Некоторые аспекты приложения 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и 5-оксо-трицикло(2,2,1,02,6)гептан-3-карбоновой кислоты в направленном синтезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Васиков, Венер Закиевич

• Васиков, Венер Закиевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Васиков, Венер Закиевич

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ

1.1. Простагландины: строение, номенклатура, биосинтез, химическая неустойчивость и метаболизм

1.2. Практически важные синтетические аналоги простагландинов

1.2.1. Противоязвенного действия PG препараты

1.2.2. Препараты для гинекологии

1.2.3. Ветеринарные препараты

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Химические свойства 10-метиленкамфоры

2.1.1. Синтез (+)-(1£,4/г)-7,7-диметил-1 -(1 -хлорвинил)-бицикло-[2.2.1]гептан-2-она

2.1.2. Новый «камфорный» акцептор Михаэля

2.1.3. Хиральные гем-диметилциклопентаны

2.1.4. Новые 2,10-функционализированные производные камфоры

2.1.5. Особенности а-кетольной перегруппировки (-)-(!S,2R,4R)-2-ацетил-1 -винил-2-гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1 ] гептана

2.2. Превращения 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она 51 2.2.1. Необычное «внутримолекулярное содействие» декетализации с одновременной функционализацией боковой двойной связи 5-аллил-4,4-диметокси

2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она в реакции с 12 51 2.2.2.1,2-Аддукты 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциююпент-2ен-1 -она с литийенолятом этилацетата и их реакции с 12 52 2.3. Синтетические подходы к простаноидам и блокам на основе производных норборнана

2.3.1. Подходы к енпростилу

2.3.2. Синтез сульпростона

2.3.3. Блоки для изо- и нейропростанов, 15-дезокси A12,14-PGJ

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые аспекты приложения 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и 5-оксо-трицикло(2,2,1,02,6)гептан-3-карбоновой кислоты в направленном синтезе»

Схема 5 HAI(i-Bu)2 или ВН Cul 10а СзНуСгССи Си 9 OR С и С 3 Н 7 Li+ 10b SnBu, RO r 14 еО,СН, 2 3 d,e CO2CH3 8-11 12 13 a) R=SiMe3 R=THP R= SiEta I2; b) n-BuLi; c) HSnBUg; d) 10; e) AcOH мизопростол Схема 6 COjH CH. "yMy-NsyV"" CO2CH3 Ir 20 16 G02CH3 a) «BuOK, (СООСНз)2; b) 1N HCI; c) NaBH; d) CH3OH, H*. 2,2-диметоксипропан; e) HCI/EtjO; f) МаН2А1(ОСН2СН20СНз)2/НзО* Образующийся [ф винилстаннан Использованные (15%) в при в гидростаннилировании указанных условиях циклопентеноны соответствующий не и 12 13 Z- металлируется. получены работе многостадийным синтезом (схема 6). Хотя единственным биоактивным компонентом мизопростола из 4-х, образующихся в ходе синтеза, является изомер с природной (11/2,165)конфигурацией хиральных центров, в качестве лекарственного препарата применяется их смесь. Это объясняется, с одной стороны, отсутствием значительных побочных эффектов других изомеров и практическими трудностями получения единственного изомера. Энизопрост Попытки уменьшить метаболическую деградацию а-цепи мизопростола привели к созданию его А*-2-аналога энизопроста (enisoprost) 21 [39]. Новый препарат оказался более эффективным, чем мизопростол. Энизопрост 21 является противоязвенным и цитопротекторным агентом. Вдобавок к хорошо известным свойствам простагландинов Е серии ингибировать секрецию НС1 и пепсина в желудке, эти агенты заживляют язвы, стимулируя образование защитного слоя желудка. Хорошо известное язвообразующее его действие этому нестероидных эффекту. противовоспалительных образом, полезные препаратов, таких как аспирин, может быть разумно объяснен вовлечением противоположным Таким противоязвенные свойства могут быть достигнуты в очень низких дозах определенных простагландинов, что и подтверждено клинически. Побочные эффекты простагландинов, такие как диарея и спазмы, могут быть минимизированы. В молекуле энизопроста это может быть выполнено введением С-16 гидроксила вместо С-15 в обычных простаглайдинах. Кроме того, добавление метильной группы при С-16 предотвращает окислительную инактивацию молекулы с образованием кетона. Присутствие цис-двойной связи при С-4 также ингибирует р-окисление а-цепи. 17 Энизопрост 21 (смесь 4-х стереоизомеров), как и мизопростол, получен путем 1,4-сопряженного присоединения литийкупратного реагента к соответствующему циююпентенону 26, синтезированному исходя из iZ,Z)1,5-циклооктадиена 22 (схема 7) [39]. Одновременно две группы исследователей, Сил [40] и Липшиц [41] сообщили о дальнейшем усовершенствовании купратного синтеза Схема 7 мизопростола, энизопроста и подобных им соединений. СО2СН3 COjCHg- 21 ОН энизопрост а) Оз, ЫаНСОз; Ь) AcjO. EtgN; с) furanyl MgCI; d) ZnClj; e) Chloral. Е1зМ; f) DHP, H*; g) 10; h)AcOH. CuLL 3OTMS a) Cp2Zr(H)CI; b) I2; c) BuLi; d) LiMeCuCN Одно из них касается получения изомерно чистого Е-винилиодида 9 путем реакции спирта 8 гидроцирконирования-иодирования гомопропаргилового метода [40]. Другое преимущество усовершенствованного IS заключалось в использовании в реакции сопряженного присоединения более реакционноспособного цианкупратного реагента 27, получаемого in situ переметаллированием винилцирконата (BuLi или MeLi, -30-4-7ОС) и последующего присоединения CuCN и MeLi (схема 8). Тримопростил Тримопростил (trimoprostil) 28 является аналогом 16,16-диметил-РОЕ2, в котором 11-гидроксигруппа замещена метильной группой (схема 9). Эта модификация устраняет нестабильность, присущую PG Е-типа, но, как оказалось, понижает активность и селективность, из-за чего прекращены его клинические испытания. Первоначально тримопростил 28 был получен по схеме Кори [42] исходя из оптически активного нитросоединения и к последующее ьслючевому гидролиза 29 (схема 9). Восстановление последнего бораном дает спирт, обработка которого комплексом иод-трифенилфосфин натрия 31, после восстановление 11-метильному следует Схема 9 цианборгидридом диметилацеталь приводит кислотного производному 30. Превращение нитрогруппы в альдегидную по Нефу дает которого последовательное введение со- и а-цепей стандартными методами. а,Ь,с HOjC CHjNOj О Me ГЛ CHjNOj Me Me CH(OMe)2 /-со,а 32 OTHP Х=Лсо,н он тримопростил а) ВНз MejS; b) PhjPI\2, с) NaBHsCN; d) CHjONa 19 Ключевой стадией альтернативного подхода [43], разработанного для крупномасштабного цепи. Интермедиат методами. Риопростил Структурно, риопростил (rioprostil) 33 является 1-гидроксианалогом мизопростола. Однако, из-за использования в синтезе оптически чистого енона, он состоит из 2-х изомеров, вместо 4-х в мизопростоле. Риопростил 33 также является антисекреторном и цитопротекторным простаноидом. Он, вероятно, действует как пролекарство, окисляясь in vivo в кислоту. Синтез его включает 1,4-присоединение медьорганического реагента 10 к защищенному ненасыщенному кетону 34 (схема 10) [44]. Схема 10 а,Ь синтеза, является сопряженное присоединение винилциркониевого реагента к циклопентенону, имеющему заготовку для а32 превращается в тримопростил 28 стандартными он 33 ришфосгил таю 34 а)10;Ь)АсОН Ноклопрост Ноклопрост (nocloprost) 35 представляет собой 9Р-хлораналог 16,16диметил-PGEb химически стабилен и вследствии высокой цитопротекторной активности и низкого побочного действия выбран (3-я стадия клинических испытаний) для разработки в качестве противоязвенного препарата. Его синтез осуществлен исходя из защищенного 16,16-диметил-РОЕ2а 36 (схема 11) [45]. 20 Схема 11 ОН 01 \=АЛ. СО2СН3 ТНРО 36 ОТНР а) ССЦ/РЬзР; Ь) АсОН; с) КОН а,Ь,с /=Лсо,н 35 он ноклопрост Димоксапрост Димоксапрост (dimoxaprost) 37 рацемический 18-оксааналог 16,16диметил-РОЕг. Хотя такая модификация понижает гастроантисекреторную активность относительно стандарта, но значительно улучшает селективность действия, особенно, в отношении диаррогенного действия [46]. Димоксапрост получен модифицированным подходом Кори (схема 12) [47], исходя из трициклической кетокислоты 38. Схема 12 HOjC. HO2CS НО2С ТНРО ОТНР 37 ОН димоксапрост а) HCI; Ь) СН3СО3Н; с) SOCI2; d) Hj/Pd; е) (МеО)2Р(0)СН2С(0)С(СНз)2СН20СН2СНз, NaH; f) p-TSA, HjO; g) 01ВА1+2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; h) DHP, H*; i) DIBAL; j) ВгР*РЬзСН2(СН2)зС02Ме; к) СЮ3; I) H3O* 21 Орнопростол Разработанный фармацевтической фирмой ONO и выпускаемый в Индии в качестве противоязвенного препарата "Орнопростол" (omoprostol) 45 является единственным изомером и отличается от PGE наличием 6-кето и 17(5)-метильного заместителя и, кроме того, удлиненной на один атом углерода со-цепью. Детальное описание синтеза этого аналога в литературе отсутствует, сводные данные [48] позволяют предположить, что синтез протекает через образование промежуточного производного простациклина 46, полученного с применением соответствующего фосфоната 47 (схема 13). Схема 13 ОАс МеО-Р, МеО ТНРО СНО 48 47 ТНРО —V COjMe ОАс ==/VCOe- ОН b.c ТНРО ЛЛ ТНРО 0-Y X ТНРО а) NaH; b) (S)-BINAL-n; с) К2СО3; d) Ij, NaHCOj; e) DHP, H*; 0 DBU.g) 1N HCI;h) СЮ3, H2SO4. H2O он орнопростол Мексипростил С целью определения влияния электронного эффекта заместителя при С-16 на изменение профиля побочного действия 16,16-диметил-РОЕ1, был осуществлен синтез его 16-метоксианалога мексипростила (mexiprostil) 51, который при достаточно хорошем антисекреторном и цитопротекторном действиях проявил более лучшую переносимость [49]. Введение и метоксигруппы повысило стереохимическую сложность молекулы усложнило ее синтез. 22 Типростанид Типростанид (tiprostanide) 60 15-метил-13-тиааналог PGEi в виде пбензамидофенильного стабильности), эфира (для повышения кристалличности и синтезированный с целью получения гипотензивного средства, не проявил искомую активность, и в настоящее время исследуются его противоязвенные свойства, Синтез типростанида [52] (схема 16) в качестве ключевой стадии включает сопряженное присоединение по Михаэлю тиола 62 к соответствующему енону 61 (оба рацемические). Схема 16 62 но 1 «о н о снз типростанид Ремипростол Ремипростол (remiprostol) 63, со-циклопентенильный аналог энизопроста, в экспериментах на животных показал крайне высокие пролонгированные гастроантисекреторные и цитопротекторные свойства при слабом побочном диаррогенном действии. Кроме того, этот аналог показал замечательное сродство и селективность для рецепторов паритальных клеток, отвечающих за рН желудка. Ремипростол синтезирован с применением купратного подхода, развитого Силом [53], и используется в виде смеси двух С-16 диастереомеров 63 и 64, так как в кислых условиях (рН желудка) биоактивный изомер 63 быстро изомеризуется в смесь (схема 17). Для получения предшественника 24 купрата 66 соответствующего Е-винилиодида 69, наиболее эффективным оказался метод гидроцирконирования-иодирования [54] сопряженного Схема 17 о СООСНз Me ОЗМез 66 диенацетилена 67 (схема 17). ьГ СООСНз СООСНз н" o™s 67 HSnB, 68 PEl 69 Бипростил Енпростил (enprostil) 70 рацемический 4,5-дегидро-РОЕ аналог, разработанный фирмой Syntex и продается в нескольких странах в качестве противоязвенного понижающий относительно препарата. В нем имеется алленовый рацемат Алленовая из и фрагмент, четырех оо-цепь с растворимость. алленового Енпростил [55]. стереоизомеров, состоит из пары диастереоизомеров, которые эпимерны фрагмента феноксигруппой были введены в молекулу для уменьшения метаболизма соединения [56]. Интересно, что любая модификация с одним из фрагментов имеет малый антисекреторный эффект PGE2, в то время как енпростил в 600 раз активнее по желудочной антисекреторности, чем его предшественник [56]. 25 Енпростил был синтезирован [57] из рацемического лактона Кори 71 (схема 18). После введения фенокси ю-цепи по Хорнеру Вадсворту Эммонсу,

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Васиков, Венер Закиевич

выводы

1. В результате исследования реакций (1£,4Л)-1-винил-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она предложены новые синтетические блоки:

- 10-хлорметиленкамфора, образующаяся в ходе обработки Li-енолята базисного енона водным NH4CI;

- высокоактивный акцептор Михаэля - (1 i?,4S)-1 -винил-3 -этоксиоксалил-2-борнен, предназначенный для оптического расщепления рацемических спиртов, меркаптанов и аминов.

2. Обнаружен ряд нетривиальных превращений производных (l<S,4/?)-l-винил-7,7-диметилбицикло[2.2.1 ]гептан-2-она: его оксим и дибромид (аддукт по двойной связи) при выдерживании в системах (CF3C0)20-CF3COOH и МеОН-КОН вовлекаются в реакции фрагментации с образованием соответствующих экзо-алкилиденциклопентановых производных. При этом продукт Бекмановской перегруппировки с аллилтрифторацетатным фрагментом во времени претерпевает необычную перегруппировку, приводя к равновесной смеси двух изомеров с эндо- и экзо-положением двойной связи.

3. Выявлен редкий пример "двойной а-кетольной перегруппировки" (-)-(15',2/?,4/?)-2-ацетил-1 -винил-2-гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1 ]-гептана, протекающий при содействии кислот Льюиса и оснований.

4. В реакции 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с 12 обнаружен факт легкой миграции одной из метоксигрупп в терминальную двойную связь с образованием 2-(3-иодо-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-диона.

5. Конденсацией 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1 -она с генерируемым in situ при -78°С литийпроизводным этилацетата в ТГФ получены 1,2 - аддукты по карбонильной группе -соответствующие цис- и транс-хлортдрины. В целях уточнения стереохимии последние испытаны в реакциях иодциклизации. Из транс-хлоргидрина получено ожидаемое бициклическое соединение, а г/ис-хлоргидрин в результате аномальной декетализации превращается в иодметоксициклопентенон.

6. В подходах к енпростилу конденсацией 7а-диметилтретбутилсилил-бр-[3 а-диметилтретбутилсилил-4(фенокси)бут- 1£-енил]-2-оксабицикло-[3.3.0]октан-3-оном с литийпроизводным тритилового эфира 4-пентин-1-ола и последующими превращениями получены ключевые прекурсоры алленпростаноидов, содержащие в а-цепи фрагменты ацетиленового спирта. Последние испытаны в реакциях алленообразования по Мейерсу (фрагментация ацетиленовых о-нитрофенилсульфанилгидразидов).

7. Исходя из лактондиола Кори синтезирован рацемический сульпростон, установлена температура плавления 123-125°С.

8. На основе 4-оксатрицикло[4.3.0.03'7]нонан-5,9-диона предложена методология выхода к блокам для изо- и нейропростанов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Васиков, Венер Закиевич, 2005 год

1. Nelson N.A. Prostaglandin nomenclature // J.Med.Chem. - 1974. - V. 17. -№9.-P. 911-918.

2. Samuelsson В., Hamberg M. Nomenclature for tromboxanes // Prostaglandins. 1978. - V. 16. - № 6. - P. 857-860,

3. Hamberg M., Samuelsson B. On the mechanism of the biosynthesis of prostaglandins Ej and Fia // J.Biol.Chem. 1967. - V.242. - №.22. -P.5336-5343.

4. Hassid A. Regulation of prostaglandin biosinthesis in cultured cells // Amer.J.Physiol. 1982. - V. 243. - № 5. - P. 205-211.

5. Wolfe L.S. Eicosanoids: prostaglandins, tromboxanes, leukotriens and other derivatives of carbon-20 unsatured fatty acids // J.Neurochemistry. 1982. -V. 38.-№ l.-P. 1-14.

6. Samuelsson B. Von Untersuchungen biochemischer Mechanismmen zu neuen biologischen Mediatoren: Prostaglandinendoperoxide, Tromboxane und Leukotriene // Angew.Chem. 1983. -Bd.95. - S. 854-864.

7. Hemler M.E., Lands W.E.M. Evidense for a peroxide-initiated free radical mechanism of prostaglandin biosynthesis // J.Biol.Chem. 1980. - V.255. -№.13. -P.6253-6261.

8. Egan R.W., Raxton Y., Kuel F.A. Mechanism for irreversible self-deactivation of prostaglandin synthetase // J.Biol.Chem. 1976. - V.251. -№.23. -P.7329-7335.

9. Варфоломеев С.Д., Мевх A.T. Простагландины молекулярные биорегуляторы. - М.: МГУ, 1985. - С.308.

10. Hamberg М., Samuelsson В. Novel biological transformations of 8,11,14 -eicosatrionoic acid // J.Amer.Chem.Soc. 1966. - V.88. - №.10. - P.2349-2350

11. Nugtern D.H., Hazelfof E. Isolation and properties of intermediates in prostaglandin biosynthesis // Biochim.Biophys.Acta. 1973. - V.326. -P.448-461.

12. Hamberg M., Samuelsson B. Detection and isolation of an endoperoxide intermediate in prostaglandin biosynthesis // Proc.Natl. Acad.Sci.Usa. -1973. V.70. - P.899-903.

13. Samuelsson В., Hamberg M., Robinson H.J., Vane J.R. Prostaglandin Synthetase Inhibitors. New York: Raven Press, 1974 - P. 107.

14. Tuvemo Т., Stranberg K., Hamberg M., Samuelsson B. Fornmation and action of prostaglandin endoperoxides in the isolated human umbilical artery // Acta Physiol.Scand. 1976. - V.96. - №.2. - P.145-149

15. Bailey J.M. Prostacyclins, tromboxanes and cardiovascular disease // Trends Biochem.Sci. 1979. - V.4. - №.3. - P.68-71.

16. Hamberg M., Svensson J., Samuelsson B. Tromboxanes: new group of biologically active compound derived from prostaglandin endoperoxides // Proc.Natl. Acad.Sci.Usa. 1975. - V.72. - №.8. - P.2994-2998.

17. Bhagwat S.S.,Hamann P.R., Still W.C., Banting S., Fitzpatrick F.A. Synthesis and structure of the platelet aggregation factor tromboxane A2 // Nature (London). - 1985. - V.315. -P.511.

18. Svensson J., Hamberg M., Samuelsson B. Prostaglandin endoperoxides. IX. Characterization of rabbit aorta contracting substance (RCS) from gunea pig lung and human platelets // Acta Physiol.Scand. 1975. - V.94. - №.2. -P.222-228.

19. Corey E.J., Shibasaki M., Knolle J. Simple, stereocontrolled Synthesis of tromboxane B2 from D-glucose // Tetrahedron Lett. 1977. - №.19. -P.l625-1626.

20. Svensson J., Stranberg K., Tuvemo Т., Hamberg M. Tromboxane A2: effects on airways and vascular smooth muscle // Prostaglandins. 1977. -V. 14.-№3.-P. 425-436.

21. Ferreria S.H., Moncada S., Vane J.R. Indometacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen // Nature (London). New Biol. -1971. - V.231. - № 25. - P.237-239.

22. Kloeze J. Relation between chemical structure and platelet aggregation activity of prostaglandins // Biochim.Biophys.Acta. 1969. - V. 187. - № 3. - P.285-292.

23. Jonson R.A., Morton D.R., Kinner L.H.,Gorman R.R., McGuire J.R., Sun F.F., Whittaker N., Bunting S., Solomon J.A., Moncada S., Vane J.R. The chemical structure of prostaglandin X (prostacyclin) // Prostaglandins. -1976. V. 12. - № 6. - P. 915-928.

24. Jonson R.A., Lincoln F.H., Nidy E.G., Schneider W.P., Thompson J.L., Axen U.F. Synthesis and characterization of prostacyclin, 6-keto prostaglandin Fia, prostaglandin Ib and prostaglandin I3 // J.Amer.Chem.Soc. 1978. - V.100. - №.24. - P.7690-7705.

25. Vane J.R., Bergstrom S. Prostacyclin // New York: Raven Press, 1979. -P.453.

26. Honn K.V., Cicone B.,Skoff A. Prostacyclin: A potent antimetastric agent // Science. -1981.-V.212.-P.1270-1272.

27. Samuelsson В., Grandstrom E., Green K., Hamberg M. Metabolism of prostaglandins // Prostaglandins. New York: N.Y.Acad.Sci., 1971. -P.138.

28. Hamberg M., Samuelsson B. Metabolism of prostaglandins Ef and E2 in man//J.Biol.Chem. 1971. - V.246. -№.22. -P.6713-6721.

29. Grandstrom E. Metabolism of prostaglandin F2 in guinea-pig lung // Europ.J.Bichem. 1971. - V.20. - P.451-458.

30. Grandstrom E., Kindelahi H. Circulating and urinary metabolites of PGE2 and PGF2a // Prostaglandins. 1984. - V.27. - №.27. - P.350-352.

31. Collins P.W., Djuric W.S. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs // Chem.Rev. 1993. - V.93. - № 4. - P. 15331584.

32. Yankee E.W., Axen U., Bundy G.L. Total synthesis of 15-methylprostaglandine // J.Amer.Chem.Soc. 1974. - V.96. - №.18. -P.5865.

33. Bindra J.S., Bindra R. Prostaglandin Synthesis // New York: Academic Press.-1977.-P. 187.

34. Collins R.W. Misoprostol: discovery, development and clinical applications // Med.Res.Rev. 1990. - V.10. - P. 149.

35. Collins R.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., Pappo R. Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E analogues // J.Med.Chem. 1977. - V.20. - P. 1152

36. Noyori R., Suzuki M. Prostaglandin-Syntesen durch Dreicomponenten-Kupling // Angew. Chem., Int.Ed.Engl. 1984. - V.23. - P.847

37. Collins R.W., Dajani E.Z., Pappo R., Gasiecki A.F., Bianchi R.G., Woods E.M. Synthesis and gastric antisecretory properties of 4,5-unsatured derivates of 15-deoxy-16-hydroxy-16-methylprostaglandin Ei // J.Med.Chem. 1983. - V.26. - P.786.

38. Dygos J.H., Adamek J.P., Babiak K.A., Behling J.R., Medich J.R., Ng J.S., Wieczorek J.J. An efficicient synthesis of the antisecretory prostaglandin enisoprost // J.Org.Chem. 1991. - V.56. - P.2549.

39. Lipshutz B.H., Ellsworth E.L. Hydrozirconation-transmetalation. A mild, direct route to higher order vinile cuprates from monosubstituted acetylenes // J.Amer.Chem.Soc. 1990. - V.l 12. - №.10. - P.7440.

40. Patent 4112225 (1974) U.S. Holland G.W., Jernow J.L., Rosen P. Cyclopentane derivatives; prostaglandins // C.A. 1975. - V.83: - 146500x.

41. Patent 153689 (1985) Eur.Pat.Appl.EP. Coffen D.L., Manchand P.S., Truesdale L.K. Prostaglandin intermediates // C.A. 1986. - V.l04: -186231v.

42. Burton G. Antiulcer, prostaglandin // Pharmoprojects. 1983. - P.4.

43. Drugs Furure. 1986. - P.660.

44. Drugs Furure. 1986. - P. 1101.

45. Bartmann W., Beck G., Jahne G., Lerch U., Wess G. Synthese eines biological aktiven analoons des Prostaglandins E2 (Racemated reine Enantiomere) // Liebigs Ann.Chem. 1987. - Heft 4. - S.321-326.

46. Res Disci. 1985. V.256. - P.400-401 // C.A. - 1986. - V.l04. - 224747c.

47. Petrillo M., Lazzaroni M., Fuccella L., Sassella D., Porro G.B. Effect of nifedipine on gastric acid secretion and gastrin release in man // Hepatogastroenterol. 1987. - V.34. - P.l 17.

48. Guzzi U., Ciabatti R., Padova G., Battagila F., Cellentani M., Depaoli A., Galliani G., Schiatti P., Spina G. Structure-activity studies of 16-methoxy-16-methyl prostaglandins // J.Med.Chem. 1986. - V.29. - P. 1826.

49. Kolb M., Van Hijfte L., Ireland R.E. A higly convergent synthesis of mexiprostol: 16(R)-16-methyl PGEi methyl ester // Tetrahedron Lett. -1988. V.29. - № 50. - P.6769-6772.

50. Beeley N.R.A., Peel R., Sutherland J.K. Synthesis of PGE2a and cloprostenol // Tetrahedron. 1981. - V.9. - P.411.

51. Kern J.R., Lokensgard D.M., Manes L.V., Matsuo M.,Nakamura K.J. Separation of the sterioisomers of the an allenic E-type prostaglandin // Chromatography. 1988. - V.450. - P.233.

52. Carpio H., Cooper G.F., Edvards J.A., Fried J.H., Garay G.P., Guzman A., Mendez J.A., Muchowski J.M., Rozkowski A.P., Van Horn A.R., Wren D. 16 phenoxy-omega-tetranor-prostaglandin E analogs // Prostaglandins. -1987.-V.33.-P.169.

53. Pike J.E., Morton D.R. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research // New York: Raven Press, 1985. V.14 - P.453.

54. Patterson J.W. Synthesis of prostaglandins by conjugative addition and alkilation of a directed enolate ion. 4,5-allenyl prostaglandins // J.Org.Chem. 1990. - V.55. - № 20. - P.5528-5530.

55. Patent 160495 (1985). Eur.Pat.Appl.EP. Collington E.V., Finish H., Judd D.B. Cyclopentyl ethers // C.A. 1986. - V.104: - 207035b.

56. Cholerton I.J., Collington E.V., Finish H., Williams D. Asymmetric induction in the 2+2. cycloaddition of a keteniminium salt: an approach to chiral 13-oxaprostanoids // Tetrahedron Lett. 1988. - V.29. - P.3369.

57. Mjalli A.M.M, Roberts S.M. Synthesis of some 13-oxaprostanoids // J.Chem.Soc. Perkin Trans I. 1989. - №11. - P.2105-2106.

58. Suga H., Konishi Y., Wakatsuka H., Miyake H., Kori S., Hayashi M. Synthesis of 16,16-dimethyl-trans-A2-PGEi ester // Prostaglandines. 1978. -V.15.-P.907.

59. Aristoff P.A., Johnson P.D., Harrison A.W. Synthesis of nine-substituted carbacyclin analogues // J.Org.Chem. 1983. - V.48. - P.5341.

60. Bygdeman M., Christensen N.J., Green K., Zheng S., Lundstrom V. Termination of early pregnancy // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 1983. -V.113. -P.125-129.

61. Marrs R.P., Brenner P.F., Roy S., Mishell D.R. Termination of early gestation with (15S)-15-metil prostaglandin F2a methyl ester vaginal suppositories // Contraception. 1981. - V.24. - P.617-624.

62. Kimball F.A., Bundy G.L., Robert A., Weeks J.R. Synthesis and biological properties of 9-deoxo-16,16-dimethyl-9-methelene PGE2 // Prostaglandins. -1979.-V.17.-P.657.

63. Crossely N.S. Prostaglandins // Chem.Ind. 1976. - P.334-336.

64. Hayashi M., Arai Y., Wakatsuka H., Kawamura M., Konishi Y., Tsuda Т., Matsumota K. Prostaglandin analogues prossessing antinidatory effects. 2. Modification of the a-chain // J.Med.Chem. 1980. - V.23. - P.525-535.

65. Brockwell M.A., Caldwell A.G., Whittaker N., Begley M.J. Heterocyclic prostaglandin analogues. 3. The relationship of configuration to biological activity for some hydantoin prostaglandin analogues // J.Chem.Soc. Perkin I. -1981. -P.706-711.

66. Kiefer B.L., Roser J.F., Hoffman L.S., Evans J.W. Progesterone and luteinizing hormone concentrations following prostalene treatment during prolonged corpus luteum function in mares. // Am.Soc.Anim.Sci. West.Sect.- 1979. V.32. - P.260-263.

67. Koch H. Drug for veterinary use: luprostiol // Drug Today. 1982. - V.18.- P.454-459.

68. Scuballa W., Raduchel В., Loge O., Elger W.,Vorbruggen H. 15,15-Ketals ф of natural prostaglandins and prostaglandin analogues: synthesis andbiological activities. J.Med.Chem. 1978. - V.21. - P.443-447.

69. Glatzel P., Lahlou-Kassi A., Stolla R., Leidl W. Versuch zur Zyklussynchronisation einer Milchrinderherde in Marokko mit dem PGF2a. Analog Illiren // Tieraerztl. Umschau. 1979. - V. 34. - P. 752-758.

70. Patent 4035415 (1974) U.S. Condolfi C., Pellergata R., Caserani R., Usardi M.M. co-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandins // C.A. 1976. -V.85. - 77748n.

71. Vickery B.H., McRae G.I., Kent J.S., Tomlinson R.V. Manipulation of g duration of action of a synthetic prostaglandin analogue (TPT) assessed inthe pregnant beagle bitch // Prostaglandins Med. 1980. - V.5. - P.93-100.

72. Herschler R.C. Estrus Synchronization and conception rates in beef heifers using fenprostalene in both single- and double-injection programs // Agri.Pract. 1983. - V.4. - P.28-31.

73. Johnson D.M., Taylor W.F., Thomson G.F., Pritchard R.A. Degradation of fenprostalene in aqueous solution // J.Farm.Sci. 1983. - V.72. - P.946-948.

74. Jackon R.T., Birnbaum J.E. A comparasion of a synthetic prostaglandin and xylometazoline hydrochloride as nasal decongestants // Otolaringol.Head

75. Neck Surg. 1982. - V.90. - P.595-597.

76. Patent 3985791 (1977) U.S. Muchowski J.M., Fried J.H 16-phenoxy and 16-substituted phenoxyprostatreonoic acid derivates // C.A. 1977. - V.86. -43281k.

77. Fischer N., Opitz G. Org.Synth // Willey: New York 1973. - V.5. - P.877.

78. Paquette L.A., Zhao M. Enantiospecific total synthesis of natural (+)-taxusin. 2. Functionalization of the A-ring and arrival og the target // J.Am.Chem.Soc. 1998. - V.120. -№21. -P.5213-5226.

79. Востриков H.C., Абутков A.B., Спирихин Л.В., Фатыхов А.А., Мифтахов М.С. Синтетические подходы к гомохиральным бицикло5.2.1.деканам на основе d-камфоры // Изв.АН. Сер.хим. — 2001. № 4. - С.628.

80. Kokke W.C., Varkevisser F.A. Synthesis of (\R)-1-D. a-fenchoacamphonequinone// J.Org.Chem. - 1974. -V.39. - № 12. - P. 16531654.

81. Haslanger M.F., Heikes J. An efficient preparation of 1-ketopinic acid chloride by ozonolysis of 10-chlorocamfor-10-sulfine // Synthesis. 1981. -№ 10. - P.801-802.

82. Money T. Camphor a chiral stating material in natural product synthesis // Natural Product Reports. 1985. - V.2. - P.253.

83. Davis F.A. Chemistry of oxaziridines. 18. Synthesis and enantioselective oxidations of the (8,8-dihalocamphoryl)-sulfonyl.-oxaziridines // J.Org.Chem. 1992. - V. 57. - № 26. - P.7274-7285.

84. Kiegel K., Prokopowich P., Jurczak J. Diastereoselective addition of allyltrimethylsilane to N-glyoxyloyl-(2R)-bornane-10,2-sultam. A new synthesis of (S>l,2-pentanediol // Synth.Commun. 1999. - V.29. -P.3999-4005.

85. Halterman R.L., Tretyakov A. Synthesis of camphor-derived chiral cyclopentadienes via the Nazarov cyclization: preparation of chiral bis9cyclopentadienyl)zirconium and -titanium dichlorides // Tetrahedron. -1995. V.51. -№ 15. -P.4371.

86. Saito Т., Akiba D., Sakairi M., Kanazawa S. Preparation of a novel, camphor-derived sulfide and its evaluation as a chiral auxiliary mediator in asymmetric epoxidation via the Corey-Chaykovsky reaction // Tetr.Lett. -2001. V.42. - P.57-59.

87. Востриков Н.С., Абутков А.В., Мифтахов М.С. Новые С(3),С(10)-функционализированные производные камфоры // ЖОрХ. 2001. -Т.37. - Вып.1. - С.32.

88. Востриков Н.С., Абутков А.В., Васиков В.З., Спирихин Л.В., М.С.Мифтахов. Вицинальные ди- и окси(метокси)бромиды из (1/?, 4R)~ 1-винил-7,7-диметилнорборнан-2-она. Аспекты регио- и стереоселективности. // ЖОрХ. 2002. - Т.38(5). - С.695.

89. Grob С.А., Shiess P.W. Die heterolische fragmentierung als Reactionstypus inder organischen chemie // Angew.Chem. 1967. -Bd.79. -H.l. - S.l-14.

90. Grob C.A. Mechanismen und stereochemie der heterolytischen fragmentierung // Angew. Chem. 1969. - Bd.81. - H.15. - S.543-554.

91. Mukaiyama Т., Murakami M. Cross-coupling reactions based an acetals // Synthesis. 1987. -N.12. -P.1043-1054.

92. Исмаилов C.A. Новый одностадийный путь к синтезу полизамещенных циклопент-2-еновпривзаимодействии 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена с анионами аллилатного типа // ЖОрХ. 1989. - Т.25. - Вып.Ю. - С.2238-2240.

93. Cardillo G., Orena М. Stereocontrolled cyclofunctionalizations of double bonds through heterocyclic // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - N.10. -P.3321-3408.

94. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Востриков H.C., Спирихин JT.В., Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой RuCl3-NaI04 // Изв.АН. Сер. хим. 1996. - №12. - С.2961-2963.

95. Пат. 4178457 США (1980). Van Horn A.R., Garay G., Edwards J.A. (dl)-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-9-ketoprostatreonoic acid derivates // C.A. 1981. - V.92. - 146339 p.

96. Пат. 4689419 США (1987). Collins P.W., Weiter R.M. Preparation of intermediates useful in the process for producing 16-phenoxy- and 16substituted phenoxy-9-oxo-prostatrionoic acid derivatives I I C.A. 1988. -V.108. — 5778k

97. Pike J.E., Morton D.R. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research // Raven Press. New York. 1985. - V. 14. - P.263.

98. Myers A.G., Zheng B. New and stereospecific synthesis of aliens in a single step from propargylic alcohols // J.Am.Chem.Soc. 1996. - V.118. № 18. - P.4492.

99. Востриков H.C., Васиков B.3., Данилов B.T., Мифтахов М.С. Рацемический сульпростон // ЖОрХ. 2004. - Т.40. - С. 1421.

100. Mitsunobu О. // Synthesis. 1981. - V. 1. - Р. 1.

101. Lin С.Н., Alexander D.L. Synthesis of 4,4,5,5-tetradehydro and cis-4,5-didehydro prostacyclin analogues // J.Org.Chem. 1982. - V.47. - №4. -P.615-620.

102. Luche J.-L. Equilibrium geometry of trimethulenmethane and the absence of an adjacent secondary minimum on the triplet potential energy surface // J.Am.Chem.Soc. 1978. - V.100. №7 - P.2227.

103. Wahlstorm I.L., Ronald R.C. Detritylation of ethers using iodine-alcohol reagents: an acid-catalyzed reaction // J.Org.Chem. 1998. - V.63.17. — P.6021-6022.

104. Vadav J.S., Subba B.V. A mild and selective cleavage of tritil esters by CBr4-MeOH // Carbohydr.Res. 2000. V.329. - P.885.

105. Kocienski Ph.J. Protecting Groups // Thieme. Stuttgart. NewYork. — 1994.-P.54.

106. Carlock J. Т., Mack M.P. A mild qantitive method for the synthesis of a variety of heterocyclic systems // Tetrahedron Lett. 1978. - V.39. — № 52.-P.5153-5156.

107. Thiery J.-Ch., Frechou C., Demailly G. Reduction du dimethyl-(diazomethyl)-phosphonate sur des glucides reducteurs: synthese de glyca-1-ynitols // Tetrahedron Lett. 2000. V.41. - P.6337.

108. Bygdeman М., Chistensen N.J. The effect of prostaglandins an the byconversion of arachidonic acid in cervical tissue in early human pregnancy // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 1983. - V.62. P.535.

109. Corrado F., Anna R.D., Cannato M.L. Rupture of the cervix in a sulprostone induced abortion in the second trimester // Arch.Gynecol.Obstet. -2000.-V.264.-P.162.

110. Negishi M., Harazono A., Sugimoto Y., Hazato A; Kurozumi S; Ichikawa A. TEI-3356, a highly selective agonist for the prostaglandin EP3 receptor // Prostaglandins. 1994. - V.48. - P.275-283.

111. Maijon A.B., Nicolette G., Scherjon S.A., Kanhai H.H.H. Low dose sulprostone for termination of second and third trimester pregnancies // Eur.Journal Obstet.Gynecol. Repr.Biology. 2001. - V.99. - P.244-248.

112. Corey E.J., Albonico S.M., Koelliker.U., Schaaf Т.К., Varma R.K. New reagents for stereoselective carbonyl reduction. An improved synthetic route to the primary prostaglandins // J.Am.Chem.Soc. 1971. - V.93. № 6. -P.1491.

113. Пат. 4024179 США (1977). Bindra J.S., Johnson M.R. Derivatives of prostaglandin analogs // C.A. 1977. - V.81. - 49330u.

114. Collington E.W., Wallis С.J., Waterhouse I. A novel synthesis of (±) prostaglandin D2 // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24. - N. 30. - P.3125-3128.