Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Буеверова, Елена Леонидовна

• Буеверова, Елена Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Буеверова, Елена Леонидовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нарушения липидного обмена как модифицируемый фактор риска развития атеросклероза.

1.2. Метаболический синдром. Нарушения липидного спектра при метаболическом синдроме.

1.3. Атерогенная дислипидемия и печень.

1.4. Методы лечения нарушений липидного обмена. Особенности коррекции атерогенной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом»

Сердечно-сосудистая' патология вывела Россию на первые позиции среди индустриально развитых стран мира по частоте заболеваемости, смертности и инвалидности трудоспособного населения [29, 55, 66]. Важнейшим фактором- риска развития и прогрессирования различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, служат нарушеншь липидного обмена. Вне зависимости от пола, национальности* и социально-этнических условий в развитии острого инфаркта миокарда дислипидемия. занимает первое место среди всех факторов>риска [46; 92, 129, 131, 158, 162].

Атерогенная- дислипидемия^ в тоже время представляет собой модифицируемый*, фактор риска и одно из основных звеньев» «порочного круга» метаболического синдрома (МС). Распространённость МС в настоящее время неумолимо» растёт, привлекая к себе внимание врачей многих специальностей многообразием и тяжестью клинических проявлений [15, 45, 90, 119, 121, 124, 164]. Опасность МС заключается, прежде всего, в его значительном атерогенном- потенциале, обусловленном сочетанием модифицируемых факторов риска ССЗ. Висцеральное ожирение и сопутствующая ему инсулинорезистентность (ИР) приводят к нарушению метаболизма, а главное к изменению количественного и качественного состава липидов. По данным литературы распространённость дислипидемии в рамках МС колеблется в, достаточно большом диапазоне. Также разнятся данные и в отношении состава липидов [9, 24, 54, 61].

При наличии МС печень не только активно участвует в патогенезе атерогенной дислипидемии, но и сама выступает в роли органа — мишени с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [8, 22, 33-, 69, 77, 87, 125]. Остаётся неизученным влияние поражения печени при МС на другие его компоненты, роль в прогрессировании атеросклеротического процесса, а также влияние на прогноз как в отношении сердечно-сосудистого риска, так и в отношении прогрессирования патологии печени. Известно, что

НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночной недостаточности и даже к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [79, 134, 154]. Большой-интерес представляет изучение течения НАСГ в рамках МС, влияния нарушения функционирования печени на основные компоненты МС, изучение влияния' комплексной терапии компонентов МС на течение НАЖБП, а также оценка эффективности лечения поражения-печени в рамках МС.

Главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение рискам развития ССЗ и их осложнений у больных, имеющих диагностические критерии МС, представляется атерогенная дислипидемия. «Золотым стандартом» в лечении атерогенной дислипидемии служат статины. Однако в нашей стране в силу различных причин; главная^ из которых - развитие у больных с МС НАСГ, приверженность к терапии данной группы препаратов <. низкая [2, 9]. В связи с этим актуальной представляется разработка оптимальной схемы гиполипидемической терапии, характеризующейся сочетанием эффективности и безопасности у больных с МС.

Все вышеуказанные аргументы определяют актуальность изучения нарушений липидного обмена у больных с МС и служат предпосылкой^ для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы

Определить особенности нарушений липидного обмена и разработать направления улучшения результатов гиполипидемической терапии у больных с МС.

Задачи исследования

1. Изучить особенности нарушений липидного обмена у больных с МС. Выявить влияние полиморфизма N291S липопротеидлипазы на развитие дислипидемии у больных с МС.

2. Изучить характер поражения печени у больных с МС и> рассмотреть возможность включения данных изменений в диагностические критерии МС.

3. Исследовать степень инсулинорезистентности (ИР) с помощью расчётного индекса QUICKI (QUantitave Insulin sensitivity Check Index — количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину) и выявить её взаимосвязь с основными, компонентами»МС.

4. Провести* комплексную оценку эффективности и безопасности гиполипидемической-терапии симвастатином у больных с МС.

5. Изучить влияние урсодезоксихолевой кислоты на липидный спектр в виде моно- и вfкомбинированной терапии с симвастатином.

6. На основании полученных результатов разработать алгоритм диагностики и, лечениям нарушений" липидного обмена у больных с МС с учётом характера поражения печени.

Научная новизна Изучен спектр нарушений липидного обмена у больных с МС, взаимосвязь атерогенной дислипидемии с другими компонентами* МС. Выявлена* роль полиморфизма* N291S^ липопротеидной липазы в развитии и прогрессировании атеросклеротического' процесса.

Изучено, влияние нарушений, липидного обмена на-развитие и течение НАЖБП в рамках МС. Обоснована необходимость, включения НАЖБП в критерии, определяющие МС.

Разработан алгоритм- диагностики' и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС, учитывая.генотипы N291S липопротеидной липазы и наличие НАЖБП.

Проведена комплексная оценка клинической эффективности и безопасности липидкорригирующей терапии как в моно- (симвастатин / урсодезоксихолевая* кислота), так и комбинированной схеме (симвастатин + урсодезоксихолевая кислота). Доказана эффективность и безопасность терапии статинами у больных с МС, имеющих НАСГ.

Практическая значимость

1. Выявленные у всех больных с МС, включённых в исследование, нарушения липидного обмена диктуют необходимость тщательного исследования всего* липидного спектра, определение индекса атерогенности и? изучение полиморфизма генов липидного обмена у всех пациентов, имеющих избыточную массу тела, отягощенную по> ССЗ.наследственность, а также другие факторы риска (особенно курение, артериальная гипертензия).

2. Выявление неблагоприятного генотипа у таких пациентов обуславливает необходимость раннего • начала (возможно, до развёрнутой стадии клинических^ проявлений; МС) комплексного лечения* (немедикаментозные меры< в сочетании? с гиполипидемическими препаратами), что- позволит значительно улучшить прогноз.

3. Полученные достоверные корреляционные взаимосвязи между степенью ИР и основными параметрами» МС подчёркивают важность определения степени' ИР, как до* лечения, так и. в качестве маркёра эффективности проводимой,терапии.

4. Разработанный алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с МС учитывает генотипы N291S липопротеидлипазы и наличие НАЖБП, определяет индивидуальный подход к больным. Применение данного алгоритма* в. общей врачебной практике позволяет значительно снизить как риск сердечно-сосудистых осложнений, так и риск прогрессирования патологии печени.

5. Доказанная эффективность и безопасность гиполипидемической терапии статинами (как в моно - схеме, так и в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой) у больных с МС, имеющих НАЖБП на стадии НАСГ позволяет широко использовать данные схемы в практике.

Внедрение в практику Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на П-ой Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (февраль 2008г.), ХШ-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (март 2008г.), XIV-ой Российской гастроэнтерологической неделе (октябрь 2008г.), XVIII-ой Всероссийской образовательной Интернет - сессии для врачей «Проблемы интерниста» (май 2009г.).

Объём и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 174 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 5 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 164 источника литературы (64 отечественных и 100 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 15 рисунками и 57 диаграммами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Буеверова, Елена Леонидовна

Выводы

1. Наиболее частыми изменениями липидного спектра у исследованных больных с МС служат низкий уровень ЛПВП (у 70,8% мужчин и 90,6% женщин, р=0,027), гипертриглицеридемия (у 91,7% мужчин и 83% женщин). Исследование липидного спектра крови позволяет выявить дислипидемию, которая определяет высокий атерогенный потенциал МС.

2. Гомозиготный GG-генотип N291S липопротеидлипазы (ЛПЛ) ассоциирован с высоким риском ССЗ. Данный генотип выявлен у 27% больных и достоверно связан с более выраженными изменениями показателей, характеризующих основные компоненты МС (различия достоверны с р<0,05 для следующих параметров: индекс массы тела (ИМТ), иммунореактивный инсулин (ИРИ), уровень систолического АД, толщина задней стенки ЛЖ и МЖП, размеры ЛП и ЛЖ).

3. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) выявляется у 100% больных с МС, в 35,1% случаев - на стадии НАСГ. Достоверная корреляционная связь степени жировой инфильтрации с ИМТ (р<0,05) и с индексом QUICKI (р<0,05) позволяет рассматривать степень жировой инфильтрации в качестве критерия прогноза больных с МС, имеющих НАЖБП.

4. Степень, инсулинорезистентности (ИР), определяемая с помощью расчётного индекса QUICKI, имеет достоверную взаимосвязь с основными параметрами МС (р<0,05). Показатели ИР (С-пептид и ИРИ) коррелируют с гомозиготным GG-генотипом N291S ЛПЛ (р<0,05).

5. Коррекция нарушений липидного обмена должна быть комплексной в рамках лечения МС. Выявленные статистически значимые положительные изменения показателей липидного спектра (р<0,05 для всех показателей) демонстрируют эффективность урсодезоксихолевой кислоты и симвастатина в качестве гиполипидемических средств, как в виде моно-, так и комбинированной схемы.

6. На фоне диеты и комбинированной терапии (симвастатин и урсодезоксихолевая кислота) в группе больных МС с НАСГ отмечено снижение уровня сывороточных трансаминаз, достоверное уменьшение степени жировой инфильтрации печени, нормализация размеров печени и селезёнки (р<0,05), что свидетельствует об эффективности и безопасности гиполипидемической терапии.

Практические рекомендации

1. При выявлении неблагоприятного GG-генотипа N291S ЛПЛ, необходимо решение вопроса о раннем начале комплексного лечения. Рекомендуется использование следующей схемы: диета в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (УДХК в дозе 15мг/кг + симвастатин в дозе 40мг/сутки).

2. Следует рассматривать НАЖБП как диагностический критерий МС. В качестве критериев оценки прогноза течения НАЖБП у больных с МС целесообразно использовать такие показатели, как степень ИР, степень жировой инфильтрации, коэффициент де Ритиса, индекс APRI.

3. В случае выявления НАЖБП на стадии жировой дистрофии у больных с МС рекомендуется использование диеты в сочетании с приёмом одного из препаратов (УДХК в дозе 15мг/кг или симвастатин в дозе 40мг/сутки). У больных МС с НАСГ в случае более 2-х кратного повышения уровня сывороточных трансаминаз целесообразно назначение УДХК в дозе 15мг/кг. Через 3 месяца терапии рекомендуется добавление симвастатина в дозе 40мг/сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Буеверова, Елена Леонидовна, 2009 год

1. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000. -411с.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы лечим больных с сердечнососудистыми заболеваниями в реальной клинической практике // Терапевтический архив. 2003. - № 8. - С. 5-11.

3. Биссет Р., Хан А. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании: Пер. с англ. М.Л. Климовой. — М.: Медицинская литература, 2007. 456с.

4. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - № 3. - С. 20-27.

5. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. -2-е изд.- М.: Издательский дом "М-Вести", 2005.-536с.

6. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - № 3. - С. 2-7.

7. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum. 2005. - Т. 7. - № 6. -С. 18-22.

8. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М, Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень // Российские медицинские вести. 2008. - Т. XIII. -№ 1.-С. 17-23.

9. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М. Методы коррекции дислипидемии у больных с метаболическим синдромом // Российские медицинские вести. 2008. - Т. XIII. - № 4. - С. 3-10.

10. Васюк Ю.А., Атрощенко Е.С., Ющук Е.Н. Плейотропные эффекты статинов — данные фундаментальных исследований // Сердце. 2005. -Т. 5.- №5.- С. 230-233.

11. Вознесенская Т.Г., Вахмистров А.В. Клинико-психологический» анализ нарушений пищевого поведения при ожирении // Невропатология и психиатрия. 2001. - № 12. - С. 19-24.

12. Денисов* C.JI. Как правильно оформить диссертацию и автореферат: Метод, пособие: -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 88с.

13. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николаенко G.A. Дислипидемии: клиника, диагностика, лечение. Mi: РГМУ, 2000.

14. Диагностика и коррекция нарушений-; липидного обмена' с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации III пересмотр 2007. ВНОК, секция^атеросклероза. — М., 2007. 44с.

15. Диагностика и лечение метаболического синдрома: Российские рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007. № 6. - С. 1-26 (приложение 2).

16. Долженко М.Н. Пациент с ишемической* болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить, гиполипидемическую коррекцию // Украинский Мед Журнал. — 2007. — Т. 57. № 1. — С. 811.

17. Дощицин B.JL, Драпкина О.М. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме // Российский кардиологический журнал. — 2006. № 5 (61). - С. 64-67.

18. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом: // Дис. .д-ра мед. наук. Москва, 2004. - 447с.

19. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечнососудистые заболевания // Трудный пациент. — 2006. Т. 4. - № 8. - С. 43-48.

20. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим' синдромом- // Медицинский вестник. 2006. - № 29. - С. 20-21.

21. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция // Медицинский вестник. — 2006. № 42. — С. 14-15.

22. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Новые методы лечения дислипидемии // Российские медицинские вести. 2007. - № 2. - G. 18-25.

23. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени // Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. — 2007. № 5. - С. 5.

24. Драпкина О.М., Буеверова Е.Л., Ивашкин В.Т. Изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых больных, // Российские медицинские вести: 2008. - № 1. - С. 3-10.

25. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. М.:"Триада-Х", 2002. - 144с.

26. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Consilium Medicum. 2005. - Т. 7. - № 9. - С. 725-733.

27. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2002 году. Статистические материалы МЗ РФ. М., 2003.

28. ЗО.Карнейро де~ Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы* в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 3. - С. 1215.

29. Климов А.Н., Никуличева Н.П. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер Пресс; 1995. 304с.

30. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Особенности- течения артериальной' гипертензии у пациентов с метаболическим^ синдромом // Кардиоваскулярная терапия* и профилактика (приложение). — 2006: Т 5.-№6.-С. 190?

31. Корнеева О.'Н. Драпкина О.М: Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности // Российский кардиологический журнал. 2006. - №'5 (61). - С. 100-103.

32. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Корнеев Н.В! Возможности и клиническое значение метода* бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ у пациентов с метаболическим синдромом // Функциональная диагностика. 2007. - №1. — С.28.

33. Корнеева О.Н. Регуляция чувствительности к инсулину: диета и физические нагрузки // Российские медицинские вести. 2007. - № 2. -С. 36-43.

34. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 29). — 2007. № 17(1).-С. 65.

35. Лазебник Л.Б., Звенигородская* Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени< при' атерогенной дислипидемии! и при лечении статинами // Терапевтический архив. — 2003.-№ 8i С. 12-15.

36. Лупанов В.П., Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф // Русский медицинский журнал. 2003. — Т. 11. - № 6. - С. 45-49.

37. Мамедов М.Н. Руководство по* диагностике и лечению метаболического синдрома / Под ред. Р.Г. Оганова. — М.: Полиграф Холдинг, 2004. 78с.

38. Мамедов М.Н. Необходимо ли определение инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике // Кардиология. 2005. - №4. - С. 92-96.

39. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: от разногласий к компромиссу // Болезни сердца и сосудов.* 2006. - № 4. - С. 18-23.

40. Мамедов' М.Н.' Проблемы, использования статинов- в России // Consilium Medicum. 2007. - № 9. - С. 5.

41. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский мед журнал. 2001. - Т.9. - №2. - С. 82-87.

42. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224с.

43. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. АРГУС: Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. М.: МИА, 2002. - 448с.

44. Ожирение. / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2006.-456с.

45. Профилактика; диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации» (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. —2004 (приложение). С. 5-16.

46. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиасфера, 2006. - 312 с.

47. Рогоза А.Н., Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2005. - 64с.

48. Российские рекомендации, разработанные группой, экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного- обмена с целью профилактики >и<лечения'атеросклероза. Ml, 2004.

49. Самородская И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых событий в Российской Федерации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - № 4. - С. 4-7.

50. Сусеков' А.В. Место эзетимиба в лечении дислипидемию и атеросклероза // Фарматека. 2004! - № 14(91). - С. 1-5.

51. Сусеков A.Bi, Зубарева М.Ю., Деев А.Д. и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам // Сердце. 2006. - Т. 5. - № 6.- С. 324-328.

52. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium Medicum. — 2006. Т.7. - № 11. - С. 24-27.

53. Чазова1 И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. 2002. - № 8. - С. 7—10.

54. Чазова И:Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. 168с.

55. Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 // Consilium Medicum. 2002. - Т.4. - № 10. - С. 16-19.

56. Шальнова С.А., Деев А.Д. Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность, от сердечно-сосудистых заболеваний, в; российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. № 4(1).-G. 4.

57. Шестакова М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы- в профилактике сахарного диабета типа 2 // Consilium Medicum. 2005. -Т. 7 - J4i> 9. - С. 743-746. ' ; ;

58. Angulo P. et al. Independent; predictors of liver,: fibrosis in; patients; with nonalcoholic steatohepatitis;// Flepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 13561362.

59. Angulo P. Treatment of: nonalcoholic fatty, liver disease // Ann Hepatol. -2002.-Vol. 1(1).-P. 12-9.

60. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346.-P. 1221-1231.

61. Baum L., Wiebusch H. et al. Roles for lipoprotein lipase in Alzheimer's disease:, an association study // Microsc. Res Tech. 2000; - Vol; 50(4). - P. 291-6.

62. Bazzano L., He J. etal. Relationship between cigarette smoking and,novel risk factors for cardiovascular disease in the United States;// Ann Intern Med. 2003. - Vol. 138(11). - P: 891-7.

63. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in; the metabolic syndrom and type 2 diabetes // European'Heart Journal; (Supplements G). -20041-Voll6i -P:.3-7. Г

64. Brown W. Safety of statins // Curr, ©pimEipidol: 2008v-^VoL. 19(6). - P. 558-62. . . ; '

65. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity // Gastroenterology. -2004.-Vol. 126.-P. 1287-1292.

66. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver // Hepatology. 2005. - Vol. 41(4). - P. 690-5.

67. Chapman MJ. Fibrates: therapeutic review // Brit J Diabet Vascul Dis. -2006.- Vol. 6.-P. 11-20.

68. Chipkim S., Black S., Braun; B. The: balance between exercise: and; diet: impact on insulin-' sensitivity // Current Opinion : in Endocrinology; and Diabetes. - 2005.-Vol. 12.-P. 152-156.

69. ChobaniansA.V., Bakris:G;E., Blacket ah Seventfhreport of-the Joint National; Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // Hypertension. 2003: - Vol. - 42 (6). - P. 12061252. ; . . ;■;

70. Chouraki V., Wagner A. et al. Smoking habits, waist: circumference and coronary artery disease risk relationship: the' PRIME, study // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008! - Vol. Г5(6> - P* 625-630;

71. Davidson M. The mobil lipid clinic. Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia, 2002. P. 61-133.

72. Dixon J.B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. -2001. Vol*. 121.-P. 91-100.

73. Don C. Rockey. Noninvasive measures of liver fibrosis. A Review // Hepatology. Feb. 2006.

74. Eckel R. Obesity: mechanism and clinical management // Philadelphia, USA, Lippincott Williams and Wilkins. 2003. - 592p.

75. Ekstedt M. et al. Statins in<non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study // J Hepatol'. — 2007. — Vol. 47(1). P. 135-41.

76. Ferencak G., Pasalic D. et al. Lipoprotein1 lipase gene polymorphisms in Croatian patients with coronary artery disease // Clin Chem Lab Med. — 2003. Vol. 41(4). - P. 541-6.

77. Gianarelli R., Aragona M., Coppelli A., Del Erato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today // Diabetes and metabolism. -2003. Vol. 29. - P. 6S28-6S35.

78. Goldenberg I., Jonas M. et al. Current smoking, smoking cessation; and the risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease // Arch Intern Med. 2003. - Vol. 163(19). - P: 2301-5.

79. Govindarajan G., Sowers J. Hypertension and' diabetes mellitus // Business Briefing US Cardiology. 2006. - P. 47-50.

80. Grundy S., Cleeman J. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 2735-2752.

81. Hamman Rl. et al. Cardiovascular disease risk factors predict the development-of type 2 diabetes: the insulin*resistance atherosclerosis study (IRAS) // Diabetes Care. 2004. - Vol: 27(9). - PI 2234-40.

82. Heart Protection Study Collaborative Group: Lifetime cost-effectiveness of simvastatin in a range of risk groups and age groups derived from a randomised,trial'of 20536 people // BMJ. 2006. - Vol. 333. - P. 1145-48.

83. Houmard J., Shaw C., Tanner C. Effect of short-term^ exercise training on insulin-stimulatedPI 3-kinase activity in human skeletal muscle // Am J Physiol.Endocrinol"Metab: 1999. - Voli 277. - P. 1055-1060.

84. Isomaa,B.- et al. Botnia-study // Diabetes Care. 2005. - P. 683-9.

85. Jemaa R., Fumeron F. et ah Lipoprotein lipase gene polymorphisms: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels. The ECTIM study // J Lipid Res. 1995. - Vol. 36(10). - P. 2141-6.

86. Kahn B.B., Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J Clin Invest. -2000.-Vol. 106.-P. 473-481.

87. Kahn R. Metabolic Syndrome: Is It a Syndrome? Does It Matter? // Circulation.-2007.-Vol. 115(13).-P. 1806-1811.

88. Katz A, Nambi S, Mather K, Baron A et al. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A Simple, Accurate Method for Assessing Insulin

89. Sensitivity In Humans // J Clin. Endocrinol. Metabok 2000. - Vol. 85. - P. 2410-20.

90. Keech A1, et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized*controlled trial // Lancet. -2005.-Vol. 366.-P. 1849-1861.

91. Kelley D., et al. Relative effects of calorie restriction and weight'loss in noninsulin-depended diabetes mellitus // JiClin Endocrinol Metab. — 1993. -Vol. 77.-P. 1287-1293.

92. Klein S, Fontana- L, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease // N Engl J Med. — 2004. Voh 350. - P. 2549-2557.

93. Kohli P, Greenland P. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease // JAMA. 2006. - Vol. 295.- P. 819— 821.

94. Koning L., Merchant A.T.", Pogue J. et al. Waist circumference and waist-to-hip ratio * as « predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies // European Heart Journal. 2007. - Vol. 28 (7). - P. 850-856.

95. Lakka H., M., Laaksonen D. E., Lakka T. A., Niskanen L. K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002. - 4. - Vol. 288 (21). - P. 2709-2716.

96. Ludwig J., Viggiano T. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin Proc. — 1980:-Vol. 55. P. 434-438.

97. Magliano D.J., Shaw J.E., Zimmet P.Z. How to best define the metabolic syndrome // Ann Med. 2006. - Vol. 38 (1). - P. 34-41.

98. Mamedov M, Suslonova N, Lisenkova I. et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross-sectional populationstudy // Diabetic and Vascular Disease research. 2007. - Vol. 4(1). - P. 46-47.

99. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G. et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Feature of the Metabolic Syndrome // Diabetes. — 2001. — Vol. 50.-P. 1844-1850.

100. Marchesini G. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. — 2001.-Vol. 358.-P. 893-894.

101. McFarlane S.I., Banerij M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 713-718.

102. McKenney J., Davidson M. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force // Am J Cardiol. 2006. - Vol. 97(8A). - P. 89C-94C.

103. McQueen M.J., Hawken S., Wang X. et al. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a case-control study // Lancet. 2008. - Vol. 372. -P. 224-33.

104. Montecucco F., Mach F. Does non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) increase cardiovascular risk? // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008. - Vol. 8(4). - P. 301-7.

105. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group // Am J Cardiol. 1985. - Vol. 55. - P. 1-15.

106. Neel J. Diabetes mellitus: A "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress" // Am J Hum Genet. 1962. - Vol. 14. - P. 353-362.

107. Neuschwander-Tetri B.A. et al. Improved insulin sensivity, aminotransferases and hepatic steatosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis treated with the PPAR-g ligand rosiglitasone // Gastroenterology. 2002. - Vol.122: DDW abstracts.

108. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study // Hepatology. 2000. - Vol. 32. -P. 689-692.

109. Protopsaltis I., Korantzopoulos P., Milionis H. J., Koutsovasilis A. et al. Metabolic Syndrome and Its Components as Predictors of Ischemic Stroke in Type 2 Diabetic Patients Stroke // Stroke. 2008. - Vol. 39(3). -P. 1036-1038.

110. Reaven G.M. Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, and cardiovascular disease //Panminerva Med. 2005. - Vol. 47(4). - P.201-210.

111. Rector R., Thyfault J. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: an update // World J Gastroenterol. 2008. - Vol. 14(2).-P. 185-92.

112. Ross R., Dagnone D., et al. Reduction in obesity and related со morbid conditions after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men: a randomized controlled trial // Ann Intern Med. 2000. — Vol.133.-P. 92-103.

113. Ross R., Yanssen I., et al. Exercise-induced reduction in obesity and insulinresistent in women: a randomised controlled trial // Obes Res. 2004. -Vol. 12.-P. 789-798.

114. Ryan D., Kaiser P., Bray G. et al. Sibutramine and long-term* weight loss: percent'of patient losing 5 and 10 % of baseline weight // Int. J; Obes. -1994.-Vol. 18.-P. 61-66.

115. Ryan D. Risk and benefits of weight loss: challenges to obesity research // European Heart Journal Supplements (Supplement L). — 2005. -Vol. 7.-P. 27-31.

116. Scandinavian*Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial'of cholesterol- lowering4 in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994; - Vol. 344. -P. 1383-9.

117. Siebler J., Gall P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease // World Js Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12(14). P. 2161-7.

118. Singh IiM., Shishehbor M.H., Ansell B.J. High-Density Lipoprotein as a Therapeutic Target A Systematic Review // JAMA. 2007. - Vol. 298(7). -P. 786-798.

119. Sonsuz A. et al. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterology. 2002. - Vol. 95. - P. 1370-1371.

120. Stern M., Williams K. etal. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at-risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? (SAHS) // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27(11). - P. 2761-3.

121. Stock M.J. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent // Int. J. Obes. 1997. - Vol. 21. - P. 25-29.

122. Studer M., Briel M., Leimenstoll В. et al. Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality. A Systematic Review // Arch Intern Med. 2005. - Vol. 165. - P. 725-730.

123. Takamatsu S., Noguchi N. et al. Influence of risk factors for metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease on the progression and prognosis of hepatocellular carcinoma // Hepatogastroenterology. 2008. — Vol. 55(82-83).-P. 609-14.

124. Teli M.R. et al. The natural history of nonalcoholic fa tty liver: a follow-up study // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1714-1719.

125. Turner RC, Millns N*, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in noninsulin depend diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 823-28.

126. Urso R. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. 2002. -Vol. 359.-P. 355-356.

127. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Morris RW. Metabolic syndrome vs Framingham risk score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005. - Vol. 165. -P. 2644-2650.

128. Wing R, Blair E et al. Caloric restriction per se is a significant factor in improvements in glycemic control and insulin sensitivity during weight loss in obese NIDDM patients // Diabetes Care. 1994. - Vol. 17. - P. 3036.

129. World Health Organisation. Diet, nutrition and the prevention chronic disease // Report of a Joint/FAO Expert Consultation. Geneva. WHO. — 2003.

130. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study) // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 937-52.

131. Zak A., Staby A. Atherogenic dyslipidemia and the metabolic syndrome: pathophysiological mechanisms // Cas Lek Cesk. 2008. - Vol. 147(9).-P. 459-70.

132. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view // Diabetic medicine. 2003. - Vol. 20 (9). - P. 693-702.