Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат медицинских наук Коновалова, Оксана Николаевна

• Коновалова, Оксана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коновалова, Оксана Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. '

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные представления о патогенезе фиброза печени при хронических вирусных гепатитах.

1.2. Клиническое значение определения степени фиброза печени.

1.3. Морфологические и инструментальные методы диагностики фиброза печени.

1.3.1. Биопсия печени и полуколичесгвенная оценка фиброза.

1.3.2. Неинвазивная диагностика фиброза печени.

1.3.3. Ультразвуковая допплерография в оценке степени фиброза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Объем и методы обследования.

2.2.1. Стандартные клинико-лабораторные исследования.

2.2.2. Методы неинвазивной диагностики.

2.2.2.1. Методика и техника проведения ультразвукового исследования.

2.2.2.2. Методика и техника проведения эластографии.

2.2.3.Морфологическая оценка степени фиброза.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИБРОЗА

ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ ВИС.

3.1. Результаты УЗ-допплерографии у больных хроническим гепатитом ВиС.

3.2. Результаты эластографии у больных хроническим гепатитом ВиС.

3.3. Сравнительный анализ исследуемых методов.

3.4. Алгоритм диагностики фиброза у больных ХВГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С»

Проблема хронических диффузных заболеваний печени, основную долю которых составляют вирусные поражения, — одна из наиболее актуальных в современной гепатологии. В последние годы в индустриально-развитых странах отмечается увеличение заболеваемости вирусными гепатитами В и С, которые при хроническом течении в 30% случаев вызывают развитие цирроза печени (ЦП) [16]. По данным мировой литературы, лишь за один день от вирусного гепатита и его осложнений погибает больше людей, чем от СПИДа в течение года. Гепатотропные вирусы вызывают хроническое воспаление печени с развитием фиброза. Выраженный фиброз в свою очередь вызывает нарушение архитектоники органа (дольковой структуры - цирроз печени), что сопровождается повышением внутрипеченочного сопротивления току крови, с последующим развитием портальной гипертензии [80]. Важная клиническая задача врача при обследовании пациента с таким заболеванием, наряду с выявлением причины, оценить его стадию и определить активность некро-воспалительной реакции в ткани печени, что способствует оперативному выбору тактики лечения, улучшению качества и продлению жизни пациента.

Основной путь прогрессирования хронического вирусного гепатита - это процесс фиброгенеза. Завершающая стадия фиброза печени - цирроз, который, как правило, клинически манифестируется своими осложнениями (печеночная недостаточность и портальная гипертензия), что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости данной группы больных.

На сегодняшний день биопсия печени считается «золотым стандартом» в диагностике фиброза. Однако данные опубликованных в последние годы работ свидетельствуют о некоторых расхождениях в результатах, о наличии противопоказаний к проведению морфологического метода, что послужило толчком к разработке неинвазивных методов диагностики фиброза печени, а также к поиску стандартизованных протоколов обследования данной группы больных [18,20,32,43,54].

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения диагностических возможностей неинвазивных методов исследования фиброза печени на разных стадиях его формирования с целью клинической оценки их применения и разработки диагностического алгоритма неинвазивной диагностики.

Цель работы

Клиническая оценка применения ультразвуковой допплерографии и ультразвуковой эластографии в неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.

Задачи исследования

1. Установить наиболее значимые гемодинамические показатели органов гепатобилиарной системы по данным ультразвуковой допплерографии, характерные для разных стадий фиброза печени.

2. Оценить диагностическую точность ультразвуковой допплерографии и определить пороговые значения гемодинамических показателей органов гепатобилиарной системы на разных стадиях фиброза печени.

3. Оценить диагностическую точность эластографии и определить пороговые значения показателя эластичности для разных стадий фиброза печени.

4. Провести сравнительный анализ диагностической точности методов ультразвуковой допплерографии и эластографии путем расчета их операционных характеристик.

5. Разработать диагностический алгоритм применения неинвазивных методов в комплексном обследовании больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях фиброза печени.

Научная новизна работы

Выявлены наиболее значимые допплерографические ультразвуковые показатели выраженности фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.

Впервые определен вклад метода ультразвуковой допплерографии в неинвазивную диагностику на разных стадиях фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.

Впервые определена диагностическая точность методов эластографии и ультразвуковой допплерографии в комплексной неинвазивной оценке фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.

Разработан алгоритм применения неинвазивных методов в комплексной оценке фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами на разньк стадиях болезни.

Практическая значимость работы

Определены значимые показатели ультразвуковой допплерографии на разных стадиях фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.

Показано, что диагностическая точность ультразвуковых показателей средней скорости кровотока в воротной вене, индекса пульсации селезеночной артерии на стадиях слабо выраженного фиброза (Р0-Р1), выраженного фиброза (Р2-Р3) и цирроза (Р4) сопоставима с данными биопсии. Все это дает возможность оценить стадию заболевания у пациентов, которые находятся как в стационарах, так и в амбулаторных условиях, без выполнения биопсии печени, что экономически более выгодно.

Для определения ранних (Р1-Р2) стадий фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами необходимо использовать не менее двух методов диагностики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В результате сравнительного анализа методов неинвазивной диагностики установлено, что в целом метод ультразвуковой эластографии более информативен, чем метод ультразвуковой допплерографии в оценке стадии фиброза печени.

2. Наибольший вклад в оценку фиброза печени больных хроническими вирусными гепатитами вносит индекс пульсации селезеночной артерии, определяемый ультразвуковой допплерографией.

3. Разработанный алгоритм комплексной оценки стадий фиброза печени позволяет оптимизировать применение методов неинвазивной оценки степени фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы используются в педагогическом процессе и лечебно - диагностической деятельности клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены и обсуждены в рамках Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (2007, Москва), на Двенадцатой, Тринадцатой и Четырнадцатой Всероссийских конференциях «Гепатология сегодня» (2007, 2008, 2009, Москва), на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (2007, Москва), на конференции главного медицинского управления УД президента РФ «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2007, Москва), на международном конгрессе (International liver congress-Asian Pacific Association for the study of the liver) (2008, Гонгконг), в рамках 16-той Объединенной Европейской гастронедели "UEGW 2008" (2008, Вена, Австрия), на 12 всемирном конгрессе ультразвука "WFUMB 2009" (2009, Сидней, Австралия).

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы собственных исследований, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 136 источников литературы (57 отечественных и 79 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 20 рисунками, иллюстрирована 3 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтерология», Коновалова, Оксана Николаевна

выводы

1. Прогрессировать фиброза печени сопровождается изменениями кровообращения в гепатобилиарной системе. Наиболее диагностически значимыми показателями выраженности фиброза печени по данным ультразвуковой допплерографии у больных хроническими вирусными гепатитами являются пульсационный индекс селезеночной артерии и скорость кровотока в воротной вене.

2. У пациентов ХГС и ХГВ с прогрессированием фиброза печени отмечается увеличение индекса пульсации селезеночной артерии и снижение средней скорости кровотока в воротной вене, что может свидетельствовать о перераспределении потоков крови. Рост давления в системе воротной вены приводит к увеличению сопротивления току крови по селезеночной артерии. Замедление скорости кровотока в селезеночной артерии приводит к повышению индекса сосудистого сопротивления этой артерии.

3. Ультразвуковая допплерография может использоваться в клинической практике для оценки стадии заболевания печени, так как диагностическая точность данного метода сопоставима с данными морфологического исследования печени. Для индекса пульсации селезеночной артерии в выявлении фиброза (стадии > Б2) диагностическая точность составляет 82%, а в выявлении цирроза печени - 86%. Для средней скорости кровотока в воротной вене диагностическая точность в выявлении фиброза (стадии > Р2) составляет 70%, а в выявлении цирроза - 85%.

4. Диагностическая точность метода ультразвуковой эластографии сопоставима с данными морфологического исследования печени и составляет в выявлении фиброза печени (стадии > ¥2) - 86%), а в выявлении цирроза печени -90%.

5. Вычисленные пороговые значения показателя эластичности могут быть использованы в клинической практике для определения ранних стадий фиброза печени (5,9 кПа для определения границы между стадиями БО-Р1; 7,6 кПа для разделения Р1-Р2; 9,3 кПа для Р2-РЗ и 12,3 кПа для определения границы между РЗ-Р4).

6. Наибольшей диагностической точностью в целом по сравнению с ультразвуковой допплерографией обладает метод ультразвуковой эластографии (эластография - АТЖОС 0,888 и А1ЖОС 0,963 для выявления фиброза (стадии > Р2) и цирроза печени, соответственно; допплерография: индекс пульсации селезеночной артерии А1ЖОС 0,843 и АТЖОС 0,927, средняя скорость кровотока в воротной вене АТЖОС 0,695 и АТЖОС 0,803, для выявления фиброза (стадии > Р2) и цирроза печени, соответственно), тем не менее, оба метода могут использоваться в обследовании больных хроническими вирусными гепатитами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику ранних стадий (Р0-Р2) фиброза целесообразно проводить с использованием, по крайней мере, двух неинвазивных методов исследования или биопсии печени.

2. При ограничении применения эластографии (наличие асцита, возраст пациента старше 50 лет, ИМТ>28 кг/м2, наличие у пациента узких межреберных промежутков и стеатоза печени) использовать ультразвуковой метод, который необходимо начинать в режиме серой шкалы (В-режим), при отсутствии существенной патологии использовать режим дуплексного сканирования и цветового допплеровского картирования.

3. Комплексную оценку качественных и количественных параметров кровотока проводить с обязательным измерением индекса пульсации селезеночной артерии.

4. Измерение количественных характеристик кровотока селезеночной артерии при ультразвуковом исследовании следует проводить в области ворот селезенки.

5. На практике для определения стадии фиброза печени рекомендуется применять разработанный алгоритм («Диагностический алгоритм, определяющий порядок проведения и возможности обследования больных ХВГ», таблицы 23,24,25).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коновалова, Оксана Николаевна, 2010 год

1. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты // Энциклопедический словарь. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Амипресс. 1999. — С.304

2. Бондарев JI.C., Домашенко О.Н., Сотник Ю.П. Эхосканирование метод выявления хронизации процесса при первичных гепатитах // Врачебное дело.— 1988.-№ 12.-С. 98-100.

3. Браунвальд Е., Иссельбахера. К. Дж., Петерсдорфа Р.Г. под ред. Внутренние болезни: Пер. с англ. М. Медицина. Кн. 7,1996. - С. 254-255.

4. Видюков В.И. Оценка медицинских изображений: монография.- 2004.- С. 17.

5. Гальперин Э.И., Ахаладзе Г.Г., Насиров Ф.Н., Арефьев А.Е. Ультразвуковая допплеровская оценка функционального резерва печени // Хирургия.- 1992.- №1.-С. 18-22.

6. Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т. и др. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - Т. 18, №5, прил. №32 - С.83.

7. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2008. Т. 18, №1, прил. №31 - С.25.I

8. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Клиническое значение акти-теста в оценке активности хронического гепатита HCV/HBV. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - Т. 18, №1, прил. №31 - С.24.

9. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Возможности эластометрии и фибротеста в диагностике цирроза печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - Т. 18, №1, прил. №31 - С.9.

10. Зубарев A.B. Неинвазивная или малоинвазивная ультразвуковая ангиография // Кремлевская медицина. Клин. вест. 1998. - № 4., С.68-72.

11. Зорин H.A. Новые подходы к иммунодиагностике онкозаболеваний // Информационный бюллетень "Новости "Вектор-Бест"". 1997. - №2 (4)., С.35.

12. Ивашкин В.Т. Оценка функционального состояния печени. // Болезни печени и желчевыводящих путей. / Под редакцией академика РАМН проф. Ивашкина В.Т. // Издание 2-е, исправленное и дополненное М.: Издательский дом М-Вести - 2005. - С. 66 - 84.

13. Ивашкин В.Т., Воликовский Л.Я., Тесаева Е.В. и др. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «Фиброскан» // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2006.- №6. -С.65-69.

14. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2008. - Т №1, номер 2: С. 72 - 75.

15. Ипатова В.П., Лясса Ф.М. Инст рументальная диагностика заболеваний печени / под ред. М.: Медицина, 1965 - С. 244.

16. Камалов Ю.Р. Абдоминальное ультразвуковое исследование при синдроме портальной гипертензии // Методическое пособие 2004. С. 5,18.

17. Камалов Ю.Р. Значение ультразвукового исследования при хронических диффузных заболеваний печени: Дис. кан.мед.наук. Москва, 1987. - С. 197.

18. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. Санкт-Петербург: Сотис, 1999 С. 245.

19. Кузнецова A.B., Жердева А.И., Горовенко H.A., Дуботолкина Е.В., Лойфман Е.А. Место и роль серологических маркеров фиброза в диагностике и лечении хронической HCV-инфекции // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007, №3 - С. 15-19.

20. Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., Сидоренко Г.В. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования // Визуализация в клинике. 1994.- № 5. С. 33-38.

21. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной сосудистой хирургии. Минск: Кавалер Паблишере, 1999. С. 230.

22. Левитан Б.Н., Гринберг Б.А. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени // Визуализация в клинике. 2001. - № 18.-С. 16-20.

23. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Методические аспекты ультразвуковых ангиологических исследований: Методическое пособие. Москва, 2000. С.2-3.

24. Лишманов Ю.Б., В.И. Чернова под ред. Радионуклидная диагностика для практических врачей //Томск: STT, 2004. С. 5,10,235,252-254.

25. Логинов A.C., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени М.: Медицина, 1985- С. 240.

26. Логинов A.C., Аруин Л.И., Шепелева С.Д., Блок Ю.Е. Динамика морфологических изменений при хронических заболеваниях печени // Советская медицина. 1982. № 8. С. 18-24.

27. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. — М.ТЭОТАР Медицина, 1999.-С. 269-272, 432.

28. Митьков В.В., Митькова М.Д., Федотов И.Г. и др. Оценка портального кровотока при циррозе печени // Ультразвуковая диагностика. 2000. №4. С. 10-17.

29. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Видар, 2000. С. 152.

30. Митьков B.B. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Издательский дом Видар -М, 2005. С.31-32, 69-82, 118.

31. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - Т. XVI, № 4. - С. 65 - 78.

32. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста. // Клиническая медицина 2007. - Т. 85, № 9. - С. 72 - 77.

33. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии № 2, том1. XV, 2005, С. 13-20

34. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Современные методы ранней диагностики фиброза печени. // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, №12 - С. 58 - 60.

35. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2006. Т. XVI, № 1. - С.20 - 29.

36. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени. // Российский медицинский журнал. 2007. - Т.9, № 1. С. 11-15.

37. Павлов Ч.С., Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т. и соавт. Динамика гистологической активности хронического гепатита В (ХВГ-В) у больных леченных ламивудином. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.2006.- Т. XVI, № 1.- С. 39.

38. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эластометрия у больных ХГС на ранних стадиях фиброза печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. - Т. XVII, № 5. С. 90.

39. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Диагностическая точность эластометрии у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.2007.-Т. XVII, №5. С. 90.

40. Павлов Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: Как сделать правильный выбор? // Российские Медицинские Вести. 2007. - Т. XII, № 4. С. 51 - 57.

41. Павлов Ч.С.,- Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Оценка фиброза печени у больных НАСГ с использованием метода эластометрии. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008.-Т. 18, №1, прил. №31 - С.65.

42. Пациора М.Д. Хирургия портальной гипертензии. М.: Медицина, 1974.- С. 232.

43. Раевнева Т.Г., Ларионова Л.Г. Допплеровское исследование артериального сопротивления печени при хроническом вирусном гепатите // Новости лучевой диагностики 2002, приложение: С. 77-78.

44. Серова В.В., Апросиной З.Г., под ред. Хронический вирусный гепатит // М.: Медицина, 2002 С. 384 .

45. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / СПб-Теза: -1996,-С. 5-12.

46. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения (1946-2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - №2, -С.11-18.

47. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей.- М.: Гэотар Медицина, 1999 С. 864.

48. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С. // Клин, персп. гастроэнтерол., гепатологии -2002.- №1. С.9-16.

49. Ющук Н. Д. и др. Диагностическая роль выявления коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени. // Терапевтический архив №4 2005. -С. 50

50. Якимова В.Б., Жестовская С.И. Особенности артериальной гемодинамики при хронических гепатитах и циррозе печени. // Журнал «Ультразвуковая и функциональная диагностика» 2005, Т.5 - С. 13-18.

51. Яковлева Т.Ю., Коркоташвили JI.B. Использование биохимических показателей крови и слюны для диагностики фиброза печени и динамического наблюдения за его прогрессированием // Нижегородский медицинский журнал. — 2006. № 8. - С. 44-48

52. Adrian К.Р. at al. Can Doppler Sonography Grade the Severity of Hepatitis C-Related Liver Disease? // AJR 2005; 184: 1848-1853.

53. Arthur, M.J. 2002. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C.// Gastroenterology. 122: P. 1525-1528.

54. Bataller R., Paik Y.H., Lindquist J.N., Lemasters J.J. et al. Hepatitis С virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells. Gastroenterology-2006. 126: P. 529-540.

55. Beaugrand M. Liver stiffness measerement: new tool to assess liver fibrosis. // EASL Single Topic Conference on The role of liver biopsy in diagnosis and menagement of chronic liver disease. June 14-15, 2004, Torino, Italy- P: 513-514.

56. Beaugrand M. How to assess liver fibrosis and for what purpose? // Journal of Hepatology. 2006. Vol. 44 №3, P. 444 - 445.

57. Benyon, R.C., and Iredale, J.P. Is liver fibrosis reversible? Gut. 46-2000: P. 443446.

58. Blanc F., P. Bioulac-Sage, C. Balabaud, A. Desmouliere. Investigation of liver fibrosis in clinical practice. // Hepatology Research. — 2005. P. 27.

59. Bolognesi M, Sacerdoti D, Merkel C, et al. SplenicDoppler impedance indices: influence of different portal hemodynamic condition. Hepatology 1996. Vol. 23: P. 1035-1040.

60. Bonachini M., Hadi G., Govindarayan S., Lindsay K.L. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Amer. J. Gastroenterol.- 1997.-Vol. 99, 4. P. 1302-1304.

61. Brenner DA, Westwick J, Breindl M. Type 1 collagen gene regulation and the molecular pathogenesis of cirrhosis.// Am J Physiol 1993; 264: P. 589-595.

62. Burchardt ER, Heke M, Kauschke SG, Harjes P, Kohlmeyer J, Kroll W. et al. Epitope specific monoclonal antibodies against human C-terminal procollagen a-I (III)-propeptide. //MatrixBiol 1998; 17: P. 673-7.

63. Castera L., J. Foucher, J. Bertet, P. Couzigou, V. de Ledinghen. FibroScan and FibroTest to assess fibrosis in HCV with normal aminotransferases. // Hepatology. -2006. 43(2): P. 373 r 374.

64. Colloredo G., Guido M., Sonzogni A., Leandro G. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease. // J Hepatol. 2003. 39: P. 239 - 44.

65. Dufour JF, De Lillis R, Kaplan MM. Reversibility of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis. //Ann. Intern. Med. 1997; 127: P. 981-5.

66. Ebinara Y., Masuya M., Larue A.C., Fleming p.A., et. Al. Hematoppoietic origins of fibroblasts: In vitro studies of fibroblasts, CFU-F, and fibrocytes // Exp. Hematol.-2006. Vol. 34 N. 2- P. 219-229.

67. Eisenberg R. L., Lippincott J. B. Diagnostic imaging. // An algorithmic approach. Company, Philadelphia, 1988, P.181-199.

68. Friedman, S.L. Liver fibrosis from bench to bedside. // J. Hepatol.-2006. 38 (Suppl. 1): P. 38-53.

69. Ghany M., E. Doo. Assessment of liver fibrosis: palpate, poke or pulse? // J. Hepatology. 2005. 42(4): P. 759 - 761.

70. Gines, P., Cardenas, A., Arroyo, V. et.al. Management of cirrhosis and ascites: // N. Engl.J. Med.-2004, 350: P. 1646-1654.

71. Gressner AM. Perisinusoidal lipocytes and fibrogenesis. // Gut 1994; 35: P. 1335— 1339.

72. Gressner AM, Bachem MG. Cellular sources of noncollagenous matrix proteins: role of fat-storing cells in fibrogenesis. // Semin Liver Dis. 1990; 10: P. 30-467.

73. Geerts A, Lazou JM, De Bleser P, Wisse E. Tissue distribution, quantitation and proliferation kinetics of fat-storing cells in carbon-tetrachloride-injured rat liver. Hepatology 1991; 13: P. 1193-202.

74. Hammel P, Couverlard A, O'toole D, Ratouis A, Sauvanet A, Flejou JF, Degott C. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct. N Engl J Med 2001; 344: P. 418-23.

75. Hirata M, Akbar SM, Horiike N, Onji M. Noninvasive diagnosis of the degree of hepatic fibrosis using ultrasonography in patients with chronic liver disease due to hepatitis C virus // Eur J Clin Invest-2001- № 3 p.:528-535.

76. Issa, R, et al. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking.Gastroenterology // Amer.' J. Gastroenterol. 2004- 126:1795-1808.

77. Imperiale T.F., Said A.T., Cummings O.W., Born L.J. Need for validation of clinical decision aids: use of the AST/ALT ratio in predicting cirrosis in chronic hepatitis C // Amer. J. Gastroenterol.- 2000.- Vol. 95, 9.- P. 2328-2332.

78. Ivao T., Toyonago A., Oho K. et al. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking // Am. J. Gastroenterol.- 1997.- 92(6).-P. 1012-1017.

79. Kelleher T.B, N. Afdhal. Noninvasive assessment of liver fibrosis. // Clinics in Liver Disease. 2005. 9(4) P: 667 - 683.

80. Kessler E, Takahara K, Biniaminov L, Brusel M, Greenspan DS. Bone morphogenic protein-1: the type 1 procollagen C-proteinase. // Science 1996; P: 360362.

81. Koda M., Murawaki Y., Kawasaki H. at al. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis//Hepatogastroenterology.- 1996.-Vol. l.-P. 199-202.

82. Lau DT, Kleiner DE, Park Y, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy. // Gastroenterology 1999; 117, P: 1229-1233.

83. Letard J.C., Boustiere C., Romy P. at al. Hepatic fibrosis // Gastroenterol. Clin.Biol.- 1993.- 17 (8-9).- P.578-583.

84. Luo J.W, J.H. Shao, J. Bai, L.G. Cui, J.R. Wang. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis. // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. -2006. 14(5), P: 395 397.

85. Maher, J.J., Zia, S., and Tzagarakis, C. 1994. Acetaldehyde-induced stimulation of collagen synthesis and gene expression is dependent on conditions of cell culture: studies with rat lipocytes and fibroblasts. // Alcohol Clin. Exp. Res. 18, P: 403-409.

86. Mak KM, Leo MA, Lieber CS. Alcoholic liver injury in baboons: transformation in lypocytes to transitional cells. // Gastroenterology 1984; 87, P: 188-200.

87. Mancini R, Benedetti A, Jezequel AM. An interleukin-1 receptor antagonist decreases fibrosis induced by dimethylnitrosamine in rat liver. // Virchows Arch 1994; 424, P: 25-31.

88. Marra, F. Hepatic stellate cells and the regulation of liver inflammation. J. Hepatol. 1999; Vol.31, P:1120-1130.

89. Maida I., M.- Nunez, M. Jose Rios, L. Martin-Carbonero et all. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs. // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2006. 42(2), P: 177-182.

90. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of Hepatitis C: Patients with Normal Aminitransferase Levels // Hepatology.- 1997. V.26.- 3 .- P. 1335-1339.

91. Mendoza J., E. Gomez-Dominguez, R. Moreno-Otero. Transient elastography (Fibroscan), a new non-invasive method to evaluate hepatic fibrosis. // Medicina Clinica. 2006.126(6), P: 220-222.

92. Meng Yin, Jayant A., Talwalkar et al. Оценка выраженности фиброза печени с помощью магнитно-резонансной эластографии // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2008; Том 1, номер 2: 92-100.

93. Myers RP., Ratziu V., Charlotte F., Imbert-Bismut F., Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C. // Am J Gastroenterol. 2002; 97, P: 2419 - 25.

94. O'donohue J, Ng C, Catnach S, Farrant P, Williams R. Diagnostic value of Doppler assessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen in liver disease // Eur J Gastroenterol Hepatol 2004.-№ 16.- P. 147-155.

95. Paradis V., Mathurin P., Ratziu V., Poynard Т., Bedossa P. Binding of apolipoprotein A-I and acetaldehyde-modified apolipoprotein A-I to liver extracellular matrix. // Hepatology. 1996. 23, P: 1232 - 8.

96. Piscaglia F, Gaiani S, Buonamico P., et al. Intra-and extrahepatic arterial resistances in chronic hepatitis and liver cirrhosis. // Ultrasound Med Biol 1997; 23, P: 675-682.

97. Poynard T. Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b and ribavirin combination in chronic hepatitis C. // Gut. 2003; 52, P: 1532.

98. Poynard T. A prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease. // Comp. Hep. 2002; 2, P: 3 - 7.

99. Poynard T., Bedossa P., Mathurin P., Ratziu V., Paradis V. Apolipoprotein A1 and hepatic fibrosis. // J. Hepatol. 1995. 22, P: 107 - 10.

100. Poynard, T., et al. Natural history of HCV infection. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2000. Vol. 14, P: 211-228.

101. Poynard T., Ratziu V., Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy. // J. Gastroenterol. 2000. 14, P: 543 - 8.

102. Ramadori, G., and Saile, B. Portal tract fibrogenesis in the liver. // Lab. Invest. -2004; Vol. 84, P: 153-159.

103. Ramum GA, Li SCY, Britton RS, O'Neill R, Kobayashi Y, Bacon BR. Chronic iron overdose causes activation of rat lipocytes in vivo. // Am. J Physiol 1995; 268, P: 451-455.

104. Rockey DC, Housset CN, Friedman SL. Activation-dependent contractility of rat hepatic lipocytes in culture and in vitro. // J. Clin. Invest. 1993; 92, P: 1795-804.

105. Rojkind M, Giambrone MA, Biempica L. Collagen types in normal and cirrhotic liver. // Gastroenterology 1979; Vol. 76, P: 710-719.

106. Saaden Sherif, Greg Cammel et al. The role of Liver Biopsy in Chronic Hepatitis C // Hepatology-2001. Vol.33, N1.- P. 196-200

107. Sato S., Tsubaki T., Kako M. et al. Yuman umbilical cord blood as a source of transplantable hepatic progenitor cells // Nippon. Shokakibyo. Gakkai. Zasshi.- 1996.93. N5.- P. 331-337.

108. Seyer JM, Hutcheson ET, Kang AH. Collagen polymorphism in normal and cirrhotis human liver. // J. Clin. Invest. 1977; Vol. 59, P: 241-8.

109. Schuppan, D., Krebs, A., Bauer, M., and Hahn, E.G. 2003. Hepatitis C and liver fibrosis. // Cell Death Differ. 10 (Suppl. 1), P: 59-67.

110. Schuppan D. Structure of the extracellular matrix in normal and fibrotic liver: collagen and glycoprotein. // Semin. Liver. Dis. 1990; 10, P: 1-10.

111. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka O. et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. // Ann. Intern. Med. 2000; 132, P: 517-524.

112. Tang Z., Ru Q., Zhang Z. Clinical study on relationship between Kver-blood stasis and liver fibrosis // Chung Kuo Chung Hsi I Chieh Ho Tsa Chih 1997. Vol. 17. N2 P. 81-83.

113. Teplick S.K. Diagnostic and therapeutic interventional procedures // Amer. J. Roentgenol.- 1999.-Vol. 152.-N 5.-P. 913-916.

114. Tanaka Y, Nouchi T, Yamane M, Irie T, Miyakawa H, Sato C, Marumo F. Phenotypic modulation in lypocytes in experimental liver fibrosis. // J Pathol 1991; 164, P: 273-278.

115. Walsh T. J. et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. - P. 764-771.

116. Wheeler, M.D., et al. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanol-induced liver disease. // Free Radic. Biol. Med. 2001. Vol. 31, P: 1544-1549.

117. Willis B.C., du Bois R.M., Borok Z. Epithelial origin of myofibroblasts during fibrosis in the lung // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. Vol. 3. N 4. - P. 377-382.