Нейротропные эффекты фрагмента АКТГ6-9-PGP тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Додонова Светлана Александровна

• Додонова Светлана Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Додонова Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ В СИСТЕМНОМ КОНТРОЛЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Понятие о регуляторных пептидах и их биорегуляторное значение

1.2 Фармакологические и биологические эффекты меланокортинов

1.2.1 Биосинтез, рецепция и механизмы протеолиза

1.2.2 Влияние меланокортинов на функции органов и систем

1.3 Механизмы формирования и реализации нейротропных эффектов

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Исследуемые пептиды

2.3 Экспериментальные группы

2.4 Исследование температурной болевой чувствительности у крыс

в тесте горячей пластины

2.5 Исследование температурной болевой чувствительности у крыс

в тесте отдергивания хвоста

2.6 Исследование поведенческой активности крыс с применением теста приподнятого крестообразного лабиринта

2.7 Исследование поведения крыс в конфликтном тесте Вогеля

2.8 Исследование антидепрессивных эффектов в тесте принудительного плавания

2.9 Исследование поведенческой активности крыс в тесте открытого поля

2.10 Исследование поведения крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания

2.11 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

3.1 Влияние ДКТГ6-9^Р и АКТГ4-7-РОР на болевые термоалгические реакции у крыс

3.1.1 Влияние АКТГ6-9-РОР и АКТГ4-7-РОР на болевые термоалгические реакции у крыс в тесте горячей пластины

3.1.2 Влияние АКТГ6-9-РОР АКТГ4-7-РОР на болевые термоалгические реакции у крыс в тесте отдергивания хвоста

3.2 Влияние АКТГ6-9-РОР и АКТГ4-7-РОР на поведенческую активность крыс в тесте приподнятого крестообразного лабиринта

3.3 Влияние АКТГ6-9-РОР и АКТГ4-7-РОР на поведение крыс в конфликтном тесте Вогеля

3.4 Влияние АКТГ6-9-РОР и АКТГ4-7-РОР на результаты теста принудительного плавания

3.5 Влияние АКТГ6-9-PGP и АКТГ4-7-PGP на результаты теста открытого поля

3.6 Влияние АКТГ6-9-РОР и АКТГ4-7-РОР на процессы обучения и

консолидации памяти

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейротропные эффекты фрагмента АКТГ6-9-PGP»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Изучение роли регуляторных пептидов (РП) является приоритетным и динамично развивающимся направлением современной биологии и медицины. Данные молекулы способны самостоятельно выполнять функцию нейротрансмиттеров, адаптогенов, цитокинов, модуляторов, реализующих регуляцию многих процессов в организме [19]. Известно, что короткие пептидные последовательности не имеют видоспецифичности, не обладают иммуногенностью и более активны по сравнению крупными белковыми молекулами [32, 53]. За счет высокого уровня физиологической активности РП осуществляют взаимодействие ключевых регуляторных систем, реализуя свои эффекты, как на пределах небольшой группы клеток, так и на уровне общефизиологических процессов. В то же время РП обеспечивают поддержание гомеостаза, а также участвуют в организации защитно-приспособительных реакций [4, 5, 54]. Также описаны факты, указывающие на осуществление РП контроля над этапами эмбриогенеза, в том числе над процессами пролиферации и дифференцировки клеток [61].

Предполагается наличие значимых взаимосвязей между развитием патологических процессов и нарушением пептидергической регуляции в организме. Коррекция данных состояний возможна путем введения коротких пептидных молекул, несущих регуляторные влияния и запускающих саногенетические механизмы [55, 56]. Данное обстоятельство послужило предпосылкой для создания на основе регуляторных пептидов ряда лекарственных препаратов с учетом взаимодействия терапевтических факторов с защитно-приспособительными механизмами организма, примерами могут послужить: органопрепараты (Церебролизин, Кортексин, Актовегин), полусинтетические пептидные лекарства (Синактен, Дельтаран, Терлипрессин), синтетические пептидные препараты (Семакс, Селанк, Ноопепт) и т.д. В связи с динамичным участием РП в патологических и физиологических процессах в

нервной ткани, наиболее обширной группой регуляторных пептидов среди фармакологических препаратов являются средства с нейротропной активностью [58, 59]. Примером такого препарата является Семакс - синтетический аналог фрагмента АКТГ4-7, не имеющий побочных гормональных эффектов, и обладающий повышенную устойчивость к действию инактивирующих ферментов за счет присоединения аминокислотной последовательности рш-01у-рш. Для Семакса показан ноотропный, нейротрофический, анксиолитический, антиамнестический, антигипоксический и другие эффекты [29, 39, 48, 49, 51, 111, 142].

Степень разработанности темы исследования

Научный и практический интерес представляют и другие фрагменты АКТГ, который относится к семейству меланокортинов. Многостороннее исследование эффектов пептидов данной группы позволило глубоко изучить их роль в регуляции функций организма в различных условиях. В настоящее время на основании значительного количества исследований показана физиологическая полифункциональность и высокая биологическая активность регуляторных пептидов семейства меланокортинов. Установлено их влияние на нервную, иммунную, сердечно-сосудистую, репродуктивную системы, печень, гемостаз и т.д. Важным аспектом нейротропной активности меланокортинов является их адаптивное действие за счет влияния на процессы в нервной системе [34, 148]. Фрагменты АКТГ, как и другие пептиды семейства меланокортинов, имеют выраженные нейротропные эффекты: стимулируют обучение, память, внимание [28, 34]. Кроме того, показано участие АКТГ в механизмах формирования боли, депрессивных расстройств, тревожности [8, 28].

При этом активным центром АКТГ, необходимым для включения всех видов меланокортиновых рецепторов, является последовательность His-Phe-Arg-Trp (HFRW), соответствующая фрагменту АКТГ6-9 [81, 87, 152]. С целью повышения устойчивости к действию карбоксипептидаз по аналогии с АКТГ-4-7-PGP (Семакс) синтезирована модификация данного фрагмента АКТГ в виде

присоединения к С-концу последовательности Pro-Gly-Pro. Однако комплексного изучения нейротропных эффектов фрагмента AKTr6-9-PGP не проводилось.

Цель исследования

Изучить нейротропные эффекты пептида AKTr6-9-PGP на поведенческих моделях у крыс в сравнении с AKTr4-7-PGP.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние фрагмента AKTr6-9-PGP на тревожность у крыс в условиях ненаказуемого (тест приподнятого крестообразного лабиринта) и наказуемого (конфликтная ситуация по Вогелю) поведения.

2. Исследовать влияние фрагмента AKTr6-9-PGP на поведение крыс в тесте принудительного плавания.

3. Изучить влияние фрагмента AKTr6-9-PGP на болевую температурную чувствительность у крыс.

4. Исследовать влияние фрагмента AKTr6-9-PGP на процессы консолидации памяти у крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ).

5. Изучить влияние фрагмента AKTr6-9-PGP на поведенческую активность грызунов в тесте открытого поля.

6. Сравнить выраженность и направленность изучаемых эффектов фрагмента AKTT^-PGP с референтной субстанцией AKTr4_7- PGP.

Научная новизна

На основании комплексного подхода с применением методик доклинического исследования потенциальных лекарственных веществ впервые проведено изучение нейротропных эффектов фрагмента AKTr6-9-PGP в широком диапазоне доз.

Впервые установлено влияние фрагмента AKTr6-9-PGP на спинальные и супраспинальные механизмы формирования боли при термоалгическом

воздействии, проявляющиеся в зависимости от дозы как анальгетическим, так и алгическим эффектами.

Впервые на моделях наказуемого поведения и ненаказуемого поведения выполнен сравнительный анализ выраженности и направленности влияния АКТГ6-9-РОР на тревожность у крыс.

Впервые с использованием модели принудительного плавания у крыс выявлено антидепрессивное и адаптогенное действие АКТГ6-9-РОР.

Впервые в тесте УРПИ получены данные о положительном влиянии фрагмента АКТГ6-9-РОР на процессы консолидации памяти, свидетельствующие о ноотропном действии пептида.

Впервые в тесте открытого поля изучено влияние АКТГ6-9-РОР на эмоциональное поведение, ориентировочно-исследовательскую и двигательную активность у крыс.

Теоретическая и практическая значимость работы Доказано, что новая исследуемая субстанция АКТГ6-9-РОР обладает нейротропной активностью (патент на изобретение № 2662993 от 31.07.2018).

Проведенное исследование спектра физиологической и фармакологической активности АКТГ6-9-РОР позволяет определить биологическую роль пептидов семейства меланокортинов и способствует созданию новых препаратов на основе их синтетических аналогов. Результаты сравнения нейротропных эффектов АКТГ6-9-РОР и референтной субстанции АКТГ4-7-PGP (препарат Семакс) дают возможность для структурно-функциональной оценки выраженности и направленности эффектов К-концевых фрагментов АКТГ.

Методология и методы исследования Методологической основой исследования было изучение влияния внутрибрюшинного введения АКТГ6-9-РОР в различных дозах на поведение грызунов (крыс) и сопоставление выявленных эффектов с субстанцией для сравнения - АКТГ4-7-РОР. Нейротропные эффекты оценивали при помощи тестов

определения температурной болевой чувствительности («горячая пластина», тест отдергивания хвоста), методов изучения влияния исследуемых пептидов на процессы памяти (УРПИ), тревожности (ПКЛ и конфликтный тест Вогеля), депрессивного поведения (тест принудительного плавания), а также других методов изучения локомоторной активности, эмоционального и ориентировочно-исследовательскую поведения (тест «открытое поле»). Объектом исследования являлись крысы. Работа выполнена с учетом рекомендаций по доклиническому исследованию лекарственных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АКТГ6-9-PGP в дозах от 0,5 до 450 мкг/кг при внутрибрюшинном введении на поведенческих моделях у крыс обладает антидепрессивным, ноотропным и анальгетическим действием.

2. Эффекты АКТГ6-9-PGP на тревожность у крыс зависят от уровня стрессорного воздействия поведенческой модели и имеют адаптивную направленность.

3. АКТГ6-9-PGP в сравнении с эффектами референтной субстанцией при однократном применении обладает более выраженным антидепрессивным, анальгетическим и ноотропным действием.

Степень достоверности и апробация работы Достоверность конечных итогов работы определяется достаточной величиной полученных в ходе исследования данных, количеством экспериментальных групп и входящих в них животных, формированием групп сравнения и контроля, а также количеством определяемых показателей, репрезентативностью исследования. Диссертационная работа выполнена с использованием стандартных одобренных этическим комитетом и общепринятых доклинических методов исследования лекарственных препаратов на сертифицированном оборудовании с последующим проведением корректной статистической обработки с учетом характера распределения данных.

Основные положения доложены на 83-ей, 85-ой Международной научной конференции, посвященной 83-летию, 85-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2018, 2020), Девятой международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2018), IV, V Всероссийской научно-практической конференции «Павловские чтения» (Курск, 2018, 2019), IV Международной научной конференции, посвященной 85-летию КГМУ «Студенческая научно-исследовательская лаборатория: итоги и перспективы» (Курск, 2019), II Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные научные исследования: актуальные вопросы современной науки, достижения и инновации» (Уфа, 2020), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современного научного общества» (Кемерово, 2020).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральном заседании ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России в 2020 году.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации (3 из которых входят в международные базы цитирования), 1 патент на изобретение.

Личный вклад автора

Диссертант принимал активное участие в выборе направления исследования. Автор непосредственно участвовал в планирование экспериментов, их самостоятельной реализации и фиксации полученных данных. Диссертантом самостоятельно проведен обзор современной литературы по теме исследования, выполнены статистическая обработка, анализ, описание и обсуждение результатов научного исследования. Диссертант осуществлял доклад результатов, написание публикаций по теме работы, текста диссертации, а также автореферата.

Структура и объем работы Диссертация написана в соответствии с ГОСТом и состоит из следующих разделов: введения, трех глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования) заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных сокращений и списка литературы, включающего 172 источника (в том числе 63 отечественных и 109 зарубежных авторов). Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 10, рисунков - 24.

Глава 1 РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ В СИСТЕМНОМ КОНТРОЛЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Понятие о регуляторных пептидах и их биорегуляторное значение

Продукция и секреция ряда биологически активных веществ, объединенных под общим названием «регуляторные пептиды» является ключевым звеном в гуморальной регуляции гомеостаза, основанного на взаимодействии нервной, иммунной и эндокринной систем организма, является [30, 56, 57]. XX век ознаменовался лавинообразным скачком в изучении данных субстанций. По мнению ряда исследователей, 1930 год можно считать основополагающей датой в развитии пептидной химии, так как именно тогда Корнер открыл пролактин - гормон эпифиза [1].

Регуляторные пептиды - это вещества белковой природы, состоящие из небольшого количества аминокислотных остатков: обычно от 2 до 70. Множество медиаторов и РП формируют «континуум» - непрерывную совокупность, которая обеспечивает реализацию многочисленных биологических эффектов [31]. При этом концентрация РП в биологических жидкостях не высока и варьирует в диапазоне 10-9-10-14 моль/мл [4]. РП способны самостоятельно выполнять функцию нейротрансмиттеров, адаптогенов, цитокинов, модуляторов, реализующих регуляцию многих процессов в организме [20].

Регуляторным пептидам присущ ряд особенностей, которые отличают их от «классических» нейромедиаторов. Во-первых, более продолжительная внутрисинаптическая модуляция и возможность дистантного действия на отдаленные синаптические системы за счет большего времени их существования в жидких средах организма, таких как плазма или цереброспинальная жидкость. Во-вторых, количество известных РП в разы превосходит число «классических» нейромедиаторов, что дает не только

количественные, но и качественные возможности для взаимодействия нейропептидов. Наконец, продукты протеолиза РП нередко сами обладают высокой активностью и специфичностью. В частности, меланостатин как дериват окситонина и тирозилмеланостатина, каскад производных динорфинов и т.д. Таким образом, протеолиз - это не просто акт инактивации РП, но и реакция синтеза нового биологически активного вещества [2, 5].

Биосинтез РП в своей основе несет один общий принцип: образование соответствующих регуляторных пептидов под действием различных протеаз из крупных белков-предшественников. Все РП образуются как продукты многоступенчатого гидролиза. Так, в течение нескольких десятков минут (до часа) после трансляции протеазы, которые не являются высокоспецифичными, обеспечивают отщепление РП от предшественника-полипептида. При этом, как правило, структура белка-предшественника включает в себя несколько аминокислотных последовательностей различных РП [5]. Например, аминокислотные последовательности таких меланокортинов, как АКТГ, МСГ, а-, Р-, у-эндофинов, мет-энкефалина, липотропина, образуются из одного общего белка-предшественника -пропиомеланокортина (ПОМК) [116]. В клетку РП проникают двумя основными путями: посредством пиноцитоза [56] или облегченной диффузией [37, 50].

Феномен полифукциональности РП и их высокой биологической активности осуществляется также за счет ряда пострецепторных биохимических реакций - синтеза вторичных мессенджеров, таких как циклические нуклеотиды (ц-АМФ, ц-ГМФ), активных метаболитов кислорода, активации трансмембранных G-белков [23, 103]. Таким образом, полифункциональность и плейотропность являются важнейшими характерными особенностями РП [3, 4, 5, 54].

В регуляцию или реализацию одного и того же процесса могут быть одновременно вовлечены РП из разных семейств. При этом регуляторные воздействия пептидов могут носить разнонаправленный характер, оказывая

как ингибирующее, так и индуцирующее влияние на физиологическую функцию. Так, может формироваться каскадность контроля одними РП выхода других пептидов. Важно учитывать, что часто функция биорегуляторов напрямую зависит от условий реализации: в одних случаях они могут являться главными управляющими факторами, а в других иметь корректирующее влияние на процессы [31, 103]. Результатом таких цепных реакций может служить отсроченный во времени первичный эффект того или иного РП. Таким образом, короткоживущие пептиды способны пролонгировать свое физиологическое действие за счет высвобождения в организме ряда других пептидов, для которых первый являлся индуктором [7]. При однонаправленном синергическом взаимодействии индуцируемых РП и индуктора наблюдается значительное удлинение во времени вызванного ими биологического эффекта, который способен сохраняться и после полной биодеградации индуктора [2, 3, 7, 31].

Однако РП, напротив, могут подавлять выход других биорегуляторов, что также обеспечивает своеобразное регуляторное влияние. Например, соматостатин, выделяемый гипоталамусом, ингибирует синтез СТГ в гипофизе, в свою очередь, ВИП способен снижать уровень соматостатина, приводя к усилению высвобождения СТГ. Для этого каскада реакций отмечено наличие системы обратных связей: высокий уровень СТГ стимулирует синтез соматостатина.

Следовательно, весь «континуум - это хаотичный бульон упорядоченных трехуровневых компартментов», где первый уровень регуляции является причинно-индуцирующим фактором, второй - пусковой, управляющий, а третий служит корректирующим [6, 31]. Разобщение в работе этой сложной цепи биорегуляции ведет к многообразной патологии различной локализации, а также ускоряет процессы старения вследствие снижения резистентности организма [55].

За счет совместного функционирования РП и других регуляторных веществ, в частности, цитокинов, факторов роста, медиаторов, гормонов

возможна реализация разнонаправленного и разнообразного спектра физиологической активности данной группы субстанций [22, 23, 108, 109]. Показано, что в пресинаптических терминалях синапса вместе с основным медиатором могут находиться РП и потенцировать сродство к постсинаптической мембране. Так, совместное нахождение в терминалях ВИП и ацетилхолина способствует увеличению аффинности последнего к постсинаптическому рецептору в 10000 раз [78].

Важно отметить неоднозначную связь между такими параметрами, как доза и эффект, применительно к действию РП. Во многих случаях кинетические закономерности как биологических, так и химических процессов, возникающих под действием РП, не несут прямолинейный характер, а оказываемые ими эффекты можно охарактеризовать «колоколообразным» типом кривой «доза-эффект». Указанный феномен описывается отсутствием или извращением действия РП в больших или средних дозах и наличием выраженного эффекта в очень малых концентрациях [20]. Так, низкие концентрации АКТГ для передачи клеточного сигнала активируют диацилглицеролинозитолфосфатный путь, а высокие - синтез ц-АМФ, что в дальнейшем будет детерминировать реализацию полученного эффекта. Зачастую полученный результат от воздействия того или иного РП напрямую коррелирует с концентрацией биорегулятора в жидкости [2].

Кроме того, ожидаемый вид эффекта РП зависит от типа рецептора, с которым происходит взаимодействие. Например, активация Y2-рецепторов нейропептида Y способна вызывать кратковременное анксиогенное действие, хотя сам нейропептид Y выраженно снижает явления тревоги (является анксиолитиком) [31]. Вместе с тем многие РП могут изменять как содержание продуктов гидролиза фосфоинозитидов, так и уровень циклических нуклеотидов, в зависимости от типа рецептора. Например, активация V1-рецепторов вазопрессина, приводящая к гликогенолитическим эффектам, сопровождается индукцией синтеза диацилглицерола и

инозитолфосфатов, а стимуляция У2-рецепторов, определяющих антидиуритический эффект, - индукцией синтеза ц-АМФ [2]. Важно отметить и влияние способа введения РП на полученный эффект. Так, при внутривенном введении церебролизина и кортексина отмечается повышение уровня тревожности, которое сменяется на анктиолитическое действие при внутрижелудочковых способе поступлении этих же субстанций [58, 59].

Важно отметить, что начиная с конца XX века, большое количество фармацевтических препаратов, разработанных с использованием регуляторных пептидов, широко вошло в практическую медицину в качестве лечебных и профилактических средств. Такой спрос обеспечивается наличием большого количества положительных и уникальных свойств у препаратов на основе РП [103]. В частности, отсутствуют многие побочные эффекты и противопоказания к применению. Для них характерна высокая биологическая активность, что дает возможность применять низкие дозы препаратов, низкая встречаемость аллергических реакций и отсутствие феномена привыкания при длительном приеме. Кроме того, данная группа препаратов имеет простой и быстрый способ применения (часто интраназальный) [58, 59].

1.2 Фармакологические и биологические эффекты меланокортинов

В настоящее время к числу наиболее изучаемых семейств РП относятся меланокортины (МК): АКТГ, МСГ, их фрагменты и синтетические аналоги [6]. Многостороннее исследование эффектов пептидов данной группы позволило не только глубоко изучить их роль в регуляции функций организма в различных условиях, но и разработать на их основе фармакологический препарат Семакс [72, 111]. Кроме известного всем влияния на синтез гормонов в коре надпочечников, МК обладают нейропротективным и противовоспалительным эффектами, влияют на процессы памяти, обучения, мотивации, поведения, оказывают воздействие

на сердечно-сосудистую систему, взаимодействуют с опиоидной системой [34].

1.2.1 Биосинтез, рецепция и механизмы протеолиза

МК образуются из одного общего белка-предшественника -пропиомеланокортина (ПОМК), который включает в себя аминокислотные последовательности АКТГ, МСГ, а-, Р-, у-эндофинов, мет-энкефалина, липотропина [34, 116]. Основными клетками, содержащими ПОМК, являются нейроны вентромедиальной части гипоталамуса, ядра солитарного тракта в стволе головного мозга, амигдалы [34].

В результате ряда биохимических трансформаций и протеолитических расщеплений из прекурсорной молекулы ПОМК образуются активные метаболиты. На сегодняшний день хорошо изучены ферменты из семейства сериновых протеиназ субтилизин/кексинового типа, ответственные за внутриклеточный процессинг ПОМК [144, 155]. Протеолитический процессинг ПОМК происходит путем расщепления молекулы прогормона PC1- и РС2-конвертазами, которые распознают пару основных остатков (лизин и аргинин) и расщепляют связь между ними. Затем следует отщепление основных остатков с С-конца при помощи карбоксипептидазы Е. В результате действия РС1 образуется АКТГ, Р-липотропин, а РС2 необходима для продукции а-МСГ и Р-эндорфина [132]. РАСЕ4 и фурин могут также могут генерировать АКТГ и Р-липотропин одновременно как в гипофизе, так и экстрагипофизарно. Производные ПОМК находятся в секреторных гранулах и выделяются в кровь под действием факторов внешней среды [34]. Однако, независимо от того, что указанные пептиды образуются из одной общей прекурсорной молекулы, их концентрация в крови различается, что связано с различной устойчивостью к действию протеолитических ферментов [136].

Со времени открытия меланокортиновых рецепторов (MCRs) прошло уже около 30 лет, но информация об их локализации и значении постоянно расширяется [73]. В настоящее время известно пять типов рецепторов, обозначаемых как MCR1-MCR5. Известно их участие в реализации различных физиологических функций, включая регуляцию пигментации, стероидогенеза, поведения, питания, энергетического гомеостаза, а также влияние на экзокринную функцию. Меланокортиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов серпантинного типа и являются семидоменными трансмембранными белками, сопряженными с G-протеинами [60, 149].

Меланокортиновые рецепторы всех 5 типов имеют общее строение: на С-конце присутствует цистеиновый остаток, который является возможным сайтом для ацетилирования жирных кислот, а на Оконце рецептора находится фрагмент, способный к ^гликолизированию [34]. Для МС-рецепторов была показана активация внутриклеточного сигнального пути через связь с а-субъединицей гетеротримерного G-протеинa ^а), который также включает в свою структуру в- и у-субъединицы [81].

Все типы МС-рецепторов функционально сопряжены с аденилатциклазой, которая, в свою очередь, увеличивает внутриклеточное содержание ц-АМФ и активирует ц-АМФ-зависимый сигнальный путь [81]. Также имеются данные об активации фосфоинозитолового пути рецепторами MCR3 и системы Jac/STAT рецепторами MCR5 [77]. МС-рецепторы, за исключением MCR5, характеризуются высокой степенью собственной лиганд-независимой активности, проявляющейся способностью стимулировать синтез ц-АМФ в отсутствие агониста. Анализ аминокислотного состава показал, что все меланокортины имеют общую последовательность АКТГ6-9, которая является активным центром и необходима для связывания со всеми изученными типами МСR [34, 157]. Последовательность His-Phe-Arg-Trp (HFRW) в положениях 6-9 индуцирует конформационные изменения, необходимые для активации рецептора,

является базовой для стимуляции всех рецепторов меланокортинов и может рассматриваться как активный центр пептида [81, 87, 151, 152]. Важно отметить, что природная человеческая мутация Arg 8 в последовательности HFRW приводит к потере биологической активности АКТГ [64]. Также известно, что для MCR характерна медленная диссоциация комплекса рецептор-лиганд, после интернализации он может быть достаточно длительно включен в передачу внутриклеточного сигнала [34].

При наличии достаточно большого количества общих свойств между MCR имеются существенные различия, которые и определили их разделение на отдельные типы.

Впервые MCR1 были идентифицированы в клетках меланомы. Последующие эксперименты показали, что данный тип рецепторов присутствует на мембранах нормальных меланоцитов, в которых MCR1 контролирует синтез мелатонина [93]. Наибольшей аффинностью к MCR1 обладает а-МСГ, менее выраженной - АКТГ [81]. Взаимодействие АКТГ с MCR1 вызывает гиперпигментацию, например, у пациентов с семейной глюкокортикоидной недостаточностью [161]. Очевидно, что функции MCR1 выходят за пределы регуляции меланогенеза: он экспрессируется макрофагами/моноцитами, лимфоцитами с антиген-презентирующими и цитотоксическими функциями, нейтрофилами, эндотелиальными клетками, астроцитами, нейронами околоводопроводного серого вещества, клетками Лейдинга, клетками желтого тела, трофобластными клетками плаценты, фибробластами и др. [171].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Додонова Светлана Александровна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии / И. Г. Акмаев // Патолог. физиология и эксперимент. терапия. - 2001. - № 4. - С. 3-10.

2. Ашмарин, И. П. Биохимия мозга / И. П. Ашмарин. - СПб. : Изд-во С.-Петерб. ун-та, 1999. - 328 с.

3. Ашмарин, И. П. Гормоны и регуляторные пептиды: различия и сходство понятий и функций. Место гормонов среди других межклеточных сигнализаторов / И. П. Ашмарин // Рос. хим. журн. - 2002. - Т. 49, № 1. - С. 4-7.

4. Ашмарин, И. П. Структурно-функциональная классификация регуляторных пептидов. Что включать в нее для минимальной ориентации широкого круга нейрохимиков и нейрофизиологов, аспирантов и студентов старших курсов? / И. П. Ашмарин // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24, № 2. - С. 180185.

5. Ашмарин, И. П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность / И. П. Ашмарин, М. Ф. Обухова // Биохимия. - 1986. - Т. 51, № 4. -С. 531-545.

6. Ашмарин, И. П. Синактоны - функционально связанные комплексы эндогенных регуляторов / И. П. Ашмарин, С. В. Королева, Н. Ф. Мясоедов // Эксперимент. и клин. фармакология. - 2006. - Т. 69, № 5. - С. 3-6.

7. Бахарев, В. Д. Клиническая нейрофизиология регуляторных пептидов / В. Д. Бахарев. - Свердловск : Изд-во Свердл. ун-та, 1989. - 136 с.

8. Богданов, А. И. Влияние АКТГ на болевую чувствительность крыс / А. И. Богданов, Н. И. Ярушкина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. -Т. 1, № 3. - С. 260-262.

9. Будкевич, Р. О. Влияние фрагмента АКТГ(4-10) на циркадные ритмы гормонов в плазме крови крыс при употреблении хлорида кадмия с питьевой водой / Р. О. Будкевич, И. А. Евдокимов, Е. В. Будкевич // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2012. - Т. 112, № 5. - С. 80-83.

10. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. П. Хьюстон ; под ред. А. С. Батуева ; пер. с англ. Е. Н. Живописцевой. - М. : Высш. шк., 1991. - 398 с.

11. Влияние внутрибрюшинного введения АКТГ-4-7-Рго-О1у-Рго на морфофункциональное состояние гепатоцитов при остром иммобилизационном стрессе / А. В. Иванов [и др.] // Человек и его здоровье : Курск. науч.-практ. вестн. - 2015. - № 4. - С. 86-92.

12. Влияние аналога АКТГ на процессы обучения и памяти у крыс / В. М. Гецова [и др.] // Журн. высш. нерв. деятельности. - 1988. - Т. 38, № 6. - С. 10411047.

13. Влияние меланокортинов на экспрессию ряда нейротрофических факторов в клетках гиппокампа крысы / О. В. Долотов [и др.] // Вопр. биолог., мед. и фармацевт. химии. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 10-16.

14. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения / Ю. Ю. Фирстова [и др.] // Эксперим. и клин. фармакология.- 2009. - Т. 72, № 6. -С. 3-6.

15. Влияние пептида АКТГ4-7-PGP на функциональное состояние гепатоцитов крыс при остром и хроническом эмоционально-болевом стрессе / И. И. Бобынцев [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова - 2015. - Т. 101, № 2. - С. 171-179.

16. Влияние семакса на эмоциональное состояние белых крыс в норме и на фоне действия холецистокинина-тетрапептида / Н. Г. Левицкая [и др.] // Известия РАН. Сер. биолог. - 2010. - № 2. - С. 231-237.

17. Возможные пути и объемы введения лекарственных средств лабораторным животным / И. Е. Макаренко [и др.] // Международ. вестн. ветеринарии. - 2013. - № 3. - С. 72-78.

18. Гарибова, Т. Л. Поведенческие экспериментальные модели депрессии / Т. Л. Гарибова, В. А. Крайнева, Т. А. Воронина // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2017. - № 3. - С. 14-19.

19. Гомазков, О. А. Мозг и нейропептиды : справ.-информ. изд. / О. А. Гомазков. - М. : ИБМХ, 1997. - 170 с.

20. Гомазков, О. А. Нейропептиды - универсальные регуляторы. Почему? (Эссе в постулатах, пояснениях, иллюстрациях) / О. А. Гомазков // Природа. -1999. - № 4. - С. 3-13.

21. Гомазков, О. А. Нейротрофины: терапевтический потенциал / О. А. Гомазков // Природа. - 2012. - № 5. - C. 62-70.

22. Гомазков, О. А. Нейротрофические факторы мозга : справ.-информ. изд. / О. А. Гомазков. - М. : НИИ Биомедиц. химии РАМН, 2004. - 311 с.

23. Гомазков, О. А. Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов / О. А. Гомазков // Успехи соврем. биологии. - 1996. - Т. 116, № 1. - С. 60-68.

24. Действие АКТГ-подобных пептидов на миграцию и расплавление перитонеальных макрофагов мыши in vitro / А. Ю. Ковалицкая [и др.] // Рос. иммунолог. журн. - 2011. - Т. 5, № 1. - С. 3-10.

25. Еремин, К. О. Влияние семакса на дофамин и серотонинергические системы мозга / К. О. Еремин, В. С. Кудрин, И. А. Гривенников // Докл. Акад. наук. - 2004. - Т. 394, № 1. - С. 130-132.

26. Защитные противотромботические эффекты пролинсодержащих пептидов при стресогенных воздействиях на организм животных / Л. А. Ляпина [и др.] // Известия РАН. Сер. биолог. - 2010. - № 4. - С. 462-467.

27. Ингибирующее действие семакса и селанка на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека / Н. В. Кост [и др.] // Биоорган. химия. - 2001. - Т. 27, № 3. - С. 180-183.

28. Исследование нейротропной активности аналога фрагмента АКТГ -АКТГ7-10PGP / Н. Ю. Глазова [и др.] // Докл. Акад. наук. - 2011. - Т. 440, № 4. -С. 544-549.

29. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида семакса / Н. Г. Левицкая [и др.] // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 111-118.

30. Кветной, И. М. Регуляторные пептиды и митохондриальные болезни / И. М. Кветной, И. Э. Ингель, В. X. Хавинсон // Вестн. образования и развития науки РАЕН. - 2001. - Т. 5, № 2. - С. 151-159.

31. Королева, С. В. Динамическая иерархия регуляторных пептидов. Структура индукционных связей регуляторов как мишень для терапевтических воздействий / С. В. Королева, Н. Ф. Мясоедов // Успехи физиол. наук. - 2012. -Т. 43, № 3. - С. 38-47.

32. Короткие пептиды как компоненты питания: молекулярные основы регуляции гомеостаза / В. А. Тутельян [и др.] // Успехи соврем. биологии. -2014. - Т. 134, № 3. - С. 227-235.

33. Крупина, Н. А. Пептидергические механизмы регуляции эмоционально-мотивационного поведения / Н. А. Крупина, Н. Н. Хлебникова // Успехи физиолог. наук. - 2010. - Т. 41, № 2. - С. 3-26.

34. Левицкая, Н. Г. Меланокортиновая система / Н. Г. Левицкая,

A. А. Каменский // Успехи физиолог. наук. - 2009. - Т. 40, № 1. - С. 44-65.

35. Ляпина, Л. А. Регуляторная роль соединений гепарина с низкомолекулярными лигандами крови в плазменном и тромбоцитарном гемостазе / Л. А. Ляпина, Т. Ю. Оберман, В. Е. Пасторова // Известия РАН. Сер. биолог. - 2011. - № 2. - С. 208-219.

36. Ляпина, Л. А. Функциональное состояние противосвертывающей системы при воздействии на организм регуляторных пептидов Рго-О1у, Рго-О1у-Рго, семакса и тафцина в соединении с природным гепарином / Л. А. Ляпина,

B. Е. Пасторова, Т. Ю. Оберман // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1-2. - С. 23-29

37. Механизм биологической активности коротких пептидов: проникновение в клетку и эпигенетическая регуляция экспрессии генов / В. Х. Хавинсон [и др.] // Успехи соврем. биологии. - 2013. - Т. 133, № 3. - С. 310313.

38. Молодавкин, Г. М. Сравнительное изучение антидепрессивной и противотревожной активности флуоксетина и тианептина / Г. М. Молодавкин,

Т. А. Воронина, О. К. Мелетова // Эксперимент. и клин. фармакология. - 2005. -Т. 68, № 3. - С. 10-12.

39. Нейропротекторные эффекты семакса на фоне МФТП-вызванных нарушений дофаминергической системы мозга / Н. Г. Левицкая [и др.] // Рос. физиолог. журн. им. И. М. Сеченова. - 2002. - Т. 88, № 11. - С. 1369-1377.

40. Нейротрофические факторы. Перспективы применения в клинической неврологии / М. Г. Соколова [и др.] // Вестн. Северо-Запад. гос. мед. ун-та им. И. И. Мечникова. - 2014. - Т. 6, № 3. - С. 75-81.

41. Ноотропные и анальгетические эффекты семакса при различных способах введения / Д. М. Манченко [и др.] // Рос. физиолог. журн. им. И. М. Сеченова. - 2010. - Т. 96, № 10. - С. 1014-1023.

42. Ноотропные и анксиолитические эффекты гептапептида АКТГ6-9Рго-О1у-Рго / Н. Г. Левицкая [и др.] // Рос. физиолог. журн. им. И. М. Сеченова. -2019. - Т. 105, № 6. - С. 761-770.

43. Определение уровня тревожности у крыс: расхождение результатов в тестах «открытое поле», «крестообразный приподнятый лабиринт» и тесте Фогеля / С. К. Судаков [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 3. - С. 268-269.

44. Оригинальный ноотропный и нейропротекторный препарат ноопепт / Р. У.Островская [и др.] // Эксперимент. и клин. фармакология. - 2002. - Т. 65, № 5. - С. 66-72.

45. Подковкин, В. Г. Влияние краткосрочной изоляции на поведение крыс в тесте «открытое поле» / В. Г. Подковкин, Д. Г. Иванов // Успехи соврем. естествознания. - 2009. - № 6. - С. 817-818.

46. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. В 2 ч. Ч. I / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунатян [и др.] ; под ред. А. Н. Миронова. - М. : Гриф и К, 2012. - 944 с.

47. Связывание аналога АСТН-(4-10)-гептапептида семакс с плазматическими мембранами базальных ядер переднего мозга крысы и его

биодеградация / О. В. Долотов [и др.] // Биоорган. химия. - 2004. - Т. 30, № 3. -С. 241-246.

48. Семакс и его С-концевой фрагмент PGP влияют на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов в условиях неполной глобальной ишемии мозга крыс / В. В. Ставчанский [и др.] // Молекуляр. биология. - 2011. - Т. 45, № 6. -С. 1026-1035.

49. Семакс усиливает эффекты D-амфетамина на уровень внеклеточного дофамина в стриатуме крыс спрег-доули и на локомоторную активность мышей C57BL/6 / К. О. Еремин [и др.] // Эксперимент. и клин. фармакология. - 2004. -Т. 67, № 2. - С. 8-11.

50. Синтез нового флуоресцентного аналога проглипрола и исследование механизмов его транспорта в культивируемые клетки феохромоцитомы крысы / М. Г. Акимов, Н. М. Грецкая, И. А. Синицына [и др.] // Докл. Акад. наук. - 2015. -Т. 460, № 2. - С. 224-227.

51. Сравнительное исследование анальгетической активности фрагмента АКТГ4-10 и его аналога семакса / Д. М. Иванова [и др.] // Бюл. эксперимент. биолог. и медицины. - 2007. - Т. 143, № 1. - С. 8-12.

52. Типологические особенности поведения крыс / Н. Р. Григорьев [и др.] // Рос. физиолог. журн. им. И. М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 8. - C. 817-827.

53. Хавинсон, В. Х. Пептидная регуляция старения / В. Х. Хавинсон. -Изд. 3-е испр. - СПб : Наука, 2015. - 47, [3] с. : ил., табл.

54. Хавинсон, В. Х. Регуляторные пептиды и гомеостаз / В. Х. Хавинсон, Т. В. Кветная // Рос. хим. журн. - 2005. - Т. XLIX, № 1. - С. 112-117.

55. Хавинсон, В. Х. Пептидная регуляция основных функций организма / В. Х. Хавинсон, Г. А. Рыжак // Вестн. Росздравнадзора. - 2010. - № 6. - С. 58-62.

56. Хавинсон, В. Х. Перспективы применения пептидных биорегуляторов для увеличения ресурса жизнедеятельности организма / В. Х. Хавинсон // Рос. семейный врач. - 2013. - Т. 17, № 3 - С. 11-13.

57. Хныченко, Л. К. Стресс и его роль в развитии патологических процессов / Л. К. Хныченко, Н. С. Сапронов // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 2-15.

58. Шабанов, П. Д. Психофармакология / П. Д. Шабанов. - СПб. : Элби-СПб., 2008. - 416 с.

59. Шабанов, П. Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры / П. Д. Шабанов // Психофармакология и биолог. наркология. - 2008. -Т. 8, № 3-4. - С. 2399-2425.

60. Шпаков, А. О. Пептидергические сигнальные системы мозга при сахарном диабете / А. О. Шпаков, К. В. Деркач // Цитология. - 2012. - Т. 54, № 10. - С. 733-740.

61. Угрюмов, В. М. Механизмы нейроэндокринной регуляции / В. М. Угрюмов. - М. : Наука, 1999. - 299 с.

62. Устойчивость His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro к действию лейцинаминопептидазы, карбоксипептидазы y и ферментным системам назальной слизи, крови и плазмы крови крыс / К. В. Шевченко [и др.] // Биоорган. химия. -2015. - Т. 42, № 2. - С. 171-181.

63. Эффекты семакса на фоне блокады дофаминергических рецепторов галоперидолом / Е. А. Себенцова [и др.] // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. - 2006. - № 2. - С. 128-132.

64. 5-HT1A Receptors on Mature Dentate Gyrus Granule Cells are Critical for the Antidepressant Response / B. A. Samuels [et al.] // Nat Neurosci. - 2015. - Vol. 18, № 11. - P. 1606-1616.

65. Abdel-Malek, Z. A. Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists / Z. A. Abdel-Malek // Cell Mol Life Sci. -2001. - Vol. 58, № 3. - P. 434-441.

66. Adrenocorticotropic Hormone (ACTH) Responses Require Actions of the Melanocortin-2 Receptor Accessory Protein on the Extracellular Surface of the Plasma Membrane / S. Malik [et al.] // J Biol Chem. - 2015. - Vol. 290, № 46. - P. 2797227985.

67. Antidepressant-like activity of the neuropeptide Y Y5 receptor antagonist Lu AA33810: behavioral, molecular, and immunohistochemical evidence / H. Domin [et al.] // Psychopharmacology. - 2009. - Vol. 20, № 7. - P. 584-595.

68. Anxiety: A Systematic Review of Neurobiology, Traditional Pharmaceuticals and Novel Alternatives from Medicinal Plants / E. A. Gelfuso [et al.] // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2014. - № 13. - P. 150-165.

69. Anxiolytic-like Effects of the Neurokinin 1 Receptor Antagonist GR-205171 in the Elevated Plus-Maze and Contextual Fear-Potentiated Startle Model of Anxiety in Gerbils / S. A. Heldt [et al.] // Behav Pharmacol. - 2017. - Vol. 234, № 4. -P. 631-645.

70. Arnsten, A. F. T. The use of a-2A adrenergic agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder / A. F. T. Arnsten // Expert Rev Neurother. -2010. - Vol. 10, № 10. - P. 1595-1605.

71. Arushanian, E. B. Chronotropic activity of semax / E. B. Arushanian, A. V. Popov // Eksp Klin Farmakol. - 2008. - Vol. 71, № 2. - P. 14-16.

72. Ashmarin, I. P. Anticipated and unexpected physiological effects of oligopeptides (glyprolines, ACTH (4-10) analogs, taftsin, and thyroliberin) / I. P. Ashmarin // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. - 2001. - Vol. 87, № 11. -P. 1471-1476.

73. A targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation / A. Catania [et al.] // Pharmacol Rev. - 2004. - Vol. 56, № 1. - P. 1-29.

74. Atypical depression and non-atypical depression: Is HPA axis function a biomarker? A systematic review / M. F. Juruena [et al.] // J Affect Disord. - 2018. -Vol. 233. - P. 45-67.

75. Bardoni, R. Role of Presynaptic Glutamate Receptors in Pain Transmission at the Spinal Cord Level / R. Bardoni // Curr Neuropharmacol. - 2013. - Vol. 11, № 5. - p. 477-483.

76. Brouette, T. E. Pathogenesis of Generalized Anxiety Disorder / T. E. Brouette, A. W. Goddart // Textbook of anxiety disorders / ed.: D. J. Stein, E. Hollander. -Washington ; London, 2002. - P. 119-134.

77. Buggy, J. J. Binding of alpha-melanocyte-stimulating hormone to its G-protein-coupled receptor on B-lymphocytes activates the Jak/STAT pathway / J. J. Buggy // Biochem. J. - 1998. - Vol. 331, № 1. - P. 211-216.

78. C/EBP is an immediate-early gene required for the consolidate of long-term fi calitation in Aplysta / C. M. Alberini [et al.] // Cell. - 1994. - Vol. 76, № 6. -P. 1099-1114.

79. Chauhan, M. B. Brain Uptake of Neurotherapeutics after Intranasal versus Intraperitoneal Delivery in Mice / M. B. Chauhan, N. B. Chauhan // J Neurol Neurosurg. - 2015. - Vol. 2, № 1. - P. 9.

80. Chen, Q. Descending Control Mechanisms and Chronic Pain / Q. Chen, M. M. Heinricher // Current Rheumatology Reports. - 2019. - Vol. 21, № 5. - P. 13.

81. Clark, A. J. ACTH Antagonists / A. J. Clark [et al.] // Front Endocrinol (Lau-sanne). - 2016. - Vol. 7. - P. 101.

82. Click-Chemistry-Mediated Synthesis of Selective Melanocortin Receptor 4 Agonists / D. Palmer [et al.] // J Med Chem. - 2017. - Vol. 60, № 21 - P. 8716-8730.

83. Decreased serum BDNF levels in patients with epileptic and psychogenic nonepileptic seizures / W. C. LaFrance [et al.] // Neurology. - 2010. - Vol. 75, № 14. -P. 1285-1291.

84. de Wied, D. Commentary: behaviourally active ACTH analogues / D. de Wied, A. Witter , H. M. Greven // Biochem. Pharmacol. - 1975. - Vol. 24, № 16. -P. 1463-1468.

85. Deussing, J. M. Dissecting the genetic effect of the CRH system on anxiety and stress-related behavior / J. M. Deussing, W. Wurst // C. R. Biol. - 2005. - Vol. 328, Iss. 2. - P. 199-212.

86. Differential structural and resting state connectivity between insular subdivisions and other pain-related brain regions / K. Wiech [et al.] // Pain. - 2014. -Vol. 155, № 10. - P. 2047-2055.

87. Discovery of melanocortin ligands via a double simultaneous substitution strategy based on the Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 template / A. Todorovic [et al.] // ACS Chem Neurosci. - 2018. - Vol. 9, № 11. - P. 2753-2766.

88. DSLET and ACTH(4-10) increase mitotic activity of hepatocytes and suppress antibody production / M. Y. Smakhtin [et al.] / Bull Exp Biol Med. - 2003. -Vol. 135, № 5. - P. 428-429.

89. Dubin, A. E. Nociceptors: the sensors of the pain pathway / A. E. Dubin, A. Patapoutian // J Clin Invest. - 2010. - Vol. 120, № 11. - P. 3760-3772.

90. Dwivedi, Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide / Y. Dwivedi // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2005. - Vol. 5. - P. 433-449.

91. Effect of peptide semax on synaptic activity and short-term plasticity of glutamatergic synapses of co-cultured dorsal root ganglion and dorsal horn neurons / M. S. Shypshyna [et al.] // Fiziol Zh. - 2015. - Vol. 61, № 4. - P. 48-55.

92. Expression of Melanocortin-4 Receptor mRNA in Male Rat Hypothalamus During Chronic Stress / M. Karami Kheirabad [et al.] // Int J Mol Cell Med. - 2015. -Vol. 4, № 3. - P. 182-187.

93. Expression of the MC1 receptor gene in normal and malignant human melanocytes. A semiquantitative RT-PCR study / B. Loir [et al.] // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 1999. - Vol. 45, № 7. - P. 1083-1092.

94. Fenton, B. W. The neurobiology of pain perception in normal and persistent pain / B. W. Fenton, E. Shih, J. Zolton // Pain management. - 2015. - Vol. 5, № 4. - P. 297-317.

95. Fridmanis, D. ACTH Receptor (MC2R) Specificity: What Do We Know About Underlying Molecular Mechanisms? / D. Fridmanis, A. Roga, J. Klovins // Front Endocrinol (Lausanne). - 2017. - Vol. 8. - P. 13.

96. Ghelardini, C. The pharmacological basis of opioids // C. Ghelardin, L. D. C. Mannelli, E. Bianchi // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2015. - Vol. 12, № 3. -P. 219-221.

97. Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function / S. F. Traynelis [et al.] // Pharmacol Rev. - 2010. - Vol. 62, № 3. - P. 405-496.

98. Grigorjeva, M. E. Anticoagulation and antiplatelet effects of semax under conditions of acute and chronic immobilization stress / M. E. Grigorjeva, L. A. Lyapina // Bull Exp Biol Med. - 2010. - Vol. 149, № 1. - P. 44-46.

99. Hama, A. Sustained antinociceptive effect of cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 over time in rat model of neuropathic spinal cord injury pain / A. Hama, J. Sagen // Journal of Rehabilitation Research & Development. - 2009. - Vol. 46, № 1. - P. 135-144.

100. Harro, J. Measurement of grooming behavior. Methods in Neurosciences / J. Harro // Paradigms for the study of Behavior. - 1993. - Vol. 14. - P. 359-378.

101. HPA axis activity in patients with panic disorder: review and synthesis of four studies / J. L. Abelson [et al.] // Depression and anxiety. - 2007. - Vol. 24. - P. 6676.

102. Hill, J. W. The Role of the Melanocortin System in Metabolic Disease: New Developments and Advances / J. W. Hill, L. D. Faulkner // Neuroendocrinology. -2017. - Vol. 104, № 4. - P. 330-346.

103. Hoyer, D. Neuropeptides and neuropeptide receptors: drug targets, and peptide and non-peptide ligands: a tribute to prof. Dieter Seebach / D. Hoyer, T. Barfai // Chem. Biodivers. - 2012. - Vol. 9, Iss. 11. - P. 2367-2387.

104. Iacobucci, G. J. NMDA Receptors: Linking Physiological Output to Biophysical Operation / G. J. Iacobucci, G. K. Popescu // Nat Rev Neurosci. - 2017. -Vol. 18, № 4. - P. 236-249.

105. Identification of a receptor for gamma melanotropin and other proopiomelanocortin peptides in the hypothalamus and limbic system / L. Roselli-Rehfuss [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - Vol. 90, № 19. - P. 8856-8860.

106. Ikemoto, S. Brain reward circuitry beyond the mesolimbic dopamine system: A neurobiological theory / S. Ikemoto // Neurosci Biobehav Rev. - 2010. -Vol. 35, № 2. - P. 129-150.

107. Interrelations of opioids with monoamines in descending inhibition of no-ciceptive transmission at the spinal level: an immunocytochemical study / R. J. Liu [et al.] // Brain Res. - 1999. - № 830. - P. 183-190.

108. Ivanov, V. T. Generation of peptides by human erythrocytes: facts and artifacts / V. T. Ivanov, A. A. Karelin, O. N. Yatskin // Biopolymers. - 2005. - Vol. 80, Iss. 2-3. - P. 332-346.

109. Kazemi, A. Micronutrient-related neurologic complications following bariatric surgery / A. Kazemi, T. Frazier, M. Cave // Current Gastroenterology Reports.

- 2010. - Vol.12, Iss.4. - P. 288-295.

110. Kinin receptors in pain and inflammation / R. Couture [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2001. - Vol. 429, Iss. 1-3. - P. 161-176.

111. Koroleva, S. V. Semax as a Universal Drug for Therapy and Research // S. V. Koroleva, N. F. Myasoedov // Biology Bulletin. - 2018. - Vol. 45, № 6. - P. 589600.

112. Lesch, K. P. Gene-environment interaction and the genetics of depression / K. P. Lesch // J Psychiatry Neurosci. - 2004. - Vol. 29, Iss. 3. - P. 174-184.

113. Li, J-X. Pain and depression comorbidity: a preclinical perspective / J-X. Li // Behav Brain Res. - 2015. - Vol. 276, № 1. - P. 92-98.

114. Lim, S. A. O. Striatal cholinergic interneuron regulation and circuit effects / S. A. O. Lim, U. J. Kang, D. S. McGehee // Front Synaptic Neurosci. - 2014. -№ 6. - P. 22.

115. Low, M. J. Receptors for the melanocortin peptides in the central nervous system / M. J. Low, R. Simerly, R. D. Cone // Current Opinion in Endocrinol. Diab. -1994. - Vol. 1. - P. 79-88.

116. Lowry, P. 60 YEARS OF POMC: Purification and biological characterisation of melanotrophins and corticotropins / P. Lowry // J Mol Endocrinol.

- 2016. - Vol. 56, № 4. - P. T1-T12.

117. Manipulating central nervous mechanisms of food intake and body weight regulation by intranasal administration of neuropeptides in man / M. Hallschmid [et al.] // Physiol Behav. - 2004. - Vol. 83, № 1. - P. 55-64.

118. Martinowich, K. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders / K. Martinowich, B. Lu // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33, № 1. - P. 73-83.

119. Mathai, A. The Corticostriatal and Corticosubthalamic Pathways: Two Entries, One Target. So What? / A. Mathai, Y. Smith // Front Syst Neurosci. - 2011. -Vol. 1, № 5. - P 64.

120. McEwen, B. S. Stress Effects on Neuronal Structure: Hippocampus, Amygdala, and Prefrontal Cortex / B. S. McEwen, C. Nasca, J. D. Gray // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 41, № 1. - P. 3-23.

121. Melanocortins and cardiovascular regulation / D. H Versteeg [et al.] // Eur J Pharmacol. - 1998. - Vol. 360, № 1. - P. 1-14.

122. Melanocortin-4 receptor in the medial amygdala regulates emotional stress-induced anxiety-like behaviour, anorexia and corticosterone secretion / J. Liu // Int J Neuropsychopharmacol. - 2013. - Vol. 16, № 1. - P. 105-120.

123. Melanocortin receptors: evolution of ligand selectivity for melanocortin peptides / R. M. Dores [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2016. - Vol. 56, № 4. - P. T119-33.

124. Millan, M. J. The induction of pain: an integrative review / M. J. Millan // Prog Neurobiol. - 1999. - Vol. 57, № 1. - P. 1-164.

125. Millan, M. J. The Vogel conflict test: procedural aspects, g-aminobutyric acid, glutamate and monoamines / M. J. Millan, M. Brocco // European Journal of Pharmacology. - 2003. - Vol. 463. - P. 67-96.

126. Molendijka, M. L. Immobility in the forced swim test is adaptive and does not reflect depression / M. L. Molendijka, E. R. de Kloet // Psychoneuroendocrinology. - 2015. - № 65. - P. 389-391.

127. Monoaminergic Antidepressants in the Relief of Pain: Potential Therapeutic Utility of Triple Reuptake Inhibitors (TRIs) / G. Hache [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2011. - Vol. 4, № 2. - P. 285-342.

128. Naloxone blocks the antianxiety but not the motor effects of benzodiazepines and pentobarbitai: experimental studies and literature review / A. Agmo [et al.] // Psychopharmacology. - 1995. - Vol. 120. - P. 186-194.

129. Neuroprotective and antiamnesic effects of Semax during experimental ischemic infarction of the cerebral cortex / G. A. Romanova [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2006. - Vol. 142, № 6. - P. 663-666.

130. NMDA Receptors in the Central Nervous System. / K. B. Hansen [et al.] // Methods Mol Biol. - 2017. - Vol. 1677. - P. 1-80.

131. Obesity due to proopiomelanocortin deficiency: three new cases and treatment trials with thyroid hormone and ACTH4-10 / H. Krude [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88, № 10. - P. 4633-4640.

132. Ontogeny of the prohormone convertases PC1 and PC2 in the mouse hypophysis and their colocalization with corticotropin and alpha-melanotropin / M. Marcinkiewicz [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - Vol. 90, № 11. -P. 4922-4926.

133. Pariante, C. M. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment / C. M. Pariante, A. H. Miller // Biol Psychiatry. -2001. - Vol. 1, № 49. - P. 391-404.

134. Proteolysis of His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro in the blood and brain of rats in vivo / K. V. Shevchenko [et al.] // Dokl Biochem Biophys. - 2015. - Vol. 464. -P. 301-304.

135. Prut, L. The open field as a paradigm to measure the effects of drugson anxiety-like behaviors: a review / L. Prut, C. Belzung // European Journal of Pharmacology. - 2003. - Vol. 463. - P. 3-33.

136. Raffin-Sanson, M. L. Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathologycal conditions / M. L. Raffin-Sanson, Y. de Keyzer, X. Bertagna // Eur J Endocrinol. - 2003. - Vol. 149, № 2. - P. 79-90.

137. Riedel, W. Nociception, pain, and antinociception: current concepts / W. Riedel, G. Neeck // Z Rheumatol. - 2001. - Vol. 60, № 6. - P. 404-415.

138. Reichmann, F. Neuropeptide Y: A stressful review / F. Reichmann, P. Holzer // Neuropeptides. - 2016. - Vol. 55. - P. 99-109.

139. Rodent Models of Depression: Forced Swim and Tail Suspension Behavioral Despair Tests in Rats and Mice / V. Castagne [et al.] // Current Protocols in Neuroscience - 2011. - Vol. 55. - P. 8.10A.1-8.10A.14.

140. Sandweiss, A. J. The pharmacology of neurokinin receptors in addiction: prospects for therapy / A. J. Sandweiss, T. W. Vanderah // Subst Abuse Rehabil. -2015. - Vol. 6. - P. 93-102.

141. Schwarz, M. J. The role of substance P in depression: therapeutic implications / M. J. Schwarz, M. Ackenheil // Dialogues Clin Neurosci. - 2002. -Vol. 4, № 1. - P. 21-29.

142. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus / O. V. Dolotov [et al.] // Brain Res. -2006. - Vol. 1117, № 1. - P. 54-60.

143. Semax, an ACTH(4-10) Analogue with Nootropic Properties, Activates Dopamine- and Serotonergic Brain Systems in Animals / K. O. Eremin [et al.] // Neurochemical Research. - 2005. - № 30. - P. 1493-1500.

144. Seidah, N. G. Pro-protein convertases of substilisin/kekin family / N. G. Seidah, M. Chretien // Methods enzymol. - 1994. - Vol. 244. - P. 175-188.

145. Skaper, S. D. «The neurotrophin family of neurotrophic factors: an overview», in Neurotrophic Factors / S. D. Skaper // Methods in Molecular Biology. - 2012.

- Vol. 846. - P. 1-12.

146. Smith, S. M. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in neuroendocrine responses to stress / S. M. Smith, V. V. Vale // Dialogues Clin Neurosci. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 383-395.

147. Effects of BDNF on dopaminergic, serotonergic, and GABAergic neurons in cultures of human fetal ventral mesencephalon / C. Spenger [et al.] // Exp Neurol. -1995. - Vol. 133, № 1. - P. 50-63.

148. Spruijt, B. M. Effects of the ACTH4-9 analog Org2766 on brain plasticity: modulation of excitatory neurotransmission? / B. M. Spruijt // Psychoneuroendocrinology. - 1992. - Vol. 17, № 4. - P. 315-325.

149. Starowicz, K. The role of melanocortins and their receptors in inflammatory processes, nerve regeneration and nociception / K. Starowicz, B. Przewlocka // Life Sci. - 2003. - Vol. 73, № 7. - P. 823-847.

150. Structural changes in the hippocampus in major depressive disorder: contributions of disease and treatment / N. V. Malykhin [et al.] // J Psychiatry Neurosci.

- 2010. - Vol. 35, № 5. - P. 337-343.

151. Structure-activity analysis for the effects of gamma-MSH/ACTH-like peptides on cerebral hemodynamics in rats / P. Van Bergen [et al.] // Eur J Pharmacol. -1996. - Vol. 318, № 2-3. - P. 357-368.

152. Structure-activity relationships of the melanocortin tetrapeptide Ac-His-D-Phe-Arg-Trp-NH2 at the mouse melanocortin receptors. 4. Modifications at the Trp position / J. R. Holder [et al.] // J Med Chem. - 2002. - Vol. 45, № 26. - P. 5736-5744.

153. Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors. / K. B. Hansen [et al.] // J Gen Physiol. - 2018. - Vol. 150, № 8. - P. 1081-1105.

154. Study of the relationship between analgesic activity and structure of synthetic melanocortin analogs / D. M. Ivanova [et al.] // Izv Akad Nauk Ser Biol. -2006. - № 2. - P. 204-210.

155. Subtilisin-like proprotein convertase paired basic amino acid-cleaving enzyme 4 is required for chondrogenic differentiation in ATDC5 cells / K. Yuasa [et al.] // FEBS J. - 2012. - Vol. 279, № 21. - P. 3997-4009.

156. Synthetic ACTH analogue semax displays nootropic-like activity in human / A. Y. Kaplan [et al.] // Neuroscience res. Comm. - 1996. - Vol. 19, № 2. - P. 115123.

157. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation / A. Catania [et al.] // Pharmacol Rev. - 2004. - Vol. 56, № 1. - P. 1-29.

158. Targeting the neuropeptide Y system in stress-related psychiatric disorders / N. M. Enman [et al.] // Neurobiol Stress. - 2015. - № 1. - P. 33-43.

159. Thakker-Varia, S. Neuropeptides in depression: role of VGF / S. Thakker-Varia, J. Alder // Behav Brain Res. - 2009. - Vol. 197, № 2. - P. 262-278.

160. The analgesic efficacy of morphine varies with rat strain and experimental pain model: implications for target validation efforts in pain drug discovery / S. Hestehave [et. al.] // Eur J Pain. - 2019. - Vol. 23, № 3. - P. 539-554.

161. The melanocortin receptors and their accessory proteins / S. Ramachandrappa [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol. 4. - P. 9.

162. The melanocortin system in control of inflammation / A. Catania [et al.] // ScientificWorldJournal. - 2010. - Vol. 10. - P. 1840-1853.

163. The Rodent Forced Swim Test Measures Stress-Coping Strategy, Not Depression-like Behavior / G. C. Kathryn [et al.] // ACS Chem Neurosci. - 2017. -Vol. 8, Iss. 5. - P. 955-960.

164. The role of K-opioid receptor activation in mediating antinociception and addiction / Yu. Wang [et al.] // Acta Pharmacol Sin. - 2010. - Vol. 31, № 9. - P. 10651070.

165. The Role of Neural Plasticity in Depression: From Hippocampus to Prefrontal Cortex / W. Liu [et al.] // Neural Plasticity. - 2017. - Vol. 2017. - P. 11.

166. The use of kinin B1 and B2 receptor knockout mice and selective antagonists to characterize the nociceptive responses caused by kinins at the spinal level / J. Ferreira [et al.] // Neuropharmacology. - 2002. - Vol. 43, № 7. - P. 11881197.

167. Todd, A. J. Neuronal circuitry for pain processing in the dorsal horn / A. J. Todd // Nat Rev Neurosci. - 2010. - Vol. 11, № 12. - P. 823-836.

168. Vogel, J. R. A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents / J. R. Vogel, B. Beer, D. E. Clody // Psychopharmacologia. - 1971. -Vol. 21, № 1. - P. 1-7.

169. Walf, A. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents / A. A. Walf, Ch. A. Frye // Nat Protoc. - 2007. - Vol. 2, № 2. - P. 322-328.

170. Wiesenfeld-Hallin, Z. Galanin in somatosensory function // Z. Wiesenfeld-Hallin, Xu XJ. // Ann N Y Acad Sci. - 1998. - Vol. 863, Iss. 1. - P. 383-389.

171. Wikberg, J. E. New aspects on the melanocortins and their receptors / J. E.Wikberg [et al.] // Pharmacol. Res. - 2000. - Vol. 42, № 5. - P. 393-420.

172. Yu, H. The role of BDNF in depression on the basis of its location in the neural circuitry / H. Yu, Z. Chen // Acta Pharmacol Sin. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 311.