Нарушения в системе управления саккадическими движениями глаз при болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Ратманова, Патриция Олеговна

• Ратманова, Патриция Олеговна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ратманова, Патриция Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Строение глазодвигательной системы.

1.2. Программирование саккадических движений глаз.

1.3. Роль базальных ганглиев в работе саккадной системы.

1.4. Болезнь Паркинсона - естественная модель для оценки роли дофамина в саккадной системе.

2. МЕТОДИКА.

2.1. Объект исследования.

2.2. Порядок проведения исследования.

2.3. Обработка результатов исследования.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Анализ параметров саккадических движений глаз правого и левого глаза.

3.2. Анализ латентных периодов саккадических движений глаз.

3.3. Анализ времени перемещения взора.

3.4. Анализ мультисаккадности.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения в системе управления саккадическими движениями глаз при болезни Паркинсона»

Актуальность проблемы. Изучение механизмов программирования саккадических движений глаз привлекает внимание многих исследователей (Шахнович, 1974; Подвигин и др., 1986; Шульговский, 2004; Славуцкая и др., 2005; Mayfrank et al., 1986; Fischer, 1987; Hikosaka et al, 2000; Sparks, 2002; Kornilova, 2004; Munoz, Everling, 2004; Amador et al., 2006; Brown et al., 2006; Wilimzig et al., 2006). Это связано с тем, что система управления саккадическими движениями глаз имеет сложное многоуровневое строение, и в организации саккад принимают участие такие когнитивные процессы, как внимание, зрительное восприятие, прогнозирование и память.

Одним из способов изучения функционирования саккадной системы является анализ нарушений параметров саккад при различных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона (Базиян и др., 1998; Турбина и др., 2005; Briand et al., 1999; Hikosaka et al., 2000; Kimmig et al., 2002; Yoshida et al, 2002; Chan et al, 2005; Michell et al, 2006), прогрессирующий надъядерный паралич (Garbutt et al, 2003), болезнь Альцгеймера (Shafiq-Antonacci et al, 2003), шизофрения (Киренская и др, 2003; Broerse et al, 2001; Fukushima et al, 1994) и др.

В этом контексте, болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с поражением нигростриарных дофаминергических нейронов и нарушением функции базальных ганглиев (Шток, Федорова, 2002), - может служить естественной моделью для оценки роли дофамина в системе управления саккадическими движениями глаз. С другой стороны, актуальность изучения изменений саккадических движений глаз при БП определяется возможностью разработки методов объективной диагностики и контроля лечения, основанных на анализе параметров саккадических движений глаз (Турбина и др., 2005).

В настоящее время диагноз БП ставится на основании наличия характерных клинических симптомов: гипокинезии, ригидности, тремора и постуральных нарушений (Голубев и др., 2000), которые проявляются только после гибели 60-80% дофаминергических нейронов черной субстанции (Brooks, 2000). Поскольку основным методом лечения БП многие годы было восполнение дефицита дофамина путем назначения препаратов леводопы, клиническая диагностика вполне соответствовала потребностям медицины. В последние годы, в связи с появлением нового класса препаратов, обладающих нейропротекторным действием при БП (некоторые агонисты дофаминовых рецепторов) (Delbarre et al., 1995; Iida et al., 1999; Kihara et al., 2002; Pan et al., 2005), все более актуальной становится как ранняя (доклиническая) диагностика заболевания, так и объективизация контроля эффективности проводимого лечения.

На экспериментальной модели паркинсонизма у обезьян, вызываемого введением нейротоксина МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), показано, что нарушения саккадических движений глаз выявляются уже на ранних стадиях развития МФТП-синдрома, когда общее состояние животного ухудшается еще незначительно (Терещенко и др., 2002). Эти и другие данные (Чигалейчик, 2001; Турбина и др., 2005; Kimmig et al., 2002; Michell et al., 2006) указывают на то, что изменения параметров саккадических движений глаз могут являться одним из маркеров БП, что может быть использовано в клинической практике для повышения качества и надежности ранней диагностики данного заболевания.

В связи с этим, изучение механизмов управления саккадическими движениями глаз у больных паркинсонизмом является актуальным вопросом как нейрофизиологии, так и практической неврологии.

Цели и задачи исследования. Целью данного исследования являлось выявление нарушений в системе управления зрительно-вызванными саккадическими движениями глаз на ранних стадиях БП. Это определило постановку следующих задач:

1. Сравнить параметры саккадических движений глаз у пациентов с БП и у испытуемых сходного возраста без неврологической симптоматики.

2. Определить, применение какой из схем зрительной стимуляции позволяет выявить наибольшие изменения в параметрах саккадических движений глаз при БП.

3. Выявить закономерности изменений параметров саккадических движений глаз у пациентов с БП на фоне лекарственной монотерапии агонистом дофамина.

4. Рассмотреть возможные механизмы участия дофамина в системе управления саккадическими движениями глаз.

Научная новизна и практическая значимость. Отличительной особенностью данной работы является то, что временные параметры саккадических движений глаз исследованы у пациентов с БП, ранее не получавших специфической терапии. Показано, что уже на ранних стадиях БП имеют место изменения параметров саккадических движений глаз. Данные изменения наиболее ярко выражены при предъявлении зрительных стимулов в условиях временной схемы Gap. Установлено, что наиболее информативным и удобным для клинического применения показателем является доля мультисаккад - саккад, при которых зрительная цель достигается не одним, а несколькими движениями глаза. Выявлено, что мультисаккады при БП наиболее часто встречаются среди класса экспресс-саккад

Впервые показано, что применение антипаркинсонического препарата из группы агонистов дофаминовых рецепторов (пирибедила) при БП приводит к уменьшению латентных периодов и снижению доли мультисаккад.

Результаты исследования могут быть использованы в клинической практике для ранней диагностики БП. Данные, полученные на испытуемых без неврологической симптоматики, могут быть использованы в качестве нормативных показателей при изучении БП и других заболеваний, характеризующихся нарушением саккадических движений глаз.

На основании полученных результатов разработан способ определения эффективности лечения болезни Паркинсона (патент РФ № 2285441).

Методические приемы и результаты данного исследования используются при проведении учебно-производственной практики «Электрофизиологические методы в психофизиологии» для студентов 3 курса кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ, а также при чтении лекционных курсов «Введение в специальность» и «Общая нейрофизиология» для студентов 2 и 4 курсов кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дефицит дофамина при болезни Паркинсона приводит к нарушению процессов подготовки и выполнения зрительно-вызванных саккадических движений глаз.

2. Основными изменениями в параметрах саккадических движений глаз при болезни Паркинсона являются удлинение латентных периодов саккад и времени перемещения взора.

3. Изменение времени перемещения взора при болезни Паркинсона в основном обусловлено увеличением доли мультисаккад (преимущественно среди класса экспресс-саккад).

4. В результате лекарственной монотерапии агонистом В2Л)з-рецепторов (пирибедилом) у пациентов с болезнью Паркинсона происходит уменьшение латентных периодов и снижение доли мультисаккад.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции «Опыт интеграции научных исследований НИИ-ВУЗ-клиника», г. Москва, 2004 г, на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова, г.

Екатеринбург, 2004 г., на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2005», г. Москва, 2005 г., на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина», г. Санкт-Петербург, 2005 г., на 14-ой Международной конференции по нейрокибернетике, г. Ростов-на-Дону, 2005 г., на 10-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», г. Пущино, 2006 г., на 2-м Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», Судак, Крым, Украина, 2006 г. Диссертация апробирована на заседании кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова 19 мая 2006 г.

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 13 печатных работах.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает 114 страниц печатного текста, 21 рисунок и 5 таблиц. Текст состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, 4-х разделов, содержащих собственные экспериментальные данные, обсуждения результатов, заключения и выводов. В списке литературы 136 названий, в том числе 111 на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Ратманова, Патриция Олеговна

ВЫВОДЫ

1. При болезни Паркинсона происходит нарушение процессов подготовки зрительно-вызванных саккадических движений глаз, обусловленное дефицитом дофамина в нигростриарной системе.

2. Основными изменениями в параметрах саккадических движений глаз при болезни Паркинсона являются удлинение латентных периодов саккад и времени перемещения взора.

3. Изменение времени перемещения взора саккадических движений глаз при болезни Паркинсона в основном обусловлено увеличением доли мультисаккад.

4. При болезни Паркинсона мультисаккадность наиболее выражена в схеме Gap среди саккадических движений глаз с латентным периодом 90-140 мс, относящихся к классу экспресс-саккад.

5. Наличие мультисаккад не только у пациентов с болезнью Паркинсона, но и у испытуемых контрольной группы позволяет предположить существование единого механизма, приводящего к фрагментации взора, ключевая роль в котором принадлежит дофамину.

6. В результате лекарственной монотерапии агонистом D2/D3-pe4enTopoB у пациентов с болезнью Паркинсона происходит уменьшение латентных периодов и снижение доли мультисаккад.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в данной работе результаты указывают на важную роль базальных ганглиев в системе управления зрительно-вызванными саккадическими движениями глаз. Нарушение функционирования базальных ганглиев при БП уже на ранних стадиях приводит к значительным изменениям саккадических движений глаз. Ключевую роль в развитии этих нарушений играет дефицит дофамина, развивающийся в нигростриарной системе в результате дегенерации дофаминергических нейронов.

В норме в зависимости от внешних условий (схемы зрительной стимуляции) система управления саккадическими движениями глаз обеспечивает разную реакцию организма на появление зрительного стимула -в виде экспресс-, быстрых и медленных саккад, различающихся длительностью ЛП. При этом программирование, запуск и выполнение саккадических движений глаз осуществляются с участием большого числа структур головного мозга на фоне сложного взаимодействия различных нейротрансмиттерных систем. Так, даже генерация самых коротколатентных экспресс-саккад, программирование которых осуществляется на уровне верхнего двухолмия, зависит от активности дофаминергических нейронов ЧСк.

При БП в условиях дефицита дофамина процесс подготовки и выполнения саккад переходит на более высокий уровень системы управления движениями глаз, включающий различные зоны коры больших полушарий, что сопровождается увеличением латентных периодов саккад. Если же генерация саккад и осуществляется с верхнего двухолмия, то такие движения могут преждевременно прерываться, и в результате в направлении зрительной цели выполняется не одна, а несколько саккад меньшей амплитуды, что приводит к увеличению времени перемещения взора. Следует обратить особое внимание на то, что доля таких мультисаккад является одним из наиболее информативных и удобных в клиническом применении количественных показателей и может быть использована в ранней диагностике и контроле эффективности лечения БП.

В настоящее время в клинической практике для диагностики и контроля лечения БП в основном используются клинико-неврологические методики, оценивающие проявление наиболее характерных симптомов данного заболевания: гипокинезии, ригидности и тремора покоя. При этом определение многих показателей, входящих в рейтинговые шкалы, основано на субъективной оценке лечащего врача. Разработанный по результатам данного исследования способ определения эффективности лечения БП (патент РФ №2285441) представляет собой объективный аппаратный метод, основанный на анализе латентных периодов саккад и выраженности мультисаккадности. Так, регистрируя саккадические движения глаз у пациентов с БП до начала лечения и в ходе лекарственной терапии, можно не только следить за эффективностью лечения, но и подбирать дозировку выбранного препарата индивидуально для каждого пациента (рис. 21).

Подводя итог, можно также отметить, что данная работа оставляет нерешенным вопрос относительно причины возникновения мультисаккадности в контрольной группе испытуемых. Возможно, применение особых экспериментальных условий, наподобие тех, которые мы использовали в схеме Overlap, позволит смоделировать дефицит дофамина в саккадной системе у здоровых испытуемых и таким образом подтвердить или опровергнуть гипотезу, предложенную в этой работе. доза пирибедила (мг/сутки) —О—ЛП (мс) продолжительность лечения (месяцы)

Рис. 21. Динамика изменений общего балла двигательных нарушений по шкале UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), средних значений латентных периодов (ЛП) саккадических движений глаз и доли мультисаккад при лечении пирибедилом. Для приведения значений к одному масштабу баллы по шкале UPDRS и доля мультисаккад умножены на 10.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ратманова, Патриция Олеговна, 2006 год

1. Базиян Б.Х, Чигалейчик Л.А, Дмитриев И.Э. Возможные механизмы нарушений саккадических движений глаз у пациентов с болезнью Паркинсона //Бюл. экспер. биол. 1998. - Т. 125. -№ 3. - С. 254-259.

2. Бархатова В.П. Нейротрансмиттерная организация базальных ганглиев // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. Штока В.Н, Ивановой-Смоленской И.А, Левина О.С. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - С. 9-15.

3. Вейн А.М, Голубев В.Л, Берзиныи Ю.Э. Паркинсонизм. Рига: Зинатне, 1981.-325 с.

4. Владимиров А.Д. Методы исследования движения глаз. М.: Изд-во МГУ, 1972.-99 с.

5. Владимиров А.Д, Хомская Е.Д. Процессы экстраполяции в глазодвигательной системе. М.: 1981. - 165 с.

6. Голубев В.Л, Левин Я.И, Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 2000. - 416 с.

7. Кулаичев А.П. Компьютерная электрофизиология. М.: Изд-во МГУ, 2002.-379 с.

8. Николе Дж. Г., Мартин А.Р., Валлас Б. Дж., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. М.: Эдиториал УРСС, 2003. - 672 с.

9. Подвигин Н.Ф., Макаров Ф.Н., Шелепин Ю.Е. Элементы структурно-функциональной организации зрительно-глазодвигательной системы. Л.: Наука, 1986.-252 с.

10. Славуцкая М.В., Шульговский В.В., Семина Т.К. Влияние направленного внимания на потенциалы головного мозга человека при вероятностном предъявлении зрительных стимулов // Журн. высш. нервн. деят. 2005. -Т. 55.-№6.-С. 788-797.

11. Терещенко Л.В., Юдин А.Г., Кузнецов Ю.Б., Латанов A.B., Шульговский В.В. Нарушения саккадических движений глаз при развитии МФТП-индуцированного синдрома у обезьян // Бюл. экспер. биол. 2002. -Т. 133. -№ 2. - С. 215-218.

12. Ткаченко М.Н., Зозуля И.С., Шаповал М.В., Сагач В.Ф. Паркинсонизм: современные представления о патогенезе и возможные пути коррекции // Украшський медичний часопис. 2000. - Т. V/VI. - № 3 (17). - С. 9-14.

13. Черкес В.А. Базальные ганглии / Частная физиология нервной системы. -Л, 1983.-С. 383-411.

14. Чигалейчик Л.А. Функциональная организация координированных движений глаз и головы в норме и при болезни Паркинсона: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2001. - 27 с.

15. Шаповалова К.Б. Современные представления о нейроморфологии и нейрохимии холинергической системы стриатума и ее роли в регуляции движения // Журн. высш. нервн. деят. 1996. - Т. 46. - № 4. - С. 656-673.

16. Шахнович А.Р. Мозг и регуляция движений глаз. М.: «Медицина», 1974. -160 с.

17. Шелига Б.М., Кузнецов Ю.Б., Шульговский В.В. «Сброс» внимания как этап программирования саккадических движений глаз // Сенсорные системы. 1991. - Т. 5. - № 3. - С. 21-27.

18. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению / Под ред. Штока В.Н., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С. М.: МЕДпресс-информ, 2002.-С. 87-125.

19. Шульговский В.В. Физиология целенаправленного поведения млекопитающих. М.: Изд-во МГУ, 1993. - 224 с.

20. Шульговский В.В. Физиология центральной нервной системы. М.: МГУ, 1997.-397 с.

21. Шульговский В.В. Психофизиология пространственного зрительного внимания у человека // Соросовский образовательный журнал. 2004. -Т. 8.-№1.-С. 17-23.

22. Ярбус A.JI. Роль движений глаз в процессе зрения. М.: Наука, 1965. -166 с.

23. Afifi А.К. The basal ganglia: a neural network with more than motor function // Semin. Pediatr. Neurol. -2003. -V. 10. -N 1. P. 3-10.

24. Afifi A.K, Bergman R.A. Functional neuroanatomy. NY: McGraw-Hill, 1998.-730 p.

25. Alexander G.E. Anatomy of the basal ganglia and related motor structures // In: Movement disorders / Ed. by Watts R.L, Koller W.C. NY: McGraw-Hill, 1997.-P. 73-86.

26. Amador S.C, Hood A.J, Schiess M.C, Izor R, Sereno A.B. Dissociating cognitive deficits involved in voluntary eye movement dysfunction in Parkinson's disease patients // Neurophysiologia. 2006. - V. 44. - N 8. -P. 1475-1482.

27. Anagnostou E, Skrandies W. Effects of temporal gaps between successive fixation targets on discrimination performance and evoked brain activity // Neurosci. Res. 2001. - V. 40. - P. 367-374.

28. Andersen R.A, Gnadt J.W. Posterior parietal cortex // In: The neurobiology of saccadic eye movements / Ed. by Wurts R, Goldberg M. Elsevier Science Publishers BY (Biomedical Division), 1989. - P. 315.

29. Barton E.J, Nelson J.S, Gandhi N.J, Sparks D.L. Effects of partial lidocaine inactivation of the paramedian pontine reticular formation on saccades of macaques //J. Neurophysiol. -2003. V. 90. -N 1. -P. 372-386.

30. Becker W, Juergens R. An analysis of saccadic system by mean of double step stimuli //Vis. Res. 1979. -V. 19. - P. 967-983.

31. Ben Hamed S, Duhamel J.R. Ocular fixation and visual activity in the monkey lateral intraparietal area // Exp. Brain Res. 2002. - V. 142. - N 4. - P. 512528.

32. Briand K.A, Strallow D, Hening W, Poizner H, Sereno A.B. Control of voluntary and reflexive saccades in Parkinson's disease // Exp. Brain Res. -1999.-V. 129.-N 1.-P. 38-48.

33. Broerse A, Crawford T,J, den Boer J.A. Parsing cognition in schizophrenia using saccadic eye movements: a selective overview // Neuropsychologia. -2001.-V. 39.-P. 742-756.

34. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease // J. Neurol. 2000. - V. 247. - Suppl. 2: II. -P. 11-18.

35. Brown M.R. Goltz H.C., Vilis T., Ford K.A., Everling S. Inhibition and generation of saecades: Rapid event-related fMRI of prosaccades, antisaccades, and nogo trials // Neuroimage. 2006 (publication ahead of print).

36. Bruce C.J. Integration of sensory and motor signals in primate frontal eye fields. -N.Y.: Willy-Jess, 1990.-261 p.

37. Bruce C.J., Goldberg M.E., Bushnell M.C., Stanton G.B. Primate eye fields. III. Physiological and anatomical correlates of electrically evoked eye movements // J. Neurophysiol. 1985. -V. 54. - P. 714-734.

38. Cannon S.C., Robinson D.A. Loss of neural integrator of the oculomotor system from brain stem lesions in monkey // J. Neurophysiol. 1987. - V.57. -P. 1383-1409.

39. Chan F., Armstrong I.T., Pari G., Riopelle R.J., Munoz D.P. Deficits in saccadic eye-movement control in Parkinson's disease // Neuropsychologia. 2005. -V. 43.-P. 784-796.

40. Coe B., Tomihara K., Matsuzawa M., Hikosaka O. Visual and anticipatory bias in three cortical eye fields of the monkey during an adaptive decision-making task // J. Neurosci. 2002. - V. 22. - P. 5081-5090.

41. Colby C.L., Duhamel J.R., Goldberg M.E., The analisys of visual space by the lateral intraparietal area of the monkey: the role of extraretinal signals // Prog. Brain Res. 1993. -V. 95. - P. 307-316.

42. Crevits L., De Ridder K.J. Disturbed striatoprefrontal mediated visual behaviour in moderate to severe parkinsonian patients // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1997.-V. 63.-N3.-P. 296-299.

43. Delbarre G., Rochat C., Calinon F. Effect of piribedil, a D2 dopaminergic agonist, on dopamine, amino acids, and free radicals in gerbil brain after cerebral ischemia // Mol. Chem. Neuropathol. 1995. - V. 26. - P. 43-52.

44. Doble A. The role of exitotixicity in neurodegenerative disease: implication for therapy // Pharmacol. Ther. 1999. - V. 81. -N 3. - P. 163-221.

45. Dorris M.C., Munoz D.P. Saccadic probability influences motor preparation signals and time to saccadic initiation // J. Neurosci. 1998. - V. 18. - P. 70157026.

46. Everling S., Matthews A., Flohr H. Prestimulus cortical potentials predict the performance in a saccadic distractor paradigm // Clinical Neurophysiology. -2001.-V. 112.-P. 1088-1095.

47. Fischer B. The preparation of visually guided saccades // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1987. -V. 106. - P. 1-35.

48. Fischer B., Breitmeyer B. Mechanisms of visual attention revealed by saccadic eye movements // Neuropsych. 1987. - V. 25. - P. 73-83.

49. Fischer B., Ramsperger E. Human express-saccades: extreamly short reaction times of goal-directed eye movements // Exp. Brain. Res. 1984. - V. 57. -P. 191-195.

50. Fischer B., Weber H. Saccadic reaction times of dyslexic and age-matched normal subjects//Perception. 1990. -V. 19. - P. 805-818.

51. Fischer B., Weber H., Biscaldi M., Aiple F., Otto P., Stuhr V. Separate populations of visually guided saccades in humans: reaction times and amplitudes // Exp. Brain Res. 1993. - V. 92. - N 3. - P. 528-541.

52. Furuya N, Markham C.H. Direct inhibitory synaptic linkage of pause neurons with burst inhibitory neurons // Brain Res. 1982. - V. 245. - N 1. - P. 139143.

53. Garbutt S, Harwood M.R, Kumar A.N, Han Y.H, Leigh R.J. Evaluating small eye movements in patients with saccadic palsies // Ann. N Y Acad. Sci. 2003. -V. 1004.-P. 337-346.

54. Gaymard B, Ploner C.J, Rivaud S, Vermersch A.I, Pierrot-Deseilligny C. Cortical control of saccades // Exp. Brain Res. 1998a. - V. 123. - N 1-2. -P. 159-163.

55. Gaymard B, Rivaud S, Cassarini J, Dubard T, Rancurel G, Agid Y, Pierrot-Deseilligny C. Effects of anterior cingulated cortex lesions on ocular saccades in humans//Exp. Brain Res.- 1998b. -V. 120.-P. 173-183.

56. Gerfen C.R. Molecular effects of dopamine on striatal-projection pathways // Trends Neurosci. -2000. V. 23. -N 10. - P. 64-70.

57. Golbe L.I. The genetics of Parkinson's disease: a reconsideration // Neurology. 1990. -V. 40. -N 10 (Suppl. 3). - P. 7-14.

58. Goldberg M.E, Bisley J, Powell K.D, Gottlieb J, Kusunoki M. The role of the lateral intraparietal area of the monkey in the generation of saccades and visuospatial attention // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - V. 956. - P. 205-215.

59. Goldberg M, Bushnell M, Behavioral enhancement of visual responses in monkey cerebral cortex. II Modulation in frontal eye fields specifically related to saccades // J. Neurophysiol. 1981. -V. 46. - P. 773-787.

60. Golberg M.E, Colby C.L. Oculomotor control and spatial processing // Current opinion Neurobiol. 1992. -N 2. - P. 198.

61. Guitton D, Buchtel H.A, Douglas R.M. Frontal lobe lesions in man cause difficulties in suppressing reflexive glances and in generating goal-directed saccades // Exp. Brain Res. 1985. - V. 58. - P. 455-472.

62. Hanes D.P, Wurtz R.H. Interaction of the frontal eye field and superior colliculus for saccade generation // J. Neurophysiol. 2001. - V. 85. - P. 804815.

63. Hikosaka 0, Takikawa Y, Kawagoe R. Role of the basal ganglia in the control of purposive saccadic eye movements // Phis. Rev. 2000. - N 3 - V. 80. -P. 953-978.

64. Hikosaka O, Wurtz R. Visual and oculomotor functions of monkey substantia nigra pars reticulata // J. Neurophysiol. 1983. - V. 49. - P. 1285-1301.

65. Hikosaka O, Wurtz R. Modification of saccadic eye movements by GABA-related substances. I. Effect of muscimol and bicuculline in the monkey superior colliculus // J. Neurophysiol. 1985. - V. 53. - P. 266-291.

66. Hoehn M.M, Yahr M.D. Parkinson: onset progression and mortality // Neurology. 1967. - V. 17. - P. 427- 442.

67. Hornykiewicz O. Kirsh S.J. Biochemical pathophysiology of Parkinson's disease // Adv. Neurol. 1987. - V. 51. -N 45. - P. 19-34.

68. Hughes A.J., Daniel S.E., Blankson L., Lees A. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson's disease//Arch. Neurol. 1993. -V. 50. - P. 140-148.

69. Iida M., Miyazaki I., Tanaka K., Kabuto H., Iwata-Ichikawa E., Ogawa N. Dopamine D2 receptor-mediated antioxidant and neuroprotective effects of ropinirole, a dopamine agonist // Brain Res. 1999. - V. 838. - N 1-2 - P. 5159.

70. Kapoula Z., Yang Q. Deficits of voluntary saccades in healthy aged subjects // Perception. 2006. - V. 35 (Suppl.). - P. 88.

71. Kihara T., Shimohama S., Sawada H., Honda K., Nakamizo T., Kanki R., Yamashita H., Akaike A. Protective effect of dopamine D2 agonists in cortical neurons via the phosphatidylinositol 3 kinase cascade // J. Neurosci. Res. -2002.- V.70.-N3.-P. 274-282.

72. Kimmig H., Hau(3mann K., Mergner T., Lucking C.H. What is pathological with gaze shift fragmentation in Parkinson's disease? // J. Neurol. 2002. -V. 249.-P. 683-692.

73. King W.M., Fuchs A.F., Magnin M. Vertical eye movement related responses of neurons in midbrain near interstitial nucleus of Cajal // J. Neurophysiol. -1981.-V.46.-P. 549-562.

74. Koller W.C., Vetere-Overfield R.N., Gray C., Alexander C., Chin T, Dolezal J, Hassanein R., Tanner C. Environmental risk factors in Parkinson's disease // Neurology. 1990. -V. 40. -N 8. - P. 1218-1221.

75. Kori A., Miyashita N., Kate M., Hikosaka O., Usui S., Matsumura M. Eye movements in monkeys with local dopamine depletion in the caudate nucleus.1.. Deficits in voluntary saccades // J. Neurosci. 1995. - V. 15. - N 1. - P. 928-941.

76. Kornilova L.N. The role of gravitation-dependent systems in visual tracking // Neurosci. Behav. Physiol. 2004. - V. 34. - N 8. - P. 773-781.

77. Langston J.W, Ballard P, Tetrud J.W. Irwin I. Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis // Science. 1983. -V. 219.-N4587.-P. 979-980.

78. Lee C, Rohrer W. H, Sparks D. L, Population coding of saccadic eye movements by neurons in the superior colliculus // Nature. 1988. - V. 332. -P. 357-360.

79. Le Heron C.J, MacAskill M.R, Anderson T.J. Memory-guided saccades in Parkinson's disease: long delays can improve performance // Exp. Brain Res. -2005.-V. 161.-P. 293-298.

80. Li C.S, Andersen R.A. Inactivation of macaque lateral intraparietal area delays initiation of the second saccade predominantly from contralesional eye positions in a double-saccade task // Exp. Brain. Res. 2001. - V. 137. - N 1 - P. 45-57.

81. Longstaff A. Neuroscience. London: BIOS Scientific Publishers, 2000. -436 p.

82. Lynch J.C, McLaren J.W. Deficits of visual attention and saccadic eye movements after lesions of parietooccipital cortex in monkeys // J. Neurophysiol. 1989. - V. 61. - N 1. - P. 74-90.

83. MacAskill M.R, Anderson T.J, Jones R.D. Adaptive modifications of saccade amplitude in Parkinson's disease // Brain. 2002. - V. 125. - P. 1570-1582.

84. Mayfrank L., Mobashery M., Kimmig H., Fischer B. The role of fixation and visual attention on the occurrence of express saccades in man // Eur. Arch. Psychiatry Neurol. Sci. 1986. - V. 235. - P. 269-275.

85. Michell A.W., Xu Z., Fritz D., Lewis S.J.G., Foltynie T., Williams-Gray C.H., Robbins T.W., Carpenter R.H.S., Barker R.A. Saccadic latency distributions in Parkinson's disease and the effects of L-dopa // Exp. Brain Res. 2006. -V. 174.-P. 7-18.

86. Moore T., Fallah M. Control of eye movements and spatial attention // Neurobiology. -2001. -V. 98. P. 1273-1276.

87. Mountcastle V., Anderson R., Motter B. The influence of attentive fixation upon the excitability of the light-sensitive neurons of the posterior parietal cortex//J. Neurosci. 1981. - V. l.-P. 1218-1235.

88. Munoz D.P., Everling S. Look away: The anti-saccade task and the voluntary control of eye movement // Nat. Rev. Neurosci. 2004. - V. 5. - P. 218-228.

89. Munoz D.P., Wurtz R.H. Fixation cells in monkey superior colliculus. II. Reversible activation and deactivation // J. Neurophysiol. 1993. - V. 70. -P.576-589.

90. Munoz D., Wurtz R. Saccade-related activity in monkey superior colliculus. I. Characteristics of burst and buildup cells // J. Neurophysiol. 1995. - V. 73. -N6.-P. 2313-2333.

91. Nakamura K., Colby C.L. Updating of the visual representation in monkey striate and extrastriate cirtex during saccades // PNAS 2002. - V. 99. - N 6. -P. 4026-4031.

92. Nakamura K, Hikosaka 0. Role of dopamine in the primate caudate nucleus in reward modulation of saccades // J. Neurosci. 2006. - V. 26. - N 20. -P. 5360-5369.

93. Newsome W, Wurtz R, Duersteler M, Mikami A. Punctuate chemical lesions of striate cortex in the macaque monkey: effect of visually guided saccades // Exp. Brain Res. 1985. - V. 58. - P. 393-399.

94. Olanow C. W. Oxidative reactions in Parkinson's disease // Neurology. 1990. -V. 40. -N 10 (Suppl. 3). - P. 32-37.

95. Pan T, Xie W, Jankovic J, Le W. Biological effects of pramipexole on dopaminergic neuron-associated genes: relevance to neuroprotection // Neurosci. Lett. 2005. - V. 377. -N 2. - P. 106-109.

96. Pare M, Munoz D.P. Saccadic reaction time in the monkey: advanced preparation of oculomotor programs is primarily responsible for express saccade occurrence // J. Neurophysiol. 1996. - V. 76. - P. 3666-3681.

97. Pierrot-Deseilligny C, Gray F, Brunei P. Infarcts of both inferior parietal lobules with impairment of visually guided eye movements, peripheral visual inattention and optic ataxia // Brain. 1986. - V. 109. - P. 81-97.

98. Pierrot-Deseilligny C., Muri R.M., Nyffeler T., Milea D. The role of the human dorsolateral prefrontal cortex in ocular motor behavior // Ann. N Y Acad. Sci. -2005.-V. 1039.-P. 239-251.

99. Pierrot-Deseilligny C., Rivaud S., Gaymard B., Agid Y. Cortical control of reflexive visually-guided saccades // Brain. 1991. - V. 114. - P. 1473-1485.

100. Posner M.I. Orientation of attention // J. Exp. Psychology. 1980. - V. 32. -P. 3-25.

101. Posner M.I., Walker J. A., Friedrich F.J., Rafal R.D. Effects of parietal injury on covert orienting of attention // J. Neurosci. 1984. - V. 4. - P. 1863-1874.

102. Rivaud S., Muri R.M., Gaymard B., Vermersch A.I., Pierrot-Deseilligny C. Eye movement disorders after frontal eye field lesions in humans // Exp. Brain Res. 1994. - V.102. -N l.-P. 110-120.

103. Rizzolatti G., Riggio L., Dascola L., Umilta C. Reorientation attention across the horizontal and vertical meridian: evidence in favor of a premotor theory of attention // Neuropsychologia. 1987. - V. 25. - P. 31-40.

104. Robinson D.A. Eye movements evoked by collicular stimulation in the alert monkey//Vis. Res.- 1972. -V. 12.-P. 1795-1808.

105. Robinson D.A. Control of eye movements // In: Handbook of Physiology: The Nervous System II / Ed. by Brookhart J.M., Mountcastle V.B., Brooks V.B., Geiger S.R. Bethesda, Maryland: American Physiological Society, 1981. -P. 1277-1320.

106. Robinson D.L, McClurkin J.W. The visual superior colliculus and pulvinar // In: The Neurobiology of Saccadic Eye Movements / Ed. by Wurtz R.H, Goldberg M.E. Amsterdam: Elsevier, 1989. - P. 337-360.

107. Roll A, Wierzbicka M.M, Wolf W. The "gap paradigm" leads to express-like saccadic reaction times in Parkinson's disease // Exp. Brain Res. 1996. -V. 111.-N1.-P. 131-138.

108. Schiller P.H. The effect of superior colliculus ablation on saccades elicitited by cortical stimulation // Brain Res. 1977. - V. 122. - P. 154.

109. Schiller P.H, Sandell J.H, Maunsell J.H. The effect of frontal eye field and superior collicullus lesions on saccadic latencies in the rhesus monkey // J. Neurophysiol.- 1987.-V. 57,-N4.-P. 1033-1049.

110. Schiller P.H, Stryker M. Single-unit recording and stimulation in superior colliculus of the alert rhesus monkey // J. Neurophysiol. 1972. - V. 35. -P. 915-924.

111. Schlag J, Schlag-Rey MJ. Evidence for a supplementary eye field // Neurophysiol. 1987. -V. 57. -N 1. - P. 179-200.

112. Segraves M. A, Goldberg M.E. Functional properties of corticotectal neurons in the monkey's frontal eye field // J. Neurophysiol. 1987. - V. 58. - P. 1387— 1419.

113. Sereno A.B, Holzman P.S. Antisaccades and smooth pursuit in schizophrenia // Biological Psyciatry. 1995. -V. 37. - P. 394 - 401.

114. Sereno A.B., Holzman P.S. Spatial selective attention in schizophrenic, affective disorder and normal subjects // Schyzophrenian Research. 1996. -V. 20.-P. 33-50.

115. Shafiq-Antonacci R., Maruff P., Masters C., Currie J. Spectrum of saccade system function in Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2003. - V. 60. -P. 1272-1278.

116. Slovin H., Abeles M., Vaadia E., Haalman I., Prut Y., Bergman H. Frontal cognitive impairments and saccadic deficits in low-dose MPTP-treated monkeys//J.Neurophysiol. 1999.-V. 81.-P. 858- 874.

117. Smith A.D., Bolam J.P. The neural network of the basal ganglia as revealed by the study of synaptic connections of identified neurons // Trends. Neurosci. -1990.-V. 13.-P. 259-265.

118. Sparks D.L. The brainstem control of saccadic eye movements // Nat. Rev. Neurosci. 2002. - V. 3. - P. 952-964.

119. Sparks D.L., Lee C., Rohrer W.H. Population coding of the direction, amplitude, and velocity of saccadic eye movements by neurons in the superior colliculus // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1990. - V. 55. - P. 805811.

120. Sparks D.L., Mays L. E. Spatial localization of saccade target I. Stimulation-induced perturbations in eye position // J. Neurophysiol. 1983. - V. 49. -P. 45-63.

121. Sparks D, Rohrer W.H, Yihong Z. The role of superior colliculus in saccade initiation: a stady of express saccades and the gap effect // Vision Res. 2000. -V. 40-P. 2763-2777.

122. Spina M.B, Cohen G. Dopamine turnover and glutathione oxidation: implications for Parkinson's disease // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989. -V. 86.-N4.-P. 1398-1400.

123. Stuphorn V, Taylor T.L, Schall J.D. Performance monitoring by the supplementary eye field // Nature. 2000. - V. 408. - P. 857-860.

124. Tehovnik E. J, Sommer M. A, I-Han Chou, Slocum W. M, Schiller P. H. Eye fields in the frontal lobes of primates // Brain R. Rev. 2000. - V. 32. - P. 413448.

125. Waters C.H. Diagnosis and management of Parkinson's disease // Professional Communications Inc. 1998.

126. Wichmann T, DeLong M.R. Pathophysiology of Parkinson's disease: the MPTP primate model of the human disorder // Ann. N Y Acad. Sci. 2003. -V. 991.-P. 199-213.

127. Wilimzig C, Schneider S, Schoner G. The time course of saccadic decision making: Dynamic field theory // Neural Netw. 2006 (publication ahead of print).

128. Yodium M.B, Riederer P. Understanding Parkinson's disease // Sci. Am. -1997. -V. 276.-N 4. P. 52-59.

129. Yoshida H., Yamada T., Matsuzaki H. Reflexive and voluntary saccades in Parkinson's disease // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2002. - V. 106. - N 5. -P. 281-286.

130. Zhou W., King W.M. Attentional sensitivity and asymmetries of vertical saccade generation in monkey // Vision Res. 2002. - V. 42. - P. 771-779.