучению последствий перенесенной ГЛПС на территории республики посвящены работы В.С.Осинцевой [24], Г.К.Кустарникова [60], Л.Т. Пименова [104], М.В.Дударева [34]. Авторы выделяют ряд клинико-лабораторных изменений, сохраняющихся длительно, после выписки из стационара: астенический синдром, сердечно-сосудистый синдром (артериальная гипертония и патология миокарда), почечный синдром (поясничные боли, внутриклубочковая гипертензия, канальцевые дисфункции, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, хронический пиелонефрит, почечная недостаточность), гепатобилиарный синдром, неполный метаболический синдром (гиперинсулинемия, дислипидемия, гиперурикемия), гипоталямический несахарный диабет.

Поражение органов пищеварения у больных ГЛПС. Вовлечение желудочно-кишечного тракта характерно для больных ГЛПС и проявляется в той или иной степени у каждого пациента [24,105,124]. В клинической картине ГЛПС, некоторыми авторами, выделяется «абдоминальная форма» [133], тем самым подчеркивается выраженность поражения ЖКТ. Ранними признаками нарушения функции желудочно-кишечного тракта являются тошнота и рвота. Рвота встречается в 83 - 90% случаев, не приносит облегчения больному. У большинства пациентов, рвота, появляясь с первых дней заболевания, нарастает с началом разгара заболевания и прекращается на 7 - 9 день болезни, в то время как явления ОПН еще сохраняются [24]. Известно несколько возможных причин возникновения рвоты при ГЛПС. Так рвота может иметь центральное происхождение, появляться в результате серозно-геморрагического воспаления слизистой желудка или быть защитной реакцией организма в ответ на развивающуюся азотемию [24,32,47]. Тошнота беспокоит 12,3 - 44,4% пациентов, и не всегда предшествует рвоте.

Заболевание может сопровождаться появлением как жидкого стула (8-1138%), так и обстипацией (33%) в случае пареза кишечника [24, 25,46, 143]. Боли в животе встречаются у 80% больных и локализуются преимущественно в эпигастральной области и в мезогастрии [105,124]. Появление тошноты, рвоты и болей в животе предвещает тяжелое течение почечной недостаточности [52,133,47]. Аппетит снижается у 100% обследованных, жажда отмечена у 69,2%, сухой обложенный язык у 87,2%, вздутие живота у 6,4% пациентов [105]. Уточнить частоту встречаемости икоты при ГЛПС, в доступной нам литературе, не удалось. Частая рвота, икота, боли в животе, явления перитонизма, отсутствие стула, вздутие живота и сухой обложенный язык, создают впечатление острой хирургической патологии [25,124]. 24% больных ГЛПС изначально госпитализируются в хирургические отделения [105].

Исследование функционального состояния желудка и поджелудочной железы при ГЛПС проведено Н.Н.Прибыловой [105]. Автор отмечает наличие изменений со стороны желудочно-кишечного тракта у 82,7% больных, связанное с тяжестью заболевания, снижением секреторной активность желудка (уменьшается кислотность желудочного содержимого и концентрация пепсина). Включается в патологический процесс и поджелудочная железа (уменьшается активность амилазы, липазы, диастазы мочи, изменяется сахарная кривая крови). При этом выявлено усиление экскреторной функции желудка (повышено содержание калия и остаточного азота в желудочном содержимом) в начальном периоде и разгаре заболевания. Моторная функция ЖКТ в начале заболевания повышена, а затем угнетается.

При исследовании пепсинообразующей функции желудка, выявлено увеличение пепсиногена плазмы крови и уропепсиногена в периоде реконвалесценции в 2 - 4 раза, при нормальных его значениях в разгар заболевания [32].

В слизистой ЖКТ происходят патоморфологические изменения. Слизистая желудка отечна, гиперемирована, возможно появление кровоизлияний, эрозий и язв [47,48, 71,124,143] возникающих в результате нарушения микроциркуляции и выделения в просвет желудочно-кишечного тракта уремических токсинов. Нарушение микроциркуляции

характеризуется полнокровием капилляров, парезом сосудов, стазом, микротромбами, кровоизлияниями, отеком и разволокнением стромы [48,98]. Эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка связаны с тяжестью ГЛПС и уровнем азотемии [71]. Состояние тонкого кишечника сходно с описанием желудка. Толстый кишечник страдает в меньшей степени. Здесь встречается отек слизистой и кровоизлияния. Абдоминальный синдром связан с наличием кровоизлияний в различные отделы желудочно-кишечного тракта, брыжейку, брюшину, а также развитием отека поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки и снижением двигательной функции желудочно-кишечного тракта в связи с водно-электролитными нарушениями [111,124]. Коллективом Сиротина Б.З. проанализировано 36 обзорных рентгенограмм больных ГЛПС, госпитализированных ошибочно в хирургический стационар, у 74% пациентов выявлен асцит, ретроперитонеальный отек, а у 62% -признаки паралитической непроходимости [124].

Морфологические изменения однотипны во всех органах больных, умерших от ГЛПС, заключаются в универсальном поражении эндотелия сосудов венозного сектора микроциркуляционного русла, преимущественно почек, гипофиза и надпочечников. В почках наблюдается стадийность изменений. Начальный период характеризуется циркуляторными изменениями (венозное полнокровие), затем наступает период ишемии коры (спазм артериол) и некроз пирамид (некротический нефроз). На разных стадиях обнаруживаются внутри-, вне- и сосудистые изменения сходные в разных органах [99]. При микроскопии материалов аутопсии желудка, 12перстной кишки и печени были обнаружены изменения в сосудах в виде разрывов сосудов, их расширения, кровоизлияний в ткани, внутрисосудистых

стазов, периваскулярного отека и клеточной инфильтрации, отслоения эндотелия, оголения базальной мембраны, ее утолщения и расслоения[11].

Эффективная этиотропная терапия не разработана. Учитывая большое значение иммунных нарушений, перспективной является иммунокоррегирующая терапия [25]. С целью дезинтоксикации, наряду с инфузионной терапией, гемодиализом и плазмоферезом, рекомендуется промывание кишечника и желудка содовым раствором [74,124]. Описан один случай применения перитонеального диализа у больного ГЛПС. Диализ проведен однократно в течение суток [31]. В более поздних публикациях этот метод лечения ГЛПС не встречался.

Характеристика синдрома интоксикации у больных ГЛПС. Ведущее место в патогенезе ГЛПС занимает интоксикационный синдром. Его выраженность определяет тяжесть течения, исходы и возможные осложнения заболевания. В клинической картине ГЛПС интоксикация проявляется лихорадкой, головной и мышечной болью, слабостью, адинамией и диспепсией (анорексия, тошнота, повторная рвота). В начальном периоде у большинства пациентов повышается температура тела до 38-40°С (80-100%). Длительность и высота лихорадки связаны со степенью тяжести заболевания. В период олигурии температура снижается, сохраняясь субфебрильной только у 20% больных. При этом слабость (100%), снижение аппетита (100%), головные (90,6-100%) и мышечные боли (20,5%), жажда (69,2%) наблюдаемые и в начальном периоде, усиливаются. Достигают максимума диспепсические проявления. Рвота (41%) становится многократной, постоянная тошнота (44,4%), присоединяется икота. Часто осложняет течение ГЛПС развитие ИТШ (2,2-39%) [25,42,52,73,124,143].

Исходя из понимания ЭИ как единства иммунного воспаления, нарушения микроциркуляции и гемостаза, ведущая роль принадлежит дисфункции эндотелия сосудов [28,127]. Повреждение эндотелия сосудов при ГЛПС сопровождается повышением уровня эндотелийпродуцируемых вазомодуляторов, антиагрегантов (NO, простагландин !2, АПФ),

нарушениями адгезионной активности эндотелия, изменением антикоагуляционного потенцияла, структурными повреждениями эндотелия с низкой активностью процессов репарации, развитием «цитокинового шторма». При повреждении эндотелия запускается ряд патохимических и патофизиологических процессов с образованием ЭТ и развитием системной органопатологии [25,10, 127, 134].

Кроме того существует генетически обусловленная склонность к тяжелому течению ГЛПС, связанная с полиморфизмом генов, ответственных за синтез ФНО и ИЛ1, а так же генов контролирующих метаболизм ЭТ [106]. В результате накапливаются высокотоксичные промежуточные метаболиты, свободные радикалы и активные формы кислорода, усиливающие проявления интоксикации при ГЛПС.

Молекулы средней массы (МСМ) (X 254 и 280) рассматриваются как универсальный маркер эндогенной интоксикации. Особенно важна их роль при развивающейся ОПН, так как 95% МСМ удаляется почками путем гломерулярной фильтрации. При ГЛПС обнаружено увеличение МСМ в острый период, сохраняющееся в период ранней реконвалесценции [68, 96].

Известна способность альбумина связывать токсины, в связи с чем при ГЛПС исследованы его количественные и функциональные характеристики. Общая концентрация альбумина (ОКА) в начале заболевания не отличается от показателей контрольной группы, в полиурический период происходит снижение ОКА. К периоду ранней реконвалесценции продолжается снижение ОКА, что может быть обусловлено усилением катаболических процессов и массивной протеинурией. Показатель эффективной концентрации альбумина (ЭКА), отражающий концентрацию оставшихся незанятыми токсинами альбуминовых центров, оставался пониженным на протяжении всего периода наблюдения. Индекс токсичности (ИТ) отражает степень заполнения активных центров различными токсическими веществами. ИТ у больных ГЛПС превышал данные контрольной группы в 12 раз на протяжении всего периода наблюдения. Связывающая способность

альбумина (ССА), характеризующая процентное отношение доли свободных центров, в разгар заболевания была снижена, в период полиурии и ранней реконвалесценции ССА оставалась сниженной [68]. В других исследованиях ОКА и ЭКА были повышены во все периоды заболевания, и достигали наибольших значений в период полиурии [89].

Важную роль в возникновении и развитии ЭИ играет перекисное окисление липидов, активность которого определяли по уровню малонового альдегида (МДА). В олигурический период содержание МДА было выше контрольной величины в 3,3 раза (р < 0,01), показатель оставался повышенным в полиурический период - в 3 раза, в период реконвалесценции - в 2,7 раза (р < 0,001) [96]. Поданным других исследователей содержание МДА было снижено в начальном периоде, а в олигурическом достиголо значений нормы [88].

Процессам перекисной модификации липидов, белков и нуклеиновых кислот в организме человека противостоит антиоксидантная защита (АОЗ). Активность каталазы плазмы крови в олигурический период снижалась, к полиурическому периоду и в раннюю реконвалесценцию активность фермента оставалась низкой. Активность каталазы эритроцитов на протяжении всего периода наблюдения была снижена. [95, 88].

При ГЛПС проведены исследования цитокинового статуса. Отмечено увеличение значений провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ6, ФНО, ИФН-у) при среднетяжелом и тяжелом течении в разгар заболевания. Уровень ИФН-у в период реконвалесценции был ниже значений нормы, что свидетельствует о подавлении интерфероногенеза. Значения ИЛ6 оставались высокими в период реконвалесценции, а ИЛ1 и ФНО приближались к значениям здоровых. Снижение титра ИФН-у происходило на фоне экспрессии ИЛ-1Р, который был высоким весь период наблюдения и зависел от степени тяжести. Уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ4, ИЛ10) увеличивался при среднетяжелом и тяжелом течении в период олигурии, и зависел от тяжести заболевания. ИЛ-10 достигал максимальных

значений в период ранней реконвалесценции [76,99,141,96]. По данным других авторов, ИФН-у снижался в период олигурии при среднетяжелом и тяжелом течении [151]. Высокие концентрации ИЛ-17 могут способствовать развитию воспаления с деструкцией тканей и аутоиммунными расстройствами [150].

При ГЛПС отмечено значительное повышение концентрации средних и мелких циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) весь период заболевания, особенно при тяжелом течении заболевания. Наибольшее повреждающее действие связано с циркуляцией мелких иммунных комплексов [96,141,146]. Раннюю тромбоцитопению связывают с участием тромбоцитов в иммунном ответе в качестве эффекторной клетки (образование тромбоцитарных агрегатов, иммунных комплексов), фактора повреждения эндотелия. Тромбоцитопения обуславливает нарушение гемостаза, запуск каскада ДВС синдрома [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бородина Жанна Ивановна, 2018 год

Библиографический указатель

Список отечественной литературы.

1. Активность процессов перекисного окисления липидов при синдроме эндогенной интоксикации у больных воспалительными заболеваниями органов малого таза в гинекологической практике / О.П.Виноградова [и др.] aspirant.ru/articles/gynecology/11610/

2. Анализ работы инфекционной службы Удмуртской республики за 2015 год: информационный бюллетень // Ижевск, 2016.-64с.

3. Анисимова, Т.А. Динамика иммунологических и лабораторных показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом при различных формах тяжести / Т.А.Анисимова, Л.М.Карзакова // Современные проблемы науки и образования. -2012.-№4.-С.61-64.

4. Аппарат мониторной очистки кишечника АМОК-2. Технические условия 9444-001-39437440-97. - С.Пб.,1995.-28с.

5. Бабушкина, Ф.А. Нарушения гемостаза и системная эндотоксинемия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ф.А.Бабушкина, В.Х.Фазылов //Лекарственный вестник-2006.-№5.-С.29-31.

6. Бактериальная транслокация из кишечника: микробиологические, иммунологические и патофизиологические аспекты / Г.И.Подопригора [и др.] // Вестник Российской академии наук.-2015.-№6.-С.640-650.

7. Бандурко, Л.П. Измениения микроциркуляции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: : автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.10 / Бандурко Людмила Петровна, -Владивосток, 1980. - 22с.

8. Барилко, М.С. Роль микрофлоры кишечника в развитии хронической болезни почек / М.С.Барилко, П.В.Селиверстов, В.Г.Радченко // Врач.- 2017.-№1.-С.5-11.

9. Барканов, В.Б. Морфологическая диагностика эндогенной интоксикации с использованием биохимических маркеров /

B.Б.Барканов, С.А.Калашникова, А.Н.Горячев. // Вестник новых медицинских технологий.-2015. - № 1.-С.56-60.

10. Байгильдина, А.А. Метаболическая активность эндотелия в норме и при вирусных геморрагических лихорадках /А.А.Байгильдина // Медицинский вестник Башкортостана.-2013.-№5.С.90-101.

11. Байгильдина, А.А. Патоморфологические изменения сосудов органов пищеварительного тракта при осложненном течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.А.Байгильдина, А.И.Лебедева // Астраханский медицинский журнал.-2012.-№°3.-С.46-50.

12. Беляков, Н.А. Энтеросорбция / Н.А. Беляков. — Ленинград, 1991. — 329 с.

13. Беляков, Н.А. Эндогенные интоксикации и лимфатическая система /Н.А. Беляков // Эфферентная терапия. — 1998. — Т. 4. — № 2. —

C.11-16.

14. Березов, Т.Т. Биологическая химия./ Т.Т.Березов, Б.Ф. Коровкин; под ред. С.С.Дебова. - М.:Медицина,1990.-528с.

15. Бондаренко, В.М. Механизмы транслокации бактериальной аутофлоры в развитии эндогенной инфекции / В.М. Бондаренко // Бюллетень Оренбуржского научного центра Уро РАН (Электронный журнал), 2013, №3. http: //www. elmag. uran. ru

16. Бондаренко, В.М. Диагностика, лечение и профилактика эндотоксинемии / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед // Лечение и профилактика - 2012.-№2.-С70-76.

17. Бородин, Е.А. Биохимия эндотоксикоза. Механизм развития и оценка степени тяжести при воспалительных заболеваниях легких: монография / Е.А.Бородин, Е.В.Егоршина, В.П.Самсонов -АГМА.-2003.-129с.

18. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача. / А.Ш. Бышевский, О.А.Терсенов . - Екатеринбург.,1994.-384с.

19. Волков, В.И. Значение и механизмы транслокации кишечной микрофлоры в развитии синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса / В.И.Волков // Военная медицина.-2010.-№3 https: //www.bsmu.by/militarymedicine/category3 3/

20. Внутренние болезни / под ред. Б.И.Шелутко.- СПб.,1992.-592с.

21. Внутренние болезни / под ред. С.И.Рябова.- СПб.,2004.-876с.

22. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б.Гаврилов, А.Р.Гаврилова, Л.М.Мажуль // Вопросы мед. химии.-1987.-№1.-С.118-122.

23. Гастроинтестинальная недостаточность, пути диагностики и коррекции / Л.А.Мальцева [и др.].-Д: Издательство «Новая идеология».-2006.-130с.

24. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Удмуртии / З.Е.Ожегова [и др.]; под ред. Ю.А.Мясникова. - Ижевск, 1978. -83с.

25. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (обзор литературы) /Д.Х.Хунафина [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. -2014.-№8. -С. 14-17.

26. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России -проблема XXI века / Е.А.Ткаченко [и др.] // Вестник РЕАН.-2012.-№1.-С.48-54. https://elibrary.ru/item.asp?id=23715956

27. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (прошлое и настоящее) / Е.А.Ткаченко [и др.] // Труды Института

полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П.Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. -2015.- Т. 29. № 2.- С. 33-53.

28. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - проблема здравоохранения настоящего времени /В.А.Иванис [и др.] //Тихоокеанский медицинский журнал.-2015.-№1.-С.21-25.

29. Гистоморфологический анализ поражения почек при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Н.Ф.Каньшина [и др.] // Архив патологии. -1976.-Т.48, вып. 4.-С.32-37.

30. Григорян, Р.А. Абдоминальная хирургия: в 2т. / Р.А.Григорян, -М.:ООО «МИА»,-2006.-Т.2.-672с.

31. Груев, И. Перитонеальный диализ при лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / И. Груев // Врачебное дело. - 1969.-№7.-С.126-128.

32. Дановский, Л.В. Изменение желудочно-кишечного тракта при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Л.В. Дановский // Клин.мед.-1969.-№12.- С.100-103.

33. Диагностика и лечение синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке / И.В.Маев [и др.] // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. -2011. -№3 .-С.125-129.

34. Дударев, М.В. Клинико-функциональная характеристика нефропатии у реконвалесцентов геморрагической лихорадки спочечным синдромом (патогенетическое обоснование и лечебная коррекция): автореф.дис..канд.мед.наук. / Дударев Михаил Валерьевич, - Ижевск,1997.-24с.

35. Забродин, Н.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Удмуртской Республике. История изучения, эпидемиология и профилактика / Н.А.Забродин [и др.] // Сборник статей.- ГОУВПО «УдГУ», Ижевск,2007.-С.18-25.

36. Запоры у детей: обоснование коррекции эндогенной интоксикации / О.В.Федорова [и др.] // Медицинский альманах. -2011.-№4.-С. 195199.

37. Ибрагимова, Л.А. Клинико-диагностическая оценка изменений аденозинтрифосфатазной активности, состояния перекисного окисления липидов и стабильности мембран эритроцитов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Л.А.Ибрагимова, Р.М.Фазлыева // Терапевтический архив.-2000.-№11.-С.21-24.

38. Индоксил сульфат при хронической болезни почек / Б.Г.Лукичев [и др.] // Нефрология. - 2014.-№1.-С.25-32.

39. Индикан мочи и водородный дыхательный тест как методы скрининг-диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке / В.Л.Мартынов [и др.] // Медицинский альманах. - 2017.-№2.-С.117-121.

40. Интегральная клиническая оценка эндогенной интоксикации в диагнозе вирусного гепатита А / Н.М.Василец [и др.] // Фундаментальные исследования.-2012.-№8.-С.49-53.

41. Интоксикационный синдром у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / В.Ф. Павелкина [и др.] // Инфекционные болезни .-2008. -№ 1.-С.41-46.

42. Инфекционно-токсический шок в клинике геморрагической лихорадки с почечным синдромом /А.Т.Галиева [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.-2009.-№3.-С.14-17.

43. К вопросу о патогенезе воспалительных заболеваний кишечника у детей, коррекция терапии / Л.В.Коркоташвили [и др.] // Лечащий врач.-2011.-№2. http://www.lvrach.ru/2011/02/15435128

44. Карпов, П.Ф. Нарушение белково-транспортной функции кишечника при хронических заболеваниях почек/ П.Ф. Карпов // Клин.мед.-1992.-№1.-С.103-105.

45. Келина, Н.Ю. Биохимические проявления эндотоксикоза: методические аспекты изучения и оценки, патогенетическая значимость (аналитический обзор) / Н.Ю.Келина, Н.В.Безручко, Г.К.Рубцов // Вестник Тюменского государственного университета. -2012. -№6 .-С.143-147.

46. Клинико-лабораторная характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Пензенской области / С.В. Самонина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2007.-№1.-С.27-30.

47. Клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом при тяжелом течении с благоприятным и летальным исходами в Приморском крае /

B.А.Иванис[и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал.-2010.-№3.-С.46-50.

48. Клочков, И.Н. Изменения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / И.Н. Клочков, В.А. Мартынов // Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы инфекционной патологии».- Витебск, 2008.-

C.147.

49. Клинико-биохимические особенности интоксикационного синдрома у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / М.Г. Ласеева [и др.] // Мат. междунар.телеконф. «Фундаментальные науки и практика».- Томск, 2011. -Т. 3.-№1.

50. Клиническая нефрология: В 2 томах / под ред. Е. М. Тареева. — М.: Медицина, 1983. - Т. 1.— 460с.

51. Клиническая нефрология: В 2 томах / под ред. Е. М. Тареева. — М.: Медицина , 1983. -Т. 2.— 415с.

52. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России / В.Г.Морозов [и др.] // Медицинский совет.-2017.-№5. -С. 156-161. Шр8://еНЬгагу.гиЛ1ет.а8р?1ё=29186334

53. Кнышова, Л.П. Дисфункция микробиоценоза кишечника в структуре эндогенной интоксикации / Л.П.Кнышова, А.Т. Яковлев // Национальная ассоциация ученых. Волгоград, 2016.- #3(19).-С.42-43.

54. Ковальский, Ю.Г. Значение оксидативного стресса в патогенезе почечного синдрома у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ю.Г.Ковальский, Т.В.Мжельская, О.А.Лебедько // Дальневосточный журнал инфекционной патологии.-2011.-№19.-С.26-29.

55. Колб, В.Г. Клиническая биохимия: пособие для врачей-лаборантов / В.Г.Колб, В.С.Камышников.- Минск.: Беларусь, 1976.- 311с.

56. Колпащиков, А.В. Новый подход к изучению повреждения канальцевого аппарата почек при ГЛПС / А.В.Колпащиков, Ю.Н.Копылов // Медицинский журнал западного Казахстана. -2012.-№3. -С.167. Шр8://еНЬгагу.ги/йет.а8р?1ё=24162814

57. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И.Комаров, Б.Ф.Коровкин, В.В.Меньшиков. - М., Элиста.: АПП «Джангар», 2001. - 216с.

58. Кошевский П.П. Синдром системного воспалительного ответа и эндогенная интоксикация у пациентов с механической желтухой и холангитом неопухолевогогенеза / П.П.Кошевский, С.А.Алексеев, Н.Я.Бовтюк // Медицинский журнал.-2012.-№2.-С.50-55.

59. Критерии эндогенной интоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и их клиническое значение / В.Ф.Павелкина [и др.] // Мат. международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням «Актуальные вопросы инфекционной патологии».- Витебск, 2008.-С 106 - 107.

60. Кустарников, Г.К. Клиника и функциональное состояние почек у переболевших геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (по материалам Удмуртской АССР):

автореф.дис.канд.мед.наук. / Кустарников Геннадий Кузьмич -Куйбышев,1982.-12с.

61. Кузнецов, П.Л. Синдром эндогенной интоксикации в патогенезе вирусного гепатита / П.Л.Кузнецов, В.М.Борзунов // ЭиКГ.-2013.-№4.С.44-50.

62. Курек, В.В. Руководство по неотложным состояниям у детей / В.В.Курек, А.Е.Кулагин.-М.: Мед.лит, 2012.-624с.

63. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации: методические рекомендации / Составители: В.М. Аксенова, В.Ф. Кузнецов, Ю.Н. Маслов, В.В. Щекотов, А.П. Щекотова.; под ред. И.П. Корюкиной. - Пермь, 2005. - 39с.

64. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации в клинической практике: учебное пособие / сост. В.Г.Иванов [и др.]. - Ижевск,2006. - 36с.

65. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации: методические рекомендации / под ред. И.П.Корюкиной. Пермь: ПГМА, 2005.- 39с.

66. Лабораторная оценка тяжести интоксикационного синдрома при бактериальных инфекциях у детей / Л.А.Алексеева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика.-2006.-№6.-С.35-40.

67. Ласеева, М.Г. Клинико-патогенетические особенности синдрома эндогенной интоксикации и возможности его коррекции при некоторых вирусных инфекциях: автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.10 / Ласеева Мария Геннадьевна. -Саранск., 2009.-29с.

68. Ласеева, М.Г. Совершенствование диагностики интоксикационного синдрома у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / М.Г.Ласеева, В.Ф.Павелкина // Медицинский альманах.-2011.-№4.-С.105-108.

69. Маев, И.В. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста / И.В.Маев, А.А.Самсонов // Consilium Medicum.-2007.-№ 7.-С.44-50.

70. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме. / М.Я.Малахова // Эфферентная терапия. 2000.-№4.-С.3-14.

71. Малеев, В.В. Клинико- эндоскопическая характеристика острой эрозивно-язвенной патологии верхних отделов ЖКТ у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, лептоспирозом и туляремией./ В.В.Малеев, В.А.Мартынов, И.Н.Клочков // Российский медико-биологический вестник им.академика И.П.Павлова. 2014.-№3.-С.48-55.

72. Малинин, О.В. Клиническое значение показателей метаболизма соединительной ткани при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.10 / Малинин Олег Витальевич; -Москва,1996.-29с.

73. Малинин, О.В. Современное течение геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Удмуртии /О.В.Малинин, В.Б.Михайлов // Сборник статей.- ГОУВПО «УдГУ», Ижевск,2007.-С.33-34.

74. Малинин, О.В. Организация терапии при полиорганной недостаточности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом /О.В.Малинин [и др.] // Сборник статей.-ГОУВПО «УдГУ», Ижевск, 2007.-С.48-57.

75. Малинина, Г.А. Клинико-патогенетическое значение нейтрофильных лейкоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.10 / Малинина Галина Андреевна; -Москва,1993.-22с.

76. Мартыненко, А.Ю. Динамика цитокинов при при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.Ю.Мартыненко,

Г.С.Томилка, Г.Г.Обухова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - №4. - С.47-50.

77. Маржохова, М.Б. Содержание веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови, эритроцитах и моче у больных острой дизентерией Флекснера / М.Ю.Маржохова, М.А.Башиева // Инфекционные болезни.-2008.-№2.-С.33-36.

78. Матвеева, Т.В. Острые проявления поражений нервной системы в практике врача- терапевта / Т.В.Матвеева, Р.Ф.Муллаянова // Вестник современной клинической медицины.-2014.-Т 7(2).-С.121-123.

79. Медицинская токсикология: национальное руководство / Под.ред. Е.А.Лужникова.-М.: ГЭОТАР-Медиа,2012.-928с.

80. Медицинские лабораторные технологии: справочник / под ред. А.И.Карпищенко. С-Пб.»Интермедика», 1999. - Т. 2. - 653с.

81. Мишина, И.М. Кишечные промывания: пособие для врачей / И.М.Мишина, Т.С.Калужская, З.В.Орловская. - СПб ГМУ им. И.П.Павлова. 2001. - 9с.

82. Модуляции функциональной активности форменных элементов крови при эндотоксикозе / Т.И.Власова [и др.] //Современные проблемы науки и образования.- 2013.-№1.-С34. https://science-education.ru/ru/article/view?id=8223 (дата обращения: 02.12.2017)

83. Московая, Т.В. Особенности фагоцитоза у больных рожей в зависимости от изменений в очаге воспаления/ Т.В.Московая, А.В.Усаткин, И.В.Дударев //Евразийский союз ученых.2015.-№6.-С.52-53.

84. Мотырева, А.И. Кислотно-основное состояние, газовый состав крови и электролитный обмен у больных ГЛПС: автореф.дис..кан.мед.наук./ Мотырева Антонина Иосифовна-Ленинград, 1982.-17с.

85. Нагоев, Б.С. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации при роже / Б.С.Нагоев, А.Р.Маржохова // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2013.-№3.-С.33-39.

86. Нагоев, Б.С. Значение определения средних молекул в плазме крови при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии /Б.С.Нагоев, М.И.Габрилович // Клиническая и лабораторная диагностика.-2000.-№1.С.9-11.

87. Неотложная хирургия органов брюшной полости: клиническое руководство / Р.Л.Ахмедшин [и др.]; под ред.П.Г.Кондратенко, В.И.Рудина.-Донецк: Издатель Заславский А.Ю.,2013.-720с.

88. Нехаев,С.Г. Антиэндотоксиновая функция альбумина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / С.Г.Нехаев,

B.А.Малов // Вестник новых медицинских технологий.-2008.-№1.-

C.91-92.

89. Оценка состояния микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии / В.С.Волков [и др.] // клиническая медицина.-1986.-№7.-115-118.

90. Огарев, Н.Г. Методы оценки эндогенной интоксикации при гриппе / Н.Г.Огарев // Успехи современного естествознания.-2007.-№3.-С.98

91. Основы интенсивной терапии: руководство С^БА) / под ред. Б.Маккормик, редакторы русского издания: В. В. Кузьков, Э. В. Недашковский. — 2-е изд., перераб. и дополн. — Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2016. — 466 с.

92. Осинцева, В.С. Клиника осложненных форм ГЛПС / В.С.Осинцева [и др.] // Сборник материалов 2 Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы природноочаговых инфекций». Ижевск,1998. - С.54-56.

93. Осинцева, В.С. Анализ летальных исходов при ГЛПС /

B.С.Осинцева [и др.] // Сборник материалов 2 Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы природноочаговых инфекций». Ижевск,1998. - С.130-132.

94. Оценка состояния микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии / В.С.Волков [и др.] // Клиническая медицина.-1986.-№7.-С. 115-118.

95. Оценка состояния интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М.Г.Ласеева [и др.] // Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах: материалы научно практической крнференции.- Харьков,2008.-

C.27-28.

96. Павелкина В.Ф. Клинико-патогенетические аспекты эндогенной интоксикации при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии: автореф. дис....докт. мед. наук: 14.00.10; / Павелкина Вера Федоровна - Саранск.,2010.-29с.

97. Павелкина, В.Ф. Применение реамберина для коррекции синдрома эндогенной интоксикации при сальмонеллезе / В.Ф.Павелкина, Р,З,Альмяшева, Ю.Г.Ускова // Клиническая медицина.-2012.-№12.-С.60-64.

98. Патологоанатомическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Удмуртии/ Е.Э. Перевозщикова [и др.] // Сборник материалов 2 Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы природноочаговых инфекций». Ижевск,1998. - С. 148-150.

99. Патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Р.Т.Мурзабаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2007.-№ 2.-С.31-37.

100. Патофизиология: учебник / А.Адо [и др.]; под ред. В.В. Новицкого, Е.Д.Гольдберга, О.И.Уразовой.- М.: ГЭОТАР - Медиа, -2015.-Т.2.-640с.

101. Патофизиология: учебник / А.Адо [и др.]; под ред. В.В. Новицкого, Е.Д.Гольдберга, О.И.Уразовой.- М.: ГЭОТАР - Медиа, -2015.-Т.1.-848с.

102. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие / под ред. А.В.Ефремова. - М.: ГЭОТАР-Медиа,2010. -256с.

103. Патофизиология: учебник/ Под.ред. П.Ф.Литвицкого.-М.: ГЭОТАР-Медиа,2010.-496с.

104. Пименов, Л.Т. Последствия геморрагической лихорадки с почечным синдромом: диагностика, клиника, вторичная профилактика, диспансеризация / Л.Т. Пименов, М.В. Дударев. -Ижевск: Научная книга, 2005. - 165с.

105. Прибылова, Н.Н. Функциональное состояние желудка и поджелудочной железы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. : автореф.дис....канд.мед.наук. / Прибылова Н.Н.; -Хабаровск.,1968.-22с.

106. Прогностическая значимость полиморфизма генов ферментов детоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.М.Хасанова [и др.] // Журнал инфектологии.-2016.-№1.-С.73-78.

107. Рабинович, В.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Современные проблемы и пути решения / В. И. Рабинович // Эфферентная терапия: Международная ассоциация специалистов по эфферентным и физико-химическим методам лечения в медицине. — 2002. — Т. 8,-№ 3 . — С.10-15.

108. Рабинович, В.И. геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (патогенез и пути оптимизации интенсивной терапии):

автореф. дис... док. мед. наук: 14.00.37, 14.00.10 / Рабинович Владислав Ильич; - СПб, 2007. - 24с.

109. Раца, Д.Н. Изменения толстого кишечника при почечной

недостаточности / Д.Н. Раца, Е.П. Цветов // Клиническая хирургия. -1973.-№10.-С.33-37.

110. Результаты применения селективной ЛПС-сорбции у больных грамотрицательным сепсисом. / А.Ю.Яковлев [и др.] // Эфферентная терапия.-2011.-№3.-С.173-174.

111. Рощупкин, В.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / В.И.Рощупкин, А.А. Суздальцев- Самара, 1995. - 49с.

112. Руководство по анестезиологии и реанимации / под ред. Ю.С.Полушина. С.Пб: Военно-медицинская академия, 2004.-897с.

113. Рысс, Е.С. Некоторые современные клинические стороны проблемы «почки и желудок» / Е.С.Рысс, С.И.Рябов, М.Б. Лутошкин // Клин.мед.-1989.-№6.- С.51-56.

114. Рысс, Е.С. . Функциональные и морфологические особенности уремической гастропатии / Рысс Е.С., Лутошкин М.Б., Кудреватых Е.П. // Тер.архив-1984.-№7.- С.56-58.

115. Рысс, Е.С. Клинико-патогенетические аспекты уремической гастропатии / Е.С.Рысс, С.И.Рябов // Тер.архив-1984.-№11.- С.52-55.

116. Рыбачков, В.В. Перитонит / В. В. Рыбачков, К. В. Костюченко, С. В. Маевский. - Ярославль: Ярославская гос. мед. акад., 2010. -304с.

117. Рябиченко, Е.В. Кишечно-мозговые взаимоотношения в норме и патологии (обзор литературы) / Е.В.Рябиченко, В.М.Бондаренко // Верхневолжский медицинский журнал-2013.-Т.11,-№1.-С.34-39.

118. Сарксян, Д.С. Клиническое значение показателей функционального состояния легких при геморрагической

лихорадке с почечным синдромом: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.10 / Сарксян Денис Сосович.; - Москва, 2007. - 24с.

119. Сахаутдинова, Г.В. Ранняя диагностика геморрагической лихорадки с почечным синдромом по биомикроскопической картине глаза / Г.В.Сахаутдинова, Р.А.Батыршин, Р.Х.Искандеров // Сборник материалов 2 Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы природноочаговых инфекций».-Ижевск, 1998.-С.110-111.

120. Селютина, С.Н. Модификация определения концентрации ТБК-активных продуктов сыворотки крови / С.Н.Селютина, А.Ю. Селютин, А.И.Паль // Клиническая лабораторная диагностика.-2000.-№2.-С.8-10.

121. Семилетова, Я.Б. Эндогенная интоксикация и ее проявления в изменении форменных элементов крови / Я.Б.Семилетова, А.О.Хоженко // Бюллетень медицинских интернет-конференций.-

2012.-№1.-С.48. Шр8://еНЬгагу.га/11ет.авр?1ё=17381077

122. Синдром абдоминальной гипертензии: состояние проблемы / Б.Р.Гельфанд [и др.] // Медицина неотложных состояний.-2015.-№7(70). -С.41-50.

123. Синюхин,В.Н. Роль связанных с белком уремических токсинов в патогенезе хронической почечной недостаточности / В.Н.Синюхин, Е.А.Стецюк, С.В.Арзуманов // Экспериментальная и клиническая урология. - 2013.-.№1.-С.30-35.

124. Сиротин, Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / Б.З.Сиротин. - Хабаровск: Хабаровский медицинский институт., 1994. - 302с.

125. Сиротин, Б.З. Состояние почек после геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Б.З. Сиротин // Клиническая нефрология. -

2013. - №2. - С.65-66.

126. Системная эндотоксинемия как патогенетический фактор осложнения беременности / А.Р.Мавзютов [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2012. - №5. - С. 16-21.

127. Система гемостаза и состояние эндотелия при инфекционной патологии / В.В. Малеев [и др.] // Инфекционные болезни.-2009.-№1. - С.11-15.

128. Современные клинико-иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Саратовской области / А.А. Шульдяков [и др.] // Инфекционные болезни.-2008.-№2.-С.21-23.

129.

130. Справочник по клиническим и функциональным исследованиям / под ред. А. Гиттера, Л.Хейльмейера. — М.: Медицина, 1966. — 612с.

131. Способ определения средних молекул / В.В.Николайчик [и др.] // Лаб. дело.-1991.-№10.-С.13-18.

132. Статистическая оценка достоверности результатов научных исследований: учебное пособие / Л.Ф.Молчанова [и др.]; под ред. проф. Л.Ф.Молчановой. - Ижевск, 2004. - 96с.

133. Суздальцев, А.А. Трудности в диагностике стертых и атипичных форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.А. Суздальцев, В.Г.Морозов, В.И. Рощупкин // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2003.-№4.-С.52-53.

134. Сыртланова, Г.Р. Патогенетическая роль гомоцистеина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом /Г.Р.Сыртланова // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2012.-№5.-С.16-18.

135. Тихонова, В.В. Эпизоотологические и эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в

Удмуртии./ В.В.Тихонова // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. -2017. -№ 1. -С.40-42.

136. Тодоров, Й.Т. Клинические лабораторные исследования в педиатрии: справочник / Й.Т.Тодоров; под ред. Г.Г.Газенко. София.: Медицина и физкультура, 1968. - 1064с.

137. Толстокишечная детоксикация и метаболическая коррекция: методическое пособие для врачей / В.А.Михайлович [и др.].- СПб.: Издательство СПб медицинской академии последипломного образования, 1995. - 19с.

138. Тутельян, А.В. Взаимосвязь функциональной активности фагоцитов с микроэлементным статусом у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом /

B.В.Тутельян, Г.М.Хасанова // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2011.- № 4.-С.32-36.

139. Уремические токсины в крови у больных с терминальной стадией почечной недостаточности при дисбиозе кишечника/ А.В.Сивков [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология - 2014.-№2.-

C.94-97.

140. Урсова, Н.И. Место энтеросорбентов в терапии синдрома эндогенной интоксикации / Н.И.Урсова. // Вопросы современной педиатрии.-2012.-№6.-С.26-31.

141. Ускова, Ю.Г. Динамика иммунологических показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом различной степени тяжести / Ю.Г.Ускова, В.Ф.Павелкина // Практическая медицина. -2016. -№3. -С.99-103.

142. Ускова, Ю.Г. Интоксикационный синдром и его патогенетическое значение при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Ю.Г.Ускова, В.Ф.Павелкина, Р.З.Альмяшева // Научный альманах.-2015.-№1.-С.110-114.

143. Фазлыева, Р.М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в республике Башкортостан / Р.М.Фазлыева, Д.Х.Хунафина, Ф.Х.Камилов - Уфа: БГМУ., 1995. -242с.

144. Фазылов, В.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: учебное пособие для ординаторов и интернов / В.Х. Фазылов, Е.И. Кравченко, Ф.А.Бабушкина. Казань: КГМУ, 2008,-72 с.

145. Фазылов, В.Х. Обоснование антибактериальной терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / В.Х.Фазылов, Л.Ю.Ахиева // Журнал инфектологии.-2012.-№3.С.105-106.

146. Фазылов, В.Х. Клинико-иммунологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) / В.ХФазылов, Л.Ю.Ахиева // Современные проблемы науки и образования.-2012.-№5.-С.48

https://elibrary.ru/download/elibrary_18318947_82348763.pdf

147. Федорченко, Ю.Л. Нарушение проницаемости сосудов и влияние на нее дицинона при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: : автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.10 / Федорченко Юрий Леонидович; - Владивосток, 1990. - 26с.

148. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта / под ред. Дж.М.Полак, С.Р.Блума, Н.А.Гайта, А.Г.Батлера. -М.:Медицина, 1989. -466с.

149. Физиология человека. / Х.Ф. Ульмер [и др.]; перевод с английского /под ред. Р.Шмидта. - М.:Мир, 1996. - Т.3.-198с.

150. Характеристика гемокоагуляционных нарушений и иммунных механизмов их регуляции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в регионе циркуляции нескольких серотипов хантавируса / В.И.Афанасьева [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. -2013. -№2. -С.33-38. https://elibrary.ru/item.asp?id=20553436

151. Хасанова,Г.М. Динамика содержания цитокинов у больных при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Г.М.Хасанова, А.В.Тутельян, Д.А.Валишин // Инфекционные болезни .-2011. -№3 .С.31 -34.

152. Хендерсон, Дж. М. Патофизиология органов пищеварения / Дж.М.Хендерсон. - М.: ООО «БИНОМ Пресс», 3-е издание., испр., 2005. - 272с.

153. Храмых, Т.П. Патогенез интоксикации при геморрагической гипотензии / Т.П.Храмых, В.Т.Долгих // Общая реаниматология.-2008.-№5.-С.36-39.

154. Хромато-масс-спектрометрическое определение низкомолекулярных ароматических соединений микробного происхождения в сыворотке крови больных сепсисом / Н.В.Белобородова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. -2006. -№2. -С.3 -6.

155. Цветков, Д.С. Влияние глутамина на функциональное состояние кишечника у больных в критическом состоянии/ Д.С.Цветков //Общая реаниматология. 2009;5(3):74. 001:10.15360/1813-97792009-3-74

156. Шамсиева, А.М. Клинико-патогенетическое значение микроциркуляторных нарушений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в условиях Башкирии: автореф. дис.канд.мед.наук./ Шамсиева Альмира Миньяровна -СПб,1992.-17с.

157. Энгельгардт, А. Определение аммиака в крови / А.Энгельгардт, Б.Тауртвич, Ф. Франкен // Клиническая химия и клиническая биохимия.- 1971. -№3.- С. 229-234.

158. Эндогенная интоксикация при хроническом гепатите и пути ее коррекции / А.Л.Аляви [и др.] // Вестник клуба панкреатологов.-2011.-№1(10). -С.60-61. ШрБ: //еНЬгагу.ги/йет.а8р?1ё=18366367

159. Эндогенная интоксикация и сепсис / И.В.Александрова [и др.] // Журнал им. Н.В.Склифосовского Неотложная медицинская помощь. -2014.-№1.-С.20-23. https://elibrary.ru/item.asp?id=21371395

160. Эндогенная интоксикация и принципы ее коррекции: учебное пособие / В.В.Мороз [и др.].-М.: НИИ им. В.А.Неговского.-2009.-21с.

161. Эндогенная интоксикация при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей / Л.А.Алексеева [и др.] // Доктор.ру.-2013.-№9(87).-С.57-60.

162. Эндогенная интоксикация в патогенезе нефропатий / Э.А.Юрьева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика.-2015.-№3.-С.22-25.

163. Эндогенная интоксикация в хирургии, гинекологии, эндокринологии: монография / М.Ф.Зарифчацкий [и др.] под.ред. С.И.Стяжкиной.-Ижевск.: ИГМА, 2013.-140с.

164. Эндоскопия в диагностике и лечении поражений пищеварительного тракта у больных уремией / М.А. Алиев [и др.] // Клин.хирургия-1987.-№8.- С.61-63.

165. Энтеральный дистресс синдром в хирургии: понятие, патогенез, диагностика /А.П.Власов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(11): 48-53. Doi: 10.17116/hirurgia20161148-53 https://www.mediasphera.ru/issues/khirurgiya-zhurnal-im-n-i-pirogova/2016/11/1002312072016111048

Список зарубежной литературы.

166. Barisione C, Garibaldi S, Furfaro AL, Nitti M, Palmieri D, Passalacqua M, et al. Moderate Increase of Indoxyl Sulfate Promotes Monocyte Transition into Profibrotic Macrophages. PLoS One. 2016. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0149276.

167. Berk, H , Oztoprak, N . (2015). Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (Hantaviruses). Journal of Microbiology and Infectious Diseases, 4 (5), 41-49. DOI: 10.5799/ahinjs.02.2014.S1.0140

168. Chitalia VC, Shivanna S, Martorell J, Balcells M, Bosch I, Kolandaivelu K, Edelman ER, et al. Uremic serum and solutes increase post-vascular interventional thrombotic risk through altered stability of smooth muscle cell tissue factor. Circulation. 2013. doi: https: //doi.org/10.1161 /CIRCULATIONAHA.112.118174.

169. Itoh Y, Ezawa A, Kikuchi K, Tsuruta Y, Niwa T. Correlation between Serum Levels of Protein-Bound Uremic Toxins in Hemodialysis Patients Measured by LC/MS/MS // Mass Spectrom (Tokyo). 2013;2(Spec Iss):S0017. doi: 10.5702/massspectrometry.S0017.

170. Krishnasamy R Left ventricular global longitudinal strain is associated with cardiovascular risk factors and arterial stiffness in chronic kidney disease. /Krishnasamy R et al.// BMC Nephrol. 2015 Jul 18;16:106. doi: 10.1186/s 12882-015-0098-1

171. Liabeuf S. Protein-bound uremic toxins: new insight from clinical studies / Liabeuf S, Drueke TB, Massy ZA. //Toxins (Basel). 2011 Jul;3(7):911-9. doi: 10.3390/toxins3070911

172. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ Meta-Analysis of the Associations of p-Cresyl Sulfate (PCS) and Indoxyl Sulfate (IS) with Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Patients with Chronic Renal Failure. // PLoS One. 2015 Jul 14;10(7):e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589.

173. Lin CJ, Liou TC, Pan CF, Wu PC, Sun FJ, Liu HL, Chen HH, Wu CJ. The Role of Liver in Determining Serum Colon-Derived Uremic Solutes. // PLoS One. 2015 Aug 10;10(8):e0134590. doi: 10.1371/journal.pone.0134590.

174. Makela, Satu. Renal function and blood pressure five years after Puumala virus-induced nephropathy /Makela, Satu et al.// Kidney

International , Volume 58 , Issue 4 , 1711 - 1718 DOI: 10.1046/j.1523-1755.2000.00332.x

175. Mahmoodpoor F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahed S. The impact of gut microbiota on kidney function and pathogenesis. Biomed Pharmacother. 2017 Sep;93:412-419. doi: 10.1016/j.biopha.2017.06.066.

176. Neirynck N, Vanholder R, Schepers E, Eloot S, Pletinck A, Glorieux G.// An update on uremic toxins. Int Urol Nephrol. 2013 Feb;45(1):139-50. doi: 10.1007/s11255-012-0258-1.

177. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, et al. Indoxyl sulfate downregulates expression of Mas receptor via OAT3/AhR/Stat3 pathway in proximal tubular cells. PLoS One. 2014. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0091517.

178. Ramezani A, Raj DS. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions.// J Am Soc Nephrol. 2014 Apr;25(4):657-70. doi: 10.1681/ASN.2013080905.

179. Rossi M. Indoxyl sulphate and p-cresyl sulphate: therapeutically modifiable nephrovascular toxins. / Rossi M, Campbell KL, Johnson DW // OA Nephrology 2013 Jul 01;1(2):13. http://www.oapublishinglondon.com/article/763

180. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Balcells M, et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor is a Critical Regulator of Tissue Factor Stability and an Antithrombotic Target in Uremia. J Am Soc Nephrol. 2016. doi:https://doi.org/10.1681/ASN.2014121241

181. Tanaka H, Sirich TL, Meyer TW. Uremic Solutes Produced by Colon Microbes. // Blood Purif. 2015;40(4):306-11. doi: 10.1159/000441578.

182. Tomasz W. Kaminski Indoxyl sulfate - the uremic toxin linking hemostatic system disturbances with the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease / Tomasz W. Kaminski

et al.// BMC Nephrol, 2017 Jan 25;18(1):35 https://doi.org/10.1186/s12882-017-0457-1

183. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Chronic kidney disease causes disruption of gastric and small intestinal epithelial tight junction // Am J Nephrol. 2013;38(2):99-103. doi: 10.1159/000353764.

184. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: the nature, mechanisms, consequences and potential treatment.// Nephrol Dial Transplant. 2016 May;31(5):737-46. doi: 10.1093/ndt/gfv095.

185. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease // Am J Nephrol. 2013;37(1):1-6. doi: 10.1159/000345969.

186. Vanholder R, Schepers E, Pletinck A, Nagler EV, Glorieux G The uremic toxicity of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate: a systematic review. // J Am Soc Nephrol.- 2014 Sep;25(9):1897-907. doi: 10.1681/ASN.2013101062.

187. Vitetta L, Gobe G. Uremia and chronic kidney disease: the role of the gut microflora and therapies with pro- and prebiotics // Mol Nutr Food Res. 2013 May;57(5):824-32. doi: 10.1002/mnfr.201200714.

188. Zou C, Lu ZY, Wu YC, Yang LH, Su GB, Jie XN, Liu XS. Colon may provide new therapeutic targets for treatment of chronic kidney disease with Chinese medicine. // Chin J Integr Med. 2013 Feb;19(2):86-91. doi: 10.1007/s11655-013-1351-8.