Неходжкинские лимфомы у пожилых (клинико-иммунологические характеристики). тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Тимофеева, Ольга Львовна

• Тимофеева, Ольга Львовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимофеева, Ольга Львовна

Список сокращений 3

Введение 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 39

ГЛАВА 3. МОРФОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И 58-134 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НХЛ У ПОЖИЛЫХ.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ НЕПОСРЕДСТВЕННОЙ 135-155 ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ I ЛИНИИ

ГЛАВА 5. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ И ОСЛОЖНЕНИЯ 156-174 ХИМИОТЕРАПИИ I ЛИНИИ

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ I ЛИНИИ 175-229 ХИМИОТЕРАПИИ - ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неходжкинские лимфомы у пожилых (клинико-иммунологические характеристики).»

Актуальность работы.

Неходжкинские лимфомы — это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, различающихся между собой по клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим признакам. В структуре всех регистрируемых злокачественных опухолей неходжкинские лимфомы составляют 3,1% [Давыдов М.И., 2009]. Последние двадцать лет прослеживается выраженная тенденция к росту заболеваемости HXJI, приблизительно, на 3-4% в год в России [4, 84, 124, 7, 83, 75]. Особое внимание обращает на себя зависимость темпа роста от возраста: повышение уровня заболеваемости HXJI с 0,7 случаев у детей до 20 случаев у пожилых на 100000 населения в год [121].

Среди неходжкинских лимфом особую группу представляют неходжкинские лимфомы у пожилых. Уровень заболеваемости НХЛ в возрасте 15-20 лет более чем в 10 раз ниже по сравнению с таковым в возрасте старше 75| лет (эта особенность характерна для обоих полов) [16]. В соответствии с решением Европейского регионального бюро ВОЗ к пожилым относятся люди в возрасте 60-75 лет.

В нашу работу мы включили больных 60 лет и старше в соответствии с существующим в англоязычной литературе термином «elderly» (пожилые), под которым объединены все больные от 60 лет и старше.

Среди всех случаев впервые выявленных НХЛ более половины диагностируются у больных в возрасте старше 60 лет. По данным различных авторов у пациентов в возрасте старше 60 встречаются все варианты неходжкинских лимфом [77].

Развитие различных методов иммунологической диагностики позволило с высокой точностью определять вариант лимфопролиферации по небольшому объему опухолевой ткани или на основании исследования крови, экссудата или транссудата. Эти возможности метода особенно важны при постановке диагноза у пожилых больных, поскольку в большинстве случаев они имеют различную и нередко сочетанную соматическую патологию, ограничивающую использование инвазивных, а в ряде случаев и неиназивных методов исследования.

Другим аспектом особого внимания к пожилым больным HXJI является определение тактики лечения. На выбор терапевтического подхода влияет не только морфоиммунологический вариант HXJI, но и наличие сопутствующей соматической патологии, ранее перенесенные заболевания, принимаемые постоянно препараты для коррекции хронической патологии, когнитивный статус больного. Следует отметить, что токсические осложнения лекарственной, в частности, противоопухолевой терапии чаще встречаются у больных пожилого возраста. Это обусловлено не только имеющейся соматической патологией, но и прогрессивным полиорганным снижением функциональных резервов организма с соответствующим снижением толерантности к химиотерапии [34].

Всестороннее изучение больных в возрасте старше 60 лет показывает, что это достаточно неоднородная группа и больные значительно различаются по физическому, психическому и интеллектуальному статусу. Возрастные изменения индивидуальны. Все вышеперечисленное не имеет четкой связи с хронологическим возрастом, а соответственно при выборе тактики лечения более актуален биологический возраст, точно отражающий особенности организма пациента. Для решения вопроса о тактике лечения необходимо определить агрессивность HXJI, и способность больного перенести химиотерапию; прогнозировать соотношение вреда и пользы противоопухолевой терапии у конкретного больного [2]. В современной литературе нет единых стандартизованных критериев отбора пожилых больных для выбора варианта химиотерапии. Гериатрические шкалы не учитывают особенности прогностических шкал HXJI и наоборот. Попыткой решить эту проблему является геронтологическая онкологическая программа, инициированная Bulducci L. и Extermann М. [34], которая подтвердила, что гериатрические синдромы, в большинстве своем, свидетельствуют об истощении функциональных резервов организма и нередко могут являться противопоказанием для химиотерапии.

Таким образом, проведение лекарственного лечения, а особенно адекватной химиотерапии у пожилого контингента больных не всегда возможно и может приводить к развитию серьезных осложнений, препятствующих дальнейшему противоопухолевому лечению. Выбор оптимального режима противоопухолевой терапии, равно как и его объем и длительность проведения, до сих пор остаются недостаточно разработанной клинической проблемой.

В связи с продолжающимся ростом заболеваемости HXJI и «старением» населения земного шара изучение клинико-морфоиммунологических особенностей различных вариантов неходжкинских лимфом у больных пожилого возраста является актуальной задачей, представляет не только научный интерес, но и важное практическое значение.

Цель исследования - определение структуры, клинических и иммунологических особенностей неходжкинских лимфом у лиц пожилого возраста.

Задачи исследования.

1. Определение частоты встречаемости различных морфо-иммунологических вариантов неходжкинских лимфом у пожилых.

2. Изучение особенностей клинических проявлений различных морфо-иммунологических вариантов лимфом у пожилых.

3. Установление особенностей иммунологических характеристик опухоли при различных вариантах неходжкинских лимфом у пожилых.

4. Анализ эффективности и переносимости терапии первой линии на основании изучения непосредственных и отдаленных результатов лечения и токсичности у пожилых больных HXJI.

Научная новизна.

Впервые в России представлено многоцентровое нерандомизированное исследование клинико-иммунологических особенностей неходжкинских лимфом у больных пожилого возраста на большом клиническом материале (169 человек). Установлена частота встречаемости различных морфоиммунологических подвариантов лимфом и их клинические особенности у лиц пожилого возраста. Выявлены иммунологические особенности В-клеточных HXJT у пожилых. Установлено, что адекватная терапия с использованием стандартных или модифицированных в соответствии с переносимостью схем являются высокоэффективными у пожилых больных.

Анализ токсических повреждений химиотерапии продемонстрировал, что структура их разнообразна, но частота невелика, а степень выраженности позволяют проводить адекватное программное лечение при соблюдении современной сопроводительной терапии.

Практическая значимость.

Определена важность комплексного обследования для диагностики различных вариантов Т- и В-клеточных вариантов HXJI. У пожилых больных показаны особенности клинического течения НХЛ в зависимости от морфоиммунологических характеристик опухоли. При решении вопроса о тактике лечения под адекватной лекарственной терапией у пожилых следует понимать либо стандартную полихимиотерапию, проведение которой не ограничено у данного больного соматическим статусом, либо тот вид лечения, применение которого будет иметь максимальный противоопухолевый эффект и минимальные токсические осложнения. План обследования должен составляться с учетом выявленной соматической патологии. Для снижения риска токсичности химиотерапии необходима современная, полноценная сопроводительная терапия, которая у пожилых больных значительно улучшает ее переносимость.

Показано, что выбор тактики лечения HXJI у пожилых не должен основываться только на общепринятых онкогематологических стандартах. Для определения резервных возможностей организма особое значение у пожилых больных имеет общее состояние, которое недостаточно полноценно определяется при использовании стандартных для онкологии шкал Карновского и ECOG; необходимо учитывать разработанные гериатрические критерии.

Положения, выносимые на защиту

1. Спектр неходжкинских лимфом у пожилых больных разнообразен: превалируют В-клеточные лимфомы (диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная). Казуистически редким подвариантом HXJI является лимфома Беркитта.

2. Преобладающим иммуноподвариантом диффузной В-крупноклеточной лимфомы, на основании экспрессии CD 10, является АВС-тип, специфической особенностью которого у пожилых является частое отсутствие HLA-DR. Фолликулярная лимфома представлена I — II цитологическим типом.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тимофеева, Ольга Львовна

выводы.

1. Неходжкинские лимфомы у пожилых являются гетерогенными по морфоиммунологическим и клиническим характеристикам: в возрасте 60 лет и старше встречаются все морфоиимунологические подварианты НХЛ: превалируют В-клеточные лимфомы (91,1%) - диффузная В-крупноклеточная лимфома - 38,5%, фолликулярная 23% и лимфомы маргинальной зоны - 19% ( из них MALT-омы - 16%). Казуистически редким подвариантом НХЛ является лимфома Беркитта - 1,2%.

2. Наиболее распространенные морфоиммунологические варианты В-клеточных лимфом (диффузная В-крупноклеточная, фолликулярная) гетерогенны по иммунологическому фенотипу. Преобладающим вариантом ДВКЛ является ABC-тип, специфической особенностью которого у пожилых является частое отсутствие HLA-DR, ассоциированное с неблагоприятными прогностическими параметрами. Фолликулярная лимфома представлена I-II цитологическим типом; гетерогенность фолликулярной лимфомы по экспрессии НАД-рибозил циклазы (CD38) не имеет прогностического значения.

3. Т-клеточные лимфомы у пожилых встречались редко - диагностированы только у 8,9% и представлены всеми морфоиммунологическими вариантами: крупноклеточная анапластическая лимфома (ALK+), ангиоиммунобластная, лимфома Леннерта, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома (назальный тип), периферическая неспецифицированная Т-клеточная лимфома, Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (Т-БГЛ).

4. Клиническими особенностями НХЛ у пожилых являются ранняя диссеминация процесса (III-IV стадии — 60,9%) и наличие различных вариантов экстранодальных проявлений (69,8%) при всех вариантах НХЛ.

5. Биологический возраст и пол у пожилых больных не являются самостоятельными неблагоприятными прогностическими факторами. Основополагающим в определении прогноза и выборе лечебной тактики является физиологическое состояние организма пациента, часто обусловленное не только опухолевым процессом, но и, в большей степени, соматической патологией. Своевременное выявление сопутствующих заболеваний и осуществление интенсивной симптоматической терапии обеспечило проведение адекватного лекарственного лечения у 54% больных, причем 34% случаев - в амбулаторных условиях.

6. Адекватная терапия с использованием стандартных или модифицированных в соответствии с переносимостью схем является высоко эффективной у пожилых больных: общий эффект — 80% с достижением полных ремиссий у 46%. Эффективная терапия обеспечивает обнадеживающие отдаленные результаты у пожилых больных НХЛ: 5-летняя общая выживаемость равна 38%, а семилетняя безрецидивная выживаемость составляет 28%.

7. Переносимость терапии при условиях адекватного симптоматического лечения удовлетворительная, кардиотоксичность редка (9,7%), гематологическая токсичность встречается в 2/Знаблюдений (68,5%), но в более чем в половине (58%) не превышает II степени; инфекционные осложнения встречались только в 6% случаев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неходжкинские лимфомы - один из наиболее частых вариантов гемобластозов у взрослых. В России неходжкинские лимфомы составляют 3,1% от всех злокачественных опухолей, в 2007 году выявлено 6710 новых случаев заболевания [4]. Учитывая общую тенденцию к старению населения и все большее увеличение процента людей пожилого и старческого возраста (особенно в экономически развитых странах), основную часть больных НХЛ составляют лица пожилого возраста [15]. Даже сами по себе (без учета проявлений НХЛ) больные пожилого возраста представляют собой достаточно неоднородную группу и значительно различаются по физическому, психическому и интеллектуальному статусу. Возрастные изменения индивидуальны, однако клинические проявления старения, как правило, наблюдаются после 70 лет.

Во многом именно в связи с этим, вопрос о выборе тактики ведения пожилых больных НХЛ в настоящее время остается нерешенным.

В нашем исследовании были проанализированы исходные характеристики и течение заболевания 169 пожилых больных НХЛ за период с 1997 года по 2005 год (медиана наблюдения составила 13 месяцев с колебаниями от 0,5 до 106,7 мес.).

Все больные находились в возрасте 60 - 86 лет, составляя в среднем 69,4 ± 1,52 лет. Медиана - 68 лет. Соотношение мужчин и женщин было равным (41,9% и 58,1%).

По морфоиммунологическим характеристикам опухолевого процесса больные были неоднородны. Для уточнения иммуноподварианта НХЛ использовались следующие моноклональные антитела: общелейкоцитарные (CD45), маркеры клеток-предшественников (CD34, TDT), Т-клеточные антигены (CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), В-клеточные маркеры (CD10,

CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD37), гистиоцитарные антигены (CD163), активационные антигены (CD30, CD38), дополнительные (HLA-DR).

Среди пожилых пациентов выявлено значимо большее количество больных В-клеточными лимфомами - 154 больных (9.1,8%) в сравнении с Т-клеточными (8,2%).

Встречаемость индолентных и агрессивных лимфом была практически равной (44,3% и 55,7%, соответственно). Однако, при более детальном рассмотрении, очевидно, что, если в возрасте 70 лет и старше, индолентные и агрессивные НХЛ встречались практически одинаково часто (47% и 35%, соответственно), то в возрасте 60-69 лет несколько чаще выявлялись агрессивные опухоли — в 55 (58%) случаях, а индолентные составили 40 (42%) больных.

Средний возраст и медиана возраста незначительно варьировали у больных с разными морфоиммунологическими вариантами НХЛ: так, при фолликулярной, маргинальной нодальной лимфомах и лимфоме зоны мантии средний возраст и его медиана находились в промежутке 70-75 лет (71 и 72 года, 71,4 и 72 года, 74,4 и 73 года, соответственно); для лимфомы из малых лимфоцитов, MALT-ом и Т-клеточных лимфом средний возраст и его медиана составили 68,8 лет и 62 лет, 68,5 лет и 67лет, 68 лет и 65 лет, соответственно. В случае же с диффузной В-крупноклеточной лимфомой средний возраст равнялся 68,3 годам, а медиана - 75 годам. Полученные нами данные подтверждают актуальность избранной темы исследования, т.к. по литературным данным при большинстве морфоиммунологических вариантов НХЛ средний возраст больных превышает 60 лет (табл.№72).

Исключением является лимфома Беркитта: в обобщающих публикациях средний возраст этих больных — 30 лет, в нашей же работе описаны 2 случая лимфомы Беркитта у больных 65 и 67 лет, что является подтверждением возможности развития у пожилых данного морфоиммунологического варианта НХЛ.

Средний возраст и медиана при различных вариантах НХЛ у пожилых

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимофеева, Ольга Львовна, 2010 год

1. Бабичева Л.Г. Значение прогностических факторов при лечении больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой антрациклинсодержащими режимами химиотерапии. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2005г.

2. Бесова Н.С. Возможности химиотерапии у пожилых больных. Журн. Трудный пациент. Онкология. 2006 №11

3. Волкова М.А., Поддубная И.В. Заведос (идарубицин) в лечении гемобластозов. М 2002: стр 72-82.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные образования в России и странах СНГ в 2007 году. М., 2009

5. Давыдов М.И., Демидов Л.В. Основы современной онкологии. М -2002г: стр 170-82.

6. Дильман В.М., Михельсон В.М., Наследственная предрасположенность к раку у человека. Общая онкология: руководство для врачей / Под ред. Н.П. Напалкова. Л:. Медицина. 1989.С.143-156. (1)

7. Круглова Г.В., Финогенова И.А. // Новое в онкологии. Сборник научных трудов // 2-ой выпуск, Воронеж, 1997, 6-11.

8. Левченко К.Ф. Особенности факторов риска развития первично-множественного базально-клеточного рака кожи// Вестник РГМУ. 2007. №2 С. 23

9. Лернер М.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли с поражением сосудистой оболочки глаз (обзор литературы)// Современная онкология. 2003. Т. 5, №1. С. 27-29.

10. Москаленко О.А., Поддубная И.В. Османов Д.Ш. и др. Первичные MALT-лимфомы желудка у больных пожилого возраста. Современная онкология. 2001. Т. 3, №4. С. 146-151.

11. Новые подходы к терапии неходжкинских лимфом. Заведос ( идарубицин), под редакцией Ф. Кабаннилас, JI. Линч. М 1998; стр 26.

12. Пасечник Д.Г. Непомнящая Е.М. Первично-множественные опухоли с поражением почек // Вопросы онкологии. 2003. Т. 49. №1 С. 116-118.

13. Первично-множественные злокачественные опухоли: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. М.: Медицина, 2000. С. 7.

14. Поддубная И. В., Москаленко О.А., Балакирева Ю.Н. Неходжкинские лимфомы маргинальной зоны. Современная онкология 2006. Т.8 №1 С.8- 13.

15. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. Клиническая онкогематология под ред. Волковой М.А. М — 2007; гл 35: стр 724-770.

16. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы. Клиническая онкогематология под ред. Волковой М.А. М — 2001; гл. 23: стр. 336-375

17. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах. Современная онкология / 2002; №1; том 4 онкологической энциклопедии: стр 3-7.

18. Поддубная И.В., Османов Д.Ш., Курильников А .Я. Мабтера в терапии неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности: схема R-СНОР. Современная онкология, экстра-выпуск по материалам журнала за 1999-2002гг. 2003; стр 13.

19. Птушкин В.В. Особенности лечения агрессивных НХЛ у пожилых пациентов. Современная онкология , экстра-выпуск по материалам журнала за 1999-2002. 2003: стр 5-6.

20. Справочник по онкологии. Под ред. Н.Н. Трапезникова, И.В.Поддубной. М. Медицина, 1996. С. 150-152.

21. Тупицын Н.Н. и др. Экстравыпуск / Современная онкология. 2002. С. 412.

22. Aapro MS. Using Cytotoxic Chemotherapy Agents in the Elderly. AS CO, Educational Book, 1999:341-345.

23. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling Nature403(6769),503-511 (2000),

24. Anderson T, Chabner BA, Young RC et al. Malignant lymphoma. I. The histology and staging of 473 patients at the National Cancer Institute. Cancer 1982; 50: 2699-2707.

25. Anderson Т., Bender R.A., Fisher R.I. et al. // Combination chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma: results of long-term follow-up. // Cancer Treat. Rep., 1977,61, 1057-1066.

26. Anon. // A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The non-Hodgkin's lymphoma Classification Project. //Blood, 1997, 89, 3909-3918.

27. Ansell S. M., Falkson G., van der Merwe R., Uys A. Chronological age is multifactorial prognostic variable in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Ann. Oncol. -1992; 3: 45-50.,

28. Aosaza K., Ohsawa M., Soma T. et al. // J. clin. Oncol. 1990 - Vol. 20. -P. 380.

29. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N.Engl. J. Med.-1993; 329: 987.

30. Armitage J.O., Potter JF. Aggressive chemotherapy for diffuse histiocytic lymphoma in the elderly: increased complications with advancing age. J Am Geriatr Soc. 1984; Apr; 32(4):269-73.

31. Armitege J.O. Weisenburger D.D.J. // Clin. Oncol.J.- 1998-Vol. 16 P.-2780-2795

32. Aviles A., Duque G. Leukemia and Lymphoma, 1996; 20(5-6): 495-499., 10260

33. Balducci L. The geriartric patientrequal benefit from equal treatment // Cancer Control. 2001; 8(2s):l-25.

34. Balducci L, Extrmann M. Management of cancer in older person: practical approach // One. 2000; 5(3):224-237.

35. Balducci L. Management of cancer in the elderly. Oncology (Willinston Park). 2006 Feb;20(2): 135-143

36. Balducci L, Parker M., Sexton W., et al. Pharmacology of antineoplastic agent in the elderly patient. Semin Oncol 1989; 16:76-84;

37. Berger F., Felman P., Thieblemant C., et al. // Blood. 2000 - Vol. 95.- P. -1950-1956.

38. Bernard S.M., Cartwright R.A., Bird C.C., et al. Leuk Res 1984; 8 : 681.

39. Bloom K., Bini R., Williams C., et al // Cancer 1978.- Vol. 41.- P.1265

40. Bonadonna G, Rossi A, Valagussa P. Adjuvant CMF chemotherapy in operable breast cancer: ten years later Lancet. 1985 Apr 27;l(8435):976-7.

41. Cameron D.A., Leonard R.C., Prescott R.J. // Identification of prognostic groups in follicular lymphoma. // Leuk. Lymphoma, 1993, 10, 89.

42. Carbone A, Tirelli U, Volpe R, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in the elderly. A retrospective clinicopathologic study of 50 patients. Cancer 1986;57:2185-9.

43. Carbone A, Volpe R, Gloghini A, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in the elderly. I. Pathologic features at presentation. Cancer 1990;66:1991-4).

44. Case D.C. // Comparison of M-2 protocol with COP in patients with nodular lymphoma.//Oncology, 1984, 41, 159-163

45. Cavalli F. Proc. ASCO, 1995, abs. 714

46. Coiffier В., Berger F., Giles F. // Follicular lymphomas: morphology, prognostic factors and treatment. The monograph. // Schering-Plough International, 1994.

47. Coiffier B, Lepage E, Brier J, Ilerbrecht R, Tilly H, Bouabdallan R, Morel P, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. New Engl J Med 2002; 346(4):235-42.

48. Coffier B, Neidbardt-Berard EM, Tilly H. et al Ann. Oncol 1999; 10:1191

49. Coiffier B. NHL in the Elderly The Lymphomas. 526-535

50. Chrischilles E, Delgado DJ, Stolshek BS, et al. Impact of age and colony-stimulating factor use on hospital length of stay for febrile neutropenia in CHOP-treated non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Control 2002;9:203-11

51. Coltman CA, Dahlberg S, Jones SE, Miller TP, Dana BW, McLekvey EM et al. CHOP is curative in thirty percent of patients with diffuse large cell lymphoma: A twelve year Southwest Oncology Group follow-up. Proc Am Soc Clin Oncol 1986; 5: 197

52. Crivellari D., Bonetti M., Castiglione-Gertsch M. et al. J. J. clin. Oncol. -2000;18; 1412-22.

53. Czusman M.S., Grillo-Lopez A.J. et al. // Prognostic factors for non-Hodgkin's lymphoma patients treated with chemotherapy may not outcomein patients treated with rituximab // leuk. Lymphoma, 2006, 47(9), 18301840.

54. Dana B.W., Dahlberg S., Nathwani B.N., et al. // Long term follow-up of patientis with low-grade malignant lymphomas treated with doxorubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. // J. Clin. Oncol., 1993; 11; 644-651.

55. Davis ТА. Blood 94 (Suppl.l):88 part 1, nov. 1999

56. Dees E.C. O'Reilly S.,Goodman S.N. et al.// A prospective pharmacologice valuation of age-related toxicity of adjuvantchemoterapy in women with brest cancer// Cancer Invest 2000; 18; 521 — 9

57. Diette K.M., Caro W.A., Roenigk H.H. J. Am. Acad. Dermatol., 1984; 10:896

58. Doglioni C. Woterspoon A.S., Moscini A. et al.// High incidence of primary gastric lymphoma in northeasterm Italy. // Lancet. — 1992. Vol. 339. — P. 834-835.

59. Durnas C., Loi СМ., and Cusack BJ. Hepatic drug metabolism and aging. Clin Pharmacokinet 1990;19:359-80

60. Ezdinli E.Z., Anderson J.R., Melvin F. et al. // Moderate versus aggressive chemotherapy of nodular lymphocytic poorly differentiated lymphoma. // J. Clin. Oncol., 1985, 3, 769-775.

61. Effect of age on the characteristics and clinical behavior of Non-Hodgkin's Lymphoma patients. The non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J. Ann. Oncol. 1997; 8: 973.

62. Elias L. Differences in age and sex distributions amond patients with non-Hodgkin's Lymphoma. Cancer. 1979; 43: 2540.

63. Feugier P, Van Hoof A, Sebban С et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin. Oncol. 23. (18), 4117-4126 (2005).

64. Fiorentino M.V. Lymphomas in elderly/Leukemia 1991; 5(suppl 1):79 -85.

65. Fisher R. J., Gaynor E. R., Dahlberg S. et al. Comparison of a standard regimen ( CHOP ) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1002-6.

66. Gallagher C.J., Gregory W.M., Jones A.E. et al. // Follicular lymphoma: prognostic factors for response and survival. // J. Clin. Oncol., 1986, 4, 14701480.

67. Gomez H, Hidalgo M, Casanova L. et al.// Risk factor for treatment — related death in elderly patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of a multivariate analysis.// J Clin. Oncol 1998;16:2065

68. Greiner TC, Medeiros LJ, and Jaffe ES Non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1995;75:370-80

69. Gribben J.G. // How 1 tread indolent lymphoma. // Blood, 2007, 11, 46174626.

70. Grogan L., Corbally N., Dervan PA., Byrne A., Carney GN.// Comparable prognostic factors and survival in elderly patients with aggressive non

71. Hodgkln's lymphoma treated with standard-dose Adriamycin-based regimens// Ann. Oncol 1994;5;47

72. Groves FD, Linet MS, Travis LB, t al. Cancer surveillance series: Non-Hodgkin's lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 throught 1995. J Natl Cancer Inst 2000;92:1240-51

73. Guillemini C.L., Lehmann W.L. Subsequent malignancies following treatment of advanced laryngeal cancer // Jahresveramml. Schweiz. Ges. Hed. Radiol. Abstr. 1992. Vol. 122, №17. Suppl. 45. P. 36.

74. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 24 (19), 3121-3127 (2006)

75. Hainsworth JD. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma:interim follow-up of a multicenter Phase II trial. Semin. Oncol. 29 (1 Suppl. 2) 25-29 (2002)

76. Hartge P., Devesa S.S., Fraumeni J.F. et al. // In: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1994, 423-453.

77. Hiddemann W., Ann. One., 1999, 10 (sup. 3): abs. 016

78. Hiddemann W. Proc ASCO 2004; 23: abs. 6501.

79. Horning S.J., Rosenberg S.A. // The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin's lymphomas. //N. Engl. J. Med., 1984, 311, 1471-1475

80. Horning S.J. // Investigation of monoclonal antibody therapy with conventional and high-dose treatment: current clinical trials. // Semin Hematol., 2000, 37 (4), 27-33.

81. Hoster E, Dreyling M, Klapper W et al.; German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG), European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Bloodl 11(2),558-565 (2008)

82. Howe HL, Wingo PA, Thun MJ, et al Annual report to the nation on the status of cancer (1973 throught 1998), featuring cancers with recent increasing trends. J Natl Cancer Inst 2001; 93:824-42.

83. Inoyue SK, Peduzzi PN, Robison JT et al. Importance of functional measures in predicting mortality among older hospitalized patients // JAMA 1998;279:1187-1193.

84. Isaacson P., Muller-Hermelink H., Piris M., et al. Pathology & genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / Eds E Joffe, , H. Stein. Lyon: IARS Press, 2001.-P .157-160

85. Jaffe ES , Harris NL, Stein H, et al., eds. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumors of

86. Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2001)

87. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer stastics, 2008. CA Cancer J. Clin. 58(2),71-96 (2008)

88. Jantunen E, Itala M, Juvonen E et al. Autologous stem cell transplantation in elderly (>60 years) patients with non-Hodgkin's lymphoma: a nation-wide analysis. Bone Marrow Transplant.37(4),367-372 (2006).

89. Kenedy BJ. Aging and cancer. J Clin Oncol 1988;6:1903-11

90. Langer C.J., Manola J., Bernardo P. et al. Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: implication of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial // Jnatl Cancer Inst 2002;94:173-181

91. Leonard R.C.F., Hayward R.L., Prescott R.J. et al. // The identification of discrete prognostic groups in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. // Ann. Oncl., 1991,2, 655-662.

92. Lopez A et al.// Febrile Neutropenia in Lymphoma Patients is Associated with Substantial Resource use and Healthcare Costs in Clinical Practice in Spain// Blood 2006; 108:475b.Abstr 5512.

93. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA et al. Prediction of survival in diffuse large B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N.Engl.J.Med.350( 18), 1828-1837 (2004)

94. Maartens E, Hermans J, Kluin-Nelemans JC, et al. Elderly patients with non-Hodgkin's lymphoma: population-based results in The Netherlands. Ann Oncol 1998;9:1219-27.

95. Maor MH, Velasquez WS, Fuller LM et al.//Stomach conservation in Stages IE and IIE gastric non-Hodgkin's lymphoma// J. Clin Oncolog 1990; 8: 266271.

96. Marcus R. et al. Blood 2003; 102: 28a (abs. 87)

97. Marcus. R et al.//CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma.//Blood 2005 105;1417-1423

98. Mead G.M., Macbeth F.R., Ryall R.D.H. et al. // A report on a prospective trial of no initial therapy in patients with asymptomatic favourable prognosis non-Hodgkin's lymphoma. //Hematol. Oncol., 1984, 2, 179-188.

99. Meyer RM. Browman GP, Samosh ML et al.//Randomized phase II comparison of standard CHOP with weekly CHOP in elderly patients with non-Hodgkin's lymphoma.//J. Clin. Oncol. 1995;13:2386-93

100. Montoto S., Lopez-Guillermo A., Altes A. et al. // Predictive value of Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) in patients withfollicular lymphoma at first progression. // Ann. Oncol., 2004, 15, 14841489.

101. Newell G, Krementz E, Robertz J. Multiple primary neoplasms in blacks compared to whites. Further cancer in patients with cancer of the digestive organs. J Natl Cancer Inst 1975; 54: 331-4.

102. O'Brien M.E.R., Macbeth F.R., Ryall R.D.H. et al. // The natural history of low grade non-Hodgkin's lymphoma and the impact of no initial treatment policy on survival. // Q. J. Med., 1991, 80, 651-660.

103. Osterborg A. International Workchop on Multiple Myeloma 5th, 1995.

104. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M. et al 2-weekly CHOP (CHOP-14): The new standart regimen for patients with Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) >60 years of age. Proc. ASH 2001;3027 (abstr)).

105. Pluda J.M., Venzon D.J., Tosato G. et al.// Parameters affecting the development of non-Hodgkin's lymphoma in patients with severe human immunodeficiency virus infection receiving antiretroviral thrapy // J. Clin. Oncol., 1993, vol. 11, 1099-1107

106. Portlock C.S., Rosenberg S.A. // No initial therapy for stage III and IV non-Hodgkin's lymphomas of favorable histiligic types. // Ann. Intern. Med., 1979, 90, 10-13.

107. Portlock C.S., Rosenberg S.A., Glatstein E. et al. // Treatment of advanced non-Hodgkin's lymphomas with favorable histologies: preliminary resalts of a prospective trial. // Blood, 1976, 47, 747-756.

108. Reis L.A.G., Miller B.A., Hankey B.F. et al. // SEER: Cancer Statistics Review (1973-1991): Tables and Graphs. // National Cancer Institute. NIH Publication, 1994, 94, 2789.

109. Reuben DB, Rubenstein LV, Hirsch SH et al. Value of functional status as predictor of mortality // Am J Med 1992;93:663-669.

110. Rohatiner A. Z. Gregory W.M., Peterson B. et al. // Meta-analisis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. // J. Clin. Oncol., 2005, 23, 2215-2223.

111. Romaguera J.E., McLaughlin P., North 1. et al. // Multivariate analysis of prognostic factors in stage IV follicular low-grade lymphoma: A risk model . //J. Clin. Oncol., 1991, 9, 762-769.

112. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-47

113. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, et al. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma Cancer Cell 2003;3:185-97.

114. Rossini F, Mingozzi S, Pogliani EM. Et al. Resent Prog Med 1991;82:262

115. Sano Т. Recent Results Cancer Res 2000; 156: 104-7.

116. Satariano WA, Ragland DR. The effect of comorbidity on 3-year survival of women with primary breast cancer // Ann Intern Med 1994;120:104-110

117. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that pf other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2003;102:3871-9

118. Schoenberg B. Multiple primary malignant neoplasms. The Connecticut experience, 1935-1964. Berlin-Heidelberg-New York: Springer-Verlag.; 1977; 173

119. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Ries LAG, Melbert D., Kraphco M. Et al. (Eds). Nacional Cancer Institute, Bethesda, MD, USA (2008).

120. Siu AL, Moshita L, Blaustein J. Comprehensive geriatric assessment in a day hospital // J Am Geriatr Soc 1994;42:1094-1099.

121. Smith TJ., Khatcheressian J., Lyman G. H. et al., Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Oncology, Vol 24, No 19 (July 1), 2006: pp. 3187-3205

122. Solar — Celigny P., Cbastang C., Herrerat. et al. Age as the main prognostic factor in adult aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Am. J. Med.- 1987; 83: 1075-9.1,

123. Solar-Celigny P., Roy P., Colombat P. et al. // Follicular lymphoma international index. // Blood, 2004, 104, 1258-1265.

124. Sonneveld P., de Ridder M., van der Lelie H. et al. Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma using CHOP versus CNOP chemotherapy. J. Clin. Oncol.- 1995; 13: 2530-39.

125. Sonneveld P, Michiels J.J.// Full dose chemotherapy in elderly patients with non-Hodgcin's lymphoma: a feasibility study using a mitoxantrone containing regimen.//Br J Cancer 1990;62:105 108

126. Staudt LM. Molecular diagnosis of the hematologic cancer. N Engl J Med 2003;348:1777-85 (review),

127. Sutcliffe S., Gospodarowicz M. Localized extranodal lymphomas. In Keating A., Armitage A., Burnett J. Newland A eds.: Haematological Oncology, Cambridge, Cambridge Medical Reviews, 1992; pp 189-222

128. The International Non -Hodgkkfs Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive Non Hodgkin's Lymphoma. N. Engl. J. Med 1993; 329:987-94

129. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A clinical trial of the International lymphoma Study Group clfssification of non-Hodgkin Lymphoma. Blood 1997;89:3909-18

130. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Effect of age on the characteristics and clinical behavior of non- Hodgkin's Lymphoma patients. Ann Oncol 1997; 8:973-8.

131. Thieblemont C., Coffier В., Lymphoma in older patients. J.Clin. Oncol. 25(14), 1916-1923 (2008)

132. Thieblemont C, Grossoeuvre A, Houot R. et al. Non-Hodgkin's lymphoma in very elderly patients over 80 years. A descriptive analysis of clinical presentation and outcome. Ann. Oncol. 19(4),774-779 (2008).

133. Thirlby RC.// Gastrointestinal lymphoma: a surgical perspective.// Oncology 1993; 7: 29-32.

134. Tsavaris N, Kosmas C, Vadiaca M, Giannouli S et al. Pegylated liposomal doxorubicin in the CHOP regimen for older patients with aggressive ( stages III/IV ) non-Hodgkin's lymphoma. Anticancer Res. 2002 May-Jun; 22 (3): 1845-8.

135. Unterhalt M., Herrmann R., Nahler V., et al., Blood, 1996; 86(10): A-1744, 439a.

136. Van Sprjnsen DJ, Janssen-Heijnen ML., Breed WP.,Coebergh JW.//Prevalence of comorbidity and its relation-ship to treatment among un-selected patients with Hodgkin"s disease and non-Hodgkin"s lymphoma.// Ann. Hematol 1999;78:315;

137. Vose JM, Armitage JO, Weisenburger DD. The importance of age in survival in patients treated with chemotherapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1986: 4: 295-305.

138. Vose J.M., Armitage J.O. Weisenburger D.D. et al. J. clin. Oncol. 1988; 6:1838,

139. Warren S, Ehrenreich T. Multiple primary malignant tumors, a survey of the literature and statistical study. Am J Cancer 1932; 16: 1353.11

140. Watanabe S. Multiple primary neoplasms: role of autopsy, selected sited with emphasys on Japan. Influense Tumor Dev. Host. (Dordrecht etc.). 1989; 35-9.

141. Wildiers H, Highley MS, Ernst A et al. Pharmacology of anticancer drugs in the elderly population // Clin. Pharmacokin 2003;42(14):1213-1242;

142. Wiseman LR, Spencer CM. Dexrazoxane: a review of its use as a cardioprotective agent in patients receiving anthracycline-based chemotherapy // Drugs 1998;56:385^103

143. Wood DP, Montie JE, Edson PJ, Levin US. Identification of transitional cell carcinoma of the prostate in bladder cancer patients: a prospective stuidy. J Urol 1989;142(l):83-5.

144. Wotherspoon A.C., Doglioni C., Isaacson P.G.// Low-grade gastric B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT): an ultrastuctual study.// Histopathology 1992; 20: 29.

145. Wright G, TanB, Rosenvald A, Hurt E.H., Wiestner A, Staudt L.M. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100(17), 9991-9996 (2003).

146. Zinzani PL, Martelli M, Storti S, Musso M, Cantonetti M, Leone G et al. Phase III comparative trial using CHOP vs CIOP in the treatment of advanced intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 1995; 19: 329-335.

147. Zinzani PL, Pavole E, Storti S, et al// Randomized Trial with or without Granulocyte Colony-Stimulating Factor as Adjunct to induction VNCOP-B Treatment of Elderly High — Grade non-Hodgkin's lymphoma.//Blood 1997;89:3974