Нарушения в тиреоидной и репродуктивной системах крыс с экспериментальным сахарным диабетом и их коррекция интраназально вводимым инсулином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Богуш, Ирина Викторовна

• Богуш, Ирина Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Богуш, Ирина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сахарный диабет

1.2. Гипоталамо-гипофизарная система эндокринной регуляции

1.2.1. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось.

Общие закономерности

1.2.2. ГГТ ось при сахарном диабете

1.2.3. Функциональное состояние ГГТ оси в условиях экспериментального сахарного диабета

1.2.4. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось.

Общие закономерности

1.2.5. ГГГ ось при сахарном диабете

1.2.6. Функциональное состояние ГГГ оси в условиях экспериментального сахарного диабета

1.3. Интраназальнын способ введения инсулина

1.4. Аденилатциклазиая сигнальная система

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные модели диабета

2.1.1. Краткосрочная стрептозотоциновая модель острого СД1

на самцах крыс продолжительностью 30 суток

2.1.2. Долговременная модель «мягкого» стрептозотоцинового

СД1 на самцах крыс продолжительностью 7 месяцев

2.1.3. Неонатальная модель СД2 на самцах крыс

продолжительностью 3, 8 и 18 месяцев

2.2. Оценка развития диабета

2.2.1. Определение содержания глюкозы в крови

2.2.2. Определение сахара в моче

2.2.3. Тест на толерантность к глюкозе

2.3. Определение содержания гормонов в сыворотке крови крыс

2.3.1. Определение уровня инсулина

2.3.2. Определение уровня ТТГ

2.3.3. Определение уровня тиреоидных гормонов

2.3.4. Определение уровня общего тестостерона

2.4. Тест с нагрузкой тмролиберином

2.5. Тест с нагрузкой люлиберином

2.6. Химические реактивы

2.7. Выделение фракций частично очищенных

плазматических мембран

2.8. Определение содержания белка

2.9. Определение активности аденилатциклазы

2.10. Определение ГТФ-связывания G-белков

2.11. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристика моделей сахарного диабета

3.1.1. Краткосрочная стрептозотоциновая модель острого СД1

на самцах крыс продолжительностью 30 суток

3.1.2. Пролонгированная стрептозотоциновая модель «мягкого»

СД1 на самцах крыс продолжительностью 7 месяцев

3.1.3. Неонатальная модель СД2 на самцах крыс

продолжительностью 18 месяцев

3.2. Нарушения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоиднон оси

3.2.1. Сравнительное изучение функционального

состояния ГГТ оси у крыс с острым и «мягким» СД1

3.2.2. Изучение ответа щитовидной железы крыс с острым и «мягким» СД1 на нагрузку тиролиберином

3.2.3. Функциональное состояние АЦСС в щитовидной железе

крыс с острым и «мягким» СД1

3.2.4. Чувствительность АЦСС в щитовидной железе крыс

с острым и «мягким» СД1 к гормональным воздействиям

3.2.5. Функциональная активность АЦСС в щитовидной железе

самцов крыс с неонатальным диабетом 2-го типа

3.3. Влияние интраназального введения инсулина на функциональное состояние щитовидной железы у крыс с острым и «мягким» СД1

3.3.1. Влияние обработки различными дозами ИИ на массу тела и уровень глюкозы у крыс с острой и

пролонгированной моделями СД1

3.3.2. Влияние введения ИИ на уровень тиреоидных гормонов

у крыс с острой моделью СД1

3.3.3. Влияние введения ИИ на уровень тиреоидных гормонов у

крыс с пролонгированной моделью СД1

3.4. Нарушения в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси

3.4.1. Суточная динамика изменения уровня тестостерона

у здоровых животных и его регуляция люлиберином

3.4.2. Уровень тестостерона и регуляция ГГГ системы люлиберином у крыс с 30-ти суточной моделью острого СД1

3.4.3. Активность АЦСС в семенниках крыс с

моделью острого СД1

3.4.4. Функциональная активность АЦСС в семенниках крыс с «мягким» пролонгированным СД1

3.4.5. Влияние обработки ИИ на функциональную активность АЦСС в семенниках крыс с пролонгированным 210-суточным

«мягким» СД1

3..4.6. Исследование суточной динамики уровня тестостерона

у самцов крыс с неонатальным СД и оценка функциональной активности ГГГ оси с помощью нагрузки люлиберином

3.4.7. Изучение изменений функциональной активности АЦСС в семенниках самцов крыс с различной

продолжительностью неонатальной модели СД2

3.4.8. Гормональная чувствительность АЦСС в семенниках самцов крыс с различной продолжительностью

неонатальной модели СД2

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Изменение тиреоидного статуса и функциональной активности АЦСС в щитовидной железе крыс с острым и пролонгированным («мягким») СД1, а также с неонатальным СД2

4.2. Влияние интраназального инсулина на функциональную активность щитовидной железы в условиях диабетической патологии

4.3. Влияние экспериментального СД на функциональный статус гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и активность чувствительной к гонадотропинам АЦСС в тестикулярной ткани.. 119-125

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения в тиреоидной и репродуктивной системах крыс с экспериментальным сахарным диабетом и их коррекция интраназально вводимым инсулином»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной медицины является разработка новых подходов для диагностики, лечения и мониторинга сахарного диабета (СД) и его осложнений. В мире СД болеют более 360 миллионов человек (в Российской Федерации - более 12 миллионов), из них около 10 % страдают инсулинозависимым СД 1-го типа (СД1), остальные 90 % - инсулиннезависимым СД 2-го типа (СД2). Более чем у 40 % больных СД выявлены тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой, нервной, выделительной и других систем организма, что приводит к временной или полной их нетрудоспособности, инвалидизации и, при неблагоприятном течении заболевания, к преждевременной смерти. В настоящее время все больше внимания уделяется нарушениям, которые возникают в тиреоидной и репродуктивной системах у больных СД, что ведет к развитию гипотиреоидных состояний, андрогенной недостаточности, синдрома поликистоза яичников, усугубляет дисфункции со стороны сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении осложнений со стороны эндокринной системы при СД, этиология, патогенез и молекулярные механизмы развития заболеваний репродуктивной системы и щитовидной железы (ЩЖ) в условиях СД до сих пор изучены недостаточно. В частности не выяснено, какие из звеньев гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) и гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) осей подвергаются наибольшим функциональным изменениям при СД и каковы молекулярные механизмы, лежащие в основе этих изменений. Ключевую роль в реализации эффектов гипофизарных гликопротеиновых гормонов играет аденилатциклазная сигнальная система (АЦСС), однако данные о взаимосвязи между функциональным состоянием АЦСС в ЩЖ и органах репродуктивной системы при СД, с одной стороны, и уровнем гипофизарных гликопротеиновых гормонов, тиреоидных и половых стероидных гормонов в условиях СД1 и СД2 отсутствуют.

Важнейшим подходом для поиска эффективных путей лечения, прогнозирования и профилактики осложнений СД является разработка

адекватных моделей СД1 и СД2 с применением экспериментальных животных. В экспериментальной эндокринологии для моделирования СД1 широко используются краткосрочная стрептозотоциновая модель заболевания, вызываемая одноразовой обработкой высокой дозой стрептозотоцина (СТЗ), для которой характерна абсолютная инсулиновая недостаточность и выраженная гипергликемия, а также модели СД2 на мутантных линиях грызунов, которые характеризуются ожирением и резистентностью тканей к инсулину. Однако эти модели имеют лишь отдаленное сходство с соответствующими заболеваниями человека. Так у животных с острой моделью СД1 в полной мере не успевают развиться осложнения этого заболевания, а спектр и степень выраженности функциональных изменений в эндокринной системе заметно отличаются от таковых при СД1 человека. Для увеличения продолжительности заболевания необходимо лечение инъекционным инсулином, что приводит к гипогликемическим эпизодам, которые сами вызывают нарушения со стороны ЦНС и функционально связанных с ней ГГТ и ГГГ осей. Исходя из этого, необходимы длительные модели СД1, лишенные указанных недостатков. Среди моделей СД2 наибольший интерес представляет неонатальная модель, которую вызывают инъекцией СТЗ новорожденным крысятам [1,2]. Она характеризуется сильно выраженной инсулиновой резистентностью и дислипидемией, характерными признаками СД2 человека, и большой длительностью, что позволяет проследить развитие осложнений со стороны эндокринной и других систем организма.

Для лечения СД традиционно используют инъекционный инсулин, применение которого приводит к снижению гипергликемии, но не в полной мере устраняет дефицит инсулина в мозге, одну из первопричин развития нейродегенеративных заболеваний. В последние годы получены экспериментальные доказательства того, что повышение концентрации инсулина в мозге путем его интраназального введения положительно влияет на функционирование ЦНС, устраняет развивающийся в условиях СД когнитивный дефицит, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину [2, 3].

Это позволяет рекомендовать ннтраназальный инсулин (ИИ) для лечения СД и его осложнений, в том числе со стороны эндокринной системы, поскольку повышение уровня инсулина в мозге может восстановить функции ГГТ и ГГГ осей, нарушенные вследствие инсулиновой недостаточности (СД1) или инсулиновой резистентности (СД2). Однако исследования влияния длительного воздействия ИИ на функции тиреоидной и репродуктивной систем в условиях СД не проводились. Следует подчеркнуть, что актуальность и необходимость таких исследований связана еще и с тем, что в последние годы ИИ стали широко применять в клинике для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и неврологическими расстройствами недиабетической этиологии. Все это требует комплексного изучения влияния длительной терапии ИИ на эндокринную и другие системы организма как в условиях СД, так и в отсутствие диабетической патологии.

Цели и задачи исследования.

Цель работы состояла в изучении нарушений гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной осей у самцов крыс с пролонгированными моделями сахарного диабета 1-го и 2-го типов и в исследовании влияния на них длительной обработки с помощью интраназально вводимого инсулина.

В соответствии с этим в конкретные задачи исследования входило:

1. Получить пролонгированную модель мягкого СД 1-го типа и неонатальную модель СД 2-го типа на самцах крыс, охарактеризовать их по метаболическим показателям, сравнить модель мягкого СД 1-го типа с наиболее часто используемой краткосрочной моделью острого СД 1-го типа.

2. Изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у крыс с пролонгированным мягким СД 1-го типа по содержанию у них тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона (ТТГ), теста с нагрузкой тиролиберином, и сравнить полученные результаты с аналогичными показателями у крыс с краткосрочным острым СД 1 -го типа.

3. Провести сравнительное исследование функциональной активности гормоночувствительной аденилатциклазной сигнальной системы (АЦСС), ответственной за продукцию тиреоидных гормонов, в щитовидной железе крыс с моделями мягкого и острого СД 1-го типа.

4. Исследовать влияние длительной обработки крыс с моделями острого и мягкого СД 1-го типа различными дозами интраназально вводимого инсулина (ИИ) на содержание у них тиреоидных гормонов и ТТГ, чувствительность ГГТ оси к тиролиберину, а также на функциональную активность гормоночувствительной АЦСС в щитовидной железе.

5. Изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у самцов крыс с моделями СД 1-го и 2-го типов с помощью мониторинга содержания уровня тестостерона и теста с нагрузкой люлиберином.

6. Исследовать функциональную активность гормоночувствительной АЦСС в семенниках диабетических крыс, и изучить влияние на нее длительной обработки животных с помощью ИИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У крыс с пролонгированной моделью мягкого СД 1-го типа снижены уровни тиреоидных гормонов на фоне повышенного уровня ТТГ, что характерно для СД 1-го типа человека.

2. Одной из причин снижения уровня тиреоидных гормонов у крыс при СД 1-го типа является ослабление чувствительности АЦСС к регуляторному действию ТТГ в щитовидной железе.

3. Длительная обработка крыс с СД 1-го типа с помощью ИИ частично восстанавливает уровень тиреоидных гормонов и активность АЦСС в щитовидной железе, но при этом значительно повышает у них уровень ТТГ. Повышение ТТГ отмечено также при обработке ИИ здоровых животных.

4. При СД 1-го и 2-го типа у крыс снижен уровень тестостерона, ослаблен ответ гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси на люлиберин и снижена чувствительность АЦСС семенников к гонадотропину и пептидным гормонам.

Длительная обработка ИИ частично восстанавливает чувствительность АЦСС семенников к гонадотропину.

Научная новизна

Разработана модель мягкого СД1 продолжительностью семь месяцев, которая характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью и умеренной гипергликемией, более близкая по ряду характеристик СД1 человека в сравнении с острой СТЗ моделью заболевания. Впервые показано, что у крыс с пролонгированной моделью СД1 снижается уровень тиреоидных гормонов при повышении содержания ТТГ, что указывает на развитие у них гипотиреоидного состояния. Эти изменения существенно отличаются от таковых при остром СД1, и сходны с изменениями тиреоидного статуса у пациентов с СД1, что свидетельствует об адекватности использования пролонгированной модели для изучения функций ГГТ оси при СД1 человека. Впервые показано, что чувствительность АЦСС к ТТГ в ЩЖ крыс с пролонгированными моделями СД1 и СД2 снижена, что свидетельствует о развитии резистентности ЩЖ к регуляторному действию ТТГ и является одной из ключевых причин снижения уровня тиреоидных гормонов при СД. Впервые изучено влияние длительной обработки ИИ на тиреоидный статус и показано, что ИИ в дозах 0.5-0.6 МЕ/крысу в значительной степени восстанавливает уровень тиреоидных гормонов у крыс с СД1, но при этом повышает уровень ТТГ, причем это повышение обнаружено и при обработке ИИ здоровых животных. Впервые показано, что у крыс с СД1 и СД2 снижается уровень тестостерона и ослабляется ответ семенников на обработку люлиберином, что свидетельствует о нарушениях в ГГГ оси и развитии андрогенной недостаточности у диабетических животных. Впервые установлено, что одной из причин снижения продукции андрогенов при СД является ослабление функциональной активности АЦСС в семенниках диабетических крыс и снижение ее чувствительности к регуляторному действию гонадотропина, причем эти нарушения в значительной степени восстанавливались при длительной обработке ИИ.

Теоретическое и практическое значение работы.

Разработанная и охарактеризованная в работе пролонгированная модель мягкого СД1 может быть использована для изучения нарушений ГГТ оси в условиях СД1, поскольку по изменению гормональных показателей тиреоидной системы она сходна с СД1 человека. Установлен один из ключевых молекулярных механизмов, лежащих в основе развития резистентности ЩЖ и семенников к гипофизарным гликопротеиновым гормонам в условиях СД, в основе которого лежит снижение чувствительности АЦСС в этих тканях к регуляторному действию ТТГ и гонадотропинов. Восстановление функционирования тиреоидной системы при длительной обработке диабетических крыс с помощью ИИ указывает на его терапевтический потенциал для коррекции нарушений со стороны ГГТ оси при СД. При этом выявлено повышение уровня ТТГ, которое наблюдается при длительной обработке ИИ как диабетических, так и здоровых крыс, что необходимо учитывать при использовании ИИ для лечения СД, болезни Альцгеймера и нейрологических расстройствах. Идентификация гормональных нарушений в ГГТ и ГГГ осях при СД и их коррекция с помощью ИИ открывают новые перспективы для диагностики, лечения и профилактики дисфункций ЩЖ и репродуктивной системы в условиях СД1 и СД2. Результаты работы могут быть использованы в курсах лекций для студентов биологического и медицинского факультетов Санкт-Петербургского государственного университета, Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова и других биологических и медицинских вузов.

Апробация работы.

Результаты исследования представлены на Международной молодежной конференции «Биология - наука XXI века» (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в гематологии и диабетологии» (Санкт-Петербург, 2012), III Конференции Молодых ученых Института цитологии РАН (Санкт-

Петербург, 2012), Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2013), XXII съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» (Санкт-Петербург, 2013), III Российском конгрессе «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской конференции с международным участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения» (Санкт-Петербург, 2014), IV Съезде физиологов стран СНГ (Сочи-Дагомыс, 2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Все экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены лично автором или при его непосредственном участии. Автор проводил статистическую обработку полученных данных, осуществлял их анализ и обобщение, принимал участие в подготовке публикаций по материалам работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения и выводов. Работа изложена на 154 страницах, включая 29 рисунков, 19 таблиц и приложение. Список цитируемой литературы содержит 189 ссылок.

Благодарности. Работа выполнялась при финансовой поддержке Программы Российского Научного Фонда № 14-15-00413, Молодежного гранта РФФИ № 12-04-32034 (руководитель Мойсеюк (Богуш) И.В.), Федеральной целевой программы министерства образования и науки РФ (соглашение № 8486), гранта Правительства Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов, молодых ученых, молодых кандидатов наук 2012 года.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Сахарный диабет

Сахарный диабет — одно из самых распространенных заболеваний, которым в мире страдают более 365 миллионов человек. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в последние годы в изучении СД, этиология и патофизиология этого заболевания по-прежнему изучены недостаточно. Как при СД1, для которого характерны инсулиновая недостаточность и выраженная гипергликемия, так и при СД2, который развивается вследствие резистентности тканей к инсулину и характеризуется гиперинсулинемией, в наибольшей степени поражаются сердечно-сосудистая, выделительная и нервная системы [46]. Однако в настоящее время все больше внимания уделяется нарушениям, возникающим в эндокринной системе, которые во многих случаях являются пусковым механизмом, приводящим к многочисленным осложнениям СД. Важнейшими компонентами эндокринной системы являются ГГГ и ГГТ оси, основные функции которых состоят в контроле репродуктивной системы, ЩЖ и других жизненно важных систем организма человека и животных [7, 8].

1.2. Гииоталамо-гипофизарная система эндокринной регуляции Одной из важнейших функций мозга является поддержание организмом гомеостаза. Ключевую роль в этом процессе играет гипоталамус, который представляет собой часть ЦНС. Он участвует в управлении и контроле функций эндокринных желез. В гипоталамусе расположены нейросекреторные ядра и центры, принимающие участие в регуляции синтеза и секреции гормонов аденогипофиза [9]. Гипоталамусом секретируются как собственно гипоталамические гормоны (вазопрессин, окситоцин, нейротензин), так и биологически активные вещества (рилизинг-факторы), угнетающие или усиливающие секреторную функцию гипофиза (соматостатин, тиролиберин (ТРГ), люлиберин, кортиколиберин, соматолиберин и др.) (рис. 1.1).

/

Центральная нервная система

\

Вегетативная нервная система

—С

Гипоталамус

Н«((»<'е(монм. ик 1Ж1)Мммг>#а«тоям

^^ ——*......

________Гипофиз

' / I \

Стмиулмруоцив

Сдкю

Гор*онм гкаофмм \ (СТГ, ДТГ.АДГ \ 0«5»-Г0и»н » яруг«),

\

горкомы

ЭСГ, Л Г

Периферические эндокринные железы

Щитовидная и пара«»нтовидная железы

е-

Надпочечники

Поджелудочная железа

Яичник

Яички

Тироксин Глвкокортикоиды Сонатостатин Эстрогены Андрогены

Трийодтиронин Нинвралокортикоиды Иноулин Прогестерон Эстрогены

Адреналин Глокогон Андрогены

Норадреналин Дофамин Андрогены Эстрогены Прогестерон

Кальцитонин Паратгорион

Стимулируввде действие

-----

Обратная связь

Рис. 1.1. Гипоталамо-гипофизариая система эндокринной регуляции.

ТТГ - тиреотроппый гормон, АКТ Г - адренокортикотропный гормон, СТГ -соматотропный гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ЛГ лютеинизирующнй гормон, ЛТГ - лактотропный гормон, АДГ - антидиуретический гормон

Гипофизотропные гормоны гипоталамуса, высвобождаясь в портальную систему гипофиза, достигают клеток передней доли гипофиза, непосредственно влияя на их секреторную активность, угнетая или стимулируя секрецию тропных гормонов гипофиза, которые в свою очередь стимулируют работу периферических желез внутренней секреции.

Передняя доля гипофиза — это важнейший орган регуляции основных функций организма. Здесь вырабатываются шесть тропных гормонов, регулирующих секреторную активность периферических эндокринных желез — тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон, лактотропный гормон (пролактин) и два гонадотропных гормона, регулирующих функции периферических половых желез -фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ). ТТГ контролирует функционирование ЩЖ, адренокортикотропный гормон регулирует работу коркового вещества надпочечников, соматотропный гормон опосредованно (через соматомедины или инсулиноподобные факторы роста) контролирует процессы роста и развития костной системы, хрящей и мышц. Гипофиз тесно связан с гипоталамусом, вместе с которым является связующим звеном между мозгом, периферической нервной системой и системой кровообращения (рис. 1.1) [10].

1.2.1. Гниоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось. Общие закономерности

ТРГ, секретируемый гипоталамусом, проходит в аденогипофиз через портальную систему гипофиза, где он активирует клетки - тиротрофы, ответственные за выработку ТТГ. Секреция ТТГ тормозится с помощью ТРГ по механизму обратной связи, а также под действием других гормонов (в том числе соматостатина и дофамина) и цитокинов, в том числе интерлейкина-1 (3, интерлейкина-6 и фактора-а некроза опухолей [11].

Действие ТТГ на ткани ЩЖ происходит вследствие активации рецепторов ТТГ, расположенных на поверхности клеток ЩЖ - тироцитов. Рецепторы ТТГ являются трансмембранными рецепторами, семь раз пронизывающими плазматическую мембрану [12]. Через посредство гетеротримерных С5- и Оч-белков они функционально сопряжены с ферментами, генераторами вторичных посредников — аденилатциклазой (АЦ), катализирующей образование цАМФ, и фосфолипазой С, которая ответственна за синтез 1,4,5-трифосфоинозитола и диацилглицерина, повышающих концентрацию внутриклеточного кальция [13]. Хотя основной путь передачи генерируемого ТТГ сигнала реализуется через

АЦСС с участием С5-белков [14], передача сигнала через выбелки к фосфолипазе С также играет важную роль в процессах роста ЩЖ и синтеза тиреоидных гормонов [15, 16] (рис. 1.2).

> NN

Внеклеточные домены

Внутриклеточные домены )

Gq.6er.OK

Клеточная мембрана

, а ^ Св-бегкж

^ N \

ГДФ ГГФ ГДФ

- ттг

Фосфопипаза С

Аденкпатцихлаза

ФИФ2 \ X

| ДАГ ИФЗ

АТФ

цАМФ

ПКС

X

Стимуляция синтеза и высвобождения тирео»аднь« гормонов

ПКА

Рис. 1.2. Передача сигнала через рецептор ТТГ. ГТФ

гуанозинтрифосфат, ГДФ - гуанозиндифосфат, ФИФ2

фосфатидилинозитолдифосфат, ИФЗ - инозитолтрифосфат, ДАГ диацилглицерин, ПКС - протеинкиназа С, АТФ - аденозинтрифосфат, цАМФ циклический аденозинмонофосфат, ПКА - протеинкиназа А

Клетки ЩЖ вырабатывают весь пул тироксина (Т4) и 20 % трийодтиронина (Тз). Остальные 80 % Тз образуются вследствие конверсии Т4 в Тз, осуществляемой с помощью дейодиназ в ЦНС и периферических тканях. Т4 и Т3 транспортируются в кровь в связанном с белками состоянии. Тиреоидные гормоны, не связанные с белками-переносчиками представляют собой лишь незначительную часть общего пула тиреоидных гормонов, циркулирующих в крови (0.03 % для Т4; 0.3 % для Т3). Свободный Т3 проникает через плазматическую и ядерную мембраны клеток и специфически взаимодействует с локализованным в ядре Т3-рецептором, функционирующим как транскрипционный фактор. Это взаимодействие приводит к изменению экспрессии генов, кодирующих белки, ответственные за ростовые и метаболические процессы, находящиеся под контролем гормонов ЩЖ. Циркулирующие в крови Т4 и Тз по механизму обратной связи влияют на способность гипофиза и гипоталамуса контролировать синтез и секрецию ТРГ и ТТГ, что позволяет поддерживать уровень тиреоидных гормонов в крови в пределах нормы (рис. 1.3) [17].

Гипоталамус

Основной обмен: -усиление основного обмена -увеличение аппетита -активация расхода калорий

Углеводный, белковый, липидиый обмен:

-активация катаболизма глюкозы -стимуляция синтеза белка -активация липолнза увеличение зкскреции холестерина с желчью

Сердце:

-обеспечение нормальной сократительной функции -увеличение числа сердечных сокращений

Нервная система: -стимуляция нормального развития нейронов у плода и ребенка

-обеспечение созревания головного .мозга и формирования интеллекта -обеспечение адекватной функции нейронов у взрослых -усиление эффектов симпатической нервной системы Скелетно-мышечная система: -регулирования созревания и формированная скелета, активности процесса роста -регулирование нормального созревания и функции мыши

Репродуктивная функция: -участие в регуляции репродуктивной функциин лактации

Рис.1.3. ГГТ ось и ее основные функции

1.2.2. ГГТ ось при сахарном диабете

Заболевания ЩЖ, так же как и СД, являются наиболее распространенными эндокринными заболеваниями. Как показали исследования последних лет, между заболеваниями ЩЖ и СД существует тесная взаимосвязь. Еще в 1980-е годы появились первые данные о том, что у пациентов с СД1 значительно чаще встречается субклинический гипотиреоз с повышенным уровнем ТТГ и нормальным содержанием тиреоидных гормонов [18]. В дальнейшем было показано, что среди дисфункций ЩЖ, ассоциированных с СД1, на первом месте стоит аутоиммунный тиреодит (20-30 %), на втором -субклинический гипотиреоз (5-8.6 %) и клинический гипотиреоз (5.7 %), для

которых характерны повышенный уровень ТТГ, на фоне сниженного или нормального уровня свободного Т4, в то время как гипертиреоз встречается не так часто (1 %) [19]. Другие авторы отмечали клинический и субклинический гипотиреоз у 38 % больных СД1, основной причиной возникновения которого является аутоиммунный тиреоидит [8]. У пациентов с СД2 встречаемость заболеваний ЩЖ также достоверно выше, чем в остальной популяции, но различия в этом случае не столь значительны, как при СД1 [20, 21].

В основе высокой встречаемости заболеваний ЩЖ у пациентов с СД1 и СД2 лежат многие факторы, в том числе генетические. Так некоторые генные мутации, которые ассоциированы с развитием СД, с высокой частотой выявляются и у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом [22-25]. Установлено, что СД и заболевания ЩЖ влияют друг друга. С одной стороны, гормоны ЩЖ регулируют метаболизм углеводов и функции поджелудочной железы, и с другой стороны, гипергликемия и нарушения инсулиновой сигнализации влияют на функции ЩЖ и всей ГГТ оси [26, 27].

Тиреоидные гормоны влияют на метаболизм глюкозы посредством нескольких механизмов. Имеются данные о том, что гипертиреоз приводит к усилению гипергликемии [28]. При гипертиреозе время полураспада инсулина уменьшается вследствие увеличения скорости его деградации и возрастания содержания биологически неактивных прекурсоров инсулина [29, 30]. При болезни Грейвса (диффузный токсический зоб), для которой характерен повышенный уровень тиреоидных гормонов, наблюдали увеличенные уровни проинсулина в ответ на прием пищи [31]. Кроме того, нелеченный гипертиреоз связан с уменьшением соотношения С-пептид/проинсулин, что, по-видимому, вызвано нарушениями синтеза инсулина [32]. Другим механизмом, связывающим гипертиреоз и гипергликемию, является увеличение поглощения кишечником глюкозы, вызванное избыточным содержанием тиреоидных гормонов [33, 34]. При гипертиреозе увеличивается эндогенная продукция глюкозы. Тиреоидные гормоны вызывают повышение экспрессии и содержания ОЬиТ2 на поверхности мембран гепатоцитов, что приводит к изменению

транспорта глюкозы и вносит вклад в нарушение углеводного метаболизма [35, 36]. При гипертиреозе наблюдается усиление липолиза, что ведет к увеличению продукции свободных жирных кислот, которые стимулируют глюконеогенез в печени. Этот процесс также можно объяснить усилением липолиза, вызванного стимуляцией катехоламинами, уровень которых возрастает при повышении концентрации тиреоидных гормонов [37]. Более того, неокислительный путь утилизации глюкозы связан с гиперпродукцией лактата, который затем поступает в цикл Кори и усиливает глюконеогенез в печени. Увеличение уровней гормона роста, глюкагона и катехоламинов в условиях гипертиреоза вносит вклад в ослабление толерантности к глюкозе (рис. 1.4) [38-40]. Установлено, что у больных СД с гипертиреозом наблюдается ухудшение гликемического контроля, причем тиреотоксикоз ускорял развитие кетоацидоза.

А.

Гнпертнреоз

Гипотерноз

£ едл яняь

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богуш, Ирина Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hemmings, S. J. Neonatal STZ model of type II diabetes mellitus in the Fischer 344 rat: characteristics and assessment of the status of the hepatic adrenergic receptors / S. J. Hemmings, D. Spafford // International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2000. - Vol. 32, Issue 8. - P. 905-919.

2. Intranasal insulin affects adenylyl cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes / A. O. Shpakov [et al.] // Central European Journal of Biology - 2012. -Vol. 7.-P. 33-47.

3. Intranasal treatment of central nervous system dysfunction in humans / C. D. Chapman [et al.] // Pharmaceutical Research. - 2013. - Vol. 30, Issue 10. - P. 2475-2484.

4. Sowers, J. R. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update / J. R. Sowers, M. Epstein, E. D. Frohlich // Hypertension. - 2001. -Vol. 37 - P. 1053-1059.

5. Badal, S. S. New insights into molecular mechanisms of diabetic kidney disease / S. S. Badal, F. R. Danesh // American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. - 2014. - Vol. 63, Issue 2, Suppl. 2. -P. S63-S83.

6. Диабетическая нейропатия. Эпидемиологические и клинические аспекты / Г. Р. Галстян [и др.] // Сахарный диабет. - 2000. - № 1. - С. 19-21.

7. Роживанов, Р. В. Состояние мужской репродуктивной функции при сахарном диабете / Р. В. Роживанов, Н. С. Парфенова, Д. Г. Курбатов // Сахарный диабет. - 2009. - № 4. - С. 21-22.

8. Hage, М. Thyroid disorders and diabetes mellitus [Электронный ресурс] / M. Hage, М. S. Zantout, S. Т. Azar // Journal of Thyroid Research. - 2011. - Vol. 2011. Режим доступа: http://www.hindawi.com/ioumals/jtr/2011/439463, свободный. - Загл. с экрана.

9. Bouret, S. G. Organizational actions of metabolic hormones / S. G. Bouret // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2013. - Vol. 34, Issue 1. - P. 18-26.

10.Балаболкин, M. И. Эндокринология / M. И. Балаболкин. - M.: Универсум наблишинг, 1998. - 416 с.

1 l.Nussey, S. Endocrinology: An Integrated Approach / S. Nussey, S. Whitehead -Oxford: BIOS Scientific Publishers, 2001. - 358 p.

12.Шпаков, А. О. Структурно-функциональная организация рецепторов полипептидных гормонов, содержащих LRU-повторы, и их взаимодействие с гетеротримерными G-белками / А. О. Шпаков // Цитология. - 2009. - Т. 51, № 8. - С. 637-649.

13.Ткачук, В. А. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников / В. А. Ткачук, А. Э. Авакян // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова.-2003.-Т. 89, № 12. - С. 1478-1490.

H.Vassart, G. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth / G. Vassart, J. E. Dumont // Endocrine Reviews. - 1992. - Vol. 13, Issue 3.-P. 596-611.

15.A familial thyrotropin (TSH) receptor mutation provides in vivo evidence that the inositol phosphates/Ca2+ cascade mediates TSH action on thyroid hormone synthesis / H. Grasberger [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007. - Vol. 92, Issue 7. - P.2816-2820.

16.Thyrocyte-specific Gq/Gll deficiency impairs thyroid function and prevents goiter development / J. Kero [et al.] // The Journal for Clinical Investigation. -2007. - Vol. 117, Issue 9. - P. 2399-2407.

17.Brent, G. A. Mechanisms of thyroid hormone action / G. A. Brent // The Journal of clinical investigation. - 2012. - Vol. 122, Issue 9. - P.3035-3043.

18.Prevalence of subclinical thyroid failure in insulin-dependent diabetes / R. S. Gray [et al.] 11 The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1980. -Vol. 50, Issue 6.-P. 1034-1037.

19.Kadiyala, R. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies / R. Kadiyala, R. Peter, О. E. Okosieme // International Journal of Clinical Practice. - 2010. - Vol. 64, Issue 8. - P. 1130-1139.

20.Шпаков, А. О. Заболевания щитовидной железы у больных сахарным диабетом / А. О. Шпаков, П. А. Карпова, М. Ф. Баллюзек // Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. - 2013. -№ 6. - С. 34-41.

21.Diez, J. J. An analysis of the relative risk for hypothyroidism in patients with Type 2 diabetes / J. J. Diez, P. Iglesias // Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. - 2012. - Vol. 29, Issue 12.-P. 1510-1514.

22. Duntas, L. H. The Interface between thyroid and diabetes mellitus / L. H. Duntas, J. Orgiazzi, G. Brabant // Clinical endocrinology. - 2011. - Vol. 75, Issue l.-P. 1-9.

23.Potenza, M. Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism / M. Potenza, M. A.Via, R. T. Yanagisawa // Endocrine Practice. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 254-262.

24.Bhattacharyya, A. Diabetic ketoacidosis precipitated by thyrotoxicosis / A. Bhattacharyya, P. G. Wiles // Postgraduate medical journal. - 1999. - Vol. 75, Issue 883.-P. 291-292.

25.Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality / Т. H. Collet [et al.] // Archives of internal medicine. - 2012. - Vol. 172, № 10. -P. 799-809.

26.Wang С. The Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus and Related Thyroid Diseases [Электронный ресурс] / С. Wang // J Diabetes Res. - 2013. - Vol. 2013. Режим доступа: http://www.hindawi.coin/journals/idr/2013/390534, свободный. - Загл. с экрана.

27.Brenta, G. Diabetes and thyroid disorders /G. Brenta // British Journal of Diabetes and Vascular Disease. - 2010. - Vol. 10, № 4. - P. 195-208.

28.Long-term observations of glucose tolerance in thyrotoxic patients / H. R. Maxon [et al.] // Archives of internal medicine. - 1975. - Vol. 135, № 11. - P. 1477-1480.

29.Lack of control by glucose of ultradian insulin secretory oscillations in impaired glucose tolerance and in non-insulin-dependent diabetes mellitus / N. M. O'Meara [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1993. - Vol. 92, Issue l.-P. 262-271.

30.Effect of thyroid hormone excess on action, secretion, and metabolism of insulin in humans / G. Dimitriadis [et al.] // The American journal of physiology. - 1985. - Vol. 248, № 5. - P. 593-601.

31.Beta-cell function and glucose and lipid oxidation in Graves' disease / K. Bech [et al.] // Clinical endocrinology. - 1996. - Vol. 44, № 1. - P. 59-66.

32.The effect of thyroid disease on proinsulin and C-peptide levels / S. F. Beer [et al.] // Clinical endocrinology. - 1989. - Vol. 30, № 4. - P. 379-383.

33.Levin, R. J. The effect of the thyroid gland on intestinal absorption of hexoses / R. J. Levin, D. H. Smyth // The Journal of physiology. - 1963. - Vol. 169. - P. 755-769.

34.Matty, A. J. Effect of thyroxine on the isolated rat intestine / A. J. Matty, B. Seshadri // Gut. - 1965. - Vol. 6. - P. 200-202.

35.Kemp, H. F. Glucose transport correlates with GLUT2 abundance in rat liver during altered thyroid status / H. F. Kemp, H. S. Hundal, P. M. Taylor // Molecular and cellular endocrinology - 1997. - Vol. 128, Issues 1-2. - P. 97102.

36.Glucose transporter 2 concentrations in hyper- and hypothyroid rat livers / T. Mokuno [et al.] // The Journal of endocrinology - 1999. - Vol. 160. - P. 285289.

37.Vaughan, M. An in vitro effect of triiodothyronine on rat adipose tissue / M. Vaughan // The Journal of clinical investigation. - 1967. - Vol. 46, Issue 9. - P. 1482-1491.

38.Thyroid hormone modulation of the hypothalamic growth hormone (GH)-releasing factor-pituitary GH axis in the rat / N. Miki [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1992. - Vol. 90, Issue 1. - P. 113-120.

39.Early changes in plasma glucagon and growth hormone response to oral glucose in experimental hyperthyroidism / F. Tosi [et al.] // Metabolism. - 1996. - Vol. 45.-P. 1029-1033.

40.Sestoft, L. Responses of glucose and glucoregulatory hormones to exercise in thyrotoxic and myxoedematous patients before and after 3 months of treatment / L. Sestoft, N. J. Christensen, B. Saltin // Clinical science (London, England : 1979). - 1991. - Vol. 81. -P. 91-99.

41.0kajima, F. Metabolism of glucose in hyper- and hypo-thyroid rats in vivo. Minor role of endogenous insulin inthyroid-dependent changes in glucose turnover / F. Okajima, M. Ui // The Biochemical journal. - 1979. - Vol. 182. -P. 577-584.

42.Clinical presentation of thyroid dysfunction and Addison's disease in young adults with Type 1 diabetes / K.S. Leong [et al.] // Postgraduate medical journal - 1999. - Vol. 75, Issue 886. - P. 467-70.

43.Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism / G. Dimitriadis [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - Vol. 91, Issue 12.-P. 4930-4937.

44.Hypothyroidism in rats decreases peripheral glucose utilisation, a defect partially corrected by central leptin infusion / P. Cettour-Rose [et al.] // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, Issue 4. - P. 624-633.

45.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism / E. Maratou [et al.] // European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. - 2009. - Vol. 160. - P 785-790.

46.Response of glucose disposal to hyperinsulinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism / C. Rochon [et al.] // Clinical science (London, England : 1979). - 2003. - Vol. 104. - P 7-15.

47.The effects of insulin on transport and metabolism of glucose in skeletal muscle from hyperthyroid and hypothyroid rats / G. Dimitriadis [et al.] // European journal of clinical investigation. - 1997. - Vol. 27. -P 475-483.

48.Singer, A. J. Simple renal cysts causing loss of kidney function and hypertension / A. J. Singer, S. K. Lee // Urology. - 2001. - Vol. 57, Issue 2. - P. 363-364.

49.Correlation between severity of thyroid dysfunction and renal function / J.G. den Hollander [et al.] // Clinical endocrinology. - 2005. - Vol. 62, Issue 4. - P. 423-427.

50.Association between subclinical hypothyroidism and proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients: a case-control study / G. R. Yang [et al.] // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2010. - Vol. 222, № 4. - P. 303-310.

51Jolin, T. Thyroid iodine metabolism in streptozotocin diabetic rats / T. Jolin, C. Gonzales, M. Gonzales // Acta endocrinologica. - 1978. - Vol. 88. - P 506-515.

52.Chopra, I. J. Alterations in hepatic monodeiodination of iodothyronines in the diabetic rats / I. J. Chopra, W. Wiersinga, H. Frank // Life Sciences. - 1981. -V. 28.-P. 1765-1776.

53.Mitsuma, T. Effects of streptozotocin-induced diabetes mellitus on hypothalamic-pituitary thyroid axis in rats / T. Mitsuma, T. Nogimori // Endocrinologia japonica. - 1982. - Vol. 29, № 6. - P. 695-700.

54.Gonzales, C. Effect of streptozotocin diabetes on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in the rat / C. Gonzales, E. Montoya, T. Jolin // Endocrinology. -1980.-Vol. 107, Issue 6.-P. 2099-2103.

55.Thyroid and pituitary secretory disorders in streptozotocin-induced rats are associated with severe structural changes of these glands / G. E. Bestetti [et al.] // Virchows Archiv. B, Cell pathology including molecular pathology. - 1987. -Vol. 53.-P. 69-78.

56.Alterations in hypothalamic pituitary-thyroid regulation produced by diabetes mellitus / J. F. Wilber [et al.] // Life sciences. - 1981. - Vol. 28. - P. 17571763.

57.Functional and morphological aspects of impaired TRH release by medial basal hypothalamus of STZ-induced diabetic rats / G. E. Bestetti [et al.] // Diabetes. -1989.-Vol. 38, № 11.-P. 1351-1356.

58.Hypothalamo-hypophysial-thyroid axis in streptozotocin-induced diabetes / J. M. M. Rondeel [et al.] // Endocrinology. - 1992. - Vol. 130, Issue 1. - P. 216220.

59.Bestetti, G. E. Hypothalamic lesions in rats with long-term streptozotocin-induced diabetes mellitus / G. E. Bestetti, G. L. Rossi // Acta neuropathologica. - 1980.-Vol. 52.-P. 119-127.

60.Hefco, E. Effect of hypothalamic deafferentation on the secretion of thyrotropin during thyroid blockade and exposure to cold in the rat / E. Hefco, L. Krulich, J. E. Aschenbrenner//Endocrinology. - 1975. - Vol. 97, Issue 5. -P 1185-1195.

61 .Neurotransmitter control of hypothalamic-pituitary-thyroid function in rats / J. E. Morley [et al.] // European journal of pharmacology. - 1981. - Vol. 70. - P. 263-271.

62.Reverse hemolytic plaque assay study of luteinizing and follicle-stimulating hormone and thyrotropin secretion in diabetic rat pituitary glands / G. L. Rossi [et al.] // Diabetes. - 1989. -Vol. 38. -P. 1301-1306.

63.Chamras, H. Effect of diabetes mellitus on thyrotropin release from isolated rat thyrotrophs / H. Chamras, J. M. Hershman // The American journal of the medical sciences. - 1990. - Vol. 300. - P. 16-21.

64.0rtiz-Caro, J. Diurnal variations of plasma growth hormone, thyrotropin, thyroxine, and triiodothyronine in streptoLotocin-diabetic and food-restricted rats / J. Ortiz-Caro, C. Gonzalez, T. Jolin // Endocrinology. - 1984. - Vol. 115, Issue 6. - P. 2227-2232.

65.Impaired 3,5,3'-triiodothyronine (T3) production in diabetic patients / C. S. Pittman [et al.] // Metabolism. - 1979. - Vol. 28, Issue 4. - P. 333-338.

66.Balsam, A. The influence of fasting, diabetes and several pharmacological agents on the pathways of thyroxine metabolism in rat liver / A. Balsam, S. H. Inbar, F. C. Sexton // The Journal of clinical investigation. - 1978. - Vol. 62, Issue 2. -P. 415-424.

67.Decreased thyroidal response to thyrotropin in diabetic mice / N. Bagchi [et al.] // Endocrinology. - 1981. - Vol. 109, Issue 5. - P. 1428-1432.

68.Steger, R. W. The effect of diabetes mellitus on endocrine and reproductive function / R. W. Steger, M. B. Rabe // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N.Y.). - 1997. -Vol. 214. -P. 1-11.

69.Boado, R. Effects of diabetes, beta hydroxybutyric acid and metabolic on pituitary-thyroid axis in the rat / R. Boado, O. Colombo, A. A. Zavinovich // Journal of endocrinological investigation. - 1985. - Vol. 8. - P. 107-111.

70.Thyroid hormone effects on whole-body energy homeostasis and tissue-specific fatty acid uptake in vivo / L. P. Klieverik [et al.] // Endocrinology. - 2009. -Vol. 150, Issue 12. - P. 5639-5648.

71.Luo, L. G.Thyrotropin releasing hormone (TRH) may preserve pancreatic islet cell function: potential role in the treatment of diabetes mellitus / L. G. Luo, I. Jackson // Acta bio-medica : Atenei Parmensis. - 2007. - Vol. 78, Suppl. 1. - P. 216-221.

72.Gaunay, G. Reproductive sequelae of diabetes in male patients / G. Gaunay, H. M. Nagler, D. S. Stember // Endocrinology and metabolism clinics of North America. - 2013. - Vol. 42, Issue 4. - P. 899-914.

73.Dinulovic, D. Diabetes mellitus/male infertility / D. Dinulovic, G. Radonjic // Archives of andrology. - 1990. - Vol. 25. - P. 277-293.

74.Neurogenic ejaculatory disorders: focus on current and future treatments / R. S. Calabro [et al.] // Recent patents on CNS drug discovery. - 2011. - Vol. 6, Issue 3.-P. 205-221.

75.Autocrine regulation of insulin secretion in human ejaculated spermatozoa / S. Aquila [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, № 2. - P 552-557.

76.Insulin-dependent diabetes in men is associated with hypothalamo-pituitary derangement and with impairment in semen quality / B. Baccetti [et al.] // Human reproduction. - 2002. - Vol 17, Issue 10. - P. 2673-2677.

77.Poorly controlled type I diabetes mellitus in young men selectively suppresses luteinizing hormone secretory burst mass / J. C. Lopez-Alvarenga [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2002. - Vol. 87, Issue 12. -P. 5507-5515.

78.Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction // J. C. Bruning [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 289, № 5487. - P. 2122-2125.

79.Low testosterone and high C-reactive protein concentrations predict low hematocrit in type 2 diabetes / V. Bhatia [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 10.-P. 2289-2294.

80.Testosterone concentration in young patients with diabetes / A. Chandel [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, № 10. - P. 2013-2017.

81.Steroids in adult men with type 1 diabetes / E. W. Van Dam [et al.] // Diabetes Care. -2003. - Vol. 26, № 6. - P. 1812-1818.

82.Erectile dysfunction and lower androgenicity in type 1 diabetic patients / O. Alexopoulou [et al.] // Diabetes & metabolism. - 2001. - Vol. 27, № 3. - P. 329-336.

83.Hypogonadotrophic hypogonadism in type 2 diabetes, obesity and the metabolic syndrome / P. Dandona [et al.] // Current molecular medicine. - 2008. - Vol. 8, Issue 8.-P. 816-828.

84.Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity / D. Kapoor [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, № 4. - P. 911-917.

85.Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study / H. A. Feldman [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism.. -2002. - Vol. 87, Issue 2. - P. 589-598.

86.Betancourt-Albrecht, M. Hypogonadism and diabetes / M. Betancourt-Albrecht, G. R. Cunningham // International journal of impotence research. - 2003. - Vol. 15, Suppl. 4.-P. S14-S20.

87.Ding, E. L. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / E. L. Ding, Y. Song, V. S. Malik, S. Liu//JAMA.-2006.-Vol. 295, № 11.-P. 1288-1299.

88.Sex hormone-binding globulin and insulin-like growth factor-binding protein-1 as indicators of metabolic syndrome, cardiovascular risk, and mortality in elderly men / T. Kalme [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2005. - Vol. 90, Issue 3. - P. 1550-1556.

89.Relationship between testosterone levels, insulin sensitivity, and mitochondrial function in men / N. Pitteloud [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, № 7. -P.1636-1642.

90.Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin / S. R. Plymate [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 1988. - Vol. 67, Issue 3. - P. 460464.

91.Streptozotocin-induced deficits in sex behavior and neuroendocrine function in male rats / R. W. Steger [et al.] // Endocrinology. - 1989. - Vol 124, Issue 4. -P 1737-1743.

92.Hypothalamic-hypophyseal-gonadal axis in the streptozotocin-induced diabetic male rat / J. C. Calvo [et al.] // Journal of steroid biochemistry. - 1984. - Vol. 20, Issue 3.-P. 769-772.

93.Influence of diabetes on the gonadotropin response to the negative feedback effect of testosterone and hypothalamic neurotransmitter turnover in adult male rats / V. Chandrashekar [et al.] // Neuroendocrinology. - 1991. - Vol. 54, № 1. -P. 30-35.

94.Шпаков, А. О. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при сахарном диабете / А. О. Шпаков // Проблемы эндокринологии. - 2010. - Т. 56, № 5. - С. 23-29.

95.Steger, R. W. Testosterone replacement fails to reverse the adverse effects of streptozotocin-induced diabetes on sexual behavior in the male rat / R. W. Steger // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 1990. - Vol. 35, Issue 3. - P. 577-582.

96.Hails, R. Diabetes disrupts copulatory behavior and neuroendocrine responses of male rats to female conspecifics / R. Hails, C. Fadden, R. W. Steger // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 1993. - Vol. 44, Issue 4. - P. 837-842.

97.Johnson, L. M. A reproductive endocrine profile in the diabetes (db) mutant mouse / L. M. Johnson, R. L. Sidman // Biology of reproduction. - 1979. - Vol. 20, №3.-P. 552-559.

98.King, T. S. Reduced aminergic synthesis in the hypothalamus of the infertile, genetically diabetic (C57BL/KsJ-db/db) male mouse / T. S. King, D. H. Rohrbach // Experimental brain research. - 1990. - Vol. 81, № 3. - P. 619-625.

99.Hormonal regulation of testicular human chorionic gonadotropin binding and steroidogenesis in adult mice with different forms of hereditary diabetes and obesity / A. G. Amador [et al.] // Hormone research.. - 1986. - Vol. 23, № 4. -P. 215.

100. Edmonds, E. S. Reproductive system of the obese male Zucker rat. Reproductive capacity, artificial insemination and plasma testosterone levels / E. S. Edmonds, S. K. Dallie, B. Withyachumnarnkul // Biology of reproduction. - 1982. - Vol. 27, № 4. - P. 891-897.

101. The characterization of high-fat diet and multiple low-dose streptozotocin induced type 2 diabetes rat model [Электронный ресурс] / M. Zhang [et al.] // Exp. Diabetes Res. - 2008. - Vol. 2008. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/iournals/idr/2008/704045, свободный. - Загл. с экрана.

102. Pulsatile LH secretion in streptozotocin-induced diabetes in the rat / Q. Dong [et al.] // The Journal of endocrinology. - 1991. - Vol. 131, № 1. - P. 4955.

103. Hypoglycemia, but not insulin, acutely decreases LH and T secretion in men / K. M. Oltmanns [ et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. -2001.- Vol. 86, Issue 10. - P. 4913-4919.

104. Bain, P. A. The effect of luteinizing hormone releasing hormone on the copulatory behavior of hyperprolactinemic male rats / P. A. Bain, P. Shrenker, A. Bartke // Hormones and behavior. - 1987. - Vol. 21, Issue 4. - P. 430-439.

105. Шпаков, А. О. Пептидергические сигнальные системы мозга при сахарном диабете / А. О. Шпаков, К. В. Деркач // Цитология. - 2012. - Т. 54, № 10.-С. 733-741.

106. Kolta, M. G. Role of S-hydroxytryptamine in the regulation of brain peptides in normal and diabetic rats / M. G. Kolta, K. F. Soliman, В. В. Williams // Hormone research. - 1986. - Vol. 23, № 2. - P. 112-121.

107. Sahu, A. An opioid-neuropeptide-Y transmission line to luteinizing hormone (LH)-releasing hormone neurons: a role in the induction of LH surge / A. Sahu, W. R. Crowley, S. P. Kalra // Endocrinology. - 1990. - Vol. 126, Issue 2.-P. 876-883.

108. Bradshaw, W. G. Dissociation of the effects of gonadal steroids on brain serotonin metabolism and sexual behavior in the male rat / W. G. Bradshaw, M. S. lrskine, M. J. Baum // Neuroendocrinology. - 1982. - Vol. 34, № 1. - P. 3845.

109. Komaki, K. Gonadal hormones and gonadal function in type 2 diabetes model OLETF (Otsuka Long Evans Tokushima Fatty) rats / K. Komaki, Y. Ohno, N. Aoki // Endocrine journal. - 2005. - Vol. 52, № 3. - P. 345-51.

110. Male hypogonadism induced by high fat diet and low dose streptozotocin is mediated by activated endoplasmic reticulum stress and IkB[3 and attenuated by argirein and valsartan / G. L. Liu [et al.] // European journal of pharmacology.-2013.-Vol. 713, Issues 1-3.-P. 78-88.

111. Dhuria, S. V. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations / S. V. Dhuria, L. R. Hanson, W; H. 2nd Frey // Journal of pharmaceutical sciences. - 2010. - Vol. 99, Issue 4. -P. 1654-1673.

112. Lochhead, J. J. Intranasal delivery of biologies to the central nervous system / J. J. Lochhead, R. G. Thorne // Advanced drug delivery reviews. -2012. - Vol. 64, Issue 7. - P. 614-628.

113. Intranasal insulin improves memory in humans / C. Benedict [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2004. - Vol. 29, Issue 10. - P. 1326-1334.

114. Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults: modulation by APOE genotype / M. A. Reger [et al.] // Neurobiology of aging. - 2006. - Vol. 27, Issue 3. - P. 451-458.

115. Шпаков, А. О. Сигнальные системы мозга, регулируемые инсулином, ИФР-1 и лептином, в условиях предиабета и сахарного диабета 2-го типа / А. О. Шпаков // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 11. - С. 789-799.

116. Non-insulin-dependent diabetes in obesity (type IIB): study of insulin secretion, insulin receptors and response to low-calorie diet / J. Havrankova [et al.] // L'union médicale du Canada. - 1987. Vol. 116, № 6. - P. 337-341.

117. Идентификация нарушений в гормоночувствительной АЦ-системе в тканях крыс с диабетом 1-го и 2-го типов с использованием функциональных зондов и синтетических наноразмерных пептидов / А. О. Шпаков [и др.] // Технологии живых систем. - 2007. — Т. 4, № 5-6. — С. 96108.

118. Hashim, S. G protein-linked cell signaling and cardiovascular functions in diabetes/hyperglycemia / S. Hashim, Y. Li, M. B. Anand-Srivastava // Cell biochemistry and biophysics. - 2006. - Vol. 44, № 1. - P. 51-64.

119. Перцева, M. H. Новый концептуальный подход для поиска молекулярных причин сахарного диабета, основанный на изучении функционирования гормональных сигнальных систем / M. Н. Перцева, JI. А. Кузнецова, А. О. Шпаков // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2013. - Т. 49, № 5. - С. 313-322.

120. Zalewska, M. G protein-coupled receptors: abnormalities in signal transmission, disease states and pharmacotherapy / M. Zalewska, M. Siara, W. Sajewicz // Acta poloniae pharmaceutica. - 2014. - Vol. 71, № 2. - P. 229-43.

121. Шпаков, А. О. Структурно-функциональная характеристика [3- и y-субъединиц G-белков и молекулярные механизмы их сопряжения с другими компонентами систем сигнальной трансдукции/ А. О. Шпаков, М. Н. Перцева // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 1997. - № 6. - С. 669-688.

122. Sunahara, R. К. Isoforms of mammalian adenylyl cyclase: multiplicities of signaling /R. K. Sunahara, R. Taussig // Molecular interventions. - 2002. -Vol. 2, Issue 3.-P. 168-184.

123. G-protein signaling: back to the future / C. R. McCudden [et al.] // Cellular and molecular life sciences : CMLS. -2005. - Vol. 62, Issue 5. - P. 551-577.

124. Billington, С. K. Novel cAMP signalling paradigms: therapeutic implications for airway disease / С. K. Billington, I. P. Hall // British journal of pharmacology. -2012. - Vol. 166, Issue 2. - P. 401-410.

125. Davey, J. G-protein-coupled receptors: new approaches to maximise the impact of GPCRS in drug discovery / J. Davey // Expert opinion on therapeutic targets. -2004. - Vol. 8, № 2. - P. 165-170.

126. Chidiac, P. Rethinking receptor-G protein-effector interactions / P. Chidiac // Biochemical pharmacology. - 1998. - Vol. 55, Issue 5. - P. 549-556.

127. Hamm, H. E. The many faces of G protein signaling / H. E. Hamm // The Journal of biological chemistry. - 1998. - Vol. 273, № 2. - P. 669-672.

128. Крутецкая, 3. И. Структурно-функциональная организация сигнальных систем в клетках / 3. И. Крутецкая, О. Е. Лебедев // Цитология . - 2000. - Т. 42, № 9. - С. 844-874.

129. Wettschureck, N. Mammalian G proteins and their cell type specific functions / N. Wettschureck, S. Offermanns // Physiological reviews. - 2005. -Vol. 85, №4.-P. 1159-1204.

130. Sequence of interactions in receptor-G protein coupling / R. Herrmann [et al.] // The Journal of biological chemistiy. - 2004. - Vol. 279, № 23. - P. 24283-24290.

131. Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration / R. G. Thorne [et al.] //Neuroscience. - 2004. - Vol. 127, Issue 2. - P. 481-496.

✓ ) <

132. Blondel, О. Relation of insulin deficiency to impaired insulin action in NIDDM adult rats given streptozocin as neonates / O. Blondel, D. Bailbe, B. Portha // Diabetes. - 1989. - Vol. 38, № 5. - P. 610-617.

133. Shpakov, A. O. The sensitivity of the adenylyl cyclase system in rat thyroidal and extrathyroidal tissues to peptides corresponding to the third intracellular loop of thyroid-stimulating hormone receptor / A. O. Shpakov, E. A. Shpakova, К. V. Derkach // Current Topics in Peptide & Protein Research. -2012.-Vol. 13.-P. 61-73.

134. Биологическая активность in vitro и in vivo пептидов, соответствующих третьей цитоплазматической петле рецептора тиреотропина / Е. А. Шпакова [и др.] // Доклады Академии наук. - 2012. -Т. 443, № 1.-С. 123-126.

135. The influence of peptides corresponding to the third intracellular loop of luteinizing hormone receptor on basal and hormone-stimulated activity of the adenylyl cyclase signaling system / A. O. Shpakov [et al.] // Global Journal of Biochemistry. - 2011. - Vol. 2, Issue 1. - P. 59-73.

136. Protein measurement with Folin phenol reagent / О. H. Lowry [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 1951. - Vol. 193. -P. 265-275.

137. The peptides mimicking the third intracellular loop of 5-hydroxytryptamine receptors of the types IB and 6 selectively activate G proteins and receptor-specifically inhibit serotonin signaling via the adenylyl cyclase system / А. О Shpakov [et al.] // International Journal of Peptide Research and Therapeutics. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 95-105.

138. Panchenko, M. P. Purification and some properties of GTP-binding proteins from pig heart plasma membranes / M. P. Panchenko, S. I. Hoffenberg, V. A. Tkachuk VA.// Biomedica biochimica acta. - 1987. - Vol. 46, № 8-9. - P. 452-455.

139. Mclntire, W. E. The G protein beta subunit is a determinant in the coupling of Gs to the beta 1-adrenergic and A2a adenosine receptors / W. E. Mclntire, G. MacCleery, J. C. Garrison // The Journal of biological chemistry. -2001.-Vol. 276, № 19.-P. 15801-15809.

140. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998.-459 с.

141. Romanovsky, D. Pressure-induced pain: early sign of diabetes-associated impairment of insulin production in rats / D. Romanovsky, M. Dobretsov //. Neuroscience letters. - 2010. - Vol. 483, Issue 2. - P. 110-113.

142. Kleinau, G. Constitutive activities in the thyrotropin receptor: regulation and significance / G. Kleinau, H. Biebermann // Advances in pharmacology. -2014.-Vol. 70.-P. 81-119.

143. Fahrenkrug, J. Localisation of the neuropeptide PACAP and its receptors in the rat parathyroid and thyroid glands / J. Fahrenkrug, J. Hannibal // General and comparative endocrinology. - 2011. - Vol. 171, Issue 1. - P. 105-113.

144. Stimulatory action of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) on thyroid gland / W. Chen [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 1993. - Vol. 194, Issue 2. - P. 923-929.

145. Marshall, N. J. Studies on isoproterenol stimulation of adenyl cyclase in membrane preparations from the bovine thyroid / N. J. Marshall, S. von Borcke, P. G. Malan//Endocrinology. - 1975. - Vol. 96, Issue 6. - P. 1520-1524.

146. G-proteins and beta-adrenergic stimulation of adenylate cyclase activity in the diabetic rat prostate / M. J. Carmena [et al.] // The Prostate. - 1997. -Vol. 33, Issue 1. -P.46-54.

147. The effect of streptozotocin diabetes on the vasoactive intestinal peptide receptor/effector system in membranes from rat ventral prostate / M. J. Carmena [et al.] // Endocrinology. - 1992. -Vol. 131, Issue 4.-P. 1993-1998.

148. Analysis of vasoactive intestinal peptide receptors and the G protein regulation of adenylyl cyclase in seminal vesicle membranes from streptozotocin-diabetic rats / M. S. Rodriguez-Pena [et al.] // Cellular signalling. -1994.-Vol. 6, Issue 2.-P. 147-156.

149. Schroder-van der Elst, J. P. Effects of streptozotocin-induced diabetes and food restriction on quantities and source of T4 and T3 in rat tissues / J. P. van Schroder-van der Elst, D. van der Heide // Diabetes. - 1992. - Vol. 41, № 2. -P. 147-152.

150. Autoradiographic thyroid evaluation in short-term experimental diabetes mellitus / C. C. Nascimento-Saba [et al.] // Brazilian journal of medical and biological research. - 1998. - Vol. 31, № 2. - P. 299-302.

151. Saravanan, G. Antidiabetic effect of S-allylcysteine: effect on thyroid hormone and circulatory antioxidant system in experimental diabetic rats / G. Saravanan., P. Ponmurugan // Journal of diabetes and its complications. - 2012. - Vol. 26, Issue 4. - P. 280-285.

152. Thyroid function in children with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus / C. H. Lin [et al.] // Acta paediatrica Taiwanica. - 2003. - Vol. 44, № 3.-P. 145-149.

153. Bestetti, G. E. Secretory disorders in pituitary thyrotropes of streptozocin-diabetic male rats / G. E. Bestetti, P. Brandli, G. L. Rossi // Acta anatómica. -1994.-Vol. 149, №3.-P. 215-220.

154. Pastor, R. M. Peripheral metabolism and secretion rate of thyrotropin in streptozotocin-diabetic rats / R. M. Pastor, T. Jolin // Endocrinology. - 1983. -Vol. 112, Issue 4.-P. 1454-1459.

: i I

155. Pituitary neuromedin B content in experimental fasting and diabetes mellitus and correlation with thyrotropin secretion / T. M. Ortiga-Carvalho [et al.] // Metabolism: clinical and experimental. - 1997. - Vol. 46, Issue 2. - P. 149-153.

156. Influence of type II 5' deiodinase on TSH content in diabetic rats / C. Aláez [et al.] // Journal of physiology and biochemistry. - 2001. - Vol. 57, Issue 3.-P. 221-230.

157. Rodriguez, F. The role of somatostatin and/or dopamine in basal and TRH-stimulated TSH release in food-restricted rats / F. Rodriguez, T. Jolin // Acta endocrinologica. - 1991.-Vol. 125, Issue 2. - P. 186-191.

158. Moura, E. G. Insulin deficiency impairs thyroid peroxidase activity. A study in experimental diabetes mellitus / E. G. Moura, C. C. Pazos, D. Rosenthal // In: Frontiers in Endocrinology / ed. by G. Medeiros-Neto, E. Gaitan. - New York, 1986. - P. 627-630.

159. Liu, C. Morphological studies of the adrenal zona glomerulosa cells and the thyroid and pituitary glands in streptozocin-induced experimental diabetic rats / C. Liu, C. Shu // Zhonghua bing li xue za zhi Chinese journal of pathology. - 1996. - Vol. 25, № 6. - P. 358-360.

160. Thyroid hormone replacement and growth of children with subclinical hypothyroidism and diabetes / H. P.Chase [et al.] // Diabetic Medicine. - 1990. - Vol. 7, Issue 4. - P. 299-303.

161. Aranda, A. Receptors of thyroid hormones / A. Aranda, E. Alonso-Merino, A. Zambrano // Pediatric endocrinology reviews : PER. - 2013. - Vol. 11, № l.-P. 2-13.

162. Tata, J. R. The road to nuclear receptors of thyroid hormone/ J. R. Tata // Biochimica et biophysica acta. - 2013. - Vol. 1830, Issue 7. - P. 3860-3866.

163. Effect of streptozotocin-induced diabetes mellitus on type 1 deiodinase (Dl) in inherited Dl-deficient mice / S. Tabata [et al.] // Endocrine journal. -1999. - Vol. 46, № 4. - P. 497-504.

164. The PACAP-regulated gene selenoprotein T is highly induced in nervous, endocrine, and metabolic tissues during ontogenetic and regenerative processes / Y. Tanguy [et al.] // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152, Issue 11. - P. 43224335.

165. Thyroid Function In Type 2 Diabetes Mellitus and in Diabetic Nephropathy / S. Rai [et al.] // Journal of clinical and diagnostic research : JCDR. - 2013. - Vol. 7, Issue 8. - P. 1583-1585.

166. Celani, M. F. Prevalence of abnormal thyrotropin concentrations measured by a sensitive assay in patients with type 2 diabetes mellitus / M. F. Celani, M. E. Bonati, N. Stucci // Diabetes research. - 1994. - Vol. 27, № 1. -P. 15-25.

167. Ortiz-Caro, J. Diurnal variations of plasma growth hormone, thyrotropin, thyroxine, and triiodothyronine in streptozotocin-diabetic and food-restricted rats / J. Ortiz-Caro, C. Gonzalez, T. Jolin // Endocrinology. - 1984. - Vol. 115, Issue 6. - P. 2227-2232.

168. Thyroid hormones mediated effect of insulin on alloxan diabetic rat atria / C. Karasu [et al.] // General pharmacology. - 1990. - Vol. 21, Issue 5. - P. 735740.

169. Katovich, M. J. Effect of insulin on the altered thyroid function and adrenergic responsiveness in the diabetic rat / M. J. Katovich, K. S. Marks, C. A. Sninsky // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 1993. — Vol. 71, Issue 8.-P. 568-575.

170. Diabetes mellitus increases reactive oxygen species production in the thyroid of male rats / M. C. Santos [et al.] // Endocrinology. - 2013. -Vol.154, Issue 3.-P. 1361-1372.

171. Possible role of corticosterone in the down-regulation of the hypothalamo-hypophysial-thyroid axis in streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats / G. A. van Haasteren [et al.] // The Journal of endocrinology. -1997. - Vol. 153, № 2. - P. 259-67.

172. McCarty, M. F. Central insulin may up-regulate thyroid activity by suppressing neuropeptide Y release in the paraventricular nucleus / M. F. McCarty // Medical hypotheses. -1995. -Vol. 45, Issue 2. - P. 193-199.

173. Neuropeptide Y has a central inhibitory action on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis / C. Fekete [et al.] // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142, Issue 6.-P. 2606-2613.

174. Wang, J. Central insulin inhibits hypothalamic galanin and neuropeptide Y gene expression and peptide release in intact rats / J. Wang, K. L. Leibowitz // Brain research. - 1997. - Vol. 777, Issues 1-2. - P.231-6.

175. Nillni, E. A. Regulation of the hypothalamic thyrotropin releasing hormone (TRH) neuron by neuronal and peripheral inputs / E.A. Nillni // Frontiers in neuroendocrinology. -2010. - Vol. 31, Issue 2. -P. 134-156.

176. Effects of insulin on luteinizing hormone and prolactin secretion and calcium signaling in female rat pituitary cells / J. M. Weiss [et al.] // Archives of gynecology and obstetrics. - 2003. - Vol. 269, Issue 1. - P. 45-50.

177. A randomized, double-blind, controlled trial evaluating the effect of intranasal insulin on neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder / R. S. Mclntyre [et al.] // Bipolar disorders. - 2012. - Vol. 14, Issue 7. -P. 697-706.

178. Intranasal insulin as a treatment for Alzheimer's disease: a review of basic research and clinical evidence / J. Freiherr [et al.] // CNS Drugs. - 2013. - Vol. 27, Issue 7.-P. 505-514.

179. Enhancement of vasoreactivity and cognition by intranasal insulin in type 2 diabetes / V. Novak [et al.] // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37, № 3. - P. 751759.

180. Активность аденилатциклазной системы в миокарде и семенниках крыс с острой и пролонгированной стрептозотоциновыми моделями сахарного диабета / К. В. Деркач [и др.] // Технологии живых систем. -2013.-Т. 10, №9.-С. 3-12.

181. Antidiabetic drugs and their potential role in treating mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / K. Alagiakrishnan [et al.] // Discovery medicine. - 2013. - Vol. 16, № 90 - P. 277-286.

182. Nandi, A. Diabetes and the female reproductive system / A. Nandi, L. Poretsky // Endocrinology and metabolism clinics of North America. - 2013. -Vol. 42, Issue 4. - P. 915-946.

183. Impaired testicular function in rats with diet-induced hypercholesterolemia and/or streptozotocin-induced diabetes mellitus / M. Tanaka [et al.] // Endocrine research. - 2001. - Vol. 27, Issues 1-2. - P. 109117.

184. Jackson, F. L. Altered responses to androgen in diabetic male rats / F. L. Jackson, J. C. Hutson // Diabetes. - 1984. - Vol. 33, № 9. - P. 819-824.

185. One month of streptozotocin-diabetes induces different neuroendocrine and morphological alterations in the hypothalamo-pituitary axis of male and female rats / G. Bestetti [et al.] // Endocrinology. - 1985. - Vol. 117, Issue 1. -P. 208-216.

186. Studies on the mechanism of testicular dysfunction in the early stage of a streptozotocin induced diabetic rat model / Y. Xu [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - Vol. 450, Issue 1. — P. 87-92.

187. Experimental diabetes-induced testicular damage in prepubertal rats / C. Kyathanahalli [et al.] // Journal of diabetes. - 2014. - Vol. 6, Issue 1. - P. 4859.

188. Pituitary and hypothalamic somatostatin receptor subtype messenger ribonucleic acid expression in the food-deprived and diabetic rat / J. Bruno [et al.] // Endocrinology. - 1994. -Vol. 135, Issue 5. - P. 1787-1792.

189. Insulin-Dependent Diabetes Affects Testicular Function by FSH- and LH-Linked Mechanisms / J. Ballester [et al.] // Journal of andrology. - 2004. - Vol. 25, Issue 5.-P. 706-719.

ПРИЛОЖЕНИЕ Группы животных, использовавшиеся в работе

Группа животных Описание

Модель острого сахарного диабета 1-го типа

Через 30 дней после введения стрептозотоцина (СТЗ) (65 мг/кг)

оКЗО (п=8) Контрольные самцы крыс через 30 дней после внутрибрюшинного введения 0.1 М цитратного буфера (рН 4.5)

оДЗО (п=8) Диабетические самцы крыс через 30 дней после внутрибрюшинного введения СТЗ в дозе 65мг/кг, растворенного в нитратном буфере (рН 4.5)

Модель острого сахарного диабета 1-го типа с длительным интраназальным введением инсулина (28 дней) в разных дозах (0.3, 0.6,1.5 МЕ/крысу)

оК (п= 6) Контрольные самцы крыс линии '\Vistar возраста 6-7 месяцев, которым ежедневно в течение 28 дней интраназально вводили цитратный буфер (рН 4.5).

оКИо.з (/7=6) Контрольные самцы крыс линии \Vistar возраста 6-7 месяцев, которым ежедневно в течение 28 дней интраназально вводили кристаллический инсулин, растворенный в цитратном буфере(рН 4.5), в дозе 0.3 МЕ/крысу

оКИо.б (и=6) Контрольные самцы крыс линии возраста 6-7 месяцев, которым ежедневно в течение 28 дней интраназально вводили кристаллический инсулин, растворенный в цитратном буфере, в дозе 0.6 МЕ/крысу

оКИ1-5 (и=6) Контрольные самцы крыс линии \Vistar возраста 6-7 месяцев, которым ежедневно в течение 28 дней интраназально вводили кристаллический инсулин, растворенный в цитратном буфере(рН 4.5), в дозе 1.5 МЕ/крысу

оД (й=6) Диабетические самцы крыс линии \Vistar возраста 6-7 месяцев, которым интраназально вводили цитратный буфер (рН 4.5), начиная с третьего дня после инъекции СТЗ и в течение 28 дней

оДИо.з (/7=6) Диабетические самцы крыс линии \Vistar возраста 6-7 месяцев, которых ежедневно обрабатывали интраназальным инсулином, растворенным в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 0.3 МЕ/крысу, начиная с третьего дня после инъекции СТЗ и в течение 28 дней

оДИо.6 (/7=6) Диабетические самцы крыс линии \Vistar возраста 6-7 месяцев, которых ежедневно обрабатывали интраназальным инсулином, растворенным в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 0.6 МЕ/крысу, начиная с третьего дня после инъекции СТЗ и в течение 28 дней

0ДИ1.5 (/7=6) Диабетические самцы крыс линии \Vistar возраста 6-7 месяцев, которых ежедневно обрабатывали интраназальным инсулином, растворенным в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 1.5 МЕ/крысу, начиная с третьего дня после инъекции СТЗ и в течение 28 дней

Пролонгированная модель «мягкого» сахарного диабета 1-го типа на самцах крыс продолжительностью 7 месяцев

Через 30 дней после первой инъекции СТЗ

мКЗО (л=6) Контрольные самцы крыс возраста 5-ти месяцев через 30 дней после первого внутрибрюшинного введения цитратного буфера (рН 4.5) (2 введения буфера)

мДЗО (/7=6) Диабетические самцы крыс через 30 дней после первого внутрибрюшинного введения СТЗ в дозе 40 мг/кг, растворенного в цитратном буфере (рН 4.5) (2 введения СТЗ)

Через 150 дней после первой инъекции СТЗ

мК 150 (/7=8) Контрольные самцы крыс возраста 5-ти месяцев через 150 дней после первого внутрибрюшинного введения цитратного буфера (рН 4.5) (3 введения СТЗ)

мД 150 (/7=8) Диабетические самцы крыс через 150 дней после первого внутрибрюшинного введения СТЗ в дозе 40 мг/кг, растворенного в цитратном буфере (рН 4.5) (3 введения СТЗ)

Через 210 дней после первой инъекции СТЗ

мК210 (/7=8) Контрольные самцы крыс возраста 5-ти месяцев через 210 дней после первого внутрибрюшинного введения цитратного буфера (рН 4.5) (3 введения буфера)

мД210 (/7=8) Диабетические самцы крыс через 210 дней после первого внутрибрюшинного введения СТЗ в дозе 40 мг/кг, растворенного в цитратном буфере (рН 4.5) (3 введения СТЗ)

Модель «мягкого» сахарного диабета 1-го типа на самцах крыс с длительным интраназальным введением инсулина (135 дней, обработку начинали на 75 день после первой инъекции СТЗ) в дозе 0.5 ME на животное

Через 150 дней после первой инъекции СТЗ

мК150 (/7=8) Контрольные самцы крыс, которым интраназально вводили цитратный буфер (рН 4.5), начиная с 75 дня после первого внутрибрюшинного введения цитратного буфера (рН 4.5) и в течение 75 дней

мКИ150 (/7=6) Контрольные самцы крыс, которым интраназально вводили кристаллический инсулин, растворенный в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 0.5 МЕ/крысу, начиная с 75 дня после первого интраперитонеального введения цитратного буфера (рН 4.5) и в течение 75 дней

мД150 (/7=8) Диабетические самцы, которым интраназально вводили цитратный буфер (рН 4.5), начиная с 75 дня после первой инъекции СТЗ (40 мг/кг) и в течение 75 дней

мДИ150 (/7=6) Диабетические самцы, которым ежедневно интраназально вводили инсулин, растворенный в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 0.5 МЕ/крысу, начиная с 75 дня после первой инъекции СТЗ (40 мг/кг) и в течение 75 дней

Через 210 дней после первой инъекции СТЗ

мК210 (/7=8) Контрольные самцы крыс, которым интраназально вводили цитратный буфер (рН 4.5), начиная с 75 дня после первого внутрибрюшинного введения цитратного буфера (рН 4.5) и в течение 135 дней

154 ¿г.

мКИ210 (п=6) Контрольные самцы крыс, которым ннтраназально вводили инсулин, растворенный в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 0.5 МЕ/крысу, начиная с 75 дня после первого внутрибрюшинного введения цитратного буфера (рН 4.5) и в течение 135 дней

мД210 («=8) Диабетические самцы, которым интраназально вводили цитратный буфер (рН 4.5), начиная с 75 дня после первой инъекции СТЗ (40 мг/кг) и в течение 135 дней

мДИ210 («=6) Диабетические самцы, которым ежедневно интраназально вводили инсулин, растворенный в цитратном буфере (рН 4.5), в дозе 0.5 МЕ/крысу, начиная с 75 дня после первой инъекции СТЗ (40 мг/кг) и в течение 135 дней

Неонатальная модель сахарного диабета 2-го типа на самцах крыс продолжительностью 3, 8 и 18 месяцев

Через 3 месяца после инъекции СТЗ

нКЗ (п=8) Контрольные самцы крыс возраста 3 месяцев, которым внутрибрюшино вводили цитратный буфер (рН 4.5) на 5-е сутки после рождения

нДЗ (п=8) Диабетические самцы крыс возраста 3 месяцев, которым внутрибрюшино вводили СТЗ (80мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рП 4.5) на 5-е сутки после рождения

Через 8 месяцев после инъекции СТЗ

нК8 (п=10) Контрольные самцы крыс возраста 8 месяцев, которым внутрибрюшино вводили цитратный буфер (рН 4.5) на 5-е сутки после рождения

нД8 (п=10) Диабетические самцы крыс возраста 8 месяцев, которым внутрибрюшино вводили СТЗ (80мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4.5) на 5-е сутки после рождения

Через 18 месяцев после инъекции СТЗ

нК18(п=7) Контрольные самцы крыс возраста 18 месяцев, которым внутрибрюшино вводили цитратный буфер (рН 4.5) на 5-е сутки после рождения

НД18 (п=7) Диабетические самцы крыс возраста 18 месяцев, которым внутрибрюшино вводили СТЗ (80мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4.5) на 5-е сутки после рождения