Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Затейщикова, Дарья Александровна

• Затейщикова, Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Затейщикова, Дарья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме

1.2 Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных бета-адреномиметиков

1.3 Дисперсия интервала С)Т как маркер электрической нестабильности миокарда

1.4 Вариабельность сердечного ритма как предиктор неблагоприятных сердечных событий

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Исследование ФВД

2.3.2. Исследование дисперсии корригированного интервала С^Т

2.3.3. Мониторирование ЭКГ по Холтеру и исследование вариабельности ритма сердца

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Показатели функции внешнего дыхания и структура наруше-

ний сердечного ритма у больных БА по результатам холтеров-ского мониторирования ЭКГ

3.2. Основные электрокардиографические показатели и дисперсия корригированного интервала (^Т

3.3. Временные показатели вариабельности сердечного ритма

3.4. Тендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала (^Т у больных бронхиальной астмой

3.5. Влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала С)Т у больных с обострением бронхиальной астмы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДН - дыхательная недостаточность

ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца

ИБС - ишемическая болезнь сердца

НЖНРС - наджелудочковые нарушения ритма сердца

НРС - нарушения ритма сердца

РС - ритм сердца

ФВД - функция внешнего дыхания ХМ - холтеровское мониторирование ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма

(^Тс - длительность корригированного интервала С)Т

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения ритма сердца и изменение показателей его вариабельности у больных бронхиальной астмой в стадии обострения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Согласно современному определению (GINA, 2014), бронхиальная астма - это «гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей» [83].

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространённых заболеваний. Согласно оценкам рабочей группы GINA, около 300 миллионов человек во всём мире больны бронхиальной астмой, при этом число пациентов с данным диагнозом к 2025 г. увеличится ещё на 100 миллионов [83]. Исследования, проведённые в России, также свидетельствуют о широкой распространённости этого заболевания. По экспертной оценке, основанной на результатах эпидемиологических исследований, бронхиальной астмой в России болеют около 7 миллионов человек [30].

Хотя заболевание известно уже на протяжении нескольких столетий, смертности от бронхиальной астмы до недавних пор не придавалось большого значения. Известный французский врач Арман Труссо в классическом труде "Les Cliniques Medicales de l'Hotel-Dieu" (1857) утверждал, что «астма — заболевание несмертельное». Всего несколько десятилетий назад бронхиальную астму не считали смертельным заболеванием, описания летальных случаев носили единичный характер.

В настоящее время известно, что ежегодно от этого заболевания умирают около 250000 человек, при этом все больше случаев смерти отмечается среди больных БА молодого возраста. Смертность от БА в России составляет 28,6 человек на 100000 населения [101].

Как известно, у большинства больных БА смерть наступает внезапно, а у многих лиц молодого возраста механизм смерти остаётся неясным [42, 65].

Высокая летальность у данной категории больных может быть обусловлена нарушениями сердечного ритма [123,151], которые широко распространены у больных бронхиальной астмой. Так, Е.В.Гембицкий и соавторы (1988) выявили нарушения ритма сердца у 92,3% больных БА [6], сходные данные были получены и в исследованиях, проведённых позднее (Урясьев О.М., 2009) [37].

Основным выявленным нарушением ритма при БА является синусовая тахикардия. По данным Н-БЫИ е1 а1., синусовая тахикардия была одним из трёх предикторов летальности среди больных с бронхооб-структивным синдромом (помимо снижения толерантности к физической нагрузке по результатам тредмилл-теста и наличия в анамнезе ИБС) [133]. Масштабные эпидемиологические исследования также указывают на то, что наличие синусовой тахикардии - важный фактор риска жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти [127]. Таким образом, наличие аритмий у больных с острой дыхательной недостаточностью вследствие БА связано с плохим прогнозом, однако серьёзных исследований оценки значимости других нарушений сердечного ритма пока не проводилось.

Патогенез аритмий при Б А остаётся недостаточно изученным. Обсуждается роль гипоксемии, ацидоза, коронарного вазоспазма, иммуно-комплексного повреждения проводящей системы сердца, гиперкатехо-ламинемии, дисбаланса вегетативной нервной системы [19, 54, 103, 148]. Нарушению баланса вегетативной нервной системы придают особое

значение как одному из механизмов развития фатальных нарушений ритма при бронхиальной астме [106].

Основным методом, позволяющим оценить влияние вегетативной нервной системы на сердечную деятельность, является исследование вариабельности сердечного ритма. Имеющиеся литературные данные об особенностях вегетативного контроля сердечного ритма у больных БА противоречивы [77]. Введение в клиническую практику метода суточного мониторирования ЭКГ значительно улучшило выявление и идентификацию нарушений ритма сердца. Тем не менее, сердечные аритмии при БА отличаются высокой вариабельностью, их частота и тяжесть у одного и того же больного от суток к суткам может значительно меняться. В связи с этим немалый интерес представляет собой возможность прогнозирования возникновения аритмий до их клинической манифестации.

В рамках исследования нарушений регуляции нервной системы при бронхиальной астме практически неизученным является вопрос тендерных особенностей вегетативных влияний нервной системы. Известно, что БА - заболевание с чётко выраженными тендерными различиями по частоте встречаемости, клиническим проявлениям и даже прогнозу. В то же время степень половых различий вариабельности сердечного ритма в имеющейся научной литературе освещена недостаточно.

По мнению экспертов FDA [67], одной из возможных причин увеличения смертности от бронхиальной астмы является применение бета-адреномиметиков пролонгированного действия. Об опасности неконтролируемого использования бета-агонистов короткого и длительного действия сообщали и отдельные исследователи [11, 68].

Так, применение изопреналина привело у увеличению количества смертей больных бронхиальной астмой в Великобритании и Новой Зеландии в 1960-х годах [136]. Ретроспективные исследования, проведённые в Австралии, Новой Зеландии и Канаде [137], также показали, что применение высоких доз бетаг-агонистов, возможно, связано с увеличением количества смертей среди больных БА.

Создание высокоселективных бета-адреномиметиков пролонгированного действия не решило до конца проблему их кардиотоксического действия: в 2006 году стали известны результаты крупного исследования SMART, показавшие четырёхкратный рост смертности у пациентов, принимавших бета-агонист длительного действия салметерол [108]. В связи с этим вопрос о проаритмогенном действии бронхолитических средств у больных Б А продолжает быть актуальным.

Таким образом, широкая распространённость бронхиальной астмы, высокая частота аритмий у больных БА, приводящих к тяжёлым и даже фатальным осложнениям, отсутствие точных данных об этиопатогенезе нарушений сердечного ритма, роли нарушений вегетативного баланса в их генезе, тендерных особенностей регуляции автономной нервной системы при астме, вероятности кардиотоксического (в том числе проар-итмогенного) действия бронхолитических средств обуславливают высокую актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить характер нарушений ритма сердца и его вариабельности у больных бронхиальной астмой легкой, среднетяжелой и тяжелой

степени в период обострения и влияние на указанные параметры терапии высокими дозами бета-адреномиметиков.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и виды нарушений ритма сердца у больных бронхиальной астмой легкой, среднетяжелой и тяжелой степени в период обострения методом холтеровского мониторирования.

2. Проанализировать временные показатели вариабельности сердечного ритма в период обострения бронхиальной астмы.

3. Изучить дисперсию корригированного интервала у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести обострения и длительности течения заболевания.

4. Изучить тендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала (^Т у больных бронхиальной астмой в период обострения.

5. Оценить влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала (^Т у больных с тяжёлой степенью обострения бронхиальной астмы.

Научная новизна

1. Впервые проведён комплексный анализ влияния степени тяжести течения БА на временные показатели вариабельности сердечного ритма

г

у больных молодого и среднего возраста.

2. Впервые изучены тендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала ОТ у больных Б А в период обострения.

3. Впервые оценено влияние высоких доз бета-адреномиметиков на вариабельность сердечного ритма и дисперсию интервала ОТ у больных с тяжёлой степенью бронхиальной астмы в период обострения.

Практическая значимость

Доказана важность и целесообразность применения 24-часового холтеровского мониторирования ЭКГ с определением длительности и дисперсии корригированного интервала ОТ, вариабельности сердечного ритма для своевременного выявления нарушений сердечного ритма у больных БА молодого и среднего возраста в стадии обострения.

Положения, выносимые на защиту

1. С увеличением тяжести течения бронхиальной астмы у больных наблюдается прогрессирующее возрастание частоты и тяжести нарушений ритма сердца.

2. Вариабельность сердечного ритма снижается с увеличением степени тяжести БА и при применении ингаляционных симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические.

3. При увеличении продолжительности существования и степени тяжести БА происходит повышение дисперсии и длительности корригированного интервала С>Т.

4. Мужчины с обострением бронхиальной астмы, применяющие ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетерапевтические, имеют более низкие показатели вариабельности сердечного ритма.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме

По данным многочисленных исследований, у больных бронхиальной астмой могут отмечаться практически все виды нарушений сердечного ритма, а нередко и их сочетание [6, 27, 34, 148]. Нередко у больных с бронхиальной обструкцией развивается внезапная смерть [123]. По некоторым данным, среди причин внезапной смерти при хронической дыхательной недостаточности важное место занимают желудочковые нарушения ритма [154].

В ряде исследований показано, что у больных с острой дыхательной недостаточностью, развившейся на фоне бронхообструктивного синдрома, имеют место нарушения ритма сердца. Е.В. Гембицкий и соавторы (1986) выявили нарушения ритма сердца у 92,3% больных с бронхиальной астмой [6]. Сочетание нескольких видов аритмий, в том числе и жизнеугрожающих желудочковых, отмечалось у 89-93% больных. Последние регистрировались у половины больных с тяжёлой дыхательной недостаточностью [6, 34].

А.Юкгке е1 а1. обнаружили сложные наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма сердца более чем у половины больных с выраженной бронхиальной обструкцией [91]. Достоверной связи между характером нарушений сердечного ритма и степенью бронхиальной обструкции выявлено не было.

По данным Н.А.Мазура, у больных с бронхообструктивным синдромом наиболее часто встречаются синусовая тахикардия, предсердная

и желудочковая экстрасистолия, предсердная моно- , многофокусная тахикардия и фибрилляция предсердий [19].

Отрицательное влияние желудочковых нарушений ритма на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и летальность было показано в многочисленных исследованиях [55;90]. За последние 30 лет появились многочисленные данные о неблагоприятном влиянии повышения частоты сердечных сокращений на прогноз. Ещё в классическом Фремингемском исследовании была взаимосвязь повышенной ЧСС и летальности от сердечно-сосудистых причин, особенно в результате внезапной сердечной смерти у мужчин в возрасте 35-64 лет [91]. Исследователи из Финляндии, проанализировав результаты исследования более 10 тысяч лиц молодого и среднего возраста, пришли к выводу о том, что повышение ЧСС в покое - важный независимый, хотя и неспецифический предиктор смертности в общей популяции. Они связывали данное влияние с артериальной гипертензией, которая нередко ассоциируется с повышенной ЧСС [122]. Авторы итальянского исследования MATISS проанализировали взаимосвязь между ЧСС и смертностью от различных причин [127]. Было показано, что в группе лиц с наивысшей ЧСС в покое относительные риски смертности от всех причин, сердечнососудистых и несердечно-сосудистых осложнений составили 2,7, 2,5 и 2,9, соответственно, в сравнении с лицами с самыми низкими показателями ЧСС.

В проспективном когортном исследовании, основанном на сведениях из Голландского национального регистра причин смерти (2014), было показано, что повышение ЧСС в покое - сильный и независимый фактор риска смерти от всех причин у больных ХОБЛ [147]. С каждым

повышением ЧСС на 10 ударов в минуту относительный риск летального исхода увеличивался на 21%.

К эффекторным механизмам неблагоприятного влияния тахикардии на кардиоваскулярный риск относят усиление нагрузки на миокард и сосуды, приводящее к повышению ригидности сосудистой стенки и ускорению развития атеросклероза [126].

Интересной является гипотеза о роли инсулинорезистентности как фактора, опосредующего повреждающее действие тахикардии на сердечно-сосудистую систему. Экспериментальные исследования показали, что длительная стимуляция бета-адренорецепторов скелетных мышц приводит к повышению числа инсулинорезистентных мышечных волокон. Высказано предположение, что при длительном доминировании симпатических влияний, сопровождающихся тахикардией, возникает инсулинорезистентность, которую относят к важным патофизиологическим факторам развития артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и гипергликемии [117].

У больных с бронхообструкцией развивается и прогрессирует повышение автоматизма синусового узла и отсутствует урежение частоты сердечных сокращений в ночные часы [49]. Описано возникновение сердечных аритмий во время периодов ночной гипоксемии у больных обструктивными заболеваниями лёгких [6].

Согласно результатам исследования С.С.Пластининой (2009), основной разновидностью нарушения ритма при БА являются синусовая тахикардия (98% пациентов), частые желудочковые и наджелудочковые аритмии (до 15-20% пациентов с тяжёлой БА) [27].

1.2. Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных симпатомиметиков

Этиологические факторы и патогенез аритмий у больных БА изучены недостаточно. Ранее выделялись следующие факторы аритмогене-за при бронхиальной астме: гипоксия, ацидоз, ишемия миокарда, гипо-калиемия, легочная гипертензия и гемодинамическая перегрузка правых отделов сердца (в основном при длительном и неконтролируемом течении заболевания) [78, 133]. В последние годы к этим механизмам добавились удлинение интервала (^Т [124], гиперкатехоламинемия (в том числе с развитием стресс-индуцированной кардиомиопатии типа Такоцубо) [115]. Особое место в ряду причин развития аритмий, в том числе фатальных, при БА вот уже почти 50 лет отводится применению бета-агонистов короткого и пролонгированного действия [63, 79].

К основным причинам аритмий при бронхиальной обструкции традиционно относят гипоксию и связанную с ней гипоксемию. Последняя вызывает выраженные электрофизиологические изменения в миокарде (нарушение реполяризации, снижение электрической активности). Развивается дистрофия миокарда с уменьшением сердечного выброса, нарушением кислотно-щелочного равновесия, что является триггером возникновении аритмий [6]. В условиях гипоксии и гипоксемии по мере прогрессирования дыхательной недостаточности происходит последовательное изменение метаболических процессов: начальная умеренная гипервентиляция, сопровождающаяся дыхательным алкалозом, сменяется выраженной дыхательной недостаточностью с повышением РаС02 и развитием дыхательного ацидоза. Последний также регистрируется у

больных с выраженной эмфиземой легких [4]. Как алкалоз, так и ацидоз могут приводить к развитию сердечных аритмий вследствие нарушения электролитного баланса. При остром алкалозе внеклеточный калий переходит внутрь клетки, его концентрация в плазме снижается. Гипока-лиемия приводит к повышению потенциала покоя мембраны кардио-миоцитов и увеличивает длительность потенциала действия и рефрактерного периода - все эти процессы участвуют в развитии аритмий по типу re-entry [87].

Гипоксия и гиперкапния в альвеолах при бронхообструктивных заболеваниях вызывают сужение артериол легких и способствуют формированию легочной гипертензии (рефлекс Эйлера-Лильестранда). Нарушение вентиляции альвеол сопровождается перераспределением кровотока и ещё большим повышением давления в системе легочной артерии [69]. Кроме того, во время приступа БА развивается повышение внутригрудного давления вследствие кашля и сужения просвета бронхов, что приводит к нарушениям биомеханики дыхания, усиливающим степень лёгочной гипертензии [12].

Выраженная легочная гипертензия приводит к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца с увеличением их объема, что также способствует развитию нарушений ритма сердца [34, 76]. При длительном и неконтролируемом течении бронхиальной астмы постепенно развивается гипертрофия миокарда правого желудочка с фиброзными его изменениями и последующей дилатацией, что способствует возникновению электрофизиологической неоднородности миокарда и ухудшения проводимости с образованием путей "re-entry" [08]. Нарушение функции правого желудочка обычно ассоциировано с систолической дисфункци-

ей левого желудочка вследствие артериовенозного шунтирования с уменьшением конечного диастолического объёма [58]. В результате наблюдается ишемия миокарда, сопровождающаяся электрической нестабильностью его участков [52].

Определённую роль в развитии сердечных аритмий могут играть и психоэмоциональные расстройства, возникающие в период обострения основного заболевания и усиления гипоксии [14]. Психосоциальный стресс обычно сопровождается нейровегетативным дисбалансом с выраженной стимуляцией симпато-адреналовой системы и выработкой большого количества катехоламинов, оказывающих прямое токсическое проаритмогенное действие на миокард [17].

В изучении регуляторных процессов организма большой интерес представляет исследование вариабельности сердечного ритма. Благодаря изучению ВСР была установлена тесная связь между нарушениями автономной нервной регуляции с жизнеопасными аритмиями и внезапной смертью. Риск последней резко возрастает при существенном увеличении симпатической и падении парасимпатической активности [36, 61]. Для обструктивных болезней лёгких характерно значительное снижение общей мощности спектра сердечного ритма за счёт низко- и высокочастотной областей спектра [22].

Многие авторы связывают увеличение смертности от БА с активным использованием бронходилататоров [11, 103]. Увеличение частоты внезапной смерти у больных БА лиц молодого возраста было впервые отмечено в 50-60-х годах в странах Западной Европы, когда впервые на фармацевтическом рынке появился аэрозоль изопротеренола - низкоселективного бета-агониста короткого действия [79]. В начале 1980-х гг.

произошло повышение смертности от Б А среди детей в Новой Зеландии, совпавшее с началом активного использования другого короткодействующего бета-агониста фенотерола [109]. Указанные события объяснялись по-разному: недостаточной селективностью препаратов, их побочным кардиотоксическим действием, приобретённой резистентностью к бета-агонистам, а также снижением дозы или отменой применявшихся совместно глюкокортикостероидов [128]. Хотя с тех пор были разработаны препараты со значительно более высокой селективностью, проблема смертельных исходов, особенно у лиц молодого возраста, остаётся актуальной. Согласно результатам крупного исследования SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) по оценке эффективности добавления бета-агониста длительного действия салметерола к стандартной терапии БА, в группе пациентов, принимавших данный препарат, наблюдалось небольшое в численном отношении, но значимое статистически повышение смертности (отношение рисков 4,37) и числа жизнеугрожающих осложнений, ассоциированных с БА (отношение рисков 1,71) [108]. В связи с этим FDA в 2010 году выпустило специальное заявление по применению ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия при Б А [66]. В заявлении подчёркивается высокая эффективность данных препаратов, однако делается важная оговорка о том, что «в связи с серьёзными рисками применение бета-агонистов длительного действия следует ограничить теми пациентами, у которых БА не поддаётся адекватному контролю базисными средствами, т.е. ингаляционными кортикостероидами». В 2011 году FDA инициировало проведение исследования по оценке безопасности добавления ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия к терапии глюко-

кортикостероидами, первые результаты которого ожидаются к 2017 году [67].

Ингаляционные бета-адреномиметики, оказывающие прямое брон-хо-расширяющее действие, являются наиболее распространенными и эффективными препаратами для облегчения симптоматики при бронхиальной астме [30]. Помимо непосредственной бронходилатации, бета-агонисты также способны вызывать приток ионов хлора и воды в стенку бронха (что уменьшает вязкость бронхиального секрета) [107] и нарушение выработки медиаторов аллергии [112]. Механизм действия бе-та2-агонистов связан с активацией бета-адренорецепторов, которые локализуются во многих органах, в том числе в сердце (в проводящей системе и миокарде предсердий и желудочков) [38]. Препараты этой группы считаются селективными, но только при их применении в среднете-рапевтических дозах. Селективность снижается при употреблении высоких доз ингаляционных бета-агонистов, наблюдается влияние на сердечно-сосудистую систему в виде увеличения ЧСС (при воздействии на синусовый узел), повышения сократимости миокарда, развития надже-лудочковых и желудочковых аритмий, ишемии миокарда (и даже инфаркта миокарда), увеличения корригированного интервала QT [39,64]. Положительное ино- и хронотропное действие бета-агонистов обусловлено как непосредственным влиянием на бета1- и бета2- адренорецепто-ры, так и рефлекторной активацией барорецепторов в ответ на опосредованное бета2-адренорецепторами расширение периферических арте-риол [59].

Эксперименты на животных с применением изопротеренола показали, что хроническая активация бета-адренорецепторов вызывает

апоптоз кардиомиоцитов, усиливает повреждение миокарда вследствие инфаркта и последующей реперфузии, а также способствует снижению систолической функции ЛЖ [113].

Экспериментальные исследования Burggraaf е1 а1. касались влияния бета-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему пациентов с Б А и гипоксией [60]. Сальбутамол назначали через 30-60 мин после начала дыхания через маску гипоксической смесью азота и кислорода. Вдыхание препарата во время гипоксии приводило к значительному повышению ЧСС и периферического кровотока (обратно пропорционально периферическому сосудистому сопротивлению в сравнении с ингаляцией сальбутамола в обычных условиях. У троих пациентов после ингаляции сальбутамола в состоянии гипоксии наблюдалось резкое падение сатурации кислорода, что было расценено как признак артериовенозного шунтирования в лёгких. Ранее уже сообщалось о развитии этого феномена под воздействием бета2-агонистов [84]. По мнению Вш^гаа:^ механизмом развития внезапной сердечной смерти при применении бета-агонистов может быть снижение венозного возврата вследствие уменьшения периферического сопротивления при гипоксии, что может приводить к активации рефлекса Бецольда-Яриша (гипоксическое синкопе) с последующей остановкой сердца [149].

Масштабные исследования, проведенные в США, показали, что у больных БА риск внезапной остановки сердца был в 2 раза выше в тех случаях, когда в последние 3 месяца пациент принимал не менее 2 упаковок короткодействующего бета2-адреномиметика. Такой риск не зависел от наличия сопутствующих кардиальных заболеваний [96].

По данным А. Н. Кучмина (1999), имеется связь между количеством получаемых пациентом ингаляций бета2-агонистов и НРС. У пациентов, бесконтрольно принимающих бета2-агонисты, частота суправентрикулярных и желудочковых НРС была выше по сравнению с больными, использующими данный препарат «по требованию» или в среднетерапевтических дозах. Более того, у лиц с бесконтрольным приемом бета2-агонистов наблюдалось появление поздних потенциалов желудочков, свидетельствующих об электрической неоднородности миокарда [15].

Резкое снижение эффективности бета-2-адреномиметиков при БА свидетельствует о развитии резистентности вследствие выраженного воспаления бронхиального дерева. Обычно при этом пациенты стремятся увеличить дозы препаратов. Однако передозировка бета-2-адреномиметиков при обострении БА может привести к парадоксальному усилению бронхиальной обструкции вследствие дозозависимой стимуляции бронхиальной секреции [150], в результате которой просвет бронхов может блокироваться бронхиальным секретом и набухающей слизистой оболочкой.

Аритмогенное действие бета-2-адреномиметиков обусловлено не только прямым стимулирующим действием на миокард, но и влиянием на обмен калия. Бета-2-адренергическая стимуляция активирует перераспределение калия в организме с повышением его внутриклеточной концентрации и снижением его уровня в плазме [62]. Экспериментально доказано, что введение здоровым добровольцам бета-агониста в терапевтической дозе способно вызвать снижение уровня калия в плазме на 1,5 ммоль/л [130]. Более того, при использовании агонистов бета-

адренорецепторов в концентрациях, превышающих

среднетерапевтические, концентрация калия в сыворотке может снизиться до 2,2 ммоль/л [120]. Риск гипокалиемии повышается при приеме других лекарственных препаратов (стероидов, тиазидных или петлевых диуретиков), а также при повышении уровня циркулирующих катехоламинов (например, вследствие стресса на фоне тяжёлого приступа бронхиальной астмы) [97].

Возможный механизм неблагоприятного влияния гипокалиемии на миокард был выявлен Wong CS et al., которые продемонстрировали, что снижение уровня калия на 0,58 ммоль/л было связано с удлинением продолжительности корригированного интервала QT на 78 мс и повышением ЧСС на 61 удар/мин [153]. Поскольку удлинение интервала QT отражает нарушение реполяризации миокарда (что свидетельствует о повышении риска развития фатальных желудочковых аритмий), высказано предположение о том, что тяжёлая гипокалиемия может быть одним из механизмов внезапной сердечной смерти при бронхиальной астме [93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Затейщикова, Дарья Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алмазов, В.А. Клиническая патофизиология / В.А.Алмазов, Н.Н.Петрищев, Е.В.Шляхто, Н.В.Леонтьева. - М.: ВУНМЦ, 1999. -464 с

2. Анохин, П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. -М.: Наука, 1975.-417 с.

3. Бойцов, С.А. Возрастные особенности изменения показателей вариабельности сердечного ритма у практически здоровых лиц / С.А.Бойцов, И.В. Белозерцева. А.Н.Кучмин и др. // Вестник арит-мологии. - 2002. - Т. 26. - С. 57-60.

4. Болезни органов дыхания: Руководство для врачей / Под ред. Н.Р.Палеева. В 4 томах. Т. 3. - М.: Медицина, 1990. - 384 с.

5. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии // Вестник аритмологии. - 1999. - № 11. - С. 53-78

6. Гембицкий, Е. В. Возможности и ограничения применения ингаляционных симпатомиметиков у больных бронхиальной астмой в старших возрастных группах. / Е.В.Гембицкий, А.И.Синопальников, В.Г.Алексеев // Терапевт, арх. - 1988. - Т.60, №1. -С.131-134.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / Под ред. A.C. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2012. — 108 с.

8. Гордон, И. Б. Церебральные и периферические вегетативные расстройства в клинической кардиологии / Гордон И.Б., Гордон А.И. - М.: Медицина, 1994. - 160 с

9. Гриппи М.А. Патофизиология легких: пер. с англ. - М.: Бином, 1997. - 344 с

10. Гросу, А.А. Нарушения сердечного ритма у больных хроническими заболеваниями легких / А.А.Гросу, А.А.Штырбул, Н.М.Шевченко // Терапевт.арх. - 1988. - Т. 60, № 12. - С. 133-136

11. Даниляк, И.Г. Бронхорасширяющая терапия у больных бронхиальной астмой / И.Г.Даниляк // Клинич. медицина. - 1990. - Т. 68, № 11. - С. 23-26.

12. Евтушевская, Е.В. Вегетативная регуляция сердца у больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В.Евтушевская. - Владивосток, 1996. - 22 с.

13. Енисеева Е.С. Состояние гемодинамики и диастолическая функция правого желудочка у больных бронхиальной астмой / Е.С.Енисеева, Т.П.Сизых. // Терапевт.арх. - 1995. - Т. 67. - №9. -С.39-42.

14. Коркушко, О.В. Возрастные и патологические изменения суточной вариабельности сердечного ритма / О.В.Коркушко, А.В.Писарук, В.Ю.Лишневская // Вестник аритмологии. - 2000. — Т. 16. - С. 30-34.

15. Кучмин, А.Н. Взаимосвязь изменений вегетативной регуляции сердечного ритма и эхо кардиографических показателей. / А.Н.Кучмин // Клиническая медицина и патофизиология. - 1999. -№1. - С. 10-15

16. Лебеденко, А. А. Особенности вегетативного статуса у детей с бронхиальной астмой / А.А.Лебеденко, Т.Д.Тараканова // Фундаментальные исследования. -2011.-№11.-С. 57-59

17. Ловицкий, С. В. Диагностика, патогенетическое значение и терапия нарушений регуляции центральной нервной системы у больных бронхиальной астмой: автореф. дис.... докт. мед. наук / С.В.Ловицкий. - СПб, 1997 - 22 с.

18. Лютикова, Л.Н. Методика анализа суточной вариабельности ритма сердца. / Л.Н.Лютикова, Н.М.Салтыкова, Г.В.Рябыкина,

B.Ю.Мареев // Кардиология. - 1995. - Т. 35, № 1.- С. 40-45.

19. Мазур, Н. А. Фармакотерапия аритмий / Н.А.Мазур. А.Абдалла. - М.: Оверлей. 1995.- 222 с.

20. Макаров, Л.М. Холтеровское мониторирование. Руководство для врачей по использованию метода у детей и лиц молодого возраста / Л.М.Макаров - М.: Медпрактика, 2000. - 216 с.

21. Марченко, В.Н. Нейровегетативная регуляция кардиореспи-раторной функциональной системы у больных бронхиальной астмой / В.Н.Марченко, В.И.Трофимов, В. А. Александрии, Г.Б.Федосеев // Вестник современной клинической медицины. -2010. - №3. -С.26-29.

22. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения // В.М.Михайлов. - Иваново, 2000. - 200 с

23. Нарышкина, С.В. Гормональная регуляция у больных бронхиальной астмой на стадиях формирования легочной гипертензии и легочно-сердечной недостаточности: дисс. докт.мед.наук. /

C.В.Нарышкина. - Благовещенск, 1997, с.208-209.

24. Недошивин, К.Ю. Структура и прогнозирование нарушений сердечного ритма у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких, использующих ингаляционные бета-адреномиметики: автореф. дис. канд. мед. наук. / К.Ю.Недошивин. -СПб., 1999.-22 с.

25. Никитин, Ю.П. Дисперсия интервала ОТ. / Ю.П.Никитин, А.А.Кузнецов // Кардиология. - 1998. - №5,- С.58-63

26. Пархоменко, А.Н. Увеличение дисперсии интервала ОТ электрокардиограммы у больных острым инфарктом миокарда. / А.Н.Пархоменко, О.И.Иркин, Ж.В.Брыль // Кардиология. - 2000. -№8. - С.24-29.

27. Пластинина, С.С. Нарушения ритма сердца у больных бронхиальной астмой, пути профилактики и способы их коррекции : дис. ... канд. медицинских наук. / С.С.Пластинина. - Н.Новгород, 2009. - 158 с.

28. Потешкина, Н.Г. Временной анализ вариабельности сердечного ритма у больных артериальной гипертензией / Н.Г.Потешкина, А.В.Туев, Н.Е.Григориади // Вестник аритмоло-гии. - 2002. - №30. - С. 54-57.

29. Прибылов, С.А. Эстрогены и антиэстрогены в патогенезе и лечении бронхиальной астмы и легочного сердца. / Прибылов С.А. и др. // Актуальные проблемы профессиональной и экологической патологии. - Курск, 1994. - С. 143.

30. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 800 с.

31. Рябыкина, Г.В.. Вариабельность ритма сердца / Г.В.Рябыкина, A.B. Соболев. - М.: Стар'Ко, 1998. - 200 с.

32. Сависько, A.A. Функциональное состояние миокарда и характер изменений вегетативной регуляции у подростков с бронхиальной астмой / А.А.Сависько, А.А.Лебеденко, Т.Д.Тараканова // Валеология. - 2011. - № 1. - С. 54-58.

33. Свиридов, A.A. Безболевая ишемия миокарда у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких и возможности лечения / А.А.Свиридов и др. // Российский кардиологический журнал. - 2000. - №1. - С. 68-72.

34. Синопальников, А.И. Нарушения сердечного ритма у больных бронхиальной астмой / А.И.Синопальников, Л.М.Печатников, В.Г.Алексеев. // Клинич.медицина. - 1987. - Т. 65, № 3. -С. 58-63.

35. Скипский, Н.М. Влияние бета-2 агонистов на ритм сердца у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца / Н.М.Скипский и др. // Всероссийская научная конференция «Актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий»: Тез. докл. - СПб., 1993. - С. 345-346.

36. Соболев, A.B. Проблемы количественной оценки вариабельности ритма сердца при холтеровском мониторирования / А.В.Соболев // Вестник аритмологии. - 2002. - №26. - С. 21-25

37. Урясьев, О.М. Частота встречаемости и структура аритмий сердца у больных бронхиальной астмой по результатам холтеров-ского мониторирования ЭКГ / О.М. Урясьев, В.М. Варварин. // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2009. - №1. - С. 99-104.

38. Федосеев, Г. Б. Бронхиальная астма. - СПб: Нордмед-Издат, 2006.

39. Явелов, И.С. О безопасности длительнодействующих бета2-агонистов. Взгляд кардиолога / И.С.Явелов // Пульмонология. -2007.-№1. -С.112-116

40. Akselrod, S. Power spectral analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control / S.Akselrod, et al. // Science. - 1981. - Vol.213, № 4504. - P. 220-222.

41. Alberts, W.M. "Circa menstrual" rhythmicity and asthma. / W.M. Alberts // Chest. - 1997. - Vol.111. - P.840 - 843.

42. Amital, H. Clinical characteristics of unexpected death among young enlisted military personnel: results of a three-decade retrospective surveillance. / H.Amital, et al. // Chest. - 2004. - Vol.126, No 2. - P.528-33.

43. Ayres, S.M. Hypoxemia, hypercapnia and cardiac arrhythmias: The importance of regional abnormalities of fascicular distensibility / S.M.Ayres // Chest. - 1973. - Vol 63. No 3. - P. 981-985.

44. Barkman, R.P. Sudden death in asthma. / R.P.Barkman // Med J Aust. - 1981. -Nol/-P.316 -317

45. Barnes, P.J. Neural mechanisms of asthma / P.J.Barnes // Br. Med. Bull - 1995. - Vol. 48 - P. 149-168

46. Barnes, P.J. New drugs for asthma. / P.J.Barnes // Europ.Respir.J. - 1992. -Vol 5., No 9. - P. 1126-1136.

47. Barnes, P.M. Early release of selected estimates based on data from the 2009 National Health Interview Survey / P.M.Barnes //

National Center for Health Statistics. - 2010. - Режим доступа: http://www.cdc.gov/nchs/nhis.htm

48. Barr, R.G. Prospective study of postmenopausal hormone use and newly diagnosed asthma and chronic obstructive pulmonary disease. / R.G.Barr, et al. // Arch Intern Med. - 2004. - No 164. - P.379-386

49. Baum, G.L. Left ventricular function in chronic obstructive lung disease / G.L.Baum, A.Schwartz, R.Llamas et al. // The New England journal of medicine. - 1971,- Vol. 285, No 6. - P. 361-362.

50. Becklake, M.R. Gender differences in airway behaviour over the human life span. // M.R.Beklake, F.Kauffmann. // Thorax. - 1999. - No 54.-P.l 119-1138

51. Berger, R.D. An efficient algorithm for spectral analysis of heart rate variability // R.D.Berger, S.Akselrod, D.Gordon // IEEE Trans Biomed Eng. - 1986. - Vol.33. - P.900-4.

52. Bernardi, L. Impaired circulation modulation of sympathovagal modulation of sympathovagal activity in diabetes / L.Bernardi, L.Ricordi, P.Lazzari, et al. // Circulation. - 1992. - Vol 86, № 11. - P. 1443-1452.

53. Beynon, H.L.C. Severe premenstrual exacerbations of asthma: effect of intramuscular progesterone. / H.L.C. Beynon, N.D.Garbett, P.J.Barnes // Lancet. - 1988. - No 2. - P.370 -372.

54. Bharati, S. The conduction system findings in sudden cardiac death. / S.Bharati, M.Lev // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 1994. - No 5. - P.356-366.

55. Bikkina, M. Prognostic implications of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham Heart Study \ M.Bikkina, M.G.Larson, D.Levy // Ann Intern Med. - 1992. - Vol.117, No 12. - P.990-6

56. Bjokander, I. Heart rate variability in patients with stable angina pectoris / I.Bjokander, C.Held, L.Forslund, et al. // Eur Heart J. - 1992. -Vol.13 (Abstr. Suppl.). - P.379.

57. Bohringer, K. Early after-depolarization in polymorphic ventricular tachycardia without QT-prolongaiion / K.Bohringer, Y.Kuhlkamp, L.Seipel // Z. Kardiol. - 1995. - Vol. 84. No 5. - P. 394399.

58. Bouvy, M.L. Use of sympathomimetic drugs leads to increased risk of hospitalization for arrhythmias in patients with congestive heart failure / M.L.Bouvy, E.R.Heerdink, M.L.De Bruin, et al. // Arch. Intern. Med. - 2000 - Vol. 160, No 16. - P. 2477-2480.

59. Burgess, C. The extrapulmonary effects of increasing doses of formoterol in patients with asthma. / C.Burgess, M.Ayson, S.Rajasingham, et al. // Eur J Clin Pharmacol. - 1998. - Vol.54. -P.141-147

60. Burggraaf, J. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients / J.Burggraaf, R.G.Westendorp, J.C. in't Veen // Thorax. - 2001. - Vol.56. - P.567-569

61. Butrous, G. Adrenergic effects on re-entrant ventricular rhythms in subacute myocardial infarction / G.Butrous, W.Gough, M.Restivo, et al. // Circulation. -1992,- Vol. 86. No 1. - P. 247-254.

62. Capretti, A. [Changes in blood potassium induced by the abuse of 3 beta 2-agonist drugs]. / A.Capretti, M.Dantes, R.De Gasperi // Clin Ter. - 1987.-Vol.121, No 1.-P.41-4.

63. Cates, C.J. Regular treatment with formoterol versus regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events / C.J.Cates, T.J.Lasserson // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - No 3. - P.CD007695

64. Cazzola, M. Inhaled beta2-adrenoceptor agonists: cardiovascular safety in patients with obstructive lung disease/ M.Cazzola, M.G.Matera, C.F.Donner // Drugs. - 2005. - Vol.65, No 12. - P. 1595610

65. Charlier, P. Asthma-related sudden death: Clinicopathological features in 14 cases / P.Charlier, A.L.Naneix, L.Brun, et al. // La Revue de Médecine Légale. - 2012. - Vol.3, No 3. - P. 115-119.

66. Chowdhury, B.A. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma / B.A.Choudhury, G.Dal Pan // N Engl J Med. - 2010. - Vol.362. - P. 1169-1171

67. Chowdhury, B.A. Assessing the safety of adding LABAs to inhaled corticosteroids for treating asthma // B.A.Choudhury, S.M.Seymour, M.S.Levenson // N Engl J Med. - 2011. - Vol.364. -P.2473-2475

68. Cockcroft, D.W. Pharmacologic Therapy for Asthma: Overview and Historical Perspective / D.W.Cockroft // Journal of Clinical Pharmacology. - 1999. - Vol.39. - P.216-222

69. Conte, G. Evaluation of hyperkinetic cardiac arrhythmia in chronic obstructive bronchopneumopathy / G.Conte, S.Lauro,

M.Lazzarin, et al. // Minerva Cardio-angiol - 1997. - Vol 45, No 9. - P. 429-433.

70. Crane, J. Cardiovascular and hypokalemic effects of inhaled salbutamol, fenoterol and isoprenaline / J.Crane, C.Burgess, R.Beaslly, et al. // Thorax. -1989. - Vol 44, No 2. - P. 136-140.

71. Du, J. A study of heart rate variability in asthma / J.Du, J.He, Y.Wang // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2001. - Vol. 24, No 12. . p. 744-745.

72. Eckberg, D.L. Physiological basis for human autonomic rhythms / D.L.Eckberg // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32, No24. - P. 341-349.

73. Eliasson, O. Recurrent respiratory failure in premenstrual asthma / O.Eliasson, H.H.Scherzer // Conn Med. - 1984. - Vol.48. - P.777-778.

74. Elming, H. QTc interval in the assessment of cardiac risk / H.Elming, B.Brendorp, L.Kober, et al. // Cardiac electrophysiology review. - 2002. - Vol.6, No 3. - P.289-294

75. Engstrom, G. Occurrence and prognostic significance of ventricular arrhythmia is related to pulmonary function: a study from "men born in 1914," Malmo, Sweden / G.Engstrom, P.Wollmer, B.Hedblad // Circulation. - 2001. - Vol.103, No 25. - P.3086-91.

76. Emerman, C. Risk of toxicity in patients with elevated theophylline levels / C.Emerman, C.Devlin, A.Connors // Ann. Emerg. Med. - 1990. - Vol. 19, №6. - P. 643-648.

77. Eryonucu, B. K. N. M. Comparison of the acute effects of salbutamol and terbutaline on heart rate variability in adult asthmatic

patients / B.K.N.M.Eryonucu, K.Uzun, N.Güler, et al. // European Respiratory Journal. - 2001. - Vol.17, No 5. - P.863-867.

78. Evans, R. Recent observations reflecting increases in mortality from asthma / R.Evans // J. Allergy. Clin. Immunol - 1987. - Vol 80, No 3. - P. 377-379.

79. Fraser, P.M. The circumstances preceding death from asthma in young people in 1968 to 1969 / P.M.Fraser, F.E.Speizer, S.D.Waters, et al // Br J Dis Chest. - 1971. - Vol. 65. - P.71-84

80. Garcia-araüjo, A.S. Increased sympathetic modulation and decreased response of the heart rate variability in controlled asthma / A.S.Garcia-araujo, V.A.Pires di lorenzo, I.G.Labadessa, et al // J Asthma.-2014.-No 1.-P.1-8.

81. Garrard, C.S. Spectral analysis of heart rate variability in bronchial asthma / C.S.Garrard, A.Seidler, A.McKibben, et al. // Clinical Autonomic Research - 1992. - Vol.2, No 2. - P. 105-111

82. Getahun, D. Recent trends in asthma hospitalization and mortality in the United States / D.Getahun, K.Demissie, G.G.Rhoads // J Asthma. - 2005,- Vol.42.-P.373-378

83. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. Режим доступа: http://www.ginasthma.org

84. Gross, N.J. Effects of an anticholinergic bronchodilator on arterial blood gases of hypoxemic patients with chronic obstructive pulmonary disease: comparison with a beta-adrenergic agent / N.J.Gross, Z.Bankwala // Am Rev Respir Dis. - 1987. - Vol.136. - P. 1091-1094

85. Hanratty, C.G. Evaluation of the effect on heart rate variability of a beta2-adrenoceptor agonist and antagonist using non-linear scatterplot and sequence methods / C.G.Hanratty, B.Silke, J.G. Riddell // Br J Clin Pharmacol. - 1999. - Vol.47. - P. 157-166

86. Heart Rate Variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology the North American Society of Pacing Electrophysiology // Circulation. - 1996. - Vol.93. - P.1043-1065.

87. Helfant, R.H. Hypokalemia and arrhythmias / R.H.Helfant // The American journal of medicine - 1986. - Vol.80, No 4 - P. 13-22.

88. Jartti, T. Altered cardiovascular autonomic regulation after salbutamol treatment in astmatic children / T.Jartti, T.J.Kaila, K.U.Tahvanainen, et al. // Clin Physiol. - 1998. - Vol.18. - P.345-53

89. Jartti, T. The acute effects of inhaled salbutamol on the beat-to-beat variability of heart rate and blood pressure assessed by spectral analysis / T.Jartti, K.Tahvanainen, T.Vanto // Br J Clin Pharmacol. -1997,- Vol.43. -P.421-8

90. John, R.M. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death / R.M.John, U.B.Tedrow, B.A.Koplan, et al // Lancet - 2012. - Vol.380, No 9852.-P. 1520-9

91. Kannel, W.B. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study / W.B.Kannel, C.Kannel, R.S.Paffenbarger, et al. // Am Heart J. - 1987. - Vol.113, No 6. - P. 1489-94

92. Kiely, D.G. Abnormal myocardial repolarisation in response to hypoxaemia and fenoterol / D.G.Kiely, R.I.Cargill, A.Grove / Thorax -1995.-Vol.50.-P. 1062-6

93. Kjeldsen, K. Hypokalemia and sudden cardiac death / K.Kjeldsen // Exp Clin Cardiol. - 2010. - Vol.15, No 4. - P.e96-9

94. Klitzke, A. Cardiac arrhythmia in patients with chronic obstructive lung disease and therapy / A.Klitzke, C.Criee, K.Bethge, et al. // Pneumologie. - 1990. - Vol. 44. - Suppl 1 - P. 536-537.

95. Kuo, T. Effect of aging on gender differences in neural control of heart rate / T.Kuo, T.Lin, C.Yang et al // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 1999. - Vol.277.- P. H2233-H2239

96. Lemaitre, M. Inhaled beta2adrenergic receptor agonists and primary cardiac arrest / M.Lemaitre et al. // Am J Med. - 2002. -Vol.113.-P.711-716

97. Lewis, M.J. Autonomic nervous system control of the cardiovascular and respiratory systems in asthma / M.J.Lewis, A.L.Short, K.E.Lewis // Respir Med. - 2006. - Vol.100, No 10. -P.1688-705

98. Lutfi, M.F. Autonomic modulations in patients with bronchial asthma based on short-term heart rate variability / M.F.Lutfi // Lung India. - 2012. - Vol.29, No 3. - P.254-8

99. Malliani, A. Power spectral analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms / A.Malliani, F. Lombardi, M.Pagani // Br Heart J. - 1994. - Vol.71. - P. 1-2.

100. Malliani, A. Individual recognition by heart rate variability of two different autonomic profiles related to posture / A.Malliani, M.Pagani, R.Furlan, et al. - Circulation. - 1997. - Vol.96, No 12. - P.4143-5.

101. Masoli, M. The global burden of asthma: Executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M.Masoli, D.Fabian, S.Holt, et al. // Allergy. - 2004. - Vol.59, No 5. - P.469-78.

102. Mirdal, G.M. Asthma and menstruation: the relationship between psychological and bronchial hyperreactivity / G.M.Mirdal, B.Petersson,

B.Weeke // BMJ Psychol. - 1998. - Vol.71. - P.47-55.

103. Molfino, N.A. Respiratory arrest in near-fatal asthma. / N.A.Molfino, L.J.Nannini, A.N.Martelli // New England Journal of Medicine. - 1991. - Vol.324, No 5. - P.285-288.

104. Moorman, J.E. National surveillance for asthma: United States, 1980-2004 / J.E.Moorman, R.A.Rudd, C.A.Johnson, et al. // MMWR Surveill Summ. - 2007. - Vol.56. - P. 1-54.

105. Morillo, C. Effects of autonomy manipulation on ventricular fibrillation and internal cardiac defibrillation thresholds in pigs /

C.Morillo, D.Jones, G.Klein // Pacing Clin. Electrophysiol. - 1996. -Vol. 19 - P.1355-1362

106. Morjaria, J.B. Autonomic dysregulation: a mechanism of asthma death / J.B.Morjaria, T.Rowland, P.Tailor, et al. // Eur Respir J. - 2014.

- Vol.44, No 5. - P.1357-60.

107. Nadel, J.A. Autonomic control of airway smooth muscle and airway secretions / J.A.Nadel // Am Rev Respir Dis. - 1977. - Vol.115.

- P.117-126

108. Nelson, H.S. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol / H.S.Nelson, S.T.Weiss, E.R.Bleecker, et al. // Chest. - 2006. - Vol.129.- P. 15-26

109. O'Donnell, T.V. Fenoterol and fatal asthma / T.V.O'Donnell, M.R.Sears, H.H.Rea // Lancet. - 1989. - No.2. - P. 45

110. Oguzulgen, I.K. Airway inflammation in premenstrual asthma / I.K.Oguzulgen, H.Turktas, D.Erbas // J Asthma. - 2002. - Vol.39. -P.517-522

111. Okin, P.M. Assessment of QT interval and QT dispersion for prediction of all-cause and cardiovascular mortality in American Indians the Strong Heart Study / P.M.Okin, R.B.Devereux, B.V.Howard, et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 101, No 1. - P. 61-66.

112. Orange, R.P. Immunological release of histamine and slow-reacting substance of anaphylaxis from human lung. Modulation by agents influencing cellular levels of cyclic 3',5'-adenosine monophosphate / R.P.Orange, W.G.Austen, K.F.Austen // J Exp Med. - 1971.-Vol.134, Suppl:136s.

113. Osadchii, O.E. Cardiac dilatation and pump dysfunction without intrinsic myocardial systolic failure following chronic beta-adrenoreceptor activation / O.E.Osadchii, G.R.Norton, R.McKechnie, et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. - Vol.292, No 4. -P.H 1898-905

114. Osborne, M.L. Characteristics of patients with asthma within a large HMO / M.L.Osborne, W.M.Vollmer, K.L.P.Linton // Am J Respir Crit Care Med. - 1998. - Vol.157. - P. 123-128.

115. Osuorji, I. Acute stress cardiomyopathy following treatment of status asthmaticus /1.Osuorji, C.Williams, J.Hessney, et al. // Southern medical journal - 2009. - Vol. 102, No 3. - P.301-303

116. Pagani, M. Relationship between spectral components of cardiovascular variabilities and direct measures of muscle sympathetic nerve activity in humans / M.Pagani, N.Montano, A.Porta, et al. // Circulation. - 1997. - Vol.95, No 6. - P.1441-8.

117. Palatini, P. Association of tachycardia with morbidity and mortality: pathophysiological considerations / P.Palatini, S.Julius // J HumHypertens.- 1997.-No. 11, Suppl l.-P.S 19-27

118. Pearce, N. Epidemiologic studies of beta-agonists and asthma deaths / N.Pearce, M.Hensley // Epidemiologic Reviews. - 1998. -Vol.20, No 2. - P.173-186

119. Pears, N.E. Case control study of prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand 1977-1981 / N.E.Pears, J.Grainger,

C.Burgess et al. // Thorax. - 1990. - Vol. 45. - №1. - P. 170-175.

120. Prior, J.G. Self-poisoning with oral salbutamol / J.G.Prior, G.M.Cochrane, S.M.Raper // Br Med J (Clin Res Ed). - 1981. -Vol.282.-P.1932

121. Ramaekers, D. Heart rate variability and heart rate in healthy volunteers. Is the female autonomic nervous system cardioprotective? //

D.Ramaekers, H.Ector, A.E.Aubert // Eur Heart J. - 1998. - Vol.19, No 9. - P.1334-41

122. Reunanen, A. Heart rate and mortality / A.Reunanen, J.Karjalainen, P.Ristola, et al. // J Intern Med. - 2000. - Vol.247, No 2. - P.231-9

123. Robin, E.D. Sudden cardiac death in bronchial asthma, and inhaled beta-adrenergic agonists / E.D.Robin, R.Mccauley // Chest. -1992. - Vol.101, No 6. - P.1699-702

124. Rosero, S.Z. Asthma and the risk of cardiac events in the long QT syndrome / S.Z.Rosero, W.Zareba, A.J.Moss, et al. // The American journal of cardiology. - 1999. - Vol.84, No 12. - P.1406-1411

125. Rossy L. Fitness and gender-related differences in heart period variability / L.Rossy, J.Thayer // Psychosomatic Medicine. - 1998. -Vol.60, No.6. - P.773-781

126. Sa Cunha, R. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects / R.Sa Kunha, B.Pannier, A.Benetos, et al. // J Hypertens. - 1997. - Vol.15. -P.1423-1430

127. Saccareccia, F. Heart rate as predictor of mortality: the MATISS project / F.Saccareccia, et al. // Am. J. Public Health. - 2001. - Vol.91. - P.1258-1263.

128. Schatz, M. The relationship of sex to asthma prevalence, health care utilization, and medications in a large managed care organization / M.Schatz, C.A.Camargo Jr. // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2003. -Vol.91.-P.553-558.

129. Sears, M. The beta 2-agonist controversy. Observations, explanations and relationship to asthma epidemiology / M.Sears, D.Taylor // Drug Saf - 1994. - Vol. 11, No 4. - P. 259-283

130. Seinin M. Hypokalaemia and other non-bronchial effects of inhaled fenoterol and salbutamol: A placebo-controlled dose-response study in healthy volunteers / M.Seinin, M.Koulu, E. Laurikainen, et al. // Br J Clin Pharmacol. - 1987. - Vol.24. - P.645-53

131. Seider, N. Cardiac arrhythmias after inhaled bronchodilators in patients with COPD and ischemic heart disease / N. Seider,

E.G.Abinader, A. Oliven // Chest. - 1993. - Vol.104, No 4. - P. 10701074

132. Sekerel, B.E. The effects of inhaled formoterol on the autonomic nervous system in adolescents with asthma / B.E.Sekerel, U.M.Sahiner, M.Can, et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2011. - Vol.107, No 3. - P.266-72

133. Shih, H.T. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive lung disease / H.T.Shih, C.K.Webb, W.A.Conway, et al. // Chest. - 1988. - Vol.94, No 1. - P.44-48.

134. Singer, D.H. Changes in heart rate variability associated with sudden cardiac death. In: Heart rate variability / D.H.Singer, Z.Ori: Futura, 1995. -P.517-531.

123

135. Somsen, G. Cardiac '"I-MIBG uptake is affected by variable uptake in reference regions: implications for interpretation in clinical studies / G.Somsen, J.Bonn, E.Dubois, et al. // Nucl. Med. Commun. -1996. - Vol. 17. No 10. - P. 872-876

136. Speizer, F.E. Observations on recent increase in mortality from asthma / F.E.Speizer, R.Doll, P.Heaf// Br. Med. J. - 1968. - Nol. -335-339.

137. Spitzer, W.O. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma / W.O.Spitzer, S.Suissa, P.Ernst, et al. // N. Engl J. Med. - 1992.-Vol. 326, No 8. - P. 501-506.

138. Stein, P.K. Heart rate variability reflects severity of COPD in alpha-antitrypsin deficiency / P.K.Stein, P.Nelson, J.N.Rotthman, et al. // Chest. -1998. - Vol. 113, No 2. - P. 327-333

139. Tan, K.S. Loss of normal cyclical (32 adrenoceptor regulation and increased premenstrual responsiveness to adenosine monophosphate in stable female asthmatic patients / K.S.Tan, L.C.McFarlane, B.J.Lipworth // Thorax. - 1997. - Vol.52. - P.608-611

140. Tomoda, Y. [Assessment of autonomic nervous activity before the onset of paroxysmal atrial fibrillation] / Y.Tomoda, S.Uemura, S.Fujimoto, et al. // J Cardiol. - 1998. - Vol.31, No 1. - P. 11-7.

141. Troisi, R.J. Menopause, postmenopausal estrogen preparations, and the risk of adult-onset asthma. A prospective cohort study / R.J.Troisi, F.E.Speizer, W.C.Willett, et al // Am J Respir Crit Care Med. - 1995.-Vol.152, 4 Pt, No 1.-P. 1183-1188

142. Umetani, K. Twenty-four hour time domain heart rate variability and heart rate: relations to age and gender over nine decades / K.Umetany, D.Singer, R.McCraty, et al. // J Am Coll Cardiol. - 1998. -Vol.31.-P.593-601

143. van Ravenswaaij-Arts, C.A. Heart rate variability / C.A. van Ravenswaaij-Arts, L.A.Kolle, J.C.Hopman, et al. // Ann of Intern Med. - 1993. - Vol.118. -P.436-47

144. Vaughan Williams, E.M. Cardiac electrophysiological effects of selective adrenoceptor stimulation and their possible roles in arrhythmias / E.M. Vaughan Williams // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1985.-No 7.-P. S61^

145. Vikman S. Altered complexity and correlation properties of R-R interval dynamics before the spontaneous onset of paroxysmal atrial fibrillation / S. Vikman, T.H.Makikallio, S.Ylimayry, et al. // Circulation. - 1999. - Vol.100, No 20. - P.2079-84.

146. Vrieze A. Perimenstrual asthma: a syndrome without known cause or cure / A.Vrieze, D.S.Postma, H.A.Kerstjens // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - Vol.112. - P.271-282

147. Warnier, M.J. Resting heart rate is a risk factor for mortality in chronic obstructive pulmonary disease, but not for exacerbations or pneumonia / M.J.Warnier, F.H.Rutten, A.de Boer // PLoS One. - 2014. -Vol.9, No 8.-P. el05152

148. Warnier, M.J. Cardiac arrhythmias in adult patients with asthma / M.J.Warnier, F.H.Rutten, J.A.Kors, et al. // Journal of Asthma. - 2012.

- Vol.49, No 9. - P.942-946.

149. Westendorp, R.G. Hypoxic syncope / R.G.Westendorp, G.J.Blauw, M. Frolich // Aviat Space Environ Med. - 1997. - Vol.68. -P.410^114

150. Williams, S. J. Comparison of inhaled and intravenous terbutaline in acute severe asthma / S.J.Williams, S.J.Winner, T.J.Clark // Thorax.

- 1981.-Vol. 36., No. 8.-P. 629-631.

151. Williams, T.J. Risk factors for morbidity in mechanically ventilated patients with acute severe asthma / T.J.Williams, D.V.Tuxen, C.D.Scheinkestel // Am Rev Respir Dis. - 1992. - Vol.146. - P.607-15.

152. Wolf, M.M. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction / M.M.Wolf, G.A.Varigos, D.Hunt // Med J Aust. - 1978. - No2. - P.52-53

153. Wong, C.S. Bronchodilator, cardiovascular, and hypokalaemic effects of fenoterol, salbutamol, and terbutaline in asthma / C.S.Wong, I.D.Pavord, J.Williams // Lancet. - 1990. - Vol.336. - P. 1396-9

154. Zielinski, J. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure / J.Zielinski, W.MacNee, J.Wedzicha, et al. // Monaldi archives for chest disease. - 1997. - Vol.52, No 1. - P. 43-47