Нейроваскулярные биомаркеры в диагностике нарушений развития детей, перенесших перинатальную гипоксию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор наук Красноруцкая Ольга Николаевна

• Красноруцкая Ольга Николаевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Красноруцкая Ольга Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОСЛЕДСТВИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ

ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО

ГОДА ЖИЗНИ (ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные проблемы диагностики и терминологии детей 19 с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы в клинической педиатрии

1.2. Патогенетические основы перинатального поражения центральной 28 нервной системы

1.3. Роль нейропептидов и нейротрофинов (S100A1B и фактор роста 37 нервов-КОБ) в структуре патологических изменений ЦНС

1.4. Участие маркеров эндотелиальной дисфункции (гомоцистеин и 43 ангиотензин II) в патогенезе перинатального поражения нервной системы

1.5. Значение системы перекисного окисления липидов и 49 антиоксидантной защиты в реализации гипоксически-ишемических

процессов

1.6. Актуальные принципы терапии последствий перинатального 55 поражения ЦНС у детей первого года жизни

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем исследования

2.2. Клинические, лабораторно-инструментальные методы 68 исследования

2.3. Биохимические методы исследования специфических маркеров 76 поражения нервной системы

2.4. Применяемые методы лечения

2.5. Используемые методы статистического анализа для оценки

полученных результатов ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ факторов риска, структуры и степени выраженности 88 клинических проявлений последствий перинатального поражения

ЦНС у детей первого года жизни

3.2. Зависимость физического и психомоторного развития детей 96 от степени тяжести последствий перинатального поражения ЦНС

3.3. Выраженность последствий перинатальных поражений ЦНС 114 и динамика содержания нейроваскулярных факторов в крови

3.4. Диагностическая значимость нейроваскулярных маркеров для 141 оценки тяжести течения перинатальных поражений ЦНС и выделения групп риска неблагоприятного развития детей с

перинатальной патологией

3.5. Алгоритм и структура ИСППР для оценки степени тяжести 156 перинатальных поражений ЦНС

3.6. Эффективность патогенетически обоснованной терапии нарушений 163 развития у детей первого года жизни

3.7. Катамнестический анализ состояния пациентов с последствиями 176 перинатальных гипоксических поражений ЦНС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ II - ангиотензин II

АПБ - анамнез предыдущих беременностей

АФК - активные формы кислорода

АШТР - ассиметричный шейно-тонический рефлекс

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГЦ - гомоцистеин

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДС - диагностическая специфичность

ДЦП - детский церебральный паралич

ДЧ - диагностическая чувствительность

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИИПМ - индекс инструментальных показателей матери

ИМТ - индекс массы тела

ИСППР - интеллектуальная система поддержки принятия решения ИР - индекс родов

ИТБ - индекс текущей беременности

МДА - малоновый диальдегид

МРТ - магнитно-резонанасная томография

НД - неврологический дефицит

НСБ - нейроспецифические белки

НСГ - нейросонография

НТФ - нейротрофины

ОМБ - окислительно-модифицированные белки

ОПО - отношение правдоподобия отрицательного результата

ОПП - отношение правдоподобия положительного результата

ОПЦ - отрицательная прогностическая ценность

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПГП ЦНС - перинатально-гипоксическое поражение центральной нервной системы

ПМР - психомоторное развитие

ПНД - психо-неврологический дефицит

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППЦ - положительная прогностическая ценность

ПТ - патогенетическая терапия

ПЭП - перинатальная энцефалопатия

СМП - сенсорно-моторное поведение

СОД - супероксиддисмутаза

СП - состояние плода

СТ - стандартная терапия

СФ - социальные факторы

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ЦНС - центральная нервная система

ЦСР - цепные симметричные рефлексы

ШОТБ - шкала оптимального течения беременности

ШОТР - шкала оптимального течения родов

ЧН - черепные нервы

ЭКГ - электрокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

AUC - Area Under Curve

BDNF - мозговой нейротрофический фактор

BAZ - Z-оценка ИМТ для возраста

CutOff- точка разделения

GDNF - глиальный нейротрофический фактор

HAZ - Z-оценки длины тела для возраста

М - среднее арифметическое

Ме - медиана

N - количество пациентов NGF - фактор роста нервов NO - оксид азота R - коэффициент корреляции

RAGE - рецепторы конечных продуктов гликозилирования

ROC-анализ (Recuver Operator Characteristic)

S - стандартное отклонение

SD - абсолютное число баллов при анализе шкал

WAZ - Z-оценка массы тела для возраста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроваскулярные биомаркеры в диагностике нарушений развития детей, перенесших перинатальную гипоксию»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Перинатальная гипоксия остается актуальной проблемой современной педиатрии и занимает первое место в структуре перинатальной патологии (Горбачев Г.Э., 2017).

Установлено, что последствия гипоксического перинатального поражения являются индикаторами состояния здоровья ребенка не только на первом году жизни, но и в другие возрастные периоды (Горячева Т.Г., 2016, Немкова С.А., 2016, Chalak L.F., 2014, Calabrese F., 2014). Значимыми последствиями перенесенной перинатальной гипоксии являются нарушения нервно-психического развития, определяющиеся структурно-функциональным неврологическим дефицитом (86%), и двигательные нарушения (36%) различной степени выраженности (Баранова Т.Е., 2014, Заваденко Н.Н., 2016). Возможна декомпенсация резидуально-органического фона, возникновение аффективных нарушений и в ряде случаев - инвалидизация детей (Ледяйкина Л.В., 2015, Немкова С.А., 2017).

Современная диагностика последствий перинатального гипоксического поражения ЦНС у детей представлена многообразием неинвазивных инструментальных методов (Афанасьева Т.М., 2016, Смирнов И.Е., 2016). Ведется поиск диагностически значимых биомаркеров гипоксически-ишемических состояний, позволяющих оценивать степень поражения ЦНС на начальных этапах, эффективность проводимой терапии и прогноз нарушений развития у детей (Голосная Г.С., 2018, Плахотников С.В., 2016, Созаева Д.И., 2016). Именно биохимические маркеры позволяют оценить выраженность повреждений головного мозга новорожденного при гипоксии для предотвращения или уменьшения формирования инвалидизирующей патологии посредством своевременной патогенетически обоснованной терапии (Беляева И.А., 2015, Burger D.I., 2012, Dixon B.J., 2015).

Ведущими маркерами повреждений эндотелия сосудистого русла головного мозга, вызванных гипоксически-ишемическими факторами, являются гомоцистеин (ГЦ) и ангиотензин II (ATII) (Афанасьева Т.М., 2016, Блинов Д.В., 2016, Шабалина Ю.В., 2017). Высокие концентрации ГЦ потенцируют повышение уровней ATII в крови, что усиливает цитотоксическое воздействие на эндотелий и мышечную стенку сосудов, приводит к повышению продукции простаноидов и усилению ангиоспазма.

В свою очередь высвобождение вазоактивных маркеров сопровождается нарушениями метаболизма нейронов и снижением регенераторного потенциала астроцитарной глии, что определяется вариабельностью белка S100A1B и фактора роста нервов (NGF) (Meyer S., 2016; Plotkin J.L., 2017).

Оценка уровня физического и психомоторного развития детей позволяет достаточно полно представить последствия перинатальных гипоксических повреждений ЦНС. Большая изменчивость темпов развития ребенка определяется сложными взаимодействиями генетически детерминированной норма-реакции с многообразными внешними воздействиями, что значительно затрудняет своевременное выявление последствий перинатального поражения ЦНС (Касян С.Н., 2014, Никитина В.В., 2016).

В связи с этим актуальной проблемой представляется создание оригинальной персонифицированной системы ранней диагностики последствий перинатального гипоксическо-ишемического поражения ЦНС различной степени тяжести.

Степень разработанности проблемы

В научной литературе все еще недостаточно отражены исследования последствий гипоксически-ишемических перинатальных поражений ЦНС у детей. Между тем данная проблема является актуальной, так как нет согласованности между специалистами в выборе диагностических биомаркеров в качестве прогностических критериев, отражающих структурно-функциональные

повреждения ЦНС, зависимость тяжести их состояния от сроков начала лечения, его продолжительности и формы контроля эффективности. Мало изучены патогенетические процессы перинатального поражения ЦНС, их связь с функциональной активностью эндотелия и метаболическими нарушениями компонентов нервной ткани в восстановительном периоде, что не позволяет осуществлять своевременную диагностику возможных клинических проявлений нарушений психомоторного развития.

Таким образом, раннее выявление последствий перинатальных постгипоксических поражений ЦНС у детей первого года жизни является важной медицинской проблемой.

Цель исследования

Установить закономерности изменений нейроваскулярных биохимических маркеров у детей, перенесших перинатальную гипоксию, для оптимизации диагностики и мониторинга нарушений их физического и психомоторного развития.

Задачи исследования

1. Изучить особенности нарушений физического и психомоторного развития у детей первого года жизни в зависимости от факторов риска, структуры и степени выраженности клинических проявлений последствий перинатального поражения ЦНС.

2. Установить диагностическую значимость нейроваскулярных биохимических маркеров в зависимости от выраженности последствий перинатальной гипоксии.

3. Создать персонифицированный алгоритм интеллектуальной системы поддержки принятия решения для оценки степени тяжести поражения ЦНС на основе показателей нейроваскулярных биохимических маркеров.

4. Оценить эффективность терапии последствий перинатальной гипоксии у детей первого года жизни по динамике содержания нейроваскулярных биохимических маркеров.

5. Определить прогностическую значимость нейроваскулярных биохимических маркеров у детей, перенесших перинатальную гипоксию.

Научная новизна

Сформированы референсные диапазоны нейроваскулярных биохимических маркеров, позволяющие определять степень нарушений психомоторного развития и формировать прогностический алгоритм оценки тяжести перинатального поражения ЦНС у детей первого года жизни на амбулаторно-поликлиническом уровне оказания медицинской помощи.

Доказано, что диагностика последствий гипоксических поражений ЦНС определяется изменением концентрации биомаркеров эндотелиальной дисфункции (гомоцистеина, ангиотензина II) и нейропластичности (белка S100A1B, фактора роста нервов) в зависимости от степени тяжести последствий перинатального поражения ЦНС и возраста (1-3 и 4-6 месяцев) у детей. Такой подход позволяет использовать данные лабораторные показатели для выбора патогенетически обоснованной терапии и прогнозировать неблагоприятные проявления патологии даже при отсутствии клинических симптомов.

Установлено, что тяжесть последствий перинатальных поражений ЦНС у детей первого года жизни определяется выраженностью нарушений психомоторного развития, показателями шкал оптимальности течения беременности и родов, динамикой содержания биомаркеров эндотелиальной дисфункции и нейропластичности, что в восстановительном периоде проявляется различными изменениями оценок физического развития детей.

Определен патогенез перинатальных поражений ЦНС у детей в разные возрастные периоды (1-3 мес. и 4-6 мес.), что позволяет оптимизировать выбор

фармакологической терапии для коррекции последствий гипоксических поражений ЦНС у детей первого года жизни.

Показано, что у пациентов с перинатальными поражениями ЦНС динамика содержания нейроваскулярных биомаркеров позволяет контролировать эффективность персонифицированной терапии на молекулярном уровне и прогнозировать возможность обратимости нарушений психомоторного развития в восстановительном периоде.

Теоретическая и практическая значимость работы

Доказана диагностическая значимость нейроваскулярных факторов как маркеров нарушений метаболизма в нервной ткани и маркеров эндотелиальной дисфункции, что позволяет оптимизировать диагностику и коррекцию последствий перинатальных гипоксических поражений ЦНС у детей первого года жизни.

Определены закономерности изменчивости нейроваскулярных биомаркеров при различных последствиях перинатального поражения ЦНС у детей.

Модернизировано определение выраженности последствий перинатальной гипоксии (балльная оценка ШОТБ и ШОТР; ИМТ, Z-оценка физического развития детей по массе и длине тела; особенностей психомоторного развития).

Установлены закономерности проявлений последствий перинатальных поражений ЦНС и их связи с индексом социальных факторов шкалы оптимального течения беременности (ШОТБ) и показателями шкалы оптимального течения родов (ШОТР).

Определены значимые патогенетические механизмы перинатальных поражений ЦНС у детей первого года жизни с выделением ведущих факторов (эндотелиальной дисфункции, нарушения нейропластичности), что позволяет оптимизировать диагностику, коррекцию и прогнозирование характера синдромных поражений и нарушений психомоторного развития.

Разработаны и внедрены компьютерная программа «Анализ последствий перинатального поражения нервной системы» (свидетельство о государственной регистрации № 2018663264 от 24.10.2018 г.); патент на способ диагностики степени выраженности неврологического дефицита у детей раннего возраста (патент RU2668528 О от 01.10.2018 г.). Зарегистрирована база данных «Клинико-лабораторная оценка неврологического дефицита в детском возрасте» (свидетельство о государственной регистрации № 2017621338 от 21.11.2017 г.).

Определены референсные диапазоны значений белка S100А1В в пределах 156,1-195,3 пг/мл, фактора роста нервов 16,86-21,34 пг/мл, гомоцистеина 4,346,12 мкмоль/мл, ангиотензина II 0,087-0,169 нг/мл, что позволило повысить качество диагностики последствий перинатальных поражений ЦНС у детей.

Создан алгоритм принятия решения для быстрой диагностики степени тяжести последствий гипоксически-ишемического поражения ЦНС у детей в возрасте до 6 месяцев в амбулаторно-поликлинических условиях.

Представленные значения биомаркеров гомоцистеина и фактора роста нервов позволяют использовать их как предикторы синдромального проявления последствий поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни и их возможных исходов.

Методология и методы исследования

При выполнении диссертации проведен анализ современных российских и зарубежных источников, охватывающих различные стороны нейрохимических аспектов патогенеза гипоксически-ишемических поражений головного мозга с учетом значения различных нейроваскулярных биомаркеров. Особое внимание уделялось анализу широкого спектра патогенетических факторов, оказывающих влияние на развитие последствий перинатальной гипоксии у детей первого года жизни. Были использованы методы сбора и обработки медицинской документации и проспективное наблюдение за 466 детьми раннего возраста с различной тяжестью проявлений последствий перинатальных поражений ЦНС.

Обработка полученных данных проводилась статистическими методами с

применением пакета программ SPSS Statistics 20.0. (StatSoft.Inc).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что установленные референсные значения сывороточных концентраций нейроваскулярных биомаркеров (гомоцистеина, ангиотензина II, белка S100A1B, фактора роста нервов) диагностически значимы для ранней оценки последствий перинатальных поражений ЦНС у детей раннего возраста, обоснования оптимального выбора препаратов с нейро-и/или вазопротекторным действием.

2. Установлено, что повышение уровней гомоцистеина и ангиотензина II определяют проявление эндотелиальной дисфункции сосудистого звена нейроваскулярной единицы ЦНС как ведущего механизма реализации патогенных эффектов перинатальной гипоксии у детей в возрасте 1-3 месяцев.

3. Выявлено, что снижение значений белка S100A1B и фактора роста нервов в сочетании с повышенной концентрацией гомоцистеина у детей в возрасте 4-6 месяцев, перенесших перинатальное поражение ЦНС, указывают на преобладание нейродистрофических процессов на фоне ранее сформированной сосудистой дисфункции.

4. Патогенетический подход в терапии пациентов, основанный на взаимосвязях уровней сывороточных концентраций нейроваскулярных биомаркеров (гомоцистеина, ангиотензина II, белка S100A1B, фактора роста нервов) и тяжести последствий перинатальных поражений ЦНС, обеспечивает уменьшение частоты тяжелого полисиндромного поражения ЦНС и степени выраженности нарушений психомоторного развития в возрасте 9-12 мес. по сравнению со стандартными схемами терапии.

Степень достоверности полученных результатов

Теория исследования построена на основе расширенного анализа спектра патогенетических биомаркеров, оказывающих влияние на развитие последствий перинатальной гипоксии у детей первого года жизни с учетом опосредованного проявления нейротоксичности гомоцистеина и ангиотензина II. Практическое состояние проблемы определено тем, что симптомы повреждений ЦНС на первом году жизни ребенка проявляются не сразу после рождения, а спустя несколько месяцев и чаще в виде неспецифических симптомокомплексов.

Основные результаты диссертации базируются на большой выборке обследованных детей и данных современной инструментально-лабораторной диагностики. В работе проведено сравнение полученных авторских данных и данных, представленных в независимых источниках. При этом использованы оптимизированные методы сбора и обработки информации, в том числе применение статистического аппарата анализа качества моделей ^ОС-анализ) в соответствии с целью и задачами исследования.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ имени Н.Н. Бурденко Минздрава России (протокол №6 от 14 декабря 2018 года), одобрена локальным независимым этическим комитетом (19 октября 2013 года протокол №6). Основные положения работы доложены и обсуждены на: XV Восточно-европейской конференции, посвященной памяти Л.Р. Зенкова «Эпилепсия, клиническая нейрофизиология и неврология. Зенковские чтения» (Ялта-Гурзуф, 2013), Международной научно-практической конференции «Эволюция современной науки» (Уфа, 2015), Международной научно-практической конференции «Перспективы науки и образования» (Тамбов, 2016), II Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии»

(Смоленск, 2016), Всероссийской конференции с международным участием «Окислительный стресс в психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург, 2016), VII Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2017).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы опубликованы в учебно-методическом пособии для педиатров, неврологов, врачей общей практики «Нервно-психическое развитие детей» (Воронеж, 2014) и применяются в работе БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая поликлиника №1», БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая поликлиника №7», ООО «Центр современной педиатрии», ОГБУЗ БО «ГДП №3 г. Старого Оскола», ООО Многопрофильная клиника «СитиКлиник» г. Москва. Программа прогнозирования «Анализ последствий перинатального поражения нервной системы» (свидетельство о государственной регистрации № 2018663264 от 24.10.2018 г.) активно применяется в работе ООО «Центр современной педиатрии» и ООО Многопрофильная клиника «СитиКлиник» г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах факультетской педиатрии, кафедре педиатрии ИДПО, поликлинической терапии ФГБОУ ВГМУ имени Н.Н. Бурденко Минздрава России. Автором получен патент на способ диагностики степени выраженности неврологического дефицита у детей раннего возраста (патент RU 2668528 С1 от 01.10.2018). На основании результатов исследования создана база данных «Клинико-лабораторная оценка неврологического дефицита в детском возрасте» (свидетельство о государственной регистрации № 2017621338 от 21.11.2017 г.).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 16 - в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК Министерства науки и высшего образования Российской

Федерации для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, из них 6 -в изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования; получены два свидетельства и патент на изобретение Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах планирования и проведения диссертационной работы: научно-информационный поиск, клиническое обследование больных, заполнение первичной документации, рассмотрение клинических, лабораторных, инструментальных данных и их статистический анализ. Самостоятельно проведено научное обобщение результатов, формулирование закономерностей, выводов, практических рекомендаций и всех опубликованных материалов по теме диссертации. Представлены новые подходы к раскрытию значимых сторон патогенеза и терапии последствий перинатальных поражений ЦНС у детей. Определены способы прогнозирования нарушений развития детей, перенесших перинатальную патологию.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Диссертация соответствует формуле специальности 14.01.08 Педиатрия, медицинские науки и областям исследования: №1 «Рост, физическое, половое и нервно-психическое развитие, состояние функциональных систем ребенка» и №2 «Физиология и патология детей периода новорожденности, раннего, дошкольного и школьного возраста».

Согласно этим пунктам в диссертации дана оценка показателей физического развития (длина тела, масса тела, ИМТ) у репрезентативной выборки детей до 1

года, перенесших перинатальную гипоксию, с использованием LMS-метода и расчетом 7-оценок по методике ВОЗ.

Установлены закономерности взаимосвязей степени тяжести последствий перинатальных поражений ЦНС с изменениями продукции нейроваскулярных биохимических маркеров у детей первого года жизни, что отражает изменчивость биомаркеров эндотелиального и нейроглиального компонентов и их диагностическую значимость при анализе влияния последствий постгипоксических поражений нервной системы у детей на их физическое и психомоторное развитие.

Доказано, что первый возрастной период (1-3 мес.) характеризуется снижением нейрональных потерь и уменьшением выраженности неврологических расстройств, что особенно важно для своевременной диагностики нарушений психомоторного развития, а во втором возрастном периоде (4-6 мес.) формируются нейродистрофические процессы, что определяет широкую клиническую картину неврологических симптомов у детей.

Впервые разработана программа оценки тяжести последствий перинатального поражения ЦНС у детей на основе оптимизированных лабораторных показателей биохимических эквивалентов нейрососудистого дисбаланса.

Автором разработан дифференцированный подход в назначении средств, стимулирующих метаболические процессы в нервных клетках, вазотропных препаратов и нейротропных соединений, стимулирующих процессы памяти и обучения.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 237 страницах текста, содержит 49 таблиц и 53 рисунка, состоит из введения и 3 глав собственных исследований. Работа завершается заключением, выводами и практическими рекомендациями. В списке

литературы приведено 396 источников, из них 234 отечественных и 162 зарубежных.

ГЛАВА 1. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни (обзор данных литературы)

1.1. Современные проблемы диагностики и терминологии детей с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы

в клинической педиатрии

Неврологическая патология у детей часто выявляется «лишь в среднетяжелых и тяжелых случаях, когда не заметить ее невозможно и инвалидизация является логическим исходом заболевания» [12, 14, 184].

«В тех же случаях, когда неврологический дефицит не является грубым, проявления болезни носят характер микросимптоматики или являются преходящими или пароксизмальными, дети не попадают в поле зрения специалистов до тех пор, пока стрессовая ситуация не спровоцирует обострение и появление новых симптомов, на которые уже нельзя будет не обращать внимание» [144, 145].

Современные исследования показывают, что последствия перенесенной перинатальной гипоксии ЦНС занимают первое место в структуре заболеваний детей первого года жизни [75]. Неврологический дефицит у детей раннего возраста несет за собой нарушения психики, моторики и речи в будущем.

Этапом позднего нейроонтогенеза, который начинается внутриутробно и продолжается первые годы жизни, является процесс организации, включающий в себя несколько составляющих: ориентация нейронов в генетически запрограммированном месте коры, аксодендритный спраутинг, установление синаптических контактов, пролиферация и дифференциация глии. Эти процессы находятся под строгим генетически детерминированным контролем, и нейроны, неправильно разместившиеся в мозге или не обеспечившие полноценные связи, подвергаются апоптозу [173, 184, 336, 384]. Однако этот механизм не может

полностью обеспечить правильную организацию нервной системы, в связи с чем появляются отклонения, объединяемые рабочими терминами «перинатальное поражение ЦНС» или «перинатальная энцефалопатия». Клинические симптомы этой патологии проявляются двигательными, чувствительными, вегетативными и психическими нарушениями [17, 27, 43, 226]. Перинатальное гипоксическое поражение ЦНС есть полиэтиологическая группа заболеваний, проявляющихся клинически определенным рядом симптомов.

Неврология раннего детского возраста имеет свои отличительные особенности, которые не позволяют использовать методы и подходы, общепринятые в клинике взрослых пациентов. На протяжении многих лет понятие «перинатальное поражение центральной нервной системы» позволяло объяснять, классифицировать, диагностировать и успешно лечить патологию, связанную с психоневрологическими отклонениями у детей первых лет жизни.

С развитием высокотехнологичных методов диагностики оказалось, что обобщенный термин - ПЭП - перестал удовлетворять педиатров и детских неврологов.

Для того чтобы не погрязнуть в этом терминологическом «хаосе», необходимо рассмотреть всю историю вопроса с момента возникновения первых общепринятых классификаций и наименований.

Начиная с конца 70-х годов прошлого века «в нашей стране для обозначения нарушений функций нервной системы у детей раннего возраста (до 2-х лет) был принят термин перинатальная энцефалопатия» [44, 177, 218]. Введенный термин изначально появился в европейской медицинской литературе, а уже позже был внедрен в отечественную медицинскую практику и «использовался в качестве обобщающего междисциплинарного понятия, охватывающего все разнообразные отклонения в нервно-психическом статусе детей первых лет жизни» [104, 218, 223]. Внедрение в медицинскую сферу понятия «перинатальная энцефалопатия» было направлено на постепенное вытеснение из клинического обихода «не вполне корректных в патогенетическом

и нозологическом плане терминов, таких как "нарушение мозгового кровообращения", "родовая травма", "перинатальная асфиксия"»1.

Фактически использование термина «перинатальная энценфалопатия» позволило выделить из всего массива новорожденных определенные группы риска по возникновению нарушений в нервно-психическом развитии [44, 96, 104]. Слабая техническая оснащенность лечебных учреждений (на тот момент) и отсутствие современных знаний, которыми в настоящее время располагают специалисты, «резко ограничивала диагностические возможности врачей в вопросах перинатальной неврологии, что и вынуждало включать в эту группу всех детей первых 2-х лет жизни с любыми неясными отклонениями в нервно-психической сфере» (Хачатрян Л. Г., 2003). Со временем термин «перинатальная энцефалопатия» значительно расширил свое значение и «включил в себя уже все случаи не установленного диагноза у детей раннего возраста, особенно в рамках амбулаторно-поликлинического этапа оказания медицинской помощи. Это провоцировало задержку своевременно необходимых диагностических мероприятий у таких пациентов, неточность в выборе схемы терапии и к росту психоневрологической инвалидности.

Почти повсеместно можно было встретить диагноз "перинатальной энцефалопатии" не только без указания синдромов, но и просто без расшифровки данной аббревиатуры. Также стала наблюдаться тенденция, что практикующие специалисты расширили возрастные рамки этой патологии, вплоть до 3-летнего возраста» (Хачатрян Л. Г., 2003). И на рубеже веков назрела потребность все-таки изменить базовый термин.

С 1999 года термин «перинатальная энцефалопатия» «заменяется - на "перинатальное поражение нервной системы у новорожденных", и использовать его предполагается только у детей до 1-месячного возраста» [104]. Анализируя отечественную и зарубежную литературу, а также общаясь в стационарах и поликлиниках с профильными специалистами, можно сделать вывод, что

1 Хачатрян Л. Г. Ранние и отдаленные проявления перинатального поражения нервной системы у детей раннего возраста: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.09 / Хачатрян Лусинэ Грачиковна. М, :2003. 283 с. (далее - (Хачатрян Л. Г., 2003)).

большинство все еще продолжает пользоваться термином «перинатальная энцефалопатия», гораздо меньшая доля докторов применяет понятия «последствия перинатального поражения ЦНС» и «задержка психомоторного развития у детей раннего возраста». При этом стоит отметить, что большинство зарубежных авторов уже отказались от термина «перинатальное» и делают «упор» на патогенетическую составляющую патологического процесса. В научную сферу вошли понятия «гипоксическо-ишемическая» или «травматическая энцефалопатия детей грудного возраста» с указанием синдромальных проявлений течения нозологии. Изменение терминологии в сторону оценки дистрофических изменений головного мозга оправдано современным состоянием понимания патогенеза и как нельзя лучше отражает патологические изменения в гистоструктуре головного мозга у детей с неврологическими нарушениями первого года жизни, оределяя степень его структурных изменений [15, 17, 169, 177, 218], но не учитывая при этом проблемы в иных структурах центральной нервной системы (спинном мозге, в частности).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Красноруцкая Ольга Николаевна, 2019 год

- 198 с.

130. Наумов А.В. Гомоцистеин в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений / А.В. Наумов, Т.Н. Гриневич, В.М. Найдина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - Т. 49, № 1. - С. 9-19.

131. Наумов А.В. Роль нарушений процессов метилирования и обмена метионина в патогенезе заболеваний человека / А.В. Наумов // Журнал ГрГМУ. - 2007. - №1. - С. 4-7.

132. Неврология детского возраста: Болезни нервной системы новорожденных и детей раннего возраста. Эпилепсия, опухоли, травматические и сосудистые поражения / под ред. Г.Г. Шанько, Е.С. Бондаренко.- Минск: Высшая школа, 1990. - 495 с.

133. Нейробиологические основы возникновения и восстановительного лечения перинатального поражения центральной нервной системы у детей [Электронный ресурс]/ Е.А. Акимова [и др.].— Электрон. текстовые данные.— М.: ПедиатрЪ, 2016.— 184 с.— Режим доступа: http://www.iprbookshop.ru/70799.html.— ЭБС «IPRbooks».

134. Нейротрансплантация / В.В. Семченко [и др.]. - Омск: Омская государственная медицинская академия, 2004. - 308 с.

135. Некоторые аспекты патогенеза ишемически-гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных / Л.В. Ледяйкина [и др.] // Самарский научный вестник. - 2015. - № 2 (11). - С. 112-115.

136. Немкова С.А. Детский церебральный паралич: ранняя диагностика и восстановительное лечение / С.А. Немкова // Лечащий врач. - 2016. - № 5. -С. 24-29.

137. Немкова С.А. Применение кортексина в комплексной нейрореабилитации у детей / С.А. Немкова, Н.Н. Заваденко, Н.Ю. Суворинова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - № 2. - С. 37-44.

138. Немкова С.А. Современные принципы комплексной диагностики и реабилитации перинатальных поражений нервной системы и их последствий / С.А. Немкова // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 3. - С. 40-49.

139. Немкова С.А. Современные принципы ранней диагностики и комплексного лечения перинатальных поражений центральной нервной системы и детского церебрального паралича: методическое пособие / С.А. Немкова, Н.Н. Заваденко, М.И. Медведев. - Москва: ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, 2013. - 76 с.

140. Никитин Ю.М. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Ю.М. Никитин, А.И. Труханов. - Москва: Видар, 1998. - 432 с.

141. Никитина В.В. Факторы риска неврологических расстройств у пациентов / В.В. Никитина // АРМОМ. Серия: Естественные и технические науки. -2016. - № 1. - С. 18.

142. Никонов В.В. Метаболическая терапия гипоксических состояний / В.В. Никонов, А.Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. - № 3-4. -2009. - С. 22-23.

143. Никонова Л.В Возможности фармакологической коррекции гипергомоцистеинемии / Л.В. Никонова, В.А. Снежицкий, Э.В. Давыдчик // Рецепт. - 2015. - № 3 (101). - С. 16-25.

144. Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни и их классификация / А.С. Буркова [и др.] // Педиатрия. - 2004. - № 1. - С. 5-14.

145. Одинак М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе / М.М. Одинак, Н.В. Цыган. - Санкт-Петербург: Наука, 2005. - 157 с.

146. Особенности оксидативного гомеостаза у новорожденных с перинатальной гипоксией в первую неделю жизни / Ю.В. Кореновский [и др.] // Сибирский консилиум. - 2006. - № 3. - С. 19-22.

147. Особенности системы кислородного снабжения мозга в раннем неонатальном периоде / Л.Д. Мочалин [и др.] // Гипоксия плода и новорожденного / под ред. М.Я. Студеникина, Н. Халмана. - Москва: Медицина, 1984. - С. 62 - 72.

148. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия норожденных / А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. - Москва: МЕДпресс-информ, 2013. - 288 с.

149. Пальчик А.Б. Неврология недоношенных детей / А.Б. Пальчик, Л.А. Федорова, А.Е. Понятишин. - 3-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2011.346 с.

150. Пальчик А.Б. Перивентрикулярная лейкомаляция: методические рекомендации / А.Б. Пальчик, Л.А. Федорова. - Санкт-Петербург: СПБГПМА, 2008. - 45 с.

151. Пальчик А.Б. Состояние нервной системы новорожденных: методические рекомендации / А.Б. Пальчик. - Санкт-Петербург: СПБГПМА, 2004. - 22 с.

152. Пальчик А.Б. Эволюционная неврология / А.Б Пальчик. - Санкт-Петербург: Питер, 2002. - 384 с.

153. Патогенез перинатальных нарушений при беременности высокого риска И.В. Игнатенок [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2006. - №4. -С. 27.

154. Патогенетическая роль нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера для нейроспецифических белков при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях центральной нервной системы у новорожденных / В.П. Чехонин [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - №2. - С. 50-61.

155. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка: руководство для врачей в 2 т. / под ред. Т.Е. Ивановской, Л.В. Леоновой.- Т. 1. - 2-е изд. -Москва: Медицина, 1989. - 384 с.

156. Перинатальная патология головного мозга: предел безопасности, ближайший и отдаленный прогноз / Ю.И. Барашнев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1998. - №4.-С. 6-12

157. Перинатальные гипоксические энцефалопатии (клиника, диагностика, лечение): методические рекомендации МЗ СССР / Е.С. Бондаренко [ и др.]. - Москва, 1990.- 33 с.

158. Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье / О.М. Филькина [и др.] / под ред. Л.В. Посисеевой. -Иваново, 2007. - 240 с.

159. Петрухин A.C. Детская неврология: в 2 т. / А.С. Петрухин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 845 с.

160. Петрухин A.C. Неврология детского возраста: учебник / А.С. Петрухин. -Москва: Медицина, 2004. - 784 с.

161. Петрякова Ю.А. Нарушение нормы гомоцистеина в организме / Ю.А. Петрякова, С.К. Уркумбаева // Научное сообщество студентов: Сборник материалов VI Международной студенческой научно-практической конференции в 2 томах. - Чебоксары: ООО «Центр научного сотрудничества «Интерактив плюс». - 2015. - С. 18-19.

162. Плахотникова С.В. Прогнозирование недостаточности компенсаторных механизмов у детей / С.В. Плахотников // Аспирантские чтения 2016: материалы конференции.- Самара, 2016. - С. 33.

163. Полин Р. Секреты неонатологии и перинатологии / Р. Полин, А. Спитцер. -Москва: БИНОМ, 2014. - 624 с.

164. Полтавцева О.В. Гомоцистеинемия у пациентов с артериальной гипертензией и цереброваскулярными осложнениями / О.В. Полтавцева, Ю.И. Нестеров, А.Т. Тепляков // Сибирский медицинский журнал. - 2012 -Т. 27, № 4 - С. 37-41.

165. Пономарева Н.А. Профилактика, диагностика и лечение перинатальных ишемически-гипоксических повреждений: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Пономарева. - Москва, 2008. - 47 с.

166. Попова Ю.Ю. Нейротрофические факторы и ионный гомеостаз у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы: дисс. ... канд. мед. наук / Ю.Ю. Попова. - Томск, - 2007. - 164 с.

167. Поспелов С.Г. Лечение отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС / С.Г. Поспелов // VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ: сборник тезисов конгресса. - 2016. - С. 283-284.

168. Похшько В. I. Асфшсш у новонароджених Патогенез, дiагностика та лжування (клшшо-експериментальш до^дження): дис. ... д-ра мед. наук : / В.1. Похшько. - Кшв, 2010. - 435 с.

169. Применение Кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы / В.М. Студеникин [и др.] // Фарматека. - 2008. - № 14. - С. 23-29.

170. Применение цитофлавина у детей дошкольного и раннего школьного возраста с последствиями перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы / С.Ю. Лаврик [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016. - Т. 116, № 10. - С. 34-37.

171. Пронина И.И. Диагностика, прогноз и коррекция гипертензионно-гидроцефального синдрома у новорожденных и детей 1 -го года жизни,

перенесших перинатальную гипоксию: дисс.... канд. мед. наук / И.И.

Пронина; Ив. мед. ин-т. - Иваново, 1993.- 183 с.

172. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек / А.В. Смирнов [и др.] // Нефрология. - 2005. -№ 9 (2). - С. 48-52.

173. Ратнер А.Ю. Миатонический синдром: методические рекомендации для врачей / А.Ю. Ратнер, В.И. Марулина. - Казань, 1986. -14 с.

174. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных / А.Ю. Ратнер. - Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2009. - 368 с.

175. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных: Острый период и поздние осложнения / А. Ю. Ратнер. - 2-е изд. - Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005. - 368 с.

176. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - Москва: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

177. Рогаткин С.О. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в периоде ранней неонатальной адаптации / О.С. Рогаткин, ЕВ. Людковская,

Н.Н. Володин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Том 4, №3. -с. 37-41.

178. Родионов Р.Н. Современные представления о гипергомоцистеинемии как факторе риска сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Н. Родионов, С.Р. Лентц // Артериальная гипертензия. - 2008. - №1. - С. 110-115.

179. Роль гипергомоцистеинемии в развитии тромбоэмболических осложнений /

B. М. Шмелева [и др.] // Медицина экстремальных состояний. - 2012. - № 1 (39) - С.106-117.

180. Роль гомоцистеина в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа / В.В. Потемкин [и др.] // Проблемы эндокринологии . -2007. - Т. 53, №3. - С. 10-13.

181. Романенко А.Е. Парасомнии у детей (клиника и дифференциальная диагностика): автореф. дисс. ... канд. мед. наук / А.Е. Романенко; Первый

C.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. - Санкт Петербург, 2002 . -22 с.

182. Рыбальская И.Н. Клиника, диагностика и лечение гипертензионно-гидроцефального синдрома у недоношенных детей: дисс. ... канд. мед. наук / И.Н. Рыбальская. -Москва, 1990. - 148 с.

183. Самсыгина Г.А. Гипоксическое поражение ЦНС у новорожденных детей: клиника, диагностика и лечение / А.Г. Самсыгина // Педиатрия. - 1996. - № 5. - С. 74-77.

184. Сафронова Е.С. Нейропротекторный эффект ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при диффузном аксональном повреждении мозга / Е.С. Сафронова, С.В. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 3. - С. 42.

185. Северин Е. С. Биохимия / Е. С. Северин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -779 с.

186. Семакова Е.В. Изменения цилиарного нейротрофического фактора у детей в отдаленном периоде перинатального поражения мозга / Е.В. Семакова, Т.В. Овинова // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 7. - С.57.

187. Серикова И.Ю Лабораторные маркеры отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС у подростков / И.Ю. Серикова, Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 2. - С. 21.

188. Скворцов И.А., Селиванова Е.А. Нарушения психоневрологического развития наследственного и ненаследственного генеза: учебно -методическое пособие // И.А. Скворцова, Е.А. Селиванова / под ред. Г.Р. Мутовина. - Москва: Тривола, 1999. - 48с.

189. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего воздействия ишемии / В.И. Скворцова // Избранные лекции по неврологии под ред. проф. В.Л. Голубева. - Москва: «Эйдос-Медиа». - 2006. - с. 569-589.

190. Скрипченко Н.В. Нейронспецифическая енолаза и белок S100 - биомаркеры повреждений головного мозга. состояние вопроса и клиническое применение / Н.В. Скрипченко, А.С. Широкова // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2016. - № 4 (50). - С. 16-25.

191. Смирнов И.Е. Биологически активные соединения и патологический процесс / И.Е. Смирнов. - Москва, 2003. - 54 с.

192. Смiян 1.С. Нейрофункцюнальш методи до^дження та оцшка метаболiчного обмшу в дiагностицi гшоксичних уражень нервовово! системи у новонароджених / 1.С. Смiян, Г.А. Павлшин, А.О. Сковронська // Перинатология и педиатрия. - 2010. - № 3(43). - С.11-13.

193. Соболева Г.М. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль / Г.М. Соболева, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 5-8.

194. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у нонворожденных детей / О.В. Гончарова [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2007. - №4. - С. 13-18.

195. Созаева Д.И. Патогенетические механизмы формирования церебральных нарушений у детей раннего возраста, перенесших гипоксию в

перинатальном периоде / Д.И. Созаева, С.Б. Бережанская // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 4. - С. 329.

196. Созаева Д.И. Роль нейроиммунных процессов в патогенезе церебральных нарушений у детей раннего возраста с последствиями перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Д.И. Созаева; Первый С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. - Ростов-на-Дону, 2016. - 49 с.

197. Соколова М.Г. Значение фактора роста головного мозга (БЭ^) и фактора роста нерва (КОБ) у подростков с резидуально-органическими расстройствами ЦНС перинатального генезе / Соколова М.Г. // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2014. - № 32. - С. 42-49.

198. Соколова М.Г. Нейротрофины - маркеры репаративно-деструктивного процессав ЦНС у детей, больных детским цереберальным параличом / М.Г. Соколова // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - Т. 7, № 1. - С. 93-96.

199. Сосновская И.В. Особенности кровоснабжения и ультразвуковая диагностика нарушений кровоснабжения мозга новорожденных: дисс. ... канд. мед. наук / И.В. Сосновская. -Москва, 1994. - 130 с.

200. Сывороточные биомаркеры в диагностике гипоксическиишемического поражения центральной нервной системы у детей В.В. Базарный [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. - Т. 61, № 5. - С. 283-285.

201. Тапильская Н.И. Устранение дефицита фолатов - основная стратегия коррекции гомоцистеинзависимой эндотелиальной дисфункции / Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдукова // Гинекология. - 2013. - Т. 15, № 3. - С. 70-74.

202. Тератя новонароджених з гiпоксично-iшемiчним пошкодженням ЦНС при застосуванш комплексно!' терапп з використанням цитиколшу О.1. 1зюмець [и др.] // Перинатолопя i педiатрiя. - № 1(41). - 2010. - С. 97-99. 5.

203. Топчш 1.1. Стан гемодинамжи та показниюв активност ферменту АПФ незалежного шляху утворення ангютензину II у хворих нацукровий дiабет iз артерiальною гшертензш та нефропапею в динамщ лжування кардшолом

та кардггалом / 1.1. Топчш, В.П. Денисенко, А.О. Несен // Мистецтво лкування. - 2003. - №6. - С. 55-60.

204. Трепилец В.М. Гипоксически-геморрагические поражения мозга у новорожденных: значение определения нейрохимических маркеров, маркеров воспаления и апоптоза в неонатальном периоде и результаты катамнестического наблюдения / Трепилец В.М., Голосная Г.С., Трепилец С.В., Кукушкин Е.И. //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018. Т. 97. № 3. С. 175-19.

205. Трухачева Н.В. Практическое руководство по статистической обработке экспериментальных данных / Н.В. Трухачева, Н.П. Пупырев. - Барнаул, 2010. - 249 с.

206. Уровень гомоцистеина в крови и смешанной слюне после метиониновой нагрузки у больных гипертонической болезнью / С.В. Изместьев [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - № 1 (136). - С.88-91.

207. Уровни белков нейрональной и глиальной природы в крови новорожденных при церебральной ишемии / Т.Е. Таранушенко [и др.] // Педиатрия. - 2010. -№ 1. - С. 25-37.

208. Усманова Д.Д. Участие нейротрофического белка S100 и основного белка миелина в патогенезе развития хронической ишемии мозга / Д.Д. Усманова, Е.Н. Маджидова // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. - № 1 (103). -С. 60-63.

209. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с гидроцефальным и гипертензионным синдромами. Москва: Союз педиатров России; 2013. Режим доступа: Шр:/А№№^ре&а1:г-russia.ru/sites/default/files/_kr_pp_cns_hydro.pdf

210. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с атонически-астатическим синдромом. - Москва: Союз

педиатров России, 2013. Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_aas.pdf

211. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом мышечного гипотонуса. - Москва: Союз педиатров России, 2013. Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_dmg.pdf

212. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом мышечного гипертонуса. - Москва: Союз педиатров России, 2013. Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_smg.pdf

213. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с синдромом гипервозбудимости. - Москва: Союз педиатров России, 2013. Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_gvns.pdf

214. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией. - Москва: Союз педиатров России; 2013. Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_epil.pdf

215. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - 3-е изд. - Москва: Медиасфера, 2004. - 347 с.

216. Характеристика нейроспецифических маркеров у глубоко недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / Ю.Ю. Попова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2007. -№ 22 (4). - С. 5-10.

217. Хенеган К. Доказательная медицина: пер. с англ. / К. Хенеган, Д. Баденоч; ред. пер. В.И. Петров. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011 - 144 с.

218. Ходов Д.А. Особенности регуляции мозгового кровообращения у доношенных детей в раннем неонатальном периоде / Д.А. Ходов, Л.Д. Молчанов // Педиатрия. - 1981. - №11. - С. 8-10.

219. Цыбиков Н.Н. Роль гомоцистеина в патологии человека / Н.Н. Цыбиков, Н.М. Цыбикова // Успехи современной биологии. - 2007. - Т. 127, № 5. -С. 471-482;

220. Чехонин В.П. Достижения молекулярной и клеточной нейробиоло-гии и роль медицинских биотехнологий в ее развитии (Актовая речь) / В.П. Чехонини. - Москва: ИНЭК, 2010. - 64 с.

221. Чехонин В.П. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов / В.П. Чехонин, Т.Б. Дмитриева, Ю.А. Жирков. - Москва: Медицина, 2000 - 415 с.

222. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2 т. / Н.П. Шабалов. - Т. 2. - Москва: ГЭОТАР-медиа, 2016. - 736 с.

223. Шабалов Н.П. Основы перинатологии / Н.П. Шабалов, Ю.В. Цвелева. -Москва. - Москва: Медпресс -информ, 2002. - 574 с.

224. Шакина Л.Д. Биомаркеры перинатальной гипоксии / Л.Д. Шакина, И.Е. Смирнов // Молекулярная медицина. - 2010. - №3. - С. 19-28.

225. Шахнович А.Р. Диагностика нарушений мозгового кровообращения транскраниальной допплерографией / А.Р. Шахнович, В.А. Шахнович. -Москва: Медицина, 1996.- 446 с.

226. Шевченко О.П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике (лекция) / О.П. Шевченко // Клиническая лабораторная

227. Шейкман О.Г. Соотношение структурных и функциональных нарушений ЦНС по данным нейрофизиологических и ультразвуковых методов исследования у детей с перинатальной патологией / О.Г. Шейкман, Н.С. Орлова // Макро- и микроуровни организации мозга: сборник трудов. -1990 - С.155 - 156.

228. Щербакова И.В. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте / И.В. Щербакова, Т.П. Клюшник, С.А. Ермакова // Инсульт. - 2001. - № 4. - С. 39 - 44.

229. Эндотелиальная дисфункция при гипоксически-ишемических поражениях мозга у детей / И.Е. Смирнов [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2010. - №4. - С. 32-37.

230. Юрченко П.О. Вплив iзольованоi гшергомоцистешемп на систему пдрогенсульфщу в головному мозку щурiв / П.О. Юрченко // Вестник проблем биологии и медицины. - 2015. - Т. 3, № 2. - С. 252-257.

231. Якунин, Ю.А. Болезни нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста /Ю.А. Якунин, Э.И. Ямпольская. - Москва. М., 1979.275 с.

232. Ярилин A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Актуальные проблемы патофизиологии / под ред. Б.Б. Мороза. - Москва: Медицина, 2001. - С. 13-56.

233. Ярмыш Н.В. Эндотелиальная дисфункция и её регуляторные факторы / Н.В. Ярмыш, Л.Н. Грозная // Вестник проблем биологии и медицины. -2014. - Т. 2, № 3. - С. 37-44.

234. Яцык Г.В. Комплексная терапия детей с гипоксически-ишемичсеким поражением центральной нервной системы, роль Кортексина / Г.В. Яцык, В.Г. Пинелис, Н.А. Харитонова // Terra Medica Nova. - 2008. - № 2. - С. 3-5.

235. A review of delayed ischemic neurologic deficit following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: historical overview, current treatment, and pathophysiology / Y.Z. Al-Tamimi [et al.] // World Neurosurg. - 2010. - Vol. 73, № 6. - P. 654-667.

236. A role for human neuroglobin in apoptosis / T. Brittain [et al.] // IUBMB Life. - 2010. -Vol. 62, № 12. - P. 878-885.

237. Accelerated onset of the vesicovesical reflex in postnatal NGF-OE mice and the role of neuropeptides / B. Girard [et al.] // Experimental Neurology. - 2016. № 285. - P. 110-125.

238. Active secretion of S100B from astrocytes during metabolic stress / R. Gerlach [et al.] // Neuroscience. - 2006. - Vol. 141, № 4. - P. 1697-1701.

239. Age-related-changes in BDNF protein levels in human serum: differences between autism cases and normal controls / R. Katoh-Semba [et al.] // Int J Dev Neurosci. - 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 367-372.

240. Altered production of brain-derived neurotrophic factor by peripheral blood immune cells in multiple sclerosis / S. Yoshimura [et al.] // Mult Scler. -

2010.-Vol. 16, № 10.-P. 1178-1188.

241. Amniotic fluid S100B protein and erythropoietin in pregnancies at risk for fetal hypoxia / M. Loukovaara [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - Vol. 142, № 4. - P. 115-118.

242. An antiapoptotic neuroprotective role for neuroglobin / T. Brittain [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2010. - Vol. 11, № 6. -P. 2306-2321.

243. Analysis of NO-synthase expression and clinical risk factors in human diabetic nephropathy / B. Hohenstein [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2008. - Vol. 23 (4). - P.1346-1354.

244. Annexin AI: a central player in the anti-inflammatory and neuroprotective role of microglia / S. McArthur [et al.] // J. Immunol. -2010. -Vol. 185, №10.-P. 6317-6328.

245. Anthony M.Y. Cerebral autoregulation in sick infants / M.Y. Anthony // J. Pediatr. Res. - 2000. - Vol.48. - № 1. -P.3 -5.

246. Apoptotic mechanisms for neuronal cells in early brain injury after subarachnoid hemorrhage / Y. Hasegawa [et al.] // Acta Neurochir. Suppl.-

2011.-Vol.110. - P. 43-48.

247. Ashwal S. Brain death in the newborn: current perspectives / S. Ashwal // Clin.Perinatol. - 1997. - Vol. 24. - №4. - P. 859 - 882.

248. Assis M.C. Transfontanellar Doppler ultrasound measurement of cerebral blood velocity before and after surgical treatment of hydrocephalus / M.C. Assis, H.R. Machado // Arq. Neuropsiquiatr. - 1999. - Sep. - 57 (3). - P. 827 -835.

249. Association study of 10 genes encoding neurotrophic factors and their receptors in adult and child attention - deficit/hyperactivity disorder / M. Ribases [et al.] // Biol Psychiatry. - 2008. - Vol. 15, № 63. - P. 935-945.

250. Autoregulation of cerebral blood flow in the preterm fetal lamb / L.A. Papile, A.M. Rudolph, M.A. Heymann // Pediatr. Res. - 1985. - Vol.19. -P. 159.

251. Banasialc K.J. Mechanism underlying hypoxia- induced neuronal apoptosis / K.J. Banasialc, Y. Xia, G.G. Haddad // Prog. Neurobiology.-2000. - Vol.62. -P. 215 - 249.

252. Bartkowska K., Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system K. Bartkowska, K. Turlejski, R.L. Djavadian // Acta Neurobiol. Exp. - 2010. -Vol. 70, № 4. - P. 454-467.

253. BDNF protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic injury in vivo via-the ERK pathway / B.H. Han [et al.] // J Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 15.- P. 5775-5781.

254. Beltowski J. Protein homocysteinilation: a new mechanism of atherogeneis? / J. Beltowski // Postery Hig Med Dosw. - 2005. - Vol. 59. - P. 392-404.

255. Binder D.K. Brain-derived neurotrophic factor / D.K. Binder, H.E. Scharfman // Growth Factors. - 2004. - Vol. 22, № 3. - P. 123-131.

256. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy / L.F. Chalak [et al.] // J. Pediatr. - 2014. - Vol. 164 (3). - P. 468-474.

257. Bothwell M. NGF, BDNF, NT3, and NT4 / M. Bothvell // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. № 220. - P. 3-15.

258. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: regulation, molecular and cellular communication at the neurovascular interface . H.S. Lee [et al.] // FEBS J. - 2009. - Vol. 276, № 17. - P. 4622-4635.

259. Brain capillary endothelial cells proliferate in response to NGF, express NGF receptors and secrete NGF after inflammation / K.V. Moser [et al.] // Brain Res. - 2004. - Vol. 1017, № 1-2. - P. 53-60.

260. Brain endothelial cells and the glio-vascular complex / H. Wolburg [et al.] // Cell Tissue Res. - 2009. - Vol. 335, № 1. - P. 75-96.

261. Brain-derived neurotrophic factor: a bridge between inflammation and neuroplasticity / F. Calabrese [et al.] // Front. Cell. Neurosci. - 2014. - № 8. -P. 430.

262. Burger D.I. Cellular biomarkers of endothelial progenitor cells,and circulating endothelial cells / D.I. Burger, R.M. Touyz // Journal of the American Sosiety of Hypertension. - 2012. - Vol. 6 (2). - P. 85-99.

263. Cabanas F. Monitorizacion no invasiva de la hemodinamica cerebral en el recien nacido / F. Cabanas, A. Pellicer, E. Valverde // J. Rev.Neurol. - 2000. -Vol. 31. - № 8. - P. 775-783

264. Calcier S. Hydrucefalos / S. Calcier // European congress of radiology. Wien. -2006. - P.105.

265. Cardiac mast cells: the centrepiece in adverse myocardial remodeling / S.P. Levick [et al.] // Cardiovasc Res. - 2011. - Vol. 89 (1). - P.12-19.

266. Cerebral Blood Flow Changes in the Newborn: A Doppler Ultrasound Study. /Frank van Bel, J.H. Drukkerij, B.V. Pasmans, S. Gravenhage. - Paris -London, 1987. - 195 p.

267. Cerebral blood flow volume measurements with ultrasound: Interobserver reproducibility in preterm and term neonates / S. Ehehalt [et al.] // Ultrasound Med Biol. - 2005. - Vol. 31, № 2. - P. 191 - 196.

268. Cerebral blood-flow velocities in predicting outcome of asphyxiated newborn infants / P. Lives [et al.] // Acta Paediatr. - 2004. - Vol.93, № 4. - P.523 - 528.

269. Cerebral hemodynamic change and intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants with patent ductus arteriosus / W.T. Jim [et al.] // Ultrasound Med Biol. - 2005. - Vol.3, №2. - P. 197 - 202.

270. Cerebral oxygen metabolism in Newborns / D.I. Altman [et al.] // Pediatrics. -1993. - Vol. 92. - N 1. - P. 99 - 104.

271. Cerebral palsy is characterized by proteun mediators in cord serum / T. Kaukola [et al.] // Ann Neurol. - 2004. - Vol. 55, № 2. - P. 158-161.

272. Chuang Y.C. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in seizure-induced neuronal cell death // Y.C. Chuang / Acta Neurol. Taiwan. - 2010. -Vol. 19, № 1. - P. 3-15.

273. Chwatko G. The determination of homocysteine-thiolactone in human plasma / G. Chwatko, H. Jakubowski // Anal Biochem. - 2005. - № 337.- P.271-277

274. Circulating biochemical markers of brain damage in infants complicated by ischemia reperfusion injury / D. Gazzolo [et al.] // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. - 2009. - Vol. 7, № 2. - P. 108-126.

275. Circulating cellular adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, P- and E-selectin in the prediction of cardiovascular disease in diabetes mellitus / E.B. Jude [et al.] // Eur J Intern Med. - 2002. - Vol.13 (3). - P.185-189.

276. Circulating levels of ciliary neurotrophic factor in normal pregnancy and preeclampsia / Y. Akahori [et al.] // Acta Med Okayama. - 2010. - Vol. 64, № 2. - P. 129-136.

277. Clancy R.R. Summary from the neurology group on neonatal seizures / R.R. Clancy // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. - №3. - P. 23-27.

278. Cowansage K.K. Brain-derived neurotrophic factor: a dynamic gatekeeper of neural plasticity / K.K. Cowansage, J.E. LeDoux, M.H. Monfils // Curr. Mol. Phannacol. - 2010. -Vol. 3, № 1.- P. 12-29.

279. Creating rat model for hypoxic brain damage in neonates by oxygen deprivation / Q. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 12. - P. e83589

280. Diabetic endothelial nitric oxide synthase knockout mice develop advanced diabetic nephropathy / T. Nakagawa [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2007. -Vol. 18 (2). - P.539-550.

281. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in fiill-42term asphyxiated newborns to predict neonatal death / D. Gazzolo [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 2. - P. 4298.

282. Dickey E.J. Hypoxic ischemic encephalopathy - what can we learn from humans? / E.J. Dickey, S.N. Long, R.W. Hunt // J. Vet. Intern. Med. - 2011. -Vol. 25, № 6. - P. 1231-1240.

283. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical / A.A. Pieper [et al.] // Cell. - 2010. - Vol. 142, № 1. - P.39-51.

284. Distefano G. Actualities on molecular pathogenesis and repairing processes of cerebral damage in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy / G. Destefano, A. D Pratico // Ital J Pediatr. - 2010. - Vol. 36. - P. 63.

285. Diurnal variation and gender differences of plasma brain-derived neurotrophic factor in healthy human subjects / S.W. Choi [et al.] // Psychiatry Res. -2011. -Vol. 186, №2-3. - P. 427-430.

286. Eichler F. Position dependent changes of cerebral blood flow velocities in premature infants / F. Eichler, O. Ipsiroglu, T. Arif // Eur. J. Pediatr. - 2001. -V.160. - № 10. - P.633 -639.

287. Endothelial damage and regeneration: the role of the renin-angiotensin-aldosterone system / U.M. Becher [et al.] // Curr Hypertens Rep. - 2011. - Vol. 13 (1). - P. 86-92.

288. Endothelial dysfunction as a potential contributor in diabetic nephropathy / T. Nakagawa [et al.] // Nat Rev Nephrol. - 2011. - № 7 (1). - P. 36-44.

289. Endothelin-1 mediates hypoxia- induced increases in vascular collagen in the newborn mouse lung / N. Ambalavanan [et al.] // Pediatr Res. -2007. - Vol. 61, № 5. - P. 559-564.

290. Erythropoietin receptor expression in normal and neoplastic choroid plexus / R. Beschorner [et al.] // Clin. Neuropathol. - 2011. - Vol. 30, № l. - P. 33-40.

291. Fan X. Pharmacological neuroprotection after perinatal asphyxia / X. Fan, F. van Bel // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2010. -Vol.23, № 3. -P.17-19.

292. Faraci F.M. Hyperhomocysteinemia: a million ways to lose control / F.M. Faraci // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003. - Vol. 23 (3). - P. 371-373.

293. Fas/CD95 regulatory protein faim2 is neuroprotective after transient brain ischemia / A. Reich [et al.] // J. Neurosci.- 2011. - Vol. 31, № 1.-P. 225-233.

294. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. - 2003. - Vol. 9 (6). - P. 669-676

295. Folic acid mitigates angiotensin-II-induced blood pressure and renal remodeling / S.B. Pushpakumar [et al.] // PLoS One. - 2013.- Vol.8 (12). -P.1256-1261.

296. Forsyth R. Back to the future rehabilitation of children after brain injury / R. Forsyth // Arch Dis Child. - 2010. - Vol. 95, № 7. - P. 554-559.

297. Friedman W.J. Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis / W.J. Friedman // Neuroscientist. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 244-252.

298. Haddad J. Periventricular hemorrhagic infarction associated with subependymal germinal matrix haemorrhage in the premature newborn. Report of two cases / J. Haddad, J. Messer, J. Aranda // Eur.J.Pediatr. - 1992. -Vol.15. - №1. - P.63 - 65.

299. Hayden C.R. Subependymal germinal matrix hemorrhage in fullterm neonates / C.R. Hayden, R.E. Stattuck, C.J. Richardson // Pediatrics. - 1985. - Vol.75, №6. - P.714 - 721.

300. Hemodynamics of cerebral arteries of infants with periventricular leukomalcia / S.A. Fukuda [et al.] // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117, №1. - P. 1-8.

301. Homocysteine induces cytoskeletal remodeling and production of reactive oxygen species in cultured cortical astrocytes / S.O. Loureiro [et al.] // Brain Res. - 2010. - № 1355. - P. 151-164.

302. Homocysteine-induced oxidative stress upregulates chymase in mouse mastocytoma cells / K. Fujimi [et al.] // Hypertens Res. - 2010. - Vol.33 (2). -P. 149-154.

303. Hypotension and hypoxemia in the preterm newborn during the four days following delivery identify infants at risk of echosonographic ally

demonstrable cerebral lesions / J.A. Low [et al.] // Clin. Invesy. Med. - 1992.-Vol.15, № 1.-P.60-65.

304. Impaired migration signaling in the hippocampus following prenatal hypoxia / M.H. Golan [et al.] // Neuropharmacology. - 2009. - Vol. 57, №5-6.-P. 511522.

305. Increased expression of endothelial cell nitric oxide synthase (ecNOS) in afferent and glomerular endothelial cells is involved in glomerular hyperfiltration of diabetic nephropathy / H. Sugimoto [et al.] // Diabetologia. -1998. - Vol. 41 (12). - P. 1426-1434.

306. Increased MMP-9 and TIMP-1 in mouse neonatal brain and plasma and human neonatal plasma after hypoxiaischemia: a potential marker of neonatal encephalopathy / N. Bednarek [et al.] // Pediatr. Res. - 2012. - № 71 (1). - P. 63 - 70.

307. Intaventricular hemorrhage and parenchymatous ischemia in the newborn at term / A.M. Allest [et al.] // J.Neurophysiol.Clin. - 1997. - Vol. 27. - № 2. - P. 129 - 138.

308. Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and NT-4 to the CNS / S.R. Alcala-Barraza // J Drug Target-2010.-Vol. 18, №3.-P. 179190.

309. Jeffrey M. Are venosus circulatiry abnormalities important in the pathogenesis of hemorrhagic and/or ischemic cerebral injury? / M. Jeffrey, M.D. Perlman, J.J. Volpe // Pediatrics. - 1987. - V80. - №5. - P.705 - 711.

310. Jones H.C. The relation between CSF pressure and ventricular dilatation in hydrocephalic HTx rats / H.C. Jones, B.A. Lopman // Eur. J. Pediatr. Surg. -1998. - Vol.12, №8. - P.55 - 58.

311. Jorch G. Failure of autoregulation of cerebral blood flow in neonates studies by pulsed Doppler ultrasound of the internal carotid artery / G. Jorch, N. Jorch // Europ. J. Pediatr. - 1987. - Vol. 146, №5. - P. 462 - 472.

312. Kaplan G.B. Brain-derived neurotrophic factor in traumatic brain injury, posttraumatic stress disorder, and their comorbid conditions: role in pathogenesis

and treatmen /G.B. Kaplan, J.J. Vasterling, P.C. Vedak / Behav. Pharmacol. -2010. - Vol. 21, №5-6. - P.427-437.

313. Kehrer M. The development of haemodynamics in the extracranial cerebral arteries of healthy preterm and term neonates / M. Kehrer, R. Goelz, M. Schoning // Ultrasound Med Biol. - 2004. - Vol. 30, №3. - P.283 - 287.

314. Kobayashi Y. The regulatory role of nitric oxide in proinflammatory cytokine expression during the induction and resolution of inflammation / Y. Kobayashi // J. Leukoc. Biol.-2010. - Vol. 88, №6. - P. 1157-1162.

315. Krady J.K. Ciliary neurotrophic factor and interleukin-6 differentially activate microglia / J.K. Krady [et al.] // J Neurosci Res. - 2008. - Vol. 86, №7. - P. 1538-1547.

316. L-arginine levels in blood as a marker of nitric oxide-mediated brain amage in acute stroke: a clinical and experimental study / A.U .Armengou [et al.] // J.Cerebral Blood Flow Metab. - 2003. - Vol. 23 (8). - P.978-084.

317. Lai A.Y. Hypoxia-activated microglial mediators of neuronal survival are differentially regulated by tetracyclines / A.Y. Lai, K.G. Todd // Glia. - 2006. -Vol. 53, №8.-P. 809-816.

318. Leech R.W. Anoxic-ishemic encephalopaty in the human neonatal period / R.W. Leech, E.C. Alvord // Arch. Nevrol. - 1977. - Vol.34, № 3. -P. 109 -112.

319. Lentz S.R. Mechanisms of homocysteine - induced atherothrombosis / S.R. Lentz // J. Thromb. Haemost. - 2005. - №3. - P.1646-1654.

320. Long-term effects of environmental stimulation following hypoxia-ischemia on the osidative state and BDNF levels in rat hippocampus and frontal cortex / L.O. Pereira [et al.] // Brain Res. - 2009. - № 1247.- P. 188.

321. Lou H.C. Low cerebral blood flow: A risk factor in the neonate / H.C. Lou, H. Skov, H. Pederson // Pediatr. - 1979. - Vol. 95, № 4. - P.606 - 609.

322. Low J.A. Hypoxic - haemodinamic pathogenesis of brain lesion in the newborn / J.A. Low // Brain. Der. - 1994. - Vol. 16, № 6. - P. 423 - 431.

323. Low J.A. Relationship of Fetal Asphyxia to Neuropathology and Deficits in Children // J.A. Low / Clin. Invest. Med. - 1993. - Vol.16, №.2. - P. 133 -140.

324. Lubos E., Homocysteine and glutathione peroxidase-1 / E. Lubos, J. Loscalzo, D.E. Handy // Antioxid. Redox. Signal. - 2007. - Vol. 9, № 11. - P. 19231940.

325. Luna J.A. Sonographic visualization of neonatal posterior fossa abnormalities through the posterolateral frontale / J.A. Luna, R.B. Goldstein // Am..[.Roentgenology. - 2000. - Vol.174, № 2. - P.561 -567.

326. Marro P.J. The etiology and pharmacologic approach to hypoxic-ischemic encephalopathy in the newborn / P.J. Marro // Neoreviews. - 2007. - Vol. 3, №6. - P. 99.

327. Mattson M.P. Neurotrophic factors in autonomic nervous system plasticity and dysfunction / M.P. Mattson, R. Wan // Neuromolecular Med. - 2008. - Vol. 10, № 3. - P. 157-168.

328. Michetti F. S100B protein in biological fluids: a tool for perinatal medicine / F. Michetti, D. Gazzolo // Clin Chem. - 2002. - Vol. 48, № 12. - P. 2097-2104.

329. Michetti F. S100B testing in pregnancy / F. Michetti, D. Gazzolo // Clin Chim Acta. - 2003. - Vol. 335, № 1-2. - P. 1-7.

330. Microglia-Miiller glia cell interactions control neurotrophic factor production during light-induced retinal degeneration / T. Harada [et al.] // J Neurosci. -2002. - Vol. 22, № 21. - P. 9228-9236.

331. Moser K.V. Brain capillary endothelial cells proliferate in response to NGF, express NGF receptors and secrete NGF after inflammation / K.V. Moser [et al.] // Brain Res. - 2004. - Vol. 1017, № 1-2. - P. 53-60.

332. Muller A. Astrocyte-derived CNTF swithes mature RGCs to a regenerative state following inflammatory stimulation / A. Muller, T.G. Hauk, D. Fisher // Brain. - 2007. - Vol. 130. - P. 3308-3320.

333. Neurodevelpmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction / N.F. Bassan [et al.] // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120. - № 4. - P. 785-792.

334. Neuromonitoring mittels S100B-Protein: Stellenwert für die Neanatologie, pädiatrische Intensivmedizin und Pädiatrie / S. Meyer [et al.] // Klin Pädiatr. -2006. - № 218. - P. 49-56.

335. Neuroprotection of brain-derived neurotrophic factor against hypoxic injury in vitro requires activation of extracellular signalregulated kinase and phosphatidylinositol 3-kinase / X. Sun [et al.] // Int J Dev Neurosci. - 2008. -Vol. 26, № 3-4. - P. 363-370.

336. Neuroprotective and axon growth-promoting effects following inflammatory stimulation on mature retinal ganglion cells in mice depend on ciliary neurotrophic factor and leukemia inhibitory factor / M. Leibinger [et al.] // J Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 45. - P. 14334-14341.

337. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-D-aspartate receptor / S.A. Lipton [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94, № 11. - P. 5923-5928

338. Neurotrophic factor expression after focal brain ischemia preceded by different preconditioning strategies / J.Pera [et al.] // Cerebrovasc Dis. - 2005. - Vol. 19, № 4. - P. 247-252.

339. NGF-dependent axon growth and regeneration are altered in sympathetic neurons of dystrophic mdx mice / L. Lombardi [et al.] // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2017. - Vol. 80. - P. 1-17.

340. Nitric oxide: promoter or suppressor of programmed cell death? / Y. Wang [et al.] // Protein Cell. - 2010. - Vol. 78, № 2. - P.133-142.

341. Overweight worsens apoptosis, neuroinflammation and bloodbrain barrier damage after hypoxic ischemia in neonatal brain through JNK hyperactivation / Y.F. Tu [et al.] // J. Neuroinflam. - 2011. - Vol. 8, № 40. - P. 1-15.

342. Pachernegg S. GluN3 subunit-containing NMDA receptors: not just one-trick ponies / S. Pachernegg, N. Strurz-Seebohm, M. Hollmann // Trends Neurosci.

- 2012. - V. 35, № 4. - P. 240-249.

343. Perlman J. The effect of patent ductus arteriosus on flow velocity in the anterior cerebral arteries: ductal steal in the premature newborn infant / J. Perlmann, A. Hill, J. Volpe // J. Pediatr. - 1981. - Vol.99, №5. - P. 767 - 771.

344. Perlman J.M. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy / J.M .perlmann // Pediatrics. - 2006. - Vol.117, №3.

- P. 28-33.

345. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin / J. Nguen [et al.] // J Clin Invest. - 2002. - Vol. 109 (11). - P. 1417-1427.

346. Plasma homocysteine is adversely associated with glomerular filtration rate in asymptomatic black and white young adults: the Bogalusa heart study / L. Ruan [et al.] // Eur J Epidemiol. - 2009. - Vol. 24 (6). - P. 315-319.

347. Plotkin J.L. Neurotrophin biology at NGF 2016: from fundamental science TO clinical applications / J.L. Plotkin, C. Wu // International Journal of Developmental Neuroscience. - 2017. - Vol. 56. - P. 27-34.

348. Prenatal pseudocysts of the germinal matrix in preterm infants / L.A. Ramenghi [et al.] // J. of Clin.Ultrasound. - 1997. - Vol.25, №4. - P.169 -173.

349. Protection of ischemic brain cells is dependent on astrocyte-derived growth factors and their receptors / C.H. Lin [et al.] // Exp Neurol. - 2006. - Vol. 201, № 1. - P. 225-233.

350. Quinn M.W. Cerebral arterial and venous flow-velocity measurements in post-haemorrhagic ventricular dilatation and hydrocephalus / M.W. Qoinn, Y. Ando, M.I. Levene // Developmental medicine and Child Neurology. - 1992. -Vol.34. - P.863 - 869.

351. Reeder J.D. Choroid plexus hemorrhage in premature neonates: recognition by sonography / J.D. Reedeer, J.V. Kaude, E.S. Setzer / A.J.N.R. - 1982. - Vol. 15, №3. - P. 119-222.

352. Regional cerebral bloodflow during seizures in neonates / K. Borch [et al.] // J. Pediatr.- 1998.-Vol.132.-P. 431 - 435.

353. Relationships between components of physical activity, cardiorespiratory fitness, cardiac autonomic health, and brain-derived neurotrophic factor / R. Ramsbottom [et al.] // J Sports Sci. - 2010. - Vol. 28, № 8. - P. 843-849.

354. Renin-stimulated TGFbeta1 expression is regulated by a mitogen-activated protein kinase in mesangial cells / Y. Huang [et al.] // Kidney Int. - 2007. -Vol. 72 (1). - P. 45-52.

rc\

355. Robertson R.L. Scull and brain. Practical pediatric imaging, 3rd ed. / R.L. Robertson, W.S. Ball, P.D. Barnes. - Philadelphia, Williams-Wilkins.1998. -P.65 - 200.

356. Role of Ca2+ stores in metabotropic L-glutamate receptor-mediated supralinear Ca2+ signaling in rat hippocampal neurons / M.G. Rae [et al.] // J. Neurosci. - 2000 . - V. 20, № 23. - P. 8628-8636.

357. Role of VEGF in maintaining renal structure and function under normotensive and hypertensive conditions / A. Advani [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2007. - Vol. 104, № 36. - P. 14448-14453.

358. Role of VEGF in maintaining renal structure and function under normotensive and hypertensive conditions / A. Advani [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -2007. № 104 (36). P. 14448-14453.

359. Roles of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitors of metalloproteinases-1 in acute encephalopathy following prolonged febrile seizures / N. Suenaga [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2008. - Vol. 266 (1-2). - P. 126-130.

360. S100B in brain damage and neurodegeneration / M. Rothermundt [et al.] // Microscopy Research Technique. - 2003. - Vol. 60, № 6. - P. 614-632.

361. S100B is expressed in, and released from, OLN-93 oligodendrocytes: Influence of serum and glucose deprivation / J. Steiner [et al.] // Neuroscience. - 2008. -Vol. 154, № 2. - P. 496-503.

362. S100B protein related neonatal hypoxia / R.O. Martins [et al.] // Arq Neuropsiquiatr. - 2006. - Vol. 64, № 1. - P. 24-29.

363. S100B: astrocyte specific protein / N. Tateishi [et al.] // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P.11-16.

364. Santhanam A.V. Brain-derived neurotrophic factor stimulates production of prostacyclin in cerebral arteries / A.V. Santhanam, L.A. Smith, Z.S. Katusic // Stroke. - 2010. - Vol. 41, №2.- P. 350-356.

365. Santos A.R. Regulation of local translation at the synapse by BDNF / A.R. Santos, D. Comprido, C.B. Duarte // Prog. Neurobiol. - 2010. - Vol. 92, № 4. - P. 505-516.

366. Scheepens A. The effect of a global birth asphyxia on the ontogeny of BDNF and NGF protein expression in the juvenile brain / A. Scheepens, G. Wassink, C.E. Blanco // Brain Res Dev Brain Res. - 2003. - Vol. 140, № 2. - P. 215221.

367. Schlosser R.L. Zerebrale perfusion bei neugeborenen unter hochfrequenz-oszilliations-beatmung / R.L. Schlosser, B. Voigt, V. Loewenich // Klinic.Pediatr. - 2000. - Vol.212, №6. - P.308 -311.

368. Seals D.R. Aging and vascular endothelial function in humans / D.R. Seals, K.L. Jablonski, A.J. Donato // Clin. Sci. (Lond). - 2011. - Vol. 120, № 9. - P. 357-375.

369. Sedlak E. Pernilla Wittung-Stafshede Role of Copper in Thermal Stability of Human Ceruloplasmin / E. Sedlak, Zoldak G. // Biophysical Journal. - Vol. 94, № 4. - 2008. - P. 1384-1391.

370. Serum biomarkers after traumatic and hypoxemic brain injuries: insight into the biochemical response of the pediatric brain to inflicted brain injury / R.P. Berger [et al.] // Dev. Neurosci. - 2006. - Vol. 28, № 4-5. - P. 327-335.

371. Shi Q. Adenovirus-mediated brain-derived neurotrophic factor expression regulated by hypoxia response element protects brain from injury of transient middle cerebral artery occlusion in mice / Q. Shi [et al.] // Neurosci Lett. -2009. - Vol. 465, № 3. - P. 220-225.

372. Shibuya M. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: therapeutic aspects of vascular endothelial growth factor / M. Shibuya // FEBS J. - 2009. - Vol. 276, № 17. - P. 4636-4643.

373. Silva P.M. From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role, of the renin-angiotensin system / P.M. Silva // Rev. Port. Cardiol. - 2010. - Vol. 29, № 5. - P.801-824.

374. Simpson D.M. Estimation and significant testing of cross-correlation between cerebral blood flow velocity and background electro-encephalograph activity in signals with missing samples / D.M. Simpson, A.F. Infantosi, D.A. Rossas // Med.Biol. - 2001. - Vol.39. - №4. - P.428-433.

375. SlOOB's double life: intracellular regulator and extracellular signal / R. Donato [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1793, № 6. - P. 1008-1022.

376. Stamatovic S.M., Brain endothelial cell-cell junctions: how to "open" the blood brain barrier / S.M. Stamatovich, R.F. Keep, A.V. Andjelkovic // Curr Neuropharmacol. - 2008. - Vol. 6, № 3. - P. 179-192.

377. Steed M.M. Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia / M.M. Steed, S.C. Tyagi // Antioxid Redox Signal. -2011. -Vol. 15 (7). - P. 1927-1943.

378. Synergistic effects of NGF, CNTF and GDNF on functional recovery following sciatic nerve injury in rats / J. Chen [et al.] // Adv. Med. Sci. - 2010. - Vol. 55, № l. - P. 32-42.

379. Talcashima S. Subcortical leukomalacia,relationship to vascular supply / S. Talcashima, D. Arnfttrong // Arch.Neurol. - 1978. - Vol. 35, № 5. - P.470 -472.

380. Term neonate prognoses after perinatal asphyxia: contributions of MR imaging, MR spectroscopy, relaxation times, and apparent diffusion coefficients / C. Boichot [et al.] // Radiology. - 2006. - V. 239. - P. 839-848.

381. The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells / A. Hajitou [et al.] // FASEB J. - 2002. - Vol. 16 (13) - P. 1802-1804.

382. The cerebral hemodynamic response to asphyxia and hypoxia in the near-term fetal sheep as measured by near infrared spectroscopy / L. Bennet [et al.] // Pediatr. Res. - 2004. - Vol. 44. - №56. - P. 951-957.

383. The moment of intraventricular haemorrhage / M. Funato [et al.] // Brian Dev.

- 1988. - Vol.1-, №5. -P. 325 - 327.

384. The neurotrophic protein S100B: value as a marker of brain damage and possible therapeutic implications / A. Kleindienst [et al.] // Prog Brain Res. -2007. - Vol. 161. - P. 317-325.

385. The novel views on the patomechanism of ischemic stroke / J. Bielewicz [et al.] // Wiad. Lek. - 2010. - Vol. 63, № 3. - P. 213-220.

386. The role of N-methyl-D-aspartate receptor activation in homocysteine-induced death of retinal ganglion cells / P.S. Ganapathy [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 8. - P.5515-5524.

387. Tonni G. Pathology of perinatal brain damage: background and oxidative stress markers / G. Tonni, S. Leoncini, C. Signorini. - 2014.

388. Trutmper E.J. Pediatric uses of transcranial Doppler ultrasonography / E.J. Trutmper, A.Q. Fisher // Traranscranial Doppler Ultrasonography. Ed.by Babikian V.L. / Wechsler L.R.St. Louis, - Toronto: Mosby,1993. - P245 -304.

389. Uhelski M.L. Maternal separation stress leads to enhanced emotional responses to noxious stimuli in adult rats / M.L. Uhelski, P.N. Fuchs // Behav. Brain Res.

- 2010. - Vol. 212, № 2. - P. 208-212.

390. Varadi V. Leading etiological factors in periventricular bleeding and periventricular leukomalacia / V. Vardi, L. Karmazsin // Orv. Hetil. - 1989. -Vol. 130, №24. - P.1251 -1255.

391. Volpe J.J. Encephalophaty of prematurity includes neuronal abnormalities / J.J. Volpe // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116, №1. - P.221-225.

392. Volpe J.J. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity / J.J. Volpe // Archives of disease in childhood - Fetal and neonatal edition. - 2008. - Vol.93. - P.153-161.

393. Walgen N.G. Neuroprotection in cerebral ishaemia: facts and fancies-the need for new approaches / N.G. Walgen, N.A. Ahmed // Cerebrovasc.Dis.- 2004. -№.1. - P. 153-166.

394. Wong F.Y. Power spectral analysis of two-channel EEG in hypoxiceischaemic encephalopathy / F.Y. Wong, C.P. Barfield, A.M. Walker // Early Hum Dev. -2007. - Vol. 83. - P. 379-383.

395. Wu Y. Effect of ciliaiy neurotrophic factor on activation of astrocytes in vitro / Y. Wu, R.G. Liu, J.P. Zhou // Neurosci Bull. - 2006. - Vol. 22, № 6. - P. 315322.

396. Ziv I. Editorial: apoptosis in the aging brain / I. Ziv, E. Melamed // Apoptosis. -2010. -Vol.15, № 11. - P. 1285-1291.

Шкала оптимальности течения беременности (Р. ^^г, et al.)

Показатель Оптимальное значение

А. Социальные факторы

1 Некурящая мать да

2 Некурящий отец да

3 Не курящая во время беременности мать да

4 Возраст матери: 20-28 для первородящей 25-32 для повторнородящей да

5 Социальное положение - высокое или среднее да

6 Масса тела матери, кг (рост, см-100)+10% да

7 Хронические заболевания матери нет

8 Мать замужем или в гражданском браке да

Б. Предыдущие беременности

1 Искусственное прерывание беременности нет

2 Выкидыш после 16 недель или внутриутробная смерть плода нет

3 Выкидыш до 16 нед нет

4 Нормальное развитие предыдущих детей да

5 Роды в срок (между 37 и 42-й неделями) да

6 Самостоятельные, нормальные роды да

7 Начало родов без стимуляции да

8 Артериальное давление <135\80 мм.рт.ст да

9 Артериальное давление >105\70 мм.рт.ст да

10 Последняя беременность более 2 лет назад да

11 Последняя беременность менее 5 лет назад да

12 Неосложненная беременность и роды да

С. Индекс беременности

1 Вторая и третья беременность да

2 Одноплодная беременность да

3 Артериальное давление <135\80 мм.рт.ст да

4 Артериальное давление >105\70 мм.рт.ст да

5 Протеинурия нет

6 Отеки ног нет

7 Гемоглобин >100 г\л да

8 Кровянистые выделения нет

9 Преждевременные роды нет

10 Инфекция мочевыводящих путей нет

11 Тяжелые заболевания или инфекции нет

12 Рентгенологическое исследование при беременности нет

13 Незрелая шейка матки до 36 нед. да

14 Количество исследований во время беременности -10-20 да

15 Прибавка массы тела 8-15 кг да

16 Антитела к групповым и факторным антигенам нет

17 Динамика сердцебиения плода да

18 Рост плода 10-90 центелей да

19 Амниотический индекс да

20 Генитальная инфекция нет

21 Употребление наркотиков нет

22 Употребление алкоголя нет

23 Терапия бесплодия нет

24 Истмико-цервикальная недостаточность нет

25 Доплерография (нормальный кровоток) да

Нормальный % от максимального числа баллов 75±9(БВ) (>29 баллов)

Шкала оптимальности течения родов (F. Kainer, et al.)

Показатель Оптимальное значение

1 Спонтанное ачало родов

2 Назначеие окситоцина или простогландина

3 Токолизис

4 Амниотония или разрыв оболочек по Bishop<9

5 Неоперативные роды

6 Безводный промежуток <6ч

7 Второй период родов 10-60 мин

8 Передний вид затылочного предлежания

9 Светлые околоплодные воды

10 Температура тела <38 С

11 Лекарственная терапия

12 Кардиотокография (критери ВОЗ) - оптимальные баллы

13 Анализ крови плода

14 Время отделения плаценты<30 мин

15 Кровопотеря матери <350 мл

16 Масса плаценты 10-90 центилей

17 Обвитие пуповиной

18 Перинеотомия

19 Разрыв промежности

20 Insertio velamentosa

21 Концентрация глюкозы вкрови матери 4,7-7,2 ммоль\л

Нормальный % от максимального числа баллов 57±23(SD) (>7 баллов)

Индивидуальная карта ребенка

#11.0 ребенка

Пал.

Дата раэыекка Номер нсторнк болезни

Грутгазф-зш__

Ргзу г-ггр мкахл 55:-: з ггъ__

Отел:__

*И.О.__

Б-з?рагг__

7л 2

Нащ-зкадьк-з-пъ__

Грутш^ззк__

:1"з —дд-ха :ддр зза£__

Брадзак прнгьтчзз!__

Нааивдсжвенвосжь__

Шгернадьныа нбыт-ззае уагаыся сеыан Меть:

ФИ.О.__

Е:е.::__

Профессия__

Нацк-зкальнзгп.__

__

С'З ГТДД-Ха ]ДДр 35а£__

егные -*: ;:Е ьг:;::

Н ^гладггзаннз :гъ__

ЫагкршпьЕьк н бытаик

у~з-ззк£ Е-аол__

П-згт-здниза места загтадзггтаа__

_Аетшерскнн в гннеко.тюпгмзаЕН анамнез

Беременность__

Роди__

Срзхгггги^х__

■ЗаБолеккни. оспаакекня за

зр Д£Е д =р а :ан:-: з: __

Продалэлтепьность 1 лар.

Прд дздадпадька пь 2 лар.__

Особенности тачанка__

ЬаЗЗЗ1-2Д Ц] 3М527"3X _

Характеристика

ОКДДД ЛДО ДНаШ. з-зд__

_Ооьекпшное иыпедод-адк_