Научное обоснование и разработка системы оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды у млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, доктор биологических наук Сычёва, Людмила Петровна

• Сычёва, Людмила Петровна
• доктор биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сычёва, Людмила Петровна

Список сокращений

Введение

Глава L Оценка органной специфичности мутагенного действия различных факторов (обзор литературы)

Собственные исследования

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Разработка и усовершенствование микроядерного теста на разных органах млекопитающих in vivo

2.1.1. Анализ мутагенной активности в гепатоцитах млекопитающих метафазным методом in vivo

2.1.2. Сравнение способов приготовления препаратов для выявления микроядер

2.2. Методики приготовления суспензионных препаратов разных органов лабораторных животных путем диссоциации 5% раствором сахарозы (способ 1: приготовление препаратов ех tempore)

2.2.1. Микроядерный тест на клетках печени

2.2.2. Микроядерный тест на клетках органов желудочно-кишечного тракта (преджелудка, желудка, 12-перстной, подвздошной и толстой кишки)

2.2.3. Микроядерный тест на клетках легких

2.2.4. Микроядерный тест на клетках почек

2.2.5. Микроядерный тест на клетках мочевого пузыря

2.2.6. Микроядерный тест на клетках семенников

2.3. Методики приготовления суспензионных препаратов разных органов лабораторных животных после фиксации формалином (способ 2: приготовление препаратов в удобное для исследователя время)

2.3.1. Микроядерный тест на клетках органов желудочно-кишечного тракта (преджелудка, желудка, 12-перстной. подвздошной и толстой кишки)

2.3.2. Микроядерный тест на клетках легких

2.3.3. Микроядерный тест на клетках мочевого пузыря 85 2.2.1. Микроядерный тест на гепатоцитах мышей и крыс

2.4. Микроядерный тест на полихроматофильных эритроцитах (ПХЭ) костного мозга мышей

2.5. Общие подходы к анализу препаратов

2.6. Проведение экспериментов

2.6.1. Выбор веществ для апробации предлагаемого подхода к оценке органной специфичности цитогенетического эффекта

2.6.2. Характеристика исследуемых веществ и смесей

2.6.3. Лабораторные животные

2.6.4. Схемы экспериментов 96 2.7. Оценка результатов экспериментов, проведенных с использованием микроядерных тестов

2.7.1. Статистический анализ

2.7.2. Кариометрия. Алгоритм разделения кластогенного и анеугенного действия генотоксических веществ в микроядерном тесте

2.7.3. Расчет удваивающей дозы

Глава 3. Сравнительная оценка спонтанного уровня цитогенетических повреждений в клетках разных органов с помощью микроядерного теста

Глава 4. Изучение мутагенной активности химических соединений и выявление органов-мишеней у лабораторных животных с помощью микроядерных тестов

4.1. Анализ мутагенной активности бенз(а)пирена в разных органах млекопитающих

4.2. Анализ мутагенной активности 1,2-диметилгидразина в разных органах млекопитающих

4.3. Анализ мутагенной активности галопропанов в разных органах млекопитающих

4.3.1. 1,2-дибром-З-хлорпропан

4.3.2. 1,2-дибромпропан

4.3.3. 1,1,3-трибромпропан

4.4. Анализ мутагенной активности ^нитрозодиэтиламина в разных органах млекопитающих

4.5. Анализ мутагенной активности циклофосфамида в разных органах млекопитающих

4.6. Анализ мутагенной активности бензамида в разных органах млекопитающих

4.7. Анализ мутагенной активности йода в разных органах млекопитающих

4.8. Анализ мутагенной активности хризотил-асбеста в разных органах млекопитающих

4.9. Анализ мутагенной активности продуктов хлорирования органических соединений в разных органах млекопитающих

4.9.1. Продукты хлорирования циклогексена

4.9.2. Продукты хлорирования бутанола

Глава 5. Изучение цитогенетического действия у-излучения в разных органах мышей

5.1. Анализ мутагенного действия у-излучения на гепатоциты мышей, экспонированных в 10-километровой зоне Чернобыльской АЭС

5.2. Анализ мутагенного действия внешнего и Л инкорпорированного у-излучения в дозе 3 Гр на гепатоциты мышей

5.3. Анализ мутагенного действия у-излучения в дозах 6 и 7 Гр на клетки толстой кишки и легких мышей

Обсуждение

Глава 6. Оценка мутагенного действия химических соединений в клетках разных органов

6.1. Мутагенный эффект химических соединений в клетках печени

6.2. Мутагенный эффект химических соединений в клетках легких

6.3. Мутагенный эффект химических соединений в клетках преджелудка и желудка

6.4. Мутагенный эффект химических соединений в клетках толстой кишки

6.5. Мутагенный эффект химических соединений в клетках мочевого пузыря

Глава 7. Оценка органной специфичности мутагенного действия химических соединений

7.1. Оценка органной специфичности мутагенного эффекта химических соединений на разных этапах его реализации

7.2. Качественные характеристики органной специфичности мутагенного эффекта химических соединений

7.3. Количественные характеристики органной специфичности мутагенного эффекта химических соединений

7.4. Сравнение органной специфичности мутагенного действия химических соединений у животных разных видов

7.5. Сравнение органной специфичности мутагенного действия химических соединений у животных разного пола

7.6. Сравнение органной специфичности мутагенного действия химических соединений у животных разных линий

7.7. Зависимость мутагенного эффекта химических соединений от типа исследуемых клеток. Оценка тканевой и клеточной специфичности

7.8. Дозовые параметры оценки органной специфичности мутагенного действия химических соединений

Глава 8. Система оценки мутагенного эффекта химических соединений с учетом органной специфичности в опытах на млекопитающих

8.1. Описание и характеристика системы оценки мутагенного эффекта химических соединений с учетом органной специфичности

8.2. Алгоритм тестирования веществ для оценки их мутагенной активности с учетом органной специфичности

8.3. Регламентирование химических загрязнений окружающей среды, обладающих мутагенной активностью, с учетом органной специфичности

8.4. Применение системы оценки мутагенного эффекта химических соединений с учетом органной специфичности для прогноза канцерогенных свойств вещества и органов-мишеней канцерогенного действия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научное обоснование и разработка системы оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды у млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одной из важных задач гигиены окружающей среды является оценка факторов окружающей среды, в том числе их мутагенных и канцерогенных свойств [90, 80, 12, 29, 30, 50, 93, 82]. Общее число ежегодно синтезируемых химических соединений превышает 5 млн. При выборочных испытаниях в разных тест-системах у 5-7% (250-350 тыс.) этих соединений выявлены мутагенные свойства [51]. Примерно такое же количество веществ (5-10%), с которыми контактирует человек, может обладать канцерогенной активностью [12]. Химические канцерогены являются причиной развития онкологических заболеваний приблизительно в 80% случаев [111]. По современным представлениям канцерогенный эффект развивается последовательно, проходя этапы инициации, промоции и прогрессии. В основе развития опухолей как на стадии инициации, так и, по-видимому, промоции, лежат генотоксические эффекты, и установлена высокая (до 90%)) корреляция мутагенных и канцерогенных свойств химических соединений [127, 140\ Можно считать доказанным, что возникновению и развитию злокачественного роста предшествует накопление мутаций в определенных генах в тех тканях, которые вовлекаются в онкологический процесс [21]. Роль мутагенов не ограничивается индукцией опухолей, она более многозначна. Мутационные повреждения зародышевых клеток приводят к спонтанным абортам и врожденным порокам развития. Мутации в половых клетках вызывают повышение частоты наследственных болезней в популяции. Мутационные повреждения соматических клеток обуславливают преждевременное старение организма. Генетические дефекты являются причиной значительной доли заболеваний у человека, хотя пока не ясно, в какой мере присутствующие в окружающей среде химические вещества обусловливают генетические болезни [88].

В настоящее время большинство исследований мутагенных свойств химических соединений проводится на прокариотах с помощью теста Эймса. Значительно меньше исследований выполнено на млекопитающих in vivo. В этих опытах данные преимущественно получены на клетках костного мозга мышей и крыс. Система выявления и оценки мутагенных свойств химических веществ при их гигиеническом регламентировании предусматривает исследование мутагенного действия веществ на клетках костного мозга млекопитающих in vivo и в тесте доминантных летальных мутаций [29]. В клетках других органов мутагенный эффект различных факторов мало изучен. Однако по нашим данным и результатам других исследований [268, 121, 221] ряд мутагенов не индуцирует цитогенетические повреждения клеток костного мозга, но вызывает эффект в других органах. Общепринятый подход к оценке цитогенетического действия химических соединений на млекопитающих in vivo приводит к тому, что вещества, не индуцирующие эффект в клетках костного мозга, могут считаться не мутагенными, несмотря на то, что их эффект в других органах не исследован. Например, известные гепатоканцерогены нитрозодиметиламин и нитрозодиэтиламин не повышали уровень цитогенетических повреждений в клетках костного мозга, в связи с чем считали, что они не мутагенны для млекопитающих, до тех пор пока положительный эффект не был выявлен в клетках печени [132, 391]. Кроме того, уровень мутагенного эффекта отличается в клетках разных органов. Но нашим данным минимально-действующие дозы мутагена могут отличаться в различных тканях и органах в 5-125 раз. В связи с этим, изучение органной специфичности мутагенов имеет большое значение для более корректного их регламентирования.

Другим важным аспектом проблемы оценки органной специфичности мутагенов является использование тестов на мутагенность для прогноза канцерогенных свойств. В настоящее время оценка мутагенных и канцерогенных свойств химических соединений с целью их гигиенического регламентирования проводится независимо. Для тестирования канцерогенов предусмотрено проведение двухгодичных экспериментов на лабораторных животных двух видов обоего пола с гистологическим выявлением опухолей во всех основных органах животного [60]. Однако объем, длительность и стоимость долгосрочных экспериментов на млекопитающих не позволяет проводить рутинное тестирование всех веществ на канцерогенность. Поэтому для решения вопроса о необходимости тестирования вещества на канцерогенность желательно проводить предварительную оценку его мутагенных свойств в системе краткосрочных тестов [41, 6, 221]. При изучении канцерогенов в краткосрочных тестах важно оценивать их органную специфичность, так как это одно из основных свойств канцерогенов. Развитие систем тестирования мутагенных и канцерогенных свойств химических соединений идет в направлении их сближения путем изучения мутагенной активности веществ в разных органах млекопитающих in vivo.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Необходимость учета органной специфичности как для повышения эффективности выявления и количественной оценки мутагенов, так и для прогноза канцерогенности химических соединений, позволяет нам ставить следующие цели и задачи. Целью настоящего исследования является научное обоснование и разработка системы оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды у млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ имеющихся подходов к оценке органной специфичности мутагенного действия факторов окружающей среды и обосновать использование микроядерных тестов на клетках разных органов млекопитающих in vivo как наиболее информативных и адекватных задачам гигиены окружающей среды.

2. Разработать и усовершенствовать суспензионные методики приготовления препаратов клеток разных органов млекопитающих in vivo для оценки частоты микроядер.

3. Провести сравнительную оценку спонтанного и индуцированного химическими веществами и у-излучением уровня цитогенетических повреждений в клетках разных органов с помощью микроядерных тестов и выявить органы-мишени мутагенного действия.

4. Провести анализ цитогенетического повреждения клеток разных органов млекопитающих in vivo в зависимости от дозы, типа мутагена и исследуемого органа; сравнить информативность показателей количественной оценки для определения органов-мишеней мутагенного действия.

5. Определить зависимость органной специфичности мутагенного действия химических соединений от вида и пола животных, генотипа мышей.

6. Разработать систему оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды на млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности.

7. Провести сравнительный анализ органной специфичности цитогенетического и канцерогенного эффекта веществ; обосновать возможность использования системы для прогноза канцерогенных свойств химических соединений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ заключается в том, что впервые

- научно обоснована и разработана система оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды на млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности путем анализа цитогенетической активности различных факторов и их совокупности в клетках органов основных систем организма (пищеварительной, дыхательной, выделительной, кроветворной);

- определены уровни спонтанной частоты микроядер в клетках разных органов (печени, легких, мочевом пузыре, разных отделах желудочно-кишечного тракта) мышей и/или крыс;

- проведена количественная оценка органной специфичности и определены органы-мишени мутагенного действия бенз(а)пирена (БП), 1,2диметилгидразина (ДМГ), 1,2-дибром-З-хлорпропана (ДБХП), 1,2-дибромпропана (ДБП), 1,1,3-трибромпропана (ТБП), циклофосфамида (ЦФ), нитрозодиметиламина (НДЭА), бензамида, хризотил-асбеста, йодированной питьевой воды, смесей продуктов хлорирования циклогексена и бутанола у мышей и/или крыс; обоснована необходимость количественной оценки органной специфичности мутагенного действия вещества для определения минимально-действующей (МДД) и «допустимой» дозы мутагена (ДДмут), классификации мутагенов, при изучении видовой, половой и клеточной специфичности; показано, что видовая, половая и линейная чувствительность к мутагенному действию химических соединений, определенная с учетом органной специфичности, отличается по уровню эффекта, но не по его наличию или отсутствию; определены показатели (МДД, удваивающие дозы и/или коэффициенты р регрессионных уравнений) для выявления наиболее чувствительных органов-мишеней мутагенного и канцерогенного действия; для сравнения видовой, половой и линейной специфичности с учетом эффекта в разных органах наиболее информативным и чувствительным является показатель "удваивающая доза мутагена"; установлено, что локализация мутагенного эффекта вещества может изменяться в зависимости от дозы, поэтому при оценке органной специфичности необходимо исследовать не менее трех доз; обосновано использование системы для оценки мутагенного эффекта и определения органов-мишеней при действии факторов разного типа (химических соединений, относящихся к разным структурным группам; смесей химических веществ, корпускулярных агентов, у-излучения); обоснована возможность использования системы оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды на млекопитающих in vivo с учетом органной специфичности для прогноза канцерогенных свойств химических соединений и определения органов-мишеней канцерогенного действия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ работы заключается в использовании системы оценки мутагенного действия химических соединений с учетом органной специфичности для гигиенической оценки и регламентирования факторов окружающей среды. Оценка мутагенного эффекта химических соединений с учетом органной специфичности на млекопитающих in vivo позволяет повысить надежность выявления мутагенов, снизить количество ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов при скрининге, прогнозировать канцерогенные свойства и включать эти вещества в список приоритетного тестирования на канцерогенность в долгосрочных экспериментах.

На основе системы впервые разработан алгоритм тестирования веществ для оценки их мутагенной активности с учетом органной специфичности. Он предназначен для использования в практических лабораториях, занимающихся тестированием мутагенных свойств различных факторов.

Установлена мутагенная и потенциальная канцерогенная опасность двух галопропанов - ДБП и ТБП.

В опытах на млекопитающих доказана возможность образования мутагенных продуктов при хлорировании циклогексена и бутанола -гигиенически значимых соединений, загрязняющих в составе сточных вод открытые водоемы.

Дано заключение о безопасности бензамида при оценке мутагенных свойств в клетках костного мозга, преджелудка и желудка мышей в опытах in vivo в диапазоне доз 12-300 мг/кг.

Установлена безопасность длительного потребления йодированной питьевой воды (концентрации йода 62,5 -1000 мкг/л) при оценке мутагенного эффекта в клетках костного мозга и мочевого пузыря крыс.

Материалы диссертационного исследования были использованы при подготовке следующих методических документов:

- "Методических указаний по изучению мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде" (М., 1986), утвержденных Минздравом СССР, №4110-86 от 12.06.1986 г.;

- "Временных методических указаний по обоснованию предельно-допустимых концентраций (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест" (М., 1989) утвержденных Минздравом СССР, Хо4681-88 от 15.07.1988 г.;

- Методических рекомендаций "Оценка мутагенных свойств фармакологических средств" (М.,1998), утвержденных Фармкомитетом Минздрава России 11.06.1998 (протокол №6);

- "Методических указаний по прогнозированию канцерогенности фармакологических средств и вспомогательных веществ в КСТ", вошедших в "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" (М., 2000), утвержденное Фармкомитетом Минздрава России;

- Методических рекомендаций "Оценка мутагенной активности факторов окружающей среды в клетках разных органов млекопитающих микроядерным методом" (М., 2001), утвержденных Межведомственным научным советом по экологии человека и гигиене окружающей среды.

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА в плановом порядке и обобщает результаты многолетних (1986-2001 гг.) исследований, проведенных в лаборатории мутагенеза в соответствии с планом Проблемной комиссии союзного значения "Научные основы гигиены окружающей среды" в рамках научно-исследовательских работ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН при участии с.н.с. к.б.н. И.Ф.Выскубенко и к.б.н. О.Г. Саламатовой с личным вкладом не менее 80%. №№ государственной регистрации тем 01.850000495; 01.870025753; 01.89.0040738; 01.91.0013580; 01.920013586; 01.970002123; 01.970002125.

В работе использованы материалы совместных исследований по оценке мутагенной активности различных факторов с сотрудниками лабораторий комплексного эколого-гигиенического нормирования (рук.: проф., д.м.н. З.И. Жолдакова), цитогистологии (рук.: д.б.н. Н.Н. Беляева), гигиены питьевого водоснабжения (рук.: д.м.н. Р.И. Михайлова) НИИ экологии и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН; НИИ канцерогенеза ВОНЦ (рук. лабораторий: проф., д.м.н. Г.А. Белицкий; проф., д.м.н. Л.А. Пылев); Института общей генетики РАН (проф., д.б.н. М.Д. Померанцева, к.б.н. Л.К. Рамайя).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации представлены на 23 международных, всесоюзных или российских симпозиумах, конференциях и совещаниях: IX Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (Москва, 2001); 1 съезде токсикологов России (Москва, 1998); Четвертом международном конгрессе "Вода: экология и технология" (Москва, 2000 г.); Международной конференции "Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии" (Пермь, 1993г.); Международном симпозиуме «Проблемы токсикологии и прикладной экологии» (Москва-Пермь, июль 1991 г.); 1-ом Международном симпозиуме "Окружающая среда и здравоохранение. Исследования и разработки в странах Европейского сообществ (ЕС) и в СССР" (Франция, Аббеи де Воде-Серкэ, март 1990 г.); II Всесоюзном (Алма-Ата, декабрь 1990 г.), I (третьем) и II (четвертом) Российском съездах медицинских генетиков (Москва, 1994г., Курск, 2000); I Съезде Российского общества генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова (Санкт-Петербург, 2000); 11 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001); I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Пущино, 1989); Ежегодных совещаниях Европейского общества по мутагенам окружающей среды: 21 - в Праге (1991); 26 - в Риме (1996); 28 - в Зальцбурге (1998), 29 - в Копенгагене (1999); 7 Международной конференции по мутагенам окружающей среды

Тулуза, 1997); заседаниях секции генетических аспектов проблемы "Человек и биосфера" при ГКНТ СССР "Тест-системы для оценки мутагенного потенциала загрязнителей окружающей среды" (Иркутск, 1984 г.); "Генетические последствия загрязнения окружающей среды мутагенными факторами" (Самарканд, 1990 г.); Всесоюзном симпозиуме "Объем и методы генотоксической оценки и побочных эффектов биологически активных веществ" (Ленинград, май 1989г.); Научно-практической конференции стран СНГ, Балтии, Закавказья "Проблемы антимутагенеза" (Минск, 1993); Российской конференции "Мутагены окружающей среды" (Казань, 1996); заседании комиссии по канцерогенным факторам МЗ РФ (Москва, 1997).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

• Система оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды с учетом органной специфичности в опытах на млекопитающих in vivo.

• Качественная и количественная оценка органной специфичности мутагенного действия десяти химических соединений и двух смесей в опытах на млекопитающих.

• Использование системы оценки мутагенного действия химических соединений для анализа видовой и половой специфичности у млекопитающих.

• Регламентирование веществ, обладающих мутагенными свойствами с учетом органной специфичности.

• Сравнительная оценка органной специфичности мутагенного и канцерогенного действия и прогноз канцерогенных свойств химических соединений.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Сычёва, Людмила Петровна

Выводы

1. Обоснована необходимость оценки мутагенного действия химических соединений с учетом органной специфичности для их гигиенического регламентирования, прогноза канцерогенных свойств и выявления органов-мишеней канцерогенного действия. На основе сравнительного анализа имеющихся подходов для оценки органной специфичности выбраны микроядерные тесты как наиболее информативные и адекватные задачам гигиены окружающей среды.

2. Впервые научно обоснована и разработана система оценки мутагенного эффекта химических загрязнений окружающей среды с учетом органной специфичности, включающая

- использование микроядерных тестов на клетках нескольких органов млекопитающих in vivo;

- поэтапное тестирование веществ с обоснованием каждого этапа;

- определение органов-мишеней мутагенного действия;

- гигиеническое регламентирование вещества с учетом ДДмут, рассчитанной на основании минимально-действующей дозы вещества в наиболее чувствительном органе-мишени;

- прогноз канцерогенных свойств вещества и предполагаемых органов-мишеней.

3. Для практических лабораторий, занимающихся токсикологической оценкой различных факторов, разработан алгоритм оценки их мутагенной активности с учетом органной специфичности.

4. Разработаны суспензионные методы приготовления препаратов клеток разных органов (легких, преджелудка, толстой кишки, печени и других) для оценки частоты микроядер, включающие ускоренные методы приготовления препаратов с использованием 5% раствора сахарозы, а также методы приготовления препаратов разных органов мышей и крыс после фиксации формалином и щелочной диссоциации клеток.

5. Спонтанный уровень частоты клеток разных органов с микроядрами, в основном не превышал 2%о, для клеток легких -3 %о; для гепатоцитов он соответствовал 3- 7%о.

6. Определены качественные и количественные параметры органной специфичности мутагенного действия БП, ДМГ, ЦФ, НДЭА, ДБХП, ДБП и ТБП, бензамида, хризотил-асбеста, йодированной питьевой воды, смесей продуктов хлорирования циклогексена и бутанола, а также у-из л учения, определены органы-мишени этих факторов.

7. Выделены наиболее информативные показатели количественной оценки органной специфичности и определения органов-мишеней мутагенного действия: МДДмут, удваивающие дозы и коэффициенты р регрессионных уравнений "доза-эффект".

8. С помощью разработанной системы выявлен мутагенный эффект исследованных канцерогенов и все органы-мишени канцерогенного действия. Это позволило рекомендовать использование системы оценки мутагенного действия химических соединений с учетом органной специфичности для прогноза канцерогенного действия химических веществ и определения предполагаемых органов-мишеней канцерогенного действия.

9. Определены зависимости органной специфичности мутагенного действия химических соединений от вида, пола животных и линии мышей:

- видовая, половая и линейная чувствительность к мутагенному действию изученных химических соединений отличалась по уровню эффекта, но не по его наличию или отсутствию;

409

- при количественной оценке видовой специфичности отмечены все три возможных варианта: мыши чувствительнее крыс к действию ДМГ, ДБХП и ТБП; крысы чувствительнее мышей к действию ДБП; чувствительность мышей и крыс к НДЭА приблизительно одинакова;

- половая чувствительность к одному и тому же мутагену может отличаться у животных разного вида: у самцов и самок мышей чувствительность клеток печени и толстой кишки к действию ДМГ была одинакова, тогда как самки крыс были более чувствительны по сравнению с самцами;

- у мышей разных линий спонтанная частота клеток с микроядрами может отличаться от 2 до 12 раз в разных органах;

- наиболее информативным и чувствительным для сравнения видовой, половой и линейной специфичности с учетом эффекта в разных органах был показатель "удваивающая доза мутагена".

Заключение

Диссертация посвящена разработке и обоснованию системы оценки мутагенного эффекта химических соединений с учетом органной специфичности. Необходимость разработки этой системы обоснована во введении. Выбор оптимального подхода к оценке органной специфичности мутагенного действия различных факторов с помощью микроядерных тестов проведен при сравнении всех имеющихся в настоящее время способов оценки органной специфичности (глава 1). Отбор, усовершенствование и разработка микроядерных методов для оценки органной специфичности подробно изложены в главе 2. Становление этой системы тестов и обобщение результатов, полученных к настоящему времени разными исследователями на разных органах (легких, печени, преджелудке, толстой кишке, мочевом пузыре), изложено в главе 6. Спонтанный уровень цитогенетических повреждений клеток разных органов у контрольных животных разного вида, пола, линии приведен в главе 5. Апробация системы и ее корректировка проведена при исследовании цитогенетических эффектов 9 веществ и двух смесей в разных органах млекопитающих in vivo (глава 4). Возможность использования элементов этой системы показана при изучении действия у-излучения в опытах на мышах (глава 5). Качественная и количественная оценка органной специфичности мутагенного действия исследованных нами веществ и смесей и сопоставление ее у животных разного вида, пола, линий и в разных типах клеток рассмотрено в главе 7. Характеристика системы, алгоритм тестирования, регламентация веществ с учетом органной специфичности и прогноз канцерогенных свойств вещества и возможных органов-мишеней канцерогенного действия приведены в главе 8.

Разработка системы и внедрение в практику направлены на решение нескольких важных задач:

- повышение надежности регламентации мутагенов на основе 1) более корректного выявления мутагенов для млекопитающих, поскольку многие вещества могут проявлять мутагенный эффект в органах, отличных от костного мозга; 2) более точного определения МДДмут, которые в органах-мишенях могут быть в 5-125 раз ниже, чем в костном мозге;

- оценка комплексного, сочетанного и комбинированного действия различных факторов путем использования в качестве биомаркера вредного действия основного показателя системы - частоты и типа микроядер, который может быть применен и для оценки реальной нагрузки;

- исследования механизмов действия факторов на уровне клеток, тканей, органов и целого организма;

- прогноз канцерогенных свойств исследуемых препаратов в системе краткосрочных тестов;

- определение и сопоставление органов-мишеней мутагенного и канцерогенного действия химических соединений;

- исследование взаимосвязи мутагенного и канцерогенного эффекта различных факторов при изучении этих эффектов в одних и тех же клетках, тканях и органах;

- изучение мутагенных эффектов различных факторов при их комплексном, сочетанном или комбинированном действии;

- изучение модифицирующего действия различных факторов на эффект мутагенов и канцерогенов;

- обеспечение более корректной экстраполяции данных по мутагенному эффекту у млекопитающих на людей с учетом органной специфичности.

Отдельно хочется отметить еще один важный аспект использования системы, который состоит в применении ее в качестве методической основы для дальнейшего развития генотоксикологии. В настоящее время большинство закономерностей в этом разделе токсикологии получено при изучении клеток костного мозга. Пока не существует общего представления о закономерностях развития мутагенных эффектов в целом организме с учетом токсикокинетики веществ, пролиферации отдельных клеток и темпа обновления тканей и органов (стабильных, лабильных и быстро обновляющихся), процессов этапного становления генетического повреждения в клетках разных органов in vivo, в отличии, например, от классической токсикологии. Это не является случайным, поскольку генотоксикология - это сравнительно молодая и еще не оформившаяся наука, базирующаяся на данных генетики, тогда как токсикология основывается на данных более "древних" наук - морфологии, физиологии, биохимии, патоморфологии, патофизиологии и других. Представленная система позволяет изучать закономерности действия различных факторов в совокупности основных систем организма (дыхательной, пищеварительной, выделительной, кроветворной) на клеточном, тканевом и органном уровнях и в организме в целом. Использование суспензионных методов после фиксации органов формалином позволяют анализировать эффект одновременно во многих органах и клетках у одного и того же животного к моменту забоя. К сожалению, пока не изучены временные параметры развития мутагенного эффекта параллельно в разных органах. Но представленная система позволяет проводить такие исследования. Именно метод фиксации органов формалином, подобно тому, как это делают патоморфологи, но с использованием дальнейшей диссоциации тканей, позволяет изучать морфологию единичных клеток, проводить морфометрию и кариометрию. Этот подход позволяет дифференцировать одно- и двуядерные клетки и оценивать одновременно не только генотоксическое, но и цитотоксическое действие фактора, подсчитывать частоту повреждений отдельно в одно- и двуядерных клетках, что трудно сделать на гистологических срезах.

Система позволяет заполнить пробел между достаточно хорошо изученными событиями повреждения генетического материала на молекулярном уровне и реализованными канцерогенными эффектами. Причем, на молекулярном уровне почти расшифрован генетический код и возможно автоматизированное изучение его изменения, однако значение этих изменений на уровне клеток, тканей, органов и организма в целом пока не ясно, т.е. неизвестно, каким образом изменение генетической программы отразится на здоровье организма и будущих поколений.

Рассмотренные в диссертации вопросы также направлены на решение практических задач гигиены и, в частности, проблемы регламентирования химических веществ с учетом отдаленных эффектов. Они позволяют приблизиться к разработке единой системы выявления генотоксических соединений - мутагенов и канцерогенов. Следует подчеркнуть, что окончательное решение о канцерогенности может быть принято после проведения длительных экспериментов на животных. Однако первый этап -выявление генотоксических свойств химических соединений - может быть единым для мутагенов и канцерогенов, и он может быть представлен разработанной системой оценки мутагенного эффекта химических соединений

С учетом органной специфичности в опытах на млекопитающих. Возможно, в систему следует ввести оценку пролиферативной и трансформирующей активности химических соединений, причем, это можно сделать используя те же суспензионные препараты, что и для оценки цитогенетических эффектов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сычёва, Людмила Петровна, 2002 год

1. Антонова В.И., Мишина Н.Е., Винокурова Т.В. и др. Экспериментальные данные по установке регламента 1,2-дибромпропана в воде водоисточников. //Гигиена и санитария 1976. - N3 - С. 105-106.

2. Асбест и другие природные минеральные волокна. Серия "Гигиенические критерии состояния окружающей среды. //ВОЗ, Женева.-1991.- Вып. 53.- 174 с.

3. Асбест. Серия "Обзоры научной литературы по токсичности и опасности химических веществ". Под ред. Н.Ф.Измерова.- М.: Центр международных проектов ГКНТ. ЮНЕП/МРПТХВ 1998.- Вып. 2. - 54 с.

4. Барнард Е. Пищеварение. //Сравнительная физиология животных. Ред. Л. Проссер. М.: Мир. - 1977. - Т.1. - С.385-395.

5. Белицкий Г.А., Худолей В.В. Краткосрочные тесты в системе выявления канцерогенных для человека химических соединений. //Вопросы онкологии. 1986.- T.32.-N4.-C3-11.

6. Белов Л.Н., Коган М.Е., Леонтьева М.Е. и др. Получение изолированных клеток методом щелочной диссоциации фиксированных формалином тканей. //Цитология. 1975. - Т. 17 - №11. - С. 1332-1337.

7. Беляева H.H. Клеточная восстановительная регенерация как биомаркер вредного действия при гигиенической оценке факторов оружающей среды. Дисс. на соикание уч.степ. д.б.н. М.- 1997. - 266 с.

8. Бензамид. //Химическая энциклопедия. М.:Научное издательство "Большая российская энциклопедия". - 1998. - Т.1.- С.256.

9. И.Бобков А.Г. Морфология дыхательной системы. //Болезни органов дыхания. М.Медицина. - 1989. - Т. 1. - С. 9-31.

10. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.Медицина. - 1989. - 272 с.

11. П.Быкорез А.И., Иващенко Ю.Д., Эльгорт А.Б. Роль стволовых клеток в канцерогенезе. //Стволовые клетки и опухолевый рост. Ред. Пинчук В.Г., Бутенко З.А. Киев.:Наукова думка. - 1985. - С.48-54.

12. Ванчугова H.H. Сравнительная оценка краткосрочных тестов для выяления потенциальной онкогенности промышленных пылей. //Автореф.дисс. к.б.н. -Алма-Ата. 1989. - 22 с.

13. Ванчугова H.H., Привалова Л.И., Комиссарова О.В., Гребенников С.А. Влияние некоторых канцерогенных веществ на клетки костного мозга у мышей.//Экспериментальная онкология. 1985 - Т. 7 - N4. - С.65-66.

14. Воронин В.М., Литвинов H.H., Казачков В.И и др. Изучение зависимости канцерогенного эффекта от концентрации N-нитрозодиэтиламина. //Вопросы онкологии. 1989. - T.XXXV. - N6. - С.685-689.

15. Вредные вещества в промышленности. Справочник. Иод ред. Н.В.Лазарева и И.Д.Гадаскиной. Изд.7-ое. Л.:Химия. - 1977. - Т.З. - С.95-97; 290-297.

16. Временные методические указания по обоснованию предельно допустимых концентраций (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест. №4681-88. М.:ГСЭН. - 1989. - 110 с.

17. Выскубенко И.Ф., Шеренешева Н.И. Способ подготовки эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта к исследованию. //Авторское свидетельство N1735737. Официальный бюллетень ГК по изобретениям и открытиям.- 25.05.92.- N19.

18. Горбунова В.Н. Что вы знаете о своем геноме. С.-Пб.: Интермедика. -2001.- 144 с.

19. Даугель-Дауге Н.О. Исследование мутагенеза, индуцированного минеральными пылями и его модификация. //Автореф. дисс. к.м.н. М. -1992.- 24 с.

20. Даугель-Дауге Н.О. Корпускулярный мутагенез и его предотвращение.// Вестник РАМН. 1995. - N1. - С.29-38.

21. Дурнев А.Д. Антимутагены новый класс фармакологических средств. //Автореф. дисс. д.м.н. - М.- 1991.- 44 с.

22. Дурнев А.Д., Даугель-Дауге Н.О., Коркина Л.Г. и др. Дистанционный эффект в мутагенном действии пылей хризотил-асбеста и цеолита in vivo. //Бюлл. экспер. биол. и мед. 1993. - Т.115. - N5. - С.484-486.

23. Дурнев А.Д., Серединин СБ. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарств и других ксенобиотиков (обзор). //Хим.-фарм. журнал.- 1990.- Т.24. N10.- С.7-14.

24. Желудок. //Большая советская энциклопедия.- Т.9. С. 159-161.

25. Журков B.C. Исследование мутагенной активности лекарственных препаратов и пищевых добавок в культуре лимфоцитов человека. //Генетика.-1975.-Т. 11.-С. 528-530.

26. Журков B.C. Оценка мутагенной активности химических факторов окружающей среды при их гигиеническом регламентировании.//В кн.: Медико-биологические исследования в гигиене (Р.В.Меркурьева,

27. К.В.Судаков, Т.И.Бонашевская, В.С.Журков).- М., Медицина. 1986. -С.222-251.

28. Журков B.C. Методология интегральной оценки мутагенности загрязнений водных объектов. //Мутагены и канцерогены в окружающей среде. Новые подходы к оценке риска для здоровья. С.-Нб. - 1998.- С. 126-130.

29. Журков B.C. Оценка суммарной мутагенной активности (СМА) химических загрязнений питьевой воды. //Человек и экология. Экспресс-информ. 1993. - Вып. 1-3. - С. 1-40.

30. Журков B.C., Выскубенко И.Ф., Сычева Л.П. Сравнение чувствительности к мутагену соматических клеток разных тканей млекопитающих.//Гигиена и санитария. 1986. - №3. - 26-28.

31. Журков B.C., Меркурьева Р.В., Бурмантова Н.П. и др. Модифицирующее действие индукции системы оксидаз смешанной фукнкции на цитогенетический эффект циклофосфамида. //Вестник РАМН.- 1985.- N1. -С. 54-57.

32. Журков B.C., Соколовский В.В., Можаева Т.Е. и др. Влияние хлорирования и озонирования на суммарную мутагенную активность питьевой воды. //Гигиена и санитария. 1997. -N1. - С. 11-13.

33. Журков B.C., Соколовский В.В., Рахманин Ю.А., Можаева Т.Е. //Оценка суммарной мутагенной активности химических загрязнений воды. Стандарты и качество. - 1995 - N11, с.31-32.

34. Журков B.C., Фельдт Е.Г. Микроядерный тест: характеристика спонтанного уровня и метод статистической обработки материала.//Гигиена и санитария .- 1990. N3. - С.73-74.

35. Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. М.: Медицина. - 1972. - 240 с.

36. Ильницкий A.n., Королев A.A., Худолей В.В. Канцерогенные вещества в водной среде. М.: Наука. - 1993.

37. Инге-Вечтомов С.Г. Дрожжи как объект для изучения генетической опасности: пределы возможного. //Мутагены и канцерогены в окружающей среде. С-Пб. - 1998. - С.24-33.

38. Канцерогенные вещества. Справочник. Материалы Международного агентства по изучению рака. Ред. В.С.Турусов. М.:Медицина. - 1987. -333с.

39. Касаткина H.H. Контактные взаимодействия и пролиферативная активность в легком у мышей in vivo. Автореф. дисс. к.б.н. М. - 1984. -22 с.

40. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма.- М.: Наука. 1983. - 223 с.

41. Клеточное обновление. Под ред. Л.Д. Лиознера. Л.: Медицина.- 1966. -268 с.

42. Кобылянский В.И. Очистительная функция бронхиолярного эпителия. //Цитология. 1995. - Т.37. - Р. 119-150.

43. Красовский Г.Н., Жолдакова З.И., Саноцкий И.В., Фоменко В.Н.

44. Методические основы нормирования веществ в воде и в воздухе рабочей зоны с учетом отдаленных эффектов. //Гигиенические проблемы канцерогенного и мутагенного действия факторов окружающей среды. М.-1985-С.104-115.

45. Красовский Г.Н., Егорова H.A., Антонова М.Г. Проблема экстраполяции результатов биотестирования на человека. //Токсикологический вестник.-2000.-№6.-С.13-19.

46. Красовский Г.Н., Михайловский Н.Я., Сутокская И.В. //Экспресс-информация ВИНИТИ. Гигиена окружающей среды. 1981. - N2. - 23 с.

47. Кривочуров В.М., Велибеков P.M., Тарасов A.B. Компьютерная база данных по мутагенам и канцерогенам окружающей среды. //Мутагены и канцерогены в окружающей среде. Новые подходы к оценке риска для здоровья. С-Пб. - 1998. - С. 159-162.

48. Курцева H.H. Асбест. //Химический энциклопедический словарь. 1978. -С.56.

49. Лейкявичус Р.К. Химический мутагенез и загрязнение окружающей среды. Вильнюс: "Мокслас". - 1983. - 223 с.

50. Лихачев А.Я., Жуковская Н.В., Анисимов Б.Н., Hall J. Возрастная динамика активности фермента репарации ДНК 06-алкилгуанина ДНК-алкилтрансферазы в различных органах крыс. //Вопросы онкологии . - 1991. -T.37.-N2.-C. 197-202.

51. Мельник Е.И. Влияние хронического стресса на процессы клеточного деления в различных видах эпителия белых крыс. Автореф. дисс. к.м.н.-Владивосток. - 1987. - 24 с.

52. Методические рекомендации "Оценка мутагенной активности химических веществ микроядерным методом". М.:Минздрав СССР. - 1984. - 13 с.

53. Методические рекомендации по исследованию канцерогенных свойств химических веществ и биологических продуктов в хронических опытах на животных. М. - Л.:МЗ СССР - 1981. - 18 с.

54. Методические рекомендации по экспериментальному обоснованию гигиенических регламентов химических канцерогенных веществ №3864-85. -М.:МЗ СССР 1985.- 18 с.

55. Методические указания к экспериментальному изучению процессов трансформации химических веществ при их гигиеническом регламентировании в воде (Красовский Г.Н., Штабский Б.М., Жолдакова З.И. и соавт.) М.:МЗ СССР. - 1985.

56. Методические указания по изучению мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде. М.: Минздрав СССР. - 1986 -23с.

57. Методические указания по оценке мутагенных свойств фармакологических веществ. //Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Минздрав РФ) М.:ЗАО "ИИА "Ремедиум". - 2000 г. - С.47-60.

58. Методические указания по экспериментальной оценке суммарной мутагенной активности загрязнений воздуха и воды М. - 1990.

59. Михайлова Н.Я. Возрастная динамика количества аберрантных клеток в рарзличных тканях облученного организма. //Автореф. дисс. к.б.н. Л.-1972.- 24 с.

60. Нерсесян А.К. Микроядерный тест в эксфолиативных клетках человека как метод изучения действия мутагенов/канцерогенов. //Цитология и генетика.-1996.-Т.ЗО.-№5.-С.91-96.

61. Нитраты, нитриты и К-нитрозоеоединения. //Гигиенические критерии состояния окружающей среды. 1981. - Вып 5. - 118 с.

62. Нитрозамины. Серия "Научные обзоры советской литературы по токсичности и опасности химических веществ". Под ред. Н.Ф.Измерова.-М.: Центр международных проектов ГКНТ. ЮНЕП/МРПТХВ. 1983.- Вып. 47- 27 с.

63. Орлов В.Н. Чудиновская Г.А., Крюкова Е.П. Исследование хромосомных наборов млекопитающих. //Методическое руководство. М.: Наука. - 1976. -35 с.

64. Отчет по НИР "Выявление общих закономерностей и особенностей токсичности веществ при разных путях поступления в организм". №01.9.70002125. М. - 1999. - 97 с.

65. Отчет по НИР "Оценка специфичности мутагенного и эмбриотоксического действия ряда химических загрязнений" № 01.9.10013580 М. - 1993. - 90 с.

66. Отчет по НИР "Разработать гигиенические основы обеззараживания очистки и кондиционирования питьевой воды методом йодирования" №01.9.70002123. М. - 1999. - 234 с.

67. Парфенов Ю.Д., Никонова Т.В., Монтесано и др. Влияние продолжительности введения 1,2-диметилгидразина на его канцерогенный эффект. //Экспериментальная онкология. 1987. - Т.9. - N5. - С.56-60.

68. Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека. ГН 1.1.029-95. Издание официальное. //М.:ГСЭН России. 1995.

69. Полосухин В.В., Егунова СМ., Чувакин С.Ж., Бессонов А.П. Действие лазерного облучения на регенерацию бронхиального эпителия при хроническом воспалении. //Вестник РАМН. 1995. - N7. - С 48-53.

70. Померанцева М.Д. Тестов Б.В., Рамайя Л.К. и др. Генетические нарушения у лабораторных мышей, экспонированных в районе Чернобыльской АЭС. Цитология и генетика. - 1990. - Т. 24. - N4. - С. 46-50.

71. Померанцева М.Д., Рамайя Л.К., Тестов Б.В. и др. //Радиобиология.-1990.- Т.ЗО.- Вьш.4. С.441-445.

72. Пылев Л.Н., Васильева Л.Н., Стадникова Н.М. и др. О возможности снижения биологической агрессивности хризотил-асбеста. //Экспериментальная онкология. 1996. - Т. 18. - С.225-228.

73. Рахманин Ю.А., Румянцев Г.И., Новиков СМ. Методологические проблемы диагностики и профилактики заболеваний, связанных с воздействием факторов окружающей среды. //Гигиена и санитария. 2001. -№5. - С.3-7.

74. Рахманин Ю.А., Странников Е.В., Ильин И.Е. Луцевич И.Н. Опасность хлорорганических соединений, образующихся при хлорировании питьевой воды. //Гигиена и санитария. 1985. - N3. - С. 4-7.

75. Ревазова Ю.А., Журков B.C. Генетические подходы к оценке безопасности факторов среды обитания человека. //Вестник РАМН. 2001. - №10. - С. 7780.

76. Романова Л.К. Митотическая активность альвеолярных макрофагов при неспецифической диффузной легочной патологии. //Бюлл. эксперим. биол. мед.- 1988.-N1 .-С. 74-77.

77. Романова Л.К. Регенерация легких в эксперименте и клинике. -М.Медицина. 1971. - 188 с.

78. Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов.- М.: МГУ 1984.175 с.

79. Романова Л.К. Цитологические механизмы регенерации печени. //Цитологические механизмы гистогенеза. М.- 1979. - С. 232-234.

80. Руководство по контролю качества питьевой воды. Рекомендации ВОЗ. -Женева 1994.-Т. 1.-256.

81. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ: Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Женева: ВОЗ. - 1989. - Вып.51. - 212 с.

82. Саламатова О.Г. Обоснование использования учета микроядер в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта млекопитающих дляпрогнозирования канцерогенной активности химических загрязнений окружающей среды. //Автореф.канд.дисс. М. - 1993. - 22 с.

83. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П., Маймулов В.Г., Кутенов E.H. Проблемы гигиенической диагностики на современном этапе. М. - 1995.

84. Соколовский В.В. О возможности количественной оценки суммарной мутагенной активности загрязнений воздуха и воды. //Гигиенические проблемы канцерогенного и мутагенного действия факторов окружающей среды (Сборник научных трудов). М. - 1985. - С. 89-95.

85. Сычева Л.П., Беляева H.H. Оценка генотоксичности химических соединений на гепатоцитах микроядерным методом.//Объем и методы генотоксической оценки и побочных эффектов биологически активных веществ. Ленинград. - 1989. - С.90.

86. Сычева Л.П., Казачков В.И. Модифицирующее действие четыреххлористого углерода на цитогенетический эффект циклофосфамида. //Гигиена и санитария. 1985. - N7. - С. 29-31.

87. Терентьева Л.А. Влияние солянокислого гидразина на митотическую активность ткани печени в эксперименте. //Экспериментальная гепатология. -Рига.- 1985.-С.65-69.

88. Турусов B.C., Крутовских В.А., Парфенов Ю.Д. Влияние дозы 1,2-диметилгидразина на частоту возникновения и сроки обнаружения опухолей у мышей. //Экспериментальная онкология. 1983. - Т.5. - N1. - С. 20-23.

89. Туру сов B.C., Парфенов Ю.Д. Методы выявления и регламентации химических канцерогенов. М. - 1986. - 240 с.

90. Урываева И. В., Фактор В.М. Метод приготовления препаратов хромосом гепатоцитов. //Цитология. 1971. - Т.13. - N4. - С.530-532.

91. Урываева И. В., Фактор В.М. Образование аберрантных полиплоидных гепатоцитов при действии алкилирующего препарата дипина и стимуляции пролиферации. //Цитология. 1982. - Т. XXIY. - N8. - С.911-917.

92. Успенский В.М. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка. Л.:Наука. - 1986. - 291 с.

93. Фельдт Е.Г., Журков B.C., Жолдакова З.И. и др. Изучение цитогенетической активности фенилксилилэтана, монохлорофенил-ксилилэтана, хлорида самария и хлорида рубидия. //Гигиена и санитария.-1994. -N7. -С.22-24.

94. Химический энциклопедический словарь. Ред. Кнунянц И.Л.-М.: Советская энциклопедия. 1983. - 792 с.

95. Худолей В.В. Майорова И.Г. Современные представления о метаболической активации канцерогенов и факторах, ее модфицирующих. //Успехи современной биологии. 1988. - Т. 105. - С. 450-466.

96. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.:Мир. - 1983 - Т.2. - 254 с.

97. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир.- 1983 - Т.4. - 245 с.

98. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир.- 1983 - Т.5. - 294 с.

99. Чехович A.B., Померанцева М.Д., Рамайя Л.К. и др. Генетические нарушения у лабораторных мышей, экспонированных в районе Чернобыльской АЭС через 4 года после аварии. //Генетика 1993. - Т.29.-N2.- С.312-321.

100. Чехович A.B., Сычева Л.П., Бахитова Л.М. и др. Частота микроядер в соматических клетках мышевидных грызунов, пребывавших в 30-километровой зоне Чернобыльской АЭС. //Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. - Т.34. - Вьш.6. - С.858-864.

101. Шашкина Л.Ф. Материалы Всесоюзного научного центра биологически активных веществ по обоснованию ОБУВ в воздухе рабочей зоны. -Купавна. 1990.

102. Шишкин Г.С. Клеточная выстилка респираторных отделов легких. //Легкие в норме. М.: Наука. - 1975. - 287 с.

103. Шубникова Е.А. Эпителиальные ткани. М.: МГУ - 1996. - 254 с.

104. Эпидемиология рака в СССР и США. Под ред Н.Н. Блохина (СССР), М.А. Шнейдермана (США). М.: Медицина. - 1979. - 384 с.

105. Юрченко В.В. Микроядерный тест в системе этапной оценки мутагенных свойств антимикробных и репеллентных препаратов (экспериментальные исследования). Автореф. канд. дисс. - М. - 1983. - 22с.

106. Янышева Н.Я., Антомонов Ю.Г. О прогнозировании риска возникновения опухолей при воздействии малых доз канцерогена. //Материалы V° итогового советско-американского симпозиума по проблеме "Гигиена окружающей среды". М. - 1975. - С. 126-131.

107. Albanese, R., Mirkova, Е., Gatehouse, D., Ashby, J. Species-specific response to the rodent carcinogens 1,2-dimethylhydrazine and l,2-dibromo-3-chloropropane in rodent bone-marrow micronucleus assays. //Mutagenesis 1988. -V.3.-P.35-38.

108. Allen J., Kligerman A., Campbell J. et al. Cytogenetic analysis of mice exposed to dichloromethan. //Env. Mol. Mutagen. 1990. - V. 15. - P.221-228.

109. Allen J.W., Langenbach R., Nesnow S. et al. Comparative genotoxicity studies of ethyl carbamate and related chemicals: further support for vinyl carbamate as a proximate carcinogenic metabolite. //Carcinogenesis 1982. - V.3. -N12.-P.1437-1441.

110. Ambassy Z., Krepinsky A.B., Bianco A., Koteles G.I. The resent state and perspectives of micronucleus assay in radiation. //Appl. Radiât. Isot. 1987. - V. 3 8.-N4.-P. 241-249.

111. Anderson L.M., Carter J.P., Driver C.L. et ai. Enhancement of tumorigenesis by N-nitrosodiethylamine, N-nitrosopyrrolidine and N6-(methylnitroso)-adenosine by ethanol. //Cancer Lett. 1993. -V. 68. - N1. - P.61 -66.

112. Angelosanto F.A. Tissues other than bone marrow that can be used for cytogenetic analysis. //Environ. Mol. Mutagenesis. 1995. - V.25. - P.338-343.

113. Ashby J. The unique role of rodents in the detection of possible human carcinogens and mutagens. //Mutat. Res. 1983. - V. 115. - P. 177-213.

114. Ashby J., Lefevre P.A., Burlinson B., Beje B. Potent mitogenic activity of 4-acetylaminofluorene to the rat liver. //Mutat. Res. 1986. -V. 172. - N3. - 271279.

115. Ashby J., Mirkova E. Re-avaluation of 1,2-dimethylhydrazine in the mouse bone marrow micronucleus assay: observation a positive responce. //Environ. Mutagen. 1987. - V.9.-N2. -P.177-181.

116. Ashby J., Mohammed R., Lefevre P.A., Bandara L. Quinoline: unscheduled DNA synthesis and mitogenesis data from the rat liver in vivo. //Environ. Mol. Mutagen. 1989. - V. 14. - N4. - P.221-228.

117. Ashby J., Tennant R.W. Prediction of rodent carcinogenicity for 44 chemicals: results. //Mutagenesis. 1994. - V. 9.- N 1.- P. 7-15.

118. An W. W., Bibbins P., Ward J.B. Development of a rodent lung macrophage chromosome aberration assay. //Mutat. Res. 1988. - V. 208. - Nl. - P. 1-7.

119. Autrup H. Metabolism of polyciclic aromatic hydrocarbons in human target tussues. //Mech. Tobacco Carcinogen. Pros. Conf. Cold Spring Harbor. - 1986. -P. 259-269.

120. Autrup H., Seremet T., Arenholt D et al. Metabolism of benzo(a)pyrene by cultured rat and human buccal mucosa. //Carcinogenesis. 1985. - V. 6. - N12. -P. 1761-1765.

121. Baan R.A., Lansbergen M.J., de Bruin P.A. et al. The organ-specific induction of DNA adducts in 2-acetylaminofluorene-treated rats, studied by means of a sensitive immunochemical method. //Mutat. Res. 1985. - V.150. -N1-2. - P.23-32.

122. Barbason H., Fridman-Manduzio A., Betz E.H. Long-term effects of a single dose of dimethylnitrosamine on the rat liver. //Zeitschrift fur Krebsforschung und Klinische Oncologic. 1975.- V.84. - N2. - P. 135-142.

123. Bartch H., Margison G.P., Malaveille C. et al. Some aspects of metabolic activation of chemical carcinogens in relation to there organ specificity. //Toxicology. 1977.- V.39. - P.51-63.

124. Basier A., Rohrborn G. Chromosome aberrations in oocytes of NMRI mice and bone marrow cells of Chinese hamsters induced with 3,4 benzpyrene. //Mutat. Res. 1976. V.38. - N5.- P.327-332.

125. Batel R., Bihari N., Kurelec B., Zahn R.K. DNA damage by benzoa.pyrene in the liver of mosquito fish Gambusia affmis. //Sei. Total. Environ. 1985 - V.41 -N3.-P.275-283.

126. Becker R.A., Shank R.C. Kinetics of formation and persistence of ethylguanines in DNA of rats and hamsters treated with diethylnirtosamine.// Career Res. 1985. - V.45. - N5. - P.2076-2084.

127. Belinsky S.A., Anderson M.W. Tissue and cellular specificity for DNA adduct formation and persistence following in vivo exposure to chemicals.//Carcinogenesis and Adducts Anim. and Hum. Basel et al. - 1987.-P.11-20.

128. Belitsky G.A., Lytcheva T.A., Khitrovo LA. et al. Genotoxicity of 1,2-Bibrompropane and 1,1,3-tribromopropane in comparison to l,2-dibromo-3-chloropropane. //Cell Biology and Toxicology. 1994. - V.IO. - P.265-279.

129. Benigni R. Mouse bone marrow micronucleus assay: relationships with in vitro mutagenicity and rodent carcinogenicity. //J. Toxicol Environ Health. -1995.-V.45.-N3.-P.337-347.

130. Bentley, K. S., Working, P. K. Activity of germ-cell mutagens and nonmutagens in the rat spermatocyte UDS assay. //Mutat. Res. 1988. - V.203. -P.135-142.

131. Benzoic Acid and Sodium Benzoate. International program of chemical safety. Concise International Chemical Assessment Document 26. //WHO, Geneva. 2000. - 88 c.

132. Berger M.R., Schmahl D., Zerban H. Combination experiments with very low doses of three genotoxic N-nitrosoamine with similar organotropic carcinogenecity in rats. //Carcinogenesis. 1987. - V.8. - N11 .- P. 1635-1643.

133. Bergman K. Autoradiographic distribution of C''A-labeled 3H-imidazo4,5-f.quinoline-2-amines in mice. //Cancer Res. 1985. - V.45. - N3. - P.1351-1356.

134. Bermudes E., Allen P.F. The assessment of DNA damage and repair in rat nasal epithelial cells. //Carcinogenesis. 1984. - V.5. - N11. - P. 1453-1458.

135. Bernstam L., Nriagu J. Molecular aspects of arsenic stress. //J. Toxicol. Environ. Health. B, Crit. Rev. 2000. - V.3. - N.4. - P. 293-322.

136. Berry J.P., Zhang L., Galle P. et al. Role of alveolar macrophage lysosomes in metal detoxification. //Microsc.Res. and Techn. 1997. - V.36. - N4. - P.313-323.

137. Bhatia A.L., Tausch H., Stehlik G. Mutagenicity of chlorinated polycyclic aromatic compounds. //Ecotoxicol. Environ. Saf. 1987. - V.14. - N1. - P.48-55.

138. Bianchini F., Caderni G., Dolara F., Tanganelli E. Nuclear aberrations and micronuclei induction in the digestive tract of mice treated with different iron salts. //J. Appl. Toxicol. 1988. - V.8. - N3. - P.179-183.

139. Bisht K.S., Devi P.U. Dose-dependent increase in the frequency of micronuclei and chromosomal aberrations by misonidazole in mouse bone marrow. //Mutat. Res. 1994 - V.325. - N2-3. - P.57-63.

140. Blakey D.H., Bell R.D. A method for sister chromatid exchange analysis in the colonic epithelium of the mouse. //Environ. Mutagen. 1985. - V.7, S.3.-P.30.

141. Bolognesi C., Rossi L., Barbieri O., Santi L. Benzoa.pyrene-induced DNA damage in mouse fetal tissues. //Carcinogenesis 1985 - V.6. - N8. - P. 10911095.

142. Bond J.A., Johnson N.F., Snipes M.B., Mauderly J.L. DNA adduct formation in rat alveolar type II cells: cells potentially at risk for inhaled diesel exhaust. //Environ. Mol. Mutagen. 1990. - V.16. - N2. - P.64-69.

143. Braithwaite I., Ashby J. A non-invasive micronucleus assay in the rat liver. //Mutat. Res. 1988. - V.203. - N1. - P.23-32.

144. Braithwaite I., Ashby J. A non-invasive micronucleus assay in the rat liver. //Mutat. Res. 1988. - V.203. - N1. - P.23-32.

145. Brambilla G., Gavanna M., Parodi S. et al. DNA damage in liver, colon, stomach, lung and kidney of BALB/c mice treated with 1,2-dimethylhydrazine. //IntJ. Cancer. 1978. - V.22. - P.174-180.

146. Brooks A.L., Mead D. K., Retherford J.C., Grain CR. The effect of continuous intake of tritiated water (HTO) on the liver chromosome of mice. //Radiât. Res. 1976. - V.68. - N3. - P.480-489.

147. Bruce W. R., Heddle J. A. The mutagenic activity of 61 agents as determined by the micronucleus, Salmonella, and sperm abnormality assays. //Can. J. Genet. Cytol.- 1979.-V.21.-P. 319-334.

148. Bull R.J., Meier J.R., Robinson M. et al. Evaluation of mutagenic and carcinogenic properties of brominated and chlorinated acetonitriles: by-products of chlorination. //Fundam. Appl. Toxicol. 1985. - V.5(6 Pt 1). - P.1065-1074.

149. Bull R.J., Robinson M., Meier J.R., Stober J. Use of biological assay systems to assess the relative carcinogenic hazards of desinfection by-products. //Environ. Health Perspect. 1982. - V.46. - P.215-227.

150. Cheng M., Conner M.K., Alarie Y. Potency of some carbamates as multiple tissue sister chromatid exchange inducers and comparison with known carcinogenic activities. //Cancer Res. 1981. - V.41. - N11, Pt 1. - P. 4489-4492.

151. Cheng Shu-jun, Li Min-iisin, Chien Fan et al. //Acta biol. exp. Sin. 1985. -V. 18.-N3.-P. 351-359.

152. Choi M.J., Lee J.W., Lee B.M. Comparative assessment of DNA adduct formation, Salmonella mutagenicity, and chromosome aberration assays as short-term tests for DNA damage. //J. Toxicol. Environ. Health. 1996. - V.49. - N3. -P.271-284.

153. Civak R., Vontorkova M. Benzidine and 3,3'-dichlorobenzidine (DCB) induced micronuclei in the bone marrow and the fetal liver of mice after gavage. //Mutagenesis. 1987. - V.2. - N4. - P.267-269.

154. Clapp N.K., Perkins E.H., Klima W.C., Cacheiro L.H. Temporal advancement of diethylnitrosamine carcinogenesis in aging mice. //J. Gerontol.-1981.-V.36.-N2.-P. 158-163.

155. Cliet L, Fourneir E., Melcion C. et al. In vivo micronucleus test using mouse hepatocytes. //Mutat.Res. 1989. - V.216. - N6. - P.321-326.

156. Coglle J.E., Lambert B.E., Macres S.R. Radiation effects in the lung. //Environ. Health Perspect. 1986. - V. 70. - P. 261-291.

157. Cognet L., Courtes Y., Mallavelle J. Mutagenic activity of desinfection by-products./ZEnviron. Health Perspect. 1986. - V. 69. - P. 165-175.

158. Collaborative Study Group for the micronucleus test. Micronucleus test with mouse periferal blood erytrocytes by acridine orange supravital staining.// Mutat. Res. 1992. - V. 278.- P. 83-98.

159. Collaborative Study Group for the micronucleus test. Usefullness of mouse liver micronucleus assay. 25* JEMS.- Tokio. 1996. - P. 103.

160. Conner M. K., Boggs S.S., Turner J.H. Comparisons of in vivo BrdU labelling methods and spontaneous sister chromatid exchange frequencies in regenerating murine liver and bone marrow cells. //Chromosoma (Berl.). 1978. -V.68. - N4.-P.303-311.

161. Conner M.K., Alarie Y., Dombroske R.L. Sister-chromatid exchange in murine alveolar macrophages, regenerating liver and bone marrow cells a simultaneous multicellular assay. //Chromosoma. - 1979. - V.74. - P. 51-55.

162. Crampton RF. Carcinogenic dose-related response to nitrosamines. //Oncology 1980 - V.37 - N4. - P.251-254.

163. Crouch D.B., Gingerich I.D., Stuart E. and Heddle J.H. Induction of sister chromatid exchanges in murine colonic tissue. //Environ. Mutagen. 1986. - V.8. - P.479-487.

164. Cunningham M. L., Price H.C., OXonnor R.W. et ai. Inhalation toxicity studies of the alpha,beta-unsaturated ketones: 2-cyclohexene-l-one. //Inhal. Toxicol. -2001. -V.13. -Nl. -P.25-36.

165. Cyclophosphamide. //Registry of toxic effects of chemical substances. Eds.Lewis R.J., Tatken R.L. National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). - 1980. - P.219.

166. Cyclophosphamide. //IARC Monographs on the Evalution of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Some Antineoplastic and Immunosupressive Agents.- WHO, Lyon, (France) 1981. - V. 26. - 640 p.

167. Dai W.D., Lee V., Chin W. DNA methylation in specific cells of rat liver by N-nitrosodimethylamine and N-nitrosomethylbenzylamine. //Carcinogenesis. -1991. V.12. - N7. - P.1325-1329.

168. D'Ambrosio S.M., Want G., Samuel M. et al. Repair of 0A-methylguanine in human fetal brain and skin cells in culture. //Carcinogenesis. 1984. - V.5. - N12. -R1657-1661.

169. Daniel F.B., Olson G.R., Stober. Induction of gastrointestinal tract nuclear anormalies in B6C3Fi mice by 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-25H.-furanone, mutagenic biproducts of chlorine disinfection. //Env. Mol. Mutagen.-1991.-V.17.-N1.-P.32-39.

170. Dean B.J., Hodson-Walker G. An in vitro chromosome assay using cultured rat-liver cells. //Mutat. Res. 1979. - V.64. - P.329-337.

171. Degrassi F, Tanzarella C. Immunofluorescent staining of kinetochores in micronuclei: a new assay for the detection of aneuploidy. //Mutat. Res. 1988. -V.203. -N5. -P.339-345.

172. Devi P.U., Hossain M. Evaluation of the cytogenetic damage and progenitor cell survival in foetal liver of mice exposed to gamma radiation during the early foetal period. //Int. J. Radiât. Biol. 2000. - V.1976. - N3. - P.413-417.

173. Dickie P., Henning U.G.G., Borstel R.C. von. The genetic activity of pervinium pamoate in the bone marrow and colon cells of mice. //Environ. Mutagenesis. 1985. - V.7. - S.3. - P.51.

174. Dolle M.E., Martus H.J., Gossen J.A. et ai. Evaluation of a plasmid-based transgenic mouse model for detecting in vivo mutations. //Mutagenesis. 1996. -V.IL- N1.-P.111-118.

175. Douglas G.R., Nestmann E.R., Lebel G. Contribution of chlorination to the mutagenic activity of drinking water extracts in Salmonella and Chinese hamster ovary cells. //Environ. Health. Perspect. 1986. - V.69. - P.81-87.

176. Dunn B.P. Binding of orally administrated benzo(a)pyrene to the DNA of mice over a dosage range of 100 OOO. //"Polynuclear Aromatic Hydrocarbons: Phys. and Biol.Chem.6 Int.Symp., Columbus, 1981". N.Y. - 1982. - P.247-254.

177. Eckl P.M., Strom S.C., Michalopoulos G. et al. Induction of sister chromatid exchanges in cultured adult rat hepatocytes by directly and indirectly acting mutagens/carcinogens. //Carcinogenesis. 1987 - V.8. - N8. - P. 1077-1083.

178. Environmental Health Criteria. Selected non-heterocyclic poly cyclic aromatic hydrocarbons. IPCS. Geneva: WHO. - 1998. - N202. - 884 p.

179. Esterbauer H., Eckl P., Ortner A. Possible mutagens derived from lipids and lipid precursors. //Mutat. Res. 1990. - V.238. - N3. - P.223-233.

180. Evans M.J. Jonson L.V. Stephens R.J. Freeman G. Cell renewal in the lungs ofrats exposed to low levels of ozone. //Exp. Mol. Pathol. 1976 - V.24. -N1.- P.70-83.

181. Evans M.J., Bils R.F. Identification of cells labeled with tritiated thymidine in the pulmonary alveolar walls of the mouse. //Am. Rev. Respir. Dis. 1969. -V. 100-N3 . - R372-378.

182. Evans M.J., Shami S.G., Marinez L.M. Enhanced proliferation of pulmonary alveolar macrophages after carbon instillation in mice depleted of blood monocytes by strontium-89. //Lfb. Invest. 1986. - V.54. - N2. - P. 159.

183. Evans M.J., Stephens R.J., Freeman G. Effects of nitrogen dioxide on cell renewal in the rat lung. //Arch. Intern. Med. 1971. - V. 128. - N1. - P.57-60.

184. Fong A.T., Rasmussen R.E. DNA ethylation in hamster tissues during subchronic diethylnitrosamine administration and in the hamster trachea after acute diethylnitrosamine administration. //Carcinogenesis. 1986. - V.7. - N9. -P.1457-1461.

185. Fong A.T., Rasmussen R.E. Formation and accumulation of OA-ethylguanine in DNA of enriched populations of Clara cells, alveolar type II cells, and macrophages of hamsters exposed to diethylnitrosamine. //Toxicology. 1987. -V.43.-N3.-P. 289-299.

186. Fucayama M.Y., Tan H., Wheeler W.B., Wei C.I. Reactions of aqueous chlorine dioxide with model food compounds. //Environ. Health Perspect. 1986. - V.69. - P.267-274.

187. Furihata C, Heddle J. Induction of nuclear aberrations in vivo in rat gut epithelium by N-methyl-1-nitrosourea. //Mutat. Res. 1985. - V. 147. - N5. -P256.

188. GAP 99Win Genetic activity profile. Database for Windows.

189. George E.W., Burlinson B., Gatehouse D.G. Comparison of genotoxic effects of 1- and 2-nitropropane in the rat. //Environ. Mol. Mutagen.- 1989. -V.14.- C.68.

190. George E., Wootton A. K., Gatehouse D. G. Micronucleus induction by azobenzene and l,2-dibromo-3- chloropropane in the rat: evaluation of a triple-dose protocol. //Mutat Res. 1990 - V.234. - P. 129-134.

191. Gilli G., Carraro E., Ferrara A. Production of mutagenic compounds during the water purification treatment of surface water. //Ann. 1st. Super. Sanita. 1991.- V.27.- N4. P.657-664.

192. Ginsberg G.L. Alterholt T.B. Transport of DNA-adducting metabolites in mouse serum following benzoa.pyrene administrastion. //Carcinogenesis.- 1989.- V.IO. -N4. -P.673-679.

193. Glende LA.Jr. Carbon tetrachloride-induced protection against carbon tetrachloride toxicity. The role of the liver microsomal drug-metabolizing system. //Biochem. Pharmacol. 1972. - V.21. - N12. - P.1697-1702.

194. Glickman L.T., Senterman M.K., Fleiszer D.M. 1,2-dimethy lhydrazine-induced nuclear aberrations in A/J and C57B1/6J mouse colonic crypts. //J.Natl.Cancer Inst. 1987. - V.79. - N3. - P.499-507.

195. Glickman L.T., Senterman M.K., Fleiszer D.M. 1,2-dimethy lhydrazine-induced nuclear aberrations in A/J and C57B1/6J mouse colonic crypts.//J.Natl.Cancer Inst. 1987. - V.79. - N3.- P. 499-507.

196. Goldberg M.T., Blakey D.H., Bruce W.R. Comparison of the effect of 1,2-dimethylhydrasine and cyclophosphamide on micronucleus incidence in bone marrow and colon. //Mutat. Res. 1983. - V. 109. - N 1.- P.91-98.

197. Goldberg M.T., Bruce W.R. A micronucleus test for colon mutagens. //Env. mutagen. 1981.-V.3 -N. 3.-P.304.

198. Goldberg M.T., Shop R.N. Assesment of 1,2-dimethylhydrazine in bone marrow micronucleus assay: variations in protocol and responce. //Environ. Mol. Mutagen. 1991.-V.17.-N3.-P. 155-162.

199. Goldberg M.T., Vedelago A.M., Mummary V. J. The nuclear aberration assay applied to hair follicle cells and urinary bladder epithelium. //Environ. Mutagenesis. 1987. - V. 9. - S.8. - P. 40.

200. Gorelick N.J., Andrews J.L., de Boer J.G. et al. Tissue-specific mutant frequencies and mutational spectra in cyclophosphamide-treated lad transgenic mice. //Environ. Mol.Mutagen. 1999. - V.34io - N.2-3. - P. 154-166.

201. Gortoo H.L., Bansal S.K., Pavelic Z., Struck R.F. Effects ofthe induction of hepatic microsomal metabolism on the toxicity of cyclofosphamide. //Br.J. Cancer.- 1985.-V.51.-P.67-75.

202. Gupta R., Early K., Fullerton N.F. et al. Formation and removal of DNA adducts in target and nontarget tissues of rats administred multiple doses of 2-acethylaminophenanthrene. //Carcinogenesis. 1989. - V.IO. - Nil - C.2025-2033.

203. Hachiya N., Takizawa Y. DNA damage in mammalian tissues. II Damages in different tissues of mouse after administration of N-ethyl-N-nitrosourea. //Mutat.Res. 1985. - V.147. - N5. - P.246.

204. Hakura A., Tsutsui Y., Sonoda J. et al. Comparison between in vivo mutagenicity and carcinogenicity in multiple organs by benzoa.pyrene in the lacZ transgenic mouse (Muta Mouse). //Mutat. Res. 1998. - V.398 - N1-2. -P.123-130.

205. Heddle J.A., Blakey D., Duncan A.M. et al. Micronuclei and other related nuclear anomalies as a short-term assay for colon carcinogens. //Banbary Report.- 1982.-N13.-P. 367-3 73.

206. Heddle J.A., Cimino M.C., Hayashi F. et al. Micronuclei as an index of cytogenetic damage: past, present and future. //Environ. Mol. Mutagen. 1991. -V.18.-P.277-291.

207. Hellman В., Tjalve H., Ullberg S. Tissue-specific inhibition of 3H.thymidine incorporation into DNA by carcinogenic N-nitrosamines. //Mutat. Res. 1985. - V. 149. - N3. - P.495-503.

208. Higgins J.M., Anderson R.M. Experimental pathology of the liver. 1. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal. //Arch. Pathol. 1931. - V . 12. - P. 186-202.

209. Hofe E., Grahmann F., Keefer L.K. et al. Methylati on versus ethylation of DNA, in target and nontarget tissues of Fisher 344 rats treated with N-nitrosomethylethylamine. //Cancer Res. 1986. - V.46. - N3. - 1038-1042.

210. Hollstein M., Mc Cann J., Angelosanto F.A., Niçois W.W. Short-term tests for carcinogens and mutagens. //Mutat. Res. 1979. - V.65. - P. 133-226.

211. Horiuchi Т.К., Ito K., Suzuki M., Umeda M. Sensitive induction of chromosome aberration in the in vivo liver cells of rats by N-nitrosodiethylamine. //Mutat. Res. 1984. - V.140. - P.181-185.

212. Houdt J.J. van, Coenen P.W.H.G., Alink G.M. et al. Organ specific metabolic activation of five extracts of indoor and outdoor paticulate matter. //Arch. Toxicol. 1988. -V. 61. -N3. - P. 213-217.

213. Igarashi M., Shimada H. An improved method for the mouse liver micronucleus test. //Mutat. Res. 1997. - V.391. - P.49-55.

214. Inui N., Nishi Y. A short-term test to detect organotropic specificity of carcinogens. //Toxicol. Lett. 1978. - V.2. - N5 - P.277-283.

215. IRIS. Database for Windows (компьютерная база данных параметров токсичности веществ).

216. Itoh S., Miura M., Itoh T. et al. N-Nitrosodi-n-propylamine induces organ specific mutagenesis with specific expression times in lacZ transgenic mice. //Mutat. Res. 1999. -V.444. - N2. - P.309-319.

217. Izotti A., Camoirano A., D'Agostini et al. Biomarker alterations produced in rat lung by intratracheal instillations of air particulate extracts and chemoprevention with oral N-acetylcysteine. //Cancer Res. 1996. - V. 56. - N7. -1533-1538.

218. Jacob S.F., Bhargava P.M. A new method for the preparation of liver cell suspensions. //Exp. Cell.Research. 1962. - V.27 - N3. - P 453-467.

219. Jacobs L., Marx J.A., Bean C.L. Comparison of the mutagenic responces of lung-derived and skin-derived human diploid fibroblast populations. //Chem. Mutagens: Princ. and meth. Detect. N-Y - London. - 1984 - Vol. 9. - P.67-88.

220. Jaurand M.C., Kleuang L., Magne L. Chromosomal changes induced by chrysotile fibres or benzo(3-4)pyrene in rat pleural mesothelial cells. //Mutat. Res. 1986. - V.169. - N3 -P.141-145.

221. Kantor K.P., Lynch CF., Hildesheim M. Chlorinated drinking water and risk of bladder, colon, and rectal cancers: case-control study in Iowa, USA. //Epidemiology. 1995. - V.6. - P.30.

222. Kapp Ir.R.W. Mutagenicity of l,2-dibromo-3-chloropropane (DBCP): in vivo cytogenetic study in tlie rat. //Toxicol. Appl.Pharmacol. 1979. - V.48. -A46.

223. Kasai H., Nishimura S., Kurokawa Y. Oral administration of renal carcinogen, potassium brómate, specifically producers 8-hydroxydeoxyguanosine in rat target organ DNA. //Carcinogenesis. 1987. - V.8.- N12. - P.1959-1961.

224. Khan M.A., Heddle J.A. Chemical induction of somatic gen mutations and chromosoal aberrations in lung fibroblasts of rats. //Mutat. Res. V.263. - P.257-262.

225. Khan M.A., Hill R.P., Van Dyk J. Partial volume rat lung irradiation: an evaluation of early DNA damage. //Int. J. Radiât. Onkol. Biol. Phys. 1998 -V.40. - N2. - P.467-476.

226. Kirkhart B. Micronucleus test on 21 compounds. //Prog. Mutat. Res.- 1981. -V.l.-R 698-704.

227. Kirsch-Volders M., Radman M., Jeggo P. //Mutagenicity, carcinogenicity and teratogenicity of ind. pollutants. N.Y-London: Plenum Press. - 1984. - P.6-58.

228. Klaude M., Persson G., Decken A. von der. Combined effect of dimethylnitrozamine and a lysine-restricted diet on 06-methylguanine-DNA methyltransferase levels in mouse tissues. //Mutat.Res. 1989. - V. 218. - N2. - P. 135-142.

229. Klaunig JE, Weghorst CM, Pereira MA. Effect of phénobarbital on diethylnitrosamine and dimethylnitrosamine induced hepatocellular tumors in maleB6C3Fl mice.//Cancer Lett. 1988. - V.42. - N1-2. - P.133-139.

230. Kliesh U., Adler L- D. Chromosome analysis and micronucleus test in mouse bone marrow are not equelly sensetive as shown by results with 5 chemical mutagens. //Mutat. Res. 1983. - V. 113. - P.340-346.

231. Kliesh U., Roupova J., Adler I.-D. Induction of chromosome damage in mouse bone marrow by benzoa.pyrene. //Mutat. Res. 1982. - V.102. - P.265-273.

232. Koivusalo M., Hakulinen T., Varitiainen T. et al. Drinking water mutagenicity and urinary tract cancer: a population-based case-control study in Finland. //Am. J. Epidemiol. 1998. - V.148. - N7. - P.704-712.

233. Koivusalo M., Jaakkola J.J., Varitiainen T., Jakulinen T. Drinking water mutagenicity and gastrointestinal and urinary tract cancers: an ecological study in Finland. //Am. J. Public Health. 1994. - V. 84. - P. 1223-1228.

234. Koivusalo M., Pukkala E., Varitiainen T. et al. Drinking water chlorination and cancer a historical cohort study in Finland. //Cancer Causes Control.- 1997. - V.8.-N2.-P. 192-200.

235. Kram D., Bynum G., Senula G. et al. In utero analysis of sister chromatid exchange: differential sensitivity of fetal tissues to mutagenic damage, //if'A Annu. Me et. Environ. Mutagen Soc. (Abstract) Bethesda. - 1980. - P.63.

236. Kri shna G., Theiss J. C. Conçurent analysis of cytogenetic damage in vivo : A multiple endpoint multiple tissue approuch. //Environ. Mol. Mutagenesis.-1995. -V.25.-P.314-320.

237. La O.K., Schoonhoven R., Ito N., Swenberg J.A. The effects of exposure route on DNA adduct formation and cellular proliferation by 1,2,3-trichloropropane. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. - V. 140. - N1.- P. 108-114.

238. Langenbach R., Freed H.Z., Raven D., Huberman E. Cell specificity in metabolic activation of aflatoxin Bl and benzo(a)pyren to mutagens for mammalian cells. //Nature. 1978. - V.276. - P.277-280.

239. Langenbach R., Malic L., Nesnow S. Rat bladder cell-mediated mutagenesis of Chinese Hamster V79 Cells and metabolism of benzo(a)pyrene. //INCI.-1981a. -V.66.-N5.-P.913-917.

240. Langenbach R., Nesnow S. Cell mediated mutagenesis, an approach to studying organ specificity of chemical carcinogens. //Organ and species specificity chem. carcinogenesis. N.-Y.-London. - 1983. - P.377-389.

241. Langenbach R., Nesnow S., Gingell R. et al. Cell culture studies on the organ specificity of chemical carcinogens. //Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1980. -Y.21.-P.122.

242. Langenbach R., Nesnow S., Tompa A. et al. Lung and liver cell-mediated mutagenesis systems: specificities in the activation of chemicals carcinogens.// Carcinogenesis.- 1981.- V.2. N9. - P. 851-858.

243. Langenbach R., Rudo K., Ellis S. Species differences in the relative ability of hepatocytes and bladder urothelial cells to metabolize aromatic amines. //Environ. Mutagenes. 1985. - V.7. - S. 3.- P. 17.

244. Lasne C, Gu Z.W., Venegas W., Chourolinkov L The in vitro micronucleus assay for detection of cytogenetic effects induced by mutagen-carcinogens: comparison with the in vitro sister-chromatid échange assay. //Mutat Res. 1984. - V.130-N4.- P.273-282.

245. Lave L .B ., Ennever F .K., Rosenkranz H.S., Omenn G.S. Information value ofthe rodent bioassay. //Nature.- 1988.-V.336. P.631 - 633.

246. Leblond CP. Classification of cell population on the basis of their proliferative behavior. //Int. symp. control of cell division and the induction of cancer. Nat. Cancer Inst. Monograph. Bethesda. Maryland. 1964. - N.14. -P.119-150.

247. Lewis J.G., Swenberg J.A. Differential repair of OA-methylguanine in DNA of rat hepatocytes and nonparenchymal cells. //Nature. 1980. - V. 288. - N5787. -P. 185-187.

248. Lijinsky W., Kovatch R.M., Riggs C.W. Carcinogenesis by nitrosodialkylamines and azoxyalkanes given by gavage to rats and hamsters. //Cancer Res. 1987. - V.47. - N15. - P.3968-3972.

249. Lijinsky W., Reuber M.D. The effects of exposure route on DNA adduct formation and cellular proliferation by 1,2,3,-trichloropropane. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. -V. 140. - N1. - P. 108-114.

250. Likhachev A.J. DNA repair induced by alkylating carcinogens.//IARC Sci. Publ. 1983.-N51.-P. 183-195.

251. Liljinsky W. Life-span and cancer: the induction time of tumors in diverse animal species treated with nitrosopdiethylamine. //Carcinogenesis. 1993. - V. 14.-N. 11.-P.2373-2375.

252. Magee P. N., Montesano R., Preussmann R. N-nitroso compaunds and related carcinogens. //Chemical carcinogens. ACS monograph.- 1976. N173.- P. 491-625.

253. Magee P.N., Barnes J.M. Induction of kidney tumors in the rat with dimethyl (N-nitrosodimethylamine) nitrosamine. //J. Pathol. Bacteriol. 1962. - V. 84. - P. 163-246.

254. Martelli A., Campart G.B., Cañonero R. et al. Evaluation of auramine genotoxicity in primary rat and human hepatocytes and in the intact rat. //Mutat. Res. 1998. - V.414. - N1-3. - P.37-47.

255. Martelli A., Campart G.B., Cañonero R. et al. Testing of metoclopramide and procainamide for their ability to induce genotoxic effects in cultured mammalian cells. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1995. - V.131. - N2. - P.185-191.

256. Martelli A., Robbiano L., Carrozzino R. et al. DNA damage induced by 3,3'-dimethoxybenzidine in liver and urinary bladder cells of rats and humans. //Toxicol. Sci. 2000. - V.53. - N1. - P.71-76.

257. Mavournin K.H., Blakey D.H., Cimino M.C. et al. The in vivo micronucleus assay in mammaHan bone marrow and peripheral blood. A report of the U.S. Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. //Mutat. Res.-1990. V.239. -P.29-80.

258. McCann J., Choi E., Yamasaki E., Ames B.N. Detection of carcinogens and mutagens in the Salmonella /microsome test: Assay of 300 chemicals. //Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). 1975. - V.72. - P.5135-5139.

259. McGeehin MA, Reif JS, Becher JC, Mangione EJ. Case-control study of bludder cancer and water disinfection methods in Colorado. //Am. J. Epidemiol. 1993. - V.138. - P.492-501.

260. Meek D.W. The role of p53 in the response to mitotic spindle damage.//Pathol. Biol. (Paris).- 2000. -V.48. N3. - P.246-254.

261. Mehta R., Silinskas K.C., Zucker P.F. Micronucleus formation induced in rat liver and esophagus by nitrosamines. //Cancer Lett.- 1987. V.35. - N3. - P.313-320.

262. Meier J.R., Lingg R.D., Bull R.J. Formation of mutagen following chlorination of humic acid: A model for mutagen formation during drinking water treatment. //Mutat. Res. 1983. - V. 1189. - P. 25-41.

263. Meier J.R., Ringhand H.P., Coleman W.E. et al. Identification of mutagenic compounds formed during chlorination of humic acid. //Mutat. Res. 1986. -V.157.-P. 111-122.

264. Meli C, Seeberg A.H. Activity of 1,2-dimethylhydrazine in the mouse bone marrow micronucleus assay using triple- and single-dosing protocol. //Mutat. Res. 1990. - V. 234. - N 3-4.- P.155-159.

265. Meyer A., Puri E.C., Muller D. In vivo micronucleus test on rat hepatocytes for the detection of mutagenic/carcinogenic properties of xenobiotics. //Abstr. 2"'' Evr.Meet.Environ.Hyg. Düsseldorf - 1989. - P.80.

266. Migliore L., Ventura L., Barale R. et al. Micronucleus and nuclear anomalies induced in the gastro-intestinal epithelium of rats treated with formaldehyde. //Mutagenesis. 1989. - V.4. - P.327-334.

267. Mirsalis J.C., Tyson C.K., Butterworth B.E. Detection of genotoxic carcinogens in the in vivo-in vitro hepatocytes DNA-repair assay. //Environ. Mutagen. 1982. - V.4. - P.553-562.

268. Montesano R., Bartch H. Mutagenic and carcinogenic N-nitroso compounds possible invironmental hazards. //Mutat. Res. 1976. - V.32. - P. 179 -228.

269. Moore L.E., Smith A.H., Hopenhayn-Rich C. et al. Micronuclei in exfoliated bladder cells among individuals chronically exposed to arsenic in drinking water. //Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. - V.6. - N1. - P. 3136.

270. Morin M.M., Sharrett A.R., Bailey K.R. et al. Drinking water source and mortality in US cities. //Intern. J. Epidemiol. 1985. - V.14. - N 2.- P.254-264.

271. Morita T., Asano N., Awogi T. et ai. Evaluation of the micronucleus assay in the screening of lARC carcinogens. //Mutat. Res. 1997. - V. 391. - P. 259-267.

272. Morris RD, Audet AM, Angelillo IF et al. Chlorination, chlorination byproducts, and cancer: a metanalysis. //Am. J. Health. 1992. - V.82. - P.955-963.

273. Morris RD. Drinking water and cancer. //Environ. Health Perspect. 1995. -V.103.- Suppl.8 - P.225-232.

274. Moyer W. D., Cistulli C.A., Vaslet C.A., Kane A.B. Oxygen radicals and asbestos carcinogenesis. //Environ.Health.Perspectives. 1994. - V.102. - S.IO. -P.131-136.

275. Nagao M., Fujita H., Ochiai M. et al. No direct correlation between mutant frequencies and cancer incidence induced by MelQ in various organs of Big Blue mice. //Mutat. Res. 1998. - V.400. - N1-2. - P. 251-257.

276. Neal S.B., Probst G.S. Assesment of sister chromatid exchange in spermatogonia and intestinal epithelium in Chinese hamsters. //Basic Life Sci.-1984. V.29. - Pt B.- P.613-628.

277. Ohsawa K., Hirano N., Sugiura M. et al. Genotoxicity of o-aminoazotoluene (AAT) determined by the Ames test, the in vitro chromosomal aberration test, and the transgenic mouse gene mutation assay. //Mutat. Res. 2000. - V.471. - N1-2. -R113-126.

278. Ohyama W., Tokumitsu T. An in vivo micronucleus test using colonic epithelian cells in mice. //Environ. Mutagen. Res. Commun. 1996. - V. 17. - P. 265-269.

279. Olivero O.A., Anderson L.M., Diwan B.A. et al. Transplacental effects of3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (AZT): tumorigenicity in mice and genotoxicity in mice and monkeys. //J.Natl. Cancer. Inst. 1997. -V.89. - N21. - P.1602-1608.

280. Oostrom C T. van, Boeve M., van Den Berg J. et al. Effect of heterozygous loss of P53 on benzoa.pyrene-induced mutations and tumors in DNA repair-deficient XP A mice. //Environ. Mol. Mutagen. 1999. - V.34. - N 2-3. - P.124-130.

281. Ovarec CT., Jones CA., Huberman E. Activation of colon cell-mediated mutagenesis assay. //Cancer Res. 1986. - V.46. - N10. - P.5068-5071.

282. Peluso M., Bolognesi C, Munnia A. et al. In vivo studies on genotoxicity of a soil nimigant, dazomet. //Environ.Mol.Mutagen. 1998. -V.32. - N2. - P.179-184.

283. Pereira M.A., McMillan L., Kaur P. et al. Effect of benzoa.pyrene on sister-chromatid exchange in fetal hamster liver exposed in utero. //Mutât. Res. -1982. V.105 - N5. - P.343-347.

284. Peto R, Gray R, Brantom P, Grasso P. Effects on 4080 rats of chronic ingestion of N-nitrosodiethylamine or N-nitrosodimethylamine: a detailed dose-response study. //Cancer Res. 1991. - V.51. - 23 Pt 2. - P.6415-6451.

285. Petzold G.L., Swenberg A. Detection of DNA damage induced in vivo following exposure of rats to carcinogens. //Cancer Res. 1978. - V.38. - N6. -R1589-1594.

286. Pfeifer A.M.A., Lechner J.K., Masai T. et al. Control of growth and squamous differentiation in normal human bronchial epithelial cells by chemical and biological modifiers and transferrent genes. //Env. Health Perspect. 1989. -V.80.-P. 210-220.

287. Pfohl-Leszkowicz A. Dirheimer G. Changes in de novo DNA (cytosine-5-)-methyltransferase activity in in oncogenically suspectible rat taget tissues induced by N-methyl-N-nitrosourea. //Cancer Res. 1986. - V.46. - N3. - P. 1110-1113.

288. Phillips DH, Hewer A. DNA adducts in human urinary bladder and other tissues. //Environ. Health. Perspect. 1993. - V.99. - P.45-49.

289. Pool B.L., Brendler S., Klein R.G et al. Effects of SOa and N0A on toxic and genotoxic properties of chemical carcinogens. Short-term in vivo studies. //Carcinogenesis. 1988.- V.9.- P. 1247-1252.

290. Pool B.L., Schmezer P., Tompa A., Blender S.Y. Organ specific genotoxicity and carcinogenicity. //Environ. Mol. Mutagenes. 1989. - V.14. - P. 155.

291. Pozharisski K.M. Shaposhnikov G.D., Petrov A.S., Likhachev A.I. Distribution and carcinogenic action of 1,2-dimethylhydrazine (DMG) in rats. //Z. Krebsforsch. 1976. - V.87. - N 1. - P.67-80.

292. Probst G.S., Mc Mahon R.E., Hill L.E. et al. Chemically induced uncheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes cultures: A comparisonwith bacterial mutagenicity using 218 compounds. //Environ. Mutagen. 1981. -V.3.-P. 11-32.

293. Proudlock J., Allen J.A. Micronuclei and other nuclear anomalies induced in various organs by diethylnitrosamine and 7,12-dimethylbenza.antracene. //MutatRes. 1986. - V.174. - N2. - P.141-143.

294. Pyatkin E.K., Alexandrov N.N., Vorobyev A.J. et al. Chromosome aberrations induced in human bone-marrow cells by therapeutical local y-irradiation. //Mutat. Res. V. 16. - N l. - P.103-109.

295. Ramires M.J., Surrales J. Puerto S. et al. Low persistance of radiation-induced centromere positive and negative micronuclei in cultered human cells. //Mutat. Res. 1999. - V. 440. - N2. - P.163-169.

296. Ramires P.M. Analysis in vivo of sister-chromatid exchange in mouse bone marrow and salivary-gland cells. //Mutat. Res. 1980. - V.74. - P.61-69.

297. Ranaldi R., Bassani B., Villani et al. Mesurement and characterisation of micronuclei in cultured primary lung cells of mice following ingalation exposure to bensene.//Mutagenesis. 1998. - V.13. - P.453-460.

298. Randerath E., Zhou G.D., Donnelly K.C. et al. DNA damage induced in mouse tissues by organic wood preserving waste extracts as assayed by 32P-postlabeling. //Arch.Toxicol. 1996. - V.70. - N11. - P.683-695.

299. Reddy M., Vijauara J., Blackburn G.R. et al. A¥ analysis of DNA adducts in tissues of benzene-treated rats. //Environ. Health. Perspect. 1989. - V.82. -P.253-257.

300. Reed E., Litterst C.L., Thill C.C. Cis-diamineddichloroplatinum (n)-DNA adduct formation in renal, gonadal and tumor tissues of male and female rats. //Cancer Res. 1987. - V.47. - N3. - P.718-722.

301. Reeve V.E., Gallagher CH. Metabolism of C''A.benzo(a)pyrene in vivo in the rat. //Cancer Lett. -1981. V.13. - N1. - P.79-86.

302. Registry of toxic effects of chemical substances. Nat. Inst, for Occup. Safety and Health. 1980. - V . l - P.462.

303. Registry of toxic effects of chemical substances. Nat. Inst, for Occup. Safety and Health.- 1997. V.3. - P.462.

304. Rieger R., Michaelis A., Aurich O. Effects of benzamide pretreatment on clastogen adaptation of Vicia faba root-tip meristemcells to triethylenemelamine (TEM) and maleic hydrazide. //Mutat. Res. 1987. - V. 191.- N2.- P.93-97.

305. Roberts G.T., Allen J.W. Tissue-specific induction of sister chromatid exchanges by ethyl carbamate in mice. //Environ. Mutagen. 1980. - V.2. - N 1. -P. 17-26.

306. Rogers K.J.,, Pegg A.E. Formation of o-methylguanine by alkylation of rat liver, colon and kidney DNA following administration ofl,2-dimethylhydrazine. //Cancer Res.- 1977. V.37. - N 11. - P.4082-4087.

307. Ronen A., Heddle J.A., Duncan A.M.V. Site specificity in the induction of nuclear anomalies by carcinogens. //Ann. N. Y. Acad. Sei. 1983. - V.407, -P.479-482.

308. Rossi A.M., Zaccara L., Rosselli P., Loprieno N. Chromosome aberrations in rat liver cells following tretment in vivo with mitomicin C. //Mutagenesis. -1986. V.1.-N5.-P.335-338.

309. Roy B., Das R.K. Evaluation of genotoxocity of clofazimine an antileprozory drug in mice in vivo.II. Micronucleus test in bone marrow and hepatocytes. //Mutat. Res. 1990. - V.241. - P.169-173.

310. Salamone, M. F., Heddle, J. A., Katz, M. Mutagenic activity of 41 compounds in the in vivo micronucleus assay. //Prog. Mutat. Res. 1981. - V . l. -P.686-697.

311. Sasaki Y.F., Fujikawa K., Ishida K. et al. The alkaline single cell gel electrophoresis assay with mouse multiple organs: results with 30 aromatic amines evaluated by the lARC and U.S. NTP. //Mutat.Res. 1999. - V.440. - N1. -Rl-18.

312. Sasaki Y.F., Nishidate E., Izumiyama F. et al. Simple detection of in vivo genotoxicity of pyrimethamine in rodents by the modified alkaline single-cell gel electrophoresis assay. //Mutat. Res. 1997B. - V.392. - N3. - P.251-259.

313. Sasaki Y.F., Saga A., Akasaka M. et al. Detection in vivo genotoxicity of haloalkenes carcinogenic to rodents by the alkaline single cell gel electrophoresis (Comet) assay in multiple mouse organs. //Mutat.Res. 19986. - V.419. - N1-3. -P.13-20.

314. Sasaki Y.F., Saga A., Akasaka M. et al. In vivo genotoxicity of ortho-phenylphenol, biphenyl, and thiabendazole detected in multiple mouse organs by the alkaline single cell gel electrophoresis assay. //Mutat.Res. 1997A- - V.395. -N2-3.-R189-198.

315. Sasaki Y.F., Saga A., Yoshida K. et al. Colon-specific genotoxicity of geterocyclic amines detected by the modified alkaline single cell gel electrophoresis assay of multiple mouse organs. //Mutat.Res. 1998a. - V.414. -N1-3.-P.9-14.

316. Schreck R.R., Latt S.A. Comparison of benzo(a)pyrene metabolism and sister chromatid exchange induction in mice. //Nature. 1980. - V.288. - N5789 -P.407-408.

317. Schreck R.R., Paika I.J., Latt S. A. In vivo induction of sister chromatid exchanges in liver and marrow cells by drugs requiring metabolic activation. //Mutat. Res. 1979. - V.64. - N5. - P.315-328.

318. Scott M.J., Harper B.L., Gad-al-Karim M. et al. Cytogenetic analysis of pulmonary alveolar macrophages from treated mice: the effects of cyclophosphamide and benzene. //Environ. Mutagenes. 1982. - V.4. - N3.-P.316.

319. Scott M.J., Ward J.B., Dallas C.E. Theiss J.C. Chromosome damage observed in lung but not bone marrow of spraque-dawley rat exposed to formaldehyde by ingalation. //Environ. Mutagenes. 1985. - V.7. - Suppl.3.-P.53-54.

320. Schaefer E.L., Au W.W., Selkirk J.K. Differential induction of sister chromatid exchanges by benzo(a)pyrene in variant mouse hepatoma cells. //Mutat. Res. 1985. - V. 143. - N. 1-2. - P. 69-74.

321. Shioyama Y., Gondo Y., Nakao K., Katsuki M. Different mutation frequencies and spectra among organs by N-methyl-N-nitrosourea in rpsL (strA) transgenic mice. //Jpn. J. Cancer Res. 2000. - V.91. - N5. - P.482-491.

322. Shiratory T., Miyagawa M. Early detection of liver carcinogens by hepatocytes micronucleus test with juvenile/young rats. //26* JEMS (Abstract) -Hatano (Japan). 1997. - P.83.

323. Shlegel R., Mac Gregor J.T. The persistence of micronuclei in peripheral blood erytrocytes: detection of chronic chromosome breakage in mice. //Mutat. Res.- 1982. V.104. - N 6. - P.367-369.

324. Shmeser P., Eckert C, Liegibel U.M. Tissue-specific inducfion of mutafions by streptozotocin in vivo. //Mutat.Res. 1994. - V.307. - N.2. - P.-495-499.

325. Shorter R.C., Titus J.L., Divertie M.B. //Dis. Chest. 1964. - V.46. - N.2. -P. 138.

326. Solveig W. S.A., Orsen I. Single strand breaks in DNA of various organs of mice induced by stirene and stirene oxide. //Cancer Lett.- 1983. V.21. - N1. -R9-15.

327. Steenvinkel M.-J., van Ästen J., van Delft J. Mutation induction in relation to formation of DNA adducts in organs of A,LacZ transgenic mice treated with benzoa.pyrene. //Mutat.Res. 1996. - V.360. - N3. - P.221-222.

328. Steinmetz K.L., Green C.E., Bakke J.P. et al. Induction of unscheduled DNA synthesis in primary cultures of rat, mouse, hamster, monkey, and human hepatocytes. //Mutat. Res. 1988. - V.206. - N1. - P. 91-102.

329. Stevenson K.J., Curtis H.J. Chromosomal aberrations in irradiated and nitrogen mustard-treated mice. //Radiât. Res. 1961. - V.15. - N6. - P.774-784.

330. Stowers J., Anderson M.W. Formation and persistence of benzo(a)pyrene metabolite-DNA adducts. //Environ. Health Perspect.- 1985. V.62. - P. 31-39.

331. Stowers J., Anderson M.W. Ubiquitous binding of benzo(a)pyrene metabolites of DNA and protein in tissues ofthe mouse and rabbit. //Chem.-Biol. Interact. 1984. - V.51. - N2. - P. 151-166.

332. Strain difference in the micronuclei test. //Mutat. Res. 1988. - V. 204. -N2.-P. 307-316.

333. Sun H., Zhu O., Fu S. et al. Ingibitory effect of asparagus on DMH-induced micronuclei and apoptosis in the colon crypt cells of mice. //Inviron. Mol. Mutagenes. 1989. - V.14. - P. 193-194.

334. Suzuki K., Mitsuoka T., Bruce W.R. Nuclear aberration assay as an in vivo short-term test for colon carcinogens and cocarcinogens. //Mutat. Res. 1987. -V. 182.-N6.-P.380.

335. Suzuki T., Uno Y., Idehara K. et al. Procarbazine genotoxicity in the MutaMouse; strong clastogenicity and organ-specific induction of lacZ mutations. //Mutat. Res. 1999. - Y.444. - N2. - P.269-281.

336. Swenberg J.A., Richardson E.G., Tyeryar L. et al. The molecular dosimetry of DNA adducts formed by continuous exposure of rats to alkilating hepatocarcinogens. //Carcinogenesis and adducts animals and human. Basel. -1987.-P.42-51.

337. Swenberg J.A., Rickert D.E., Baranyi B. Cell specificity in DNA binding and repair of chemical carcinogens. //Environ. Health Perspect. 1983. - V. 49. -R155-163.

338. Swenson D.H., Harbach P.R., Trzos R.J. The relationship between alkylation of specific DNA bases and induction of sister chromatid exchange. //Carcinogenesis. 1980. - V . l. - N11. - P.931-936.

339. Szumiel I., Wlodek D., Johanson K.J. Differential effect of benzamide on NAD+ content and the frequency of chromatid aberrations in X-irradiated L5178Y-RandL5178Y-S cells. //Acta Oncol. 1988. - V.27. - N6b. - P.851-855.

340. Takeshita T., Conner M.K. Accumulation and persistence of cyclophosphamide-induced sister chromatid exchange in murine peripheral blood lymphocytes. //Cancer Res. 1984. - V.44. - N9. - P.3820-3824.

341. Tates A.D., Bos A., Neuteboom I., de Vogel. Micronuclei in hepatocytes and early spermatides at different time intervals after exposure of rats to a single dose of mitomycin C. //Mutat. Res. 1985. - V.147. - N5. - P.323-324.

342. Tates A. D., Engelse L. Time-dependent induction of chromosome damage in rat hepatocytes in relation to alkylation damage of DNA. //DNA repair, chromosome alteration and chromatine structure. Amsterdam. - 1982. - P.267-278.

343. Tates A. D., Engelse L. Time-dependent induction repaire of chemically induced DNA damage in rat hepatocytes in relation to changes in the frequencies of chromosomal damage. //Mutat. Res. 1981.- V.85. - N4 - P. 277-278.

344. Tates A. D., Neuteboom I. Micronucleus test with rat hepatocytes to detect induction of clastogenic damage. //In: Evaluation of short-term tests for carcinogens. Eds. J.Ashby et al. UNEP-ILO-WHO - 1988.- V . l. - P.400-404.

345. Tates A., Neuteboom J., Hofker M., Engelse L. Micronucleus technique for detecting clastogenic effects of mutagen (DEN, DMN) in hepatocytes of rat liver in vivo.//Mutat. Res. 1980.- V. 74. - N 1. - P. 11-20.

346. Theiss I., Basier A., Rohrborn J. Transplacental and direct exposure of mouse and marmoset to ethylnitrosourea: analysis of chramosome aberrations. //Teratog. Carcinog. Mutagen.- 1983. V.3. - N3.- P.219-230.

347. Tolbert P.E., Shy CM., Allen J.W. Micronuclei and other nuclear anomalies in buccal smears: a field test in snuff users. //Mutat. Res. 1992. - V.271. - N1. -P.69-77.

348. Trzos R.J., Petzold G.L., Brunden M.N., Swenberg J.A. The evaluation of sixteen carcinogens in the rat using the micronucleus test. //Mutation Res. 1978. -V.58.-N1 .-R79-86.

349. Tsuchimoto T., Matter B. E. Activity of coded compounds in the micronucleus test. //Prog. Mutat. Res. 1981. - V. 1. - P.705-711.

350. Tsuda 'S., Kosaka Y., Murakami M. et al. Detection of genotoxicity in cultured cells and multiple organs by the the alkaline single cell gel electrophoresis assay. //Mutat.Res. 1998. - V.415. - N3. - P.191-200.

351. Uryvaeva I.V., Delone G.N. An improved method of mouse liver micronucleus analysis: an application to age-related genetic alteration and polyploidy study. //Mutat. Res.- 1995. V.334. - N1. - P.71-80.

352. Vaittinen S.L., Komulainen H., Kosma V.M. et al. Subchronic toxicity of 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX) in Wistar rats. //Food Chem. Toxicol. 1995. - V.33. - N12. - P.1027-1037.

353. Ventura L., Minnuni M., Falerra A. et al. Chromosome aberrations induction in mouse skin and gastro-intestinal cells. //Abstracts of EEMS XVIII Annual Meeting. -Varna. 1988. - P.78.

354. Vesselinovitch S.D., Rao K.V.N., Michailovivich N. Neoplastic responce of mouse tissues during perinatal age periods and its significance in chemical carcinogenesis. //Natl. Cancer Inst. Monogr.- 1979. V.51. - P.239-250.

355. Volp R.F., Sipes LG., Falcoz C. et al. Disposition of 1,2,3-trichloropropane in the Fischer 344 rat: conventional and physiological pharmacokinetics. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984. - V.75. - N1. - P.8-17.

356. Walker C, Everitt J., Barret J.C. Possible cellular and molecular mechanisms for asbestos carcinogenicity. //Am.J.Ind.Med. 1992. - V.21. -P.253-273.

357. Walton D.G., Acton A.B., Stich H.F. DNA repaire synthesis following exposure to chemical mutagens in primary liver, stomach and intestinal cells isolated from rainbow trout. //Cancer Res. 1984. - V.44. - N3. - P.1120-1121.

358. Wargovich M.J., EngV.W., Newmark H.L. Plant phenolics as antimutagens: in vivo evidence for ingibition of an aromatic chemical carcinogen. //Environ. Mutagenes. 1984 - V.6. - N3 - P.449-450.

359. Wargovich M.J., Goldberg M.T., Newmark H.L., Bruce W.R. Nuclear aberrations as a short-term test for genotoxicity to the colon: evaluation of nineteen agents in mice. //J. Natl. Cancer Inst. 1983 5.- V. 71. - N . l .- P. 133137.

360. Wargovich M.J., Medline M.Y., Bruce W.R. Early histopathologic events to evalution of colon cancer in C57B1/6 and CFl mice treated with 1,2 DMG. //JNCJ- 1983a .-V.71.-P. 125-131.

361. Whitehead F.W., San R.H., Stich H.F. An intestinal cell-mediated chromosome aberration test for the detection of genotoxic agents. //Mutat. Res.-1983.-V.111.-N2.-P.209-217.

362. Whong W.-Z., Stewart J.D., Ong T. Use of rat primary lung cells for studying genotoxicity with the sister-chromated exchange and micronucleus assay.//MutatRes.- 1990 V.241. - N. 1.-P.7-13.

363. Wigilius B., Boren H., Grimval et al. Impact of bleached kraft mill effluents on drinking water quality. //Sei. Total. Environ. 1988. - V.74. - P.75-96.

364. Wild D. Cytogenetic effects in the mouse of 17 chemical mutagens and carcinogens evaluated by the micronucleus test. //Mutat. Res. 1978 - Y. 56.- P. 319-327.

365. Zang J., Zhu. H. Comparative study on water induced micronuclei and hromosomal aberrations in human embrionic lung fibroblast cells. //Wei Sheng Yen Chiu. 1997. - V.26. - N3. - P.183-187.454

366. Zhurkov V.S., Sycheva L.P., Salamatova O.G. et al. Selective induction of micronuclei in the rat/mouse colon and liver by 1,2-dimethylhydrazine: a seven-tissue comparative study. //Mutat. Res. 1996. - V.368. - P.l 15-120.

367. Zoeteman B.C., Hrubec J., de Greef E., Kool H.J. Mutagenic activity associated with by-products of drinking water desinfection by chlorine, chlorine dioxide, ozone, and UV-irradiation. //Environ. Health Perspect. 1982. - V.46. -P.197-205.