Наноструктурные материалы, чувствительные к воздействию высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.16.08, кандидат наук Петров, Арсений Владимирович

• Петров, Арсений Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Петров, Арсений Владимирович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Методы получения структурированных наноматериалов

1.1.1. Методы «Сверху-вниз»

1.1.2. Методы «Снизу-вверх»

1.2. Управление физико-химическими свойствами нанокомпозитных материалов

1.2.1. Полиионная самосборка

1.2.2. Свойства микрокапсул и управление прозрачностью стенок

1.2.3. Методы капсулирования полиэлектролитных микрокапсул

1.3 Подходы к обеспечению чувствительности нано структурированных материалов к внешним воздействиям

1.3.1 Управление механическими свойствами наноматериалов

1.4 Высокоинтенсивный ультразвук

1.4.1 Свойства ультразвуковых волн высокой интенсивности

1.4.2 Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук

1.4.3 Способы реализации

1.5 Применение ультразвука в материаловедении, химии и медицине

1.5.1 Применение ультразвука в материаловедении

1.5.2 Применение ультразвука в химии

1.5.3 Применение в медицине

1.6 Оптоакустика

1.7. Выводы обзорной части

Глава 2. Методическая часть

2.1. Методы изготовления полилактидных микрокамер, инкапсулирования и высвобождения модельного препарата

2.1.1. Используемые материалы

2.1.2. Изготовление герметичных свободно выстраиваемых полилактидных микрокамер

2.1.3. Изучение возможности инкапсуляции модельного лекарственного средства

2.1.4. Высвобождение лекарственного средства из РЬЛ микрокамер под действием ИШИ

2.1.5. Оборудование применяемое в экспериментах

2.2 Моделирование процесса распространения ультразвуковой волны в движущейся среде

2.2.1 Постановка задачи

2.2.2. Математическая модель

2.2.4. Результаты численного моделирования

2.2.5. Выводы

Глава 3. Конструирование и разработка экспериментального оборудования

3.1. Разработка установки для генерации высокоинтенсивного сфокусированного ультразвукового пучка (НШи)

3.1.1. Установка для исследования воздействия НШИ на нанообъекты

3.3.2. Установка комплексного опто-акустического исследования и ультразвукового НШи воздействия на биологические объекты

3.2. Разработка датчиков для опто-акустических исследований

3.2.1. Датчики с цилиндрической линзой

3.2.2. Акустические объективы со сменными головками

3.2.3. Опто-акустический объектив

3.2.4. Выводы

Глава 4. Разработка полилактидно-кислотных нано- и микро камер для укупорки малых гидрофильных молекул и их НШИ высвобождение

4.1. Постановка задачи

4.2. Изготовление РЬЛ микрокамер с наноразмерными стенками

4.3. Загрузка модельного лекарственного средства

4.4. Высвобождение препарата

4.5. Изучение механизма ультразвукового воздействия

4.6. Выводы

Глава 5. Высвобождение частиц магнетита из микроконтейнеров на базе альгината серебра посредством НШИ

5.1. Постановка задачи

5.2. Методика проведения эксперимента

5.3. Описание эксперимента

5.4. Результаты исследования

5.5. Выводы

Глава 6. Раскрытие полимерных и композитных микрокапсул сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности

6.1. Постановка задачи

6.2. Экспериментальная часть

6.2.1. Используемые материалы

6.2.2. Получение наночастиц магнетита

6.2.3. Получение темплатных частиц карбоната кальция

6.2.4. Инкапсуляция флуоресцентных красителей в исходные темплатные частицы ватерита

6.2.5.Получение полиэлектролитных микрокапсул и композитных микрокапсул, содержащих в оболочке наночастицы магнетита

6.2.6. Получение композитных микрокапсул состава полиэлектролит/диоксид кремния

6.2.7. Эксперименты по воздействию сфокусированного ультразвука на микрокапсулы

6.3. Результаты и их обсуждение

6.3.1. Наночастицы магнетита

6.3.2. Полиэлектролитные и композитные микрокапсулы, содержащие наночастицы магнетита

6.3.3. Полиэлектролитные микрокапсулы, покрытые оболочкой на основе диоксида кремния (гибридные микрокапсулы)

6.4. Выводы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы

Приложение. Акты об использовании результатов работы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наноструктурные материалы, чувствительные к воздействию высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Активные исследования в области нанотехнологий и наноматериалов и повышенный интерес к их практическому использованию в последние годы обусловлены широкими возможностями, открывающимися применением наноматериалов в целом ряде областей народного хозяйства: химической, медико-биологической, технологической и др. Это сверхчувствительные диагностические нано-сенсоры [1]; средства адресной доставки лекарств в медицине [2, 3]; самовосстанавливающиеся материалы [4]; грязеотталкивающие материалы [5, 6], нано-покрытия и протекторы коррозии [7], тканевая инженерия [8], методы дезинфекции питьевой воды [9] и др.

Наиболее перспективными в последнее время оказываются задачи, лежащие на стыке наук, что позволяет применять методы, разработанные в смежных науках, проявляя, таким образом, синергетический эффект. Так, современные методы диагностики, лечения и мониторинга многих заболевания в современной медицине вышли на новый качественный уровень, именно благодаря достижениям в области биохимии, биомедицины и, в частности применению нанотехнологий и наноматериалов в этих науках.

Например, в современной медицине выделяют пять основных областей применения наноматериалов и нанотехнологий: 1) доставка активных лекарственных средств; 2) новые методы и средства терапии в наноразмерном диапазоне; 3) in - vivo диагностика; 4) in - vitro диагностика; 5) медицинские протезы и имплантаты [10].

Создание систем адресной доставки лекарственных средств в локальную пораженную область, с последующим высвобождением этих препаратов в заданное время и в необходимой дозировке является одним из перспективных направлений развития современной медицины [2, 3]. Такой подход обещает

существенным образом снизить концентрацию лекарственных препаратов в организме в целом и повысить эффективность их воздействия на пораженные участки. Особенно актуальными такие методы могут оказаться при терапии онкологических заболеваний, где токсичность применяемых лекарственных средств оказывает серьезные негативные последствия на организм в целом. Локализация терапевтического воздействия на онкологические поражения позволит снизить, а в ряде случаев, избежать необходимости хирургического вмешательства.

Важной составляющей в решении задач разработки новых наноматериалов и наноконтейнеров для доставки лекарственных средств на их основе, является использование ультразвуковых технологий и, в частности, применение высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука - HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) [11-13].

В последние годы увеличивается количество публикаций, посвященных поиску материалов для разработки микро- и наноконтейнеров для адресной доставки лекарственных средств. Однако, несмотря на значительное количество публикаций на эту тему, проблема создания таких контейнеров, остается актуальной, так как к этим средствам доставки предъявляется целый ряд требований: нетоксичность, биосовместимость и биодеградация, чувствительность к средствам воздействия, позволяющим высвобождать заключенные лекарственные средства и др.

В то же время следует обратить внимание на тот факт, что инкапсулирование малых молекул (Mw<1kDa) имеет эффект «бутылочного горлышка» вследствие того, что обычно используемые матрицы инкапсулирования (например, на основе многослойных полиэлектролитов, липосом) являются нано-пористыми [14]. Поэтому долгосрочное инкапсулирование оказывается проблемным, особенно в области доставки малых гидрофильных молекул, а также в области антикоррозионных применений [15].

Предложенный сравнительно недавно подход к изготовлению полиэлектролитных многослойных (n3M) микрокамер, основанный на послойной (LbL - layer by layer) самосборке, позволил загружать отдельные микрокамеры микрочастицами размером 2.2 мкм, а также и масляными растворами для светочувствительного высвобождения содержимого камер, при необходимости [16]. Однако, в этом методе минимальное количество полиэлектролитных мультислоев, требуемое для обеспечения механической стабильности [17] приводит к длительному времени (3-4 дня) лабораторной работы [18]. Кроме того, высокая проницаемость, присущая (LbL) микрокамерам, а также микрокапсулам для малых молекул (Mw<1kDa), лишь незначительно уменьшается с увеличением числа слоев [19]. Попытки герметизации тонких пленок полиэлектролитных мультислоев продемонстрировали значительно меньшую проницаемость для гидрофобных пленок по сравнению с гидрофильными пленками П3М, что было достигнуто за счет изменения условий осаждения [20].

Для микрокапсул повышенные гидрофобные барьерные свойства стенки П3М достигались, либо путем инкорпорации, либо посредством синтеза наночастиц в режиме in-situ, а также методами фотохимии [21]. Фотохимическое «запечатывание» стенок предполагает экспонирование ультрафиолетовым излучением в течение нескольких часов, в то время как режим in-situ синтез углеродных точек требует 20 часов, и даже более, выдерживания при высоких давлениях и температуре [22].

Кроме систем инкапсулирования, интенсивно изучаются системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением по требованию для уменьшения токсичности и увеличения терапевтической эффективности [23]. На сегодняшний день различные факторы внешнего воздействия, такие как вариация pH, температуры, лазерное и микроволновое излучение, были использованы для изменения проницаемости оболочки и для облегчения контролируемого высвобождения лекарственных препаратов [24]. Из вышеперечисленных методов лазерное излучение предполагает низкую

глубину проникновения (~ 1 см), в результате чего изменение рН и температуры тела человека вызывает нежелательные побочные эффекты. Поэтому ожидается, что эти средства высвобождения будут иметь ограниченное применение для биологических и медицинских систем [25]. Микроволновое излучение предполагает большие глубины проникновения в сравнении с лазерным, тем не менее глубинные механизмы взаимодействия лекарственных микроконтейнеров с микроволновым излучением, на настоящий момент практически не изучены [26].

В то же время, ультразвук уже используется в качестве диагностического и терапевтического метода при многих заболеваниях (например, рак простаты, камни в почках и др.). В частности, сфокусированный ультразвук высокой интенсивности (НШИ), вследствие неинвазивной природы и большой глубины проникновения, находит большой интерес среди ученых - биомедиков [27], ставящих НШИ в качестве одного из самых перспективных методов контролируемого высвобождения лекарственных препаратов [28].

Принимая во внимание тот факт, что гидрофобные полимеры обладают эффективными барьерными свойствами для малых гидрофильных молекул, в данной работе предлагается новый метод проектирования и изготовления индивидуально запечатанных микрокамер полилактида (РЬЛ). Полилактид -гидрофобный биодеградируемый термопластиковый алифатический полиэфир, полученный из органической кислоты естественного происхождения (молочной кислоты) [29]. Благодаря своей биосовместимости, полной биодеградируемости и нетоксичности продуктов деструкции, полимерные материалы на основе РЬЛ идеально подходят для полимерной инженерии, тканевой инженерии и разработки различных медицинских имплантатов [30]. В ряде биомедицинских применений [30] имплантаты с ограниченной нагрузкой, такие как штыри, пластины и шурупы в костях, так же, как и системы доставки лекарственных препаратов, сделаны из РЬЛ [31-34].

В настоящей диссертационной работе реализована концепция создания наноструктурированных мтериалов, чувствиельных к высокоинтенсивного

сфокусированному ультразвуку, в рамках которой делается попытка изготовления методом одношагового покрытия и микроконтактной печати герметичных биосовместимых и биоразлагаемых нано и микроразмерных PLA массивов. Для изучения возможности инкапсуляции малых молекул в режиме in-situ в отдельных микрокамерах и дальнейшего изучения поведения их высвобождения при обработке HIFU, в качестве модельной загрузки были выбраны флуоресцентный Родамин B (RhB) (Mw=479) и хлористый натрий. Кроме того, были использованы два различных метода герметизации камеры: dip - покрытие и микроконтактная печать [35-37]. Метод микроконтактной печати представляется интересным в связи с возможностью при его использовании герметизации загружаемых образцов в захваченных микропузырьках воздуха. Воздушные пузырьки поддерживают сохранение захваченной загрузки до 14 дней в условиях погружения в воду, а также увеличивают чувствительность к ультразвуковому воздействию, учитывая пространственно-временное высвобождение с помощью HIFU. В работе также проводится сравнение экспериментальных результатов с результатами численного моделирования методом конечных элементов (DFE - defined finite elements simulations).

К настоящему времени разработано достаточно большое количество ультразвукового оборудования для применения в нанотехнологиях [11-13, 27, 28]. Однако, при создании новых технологических процессов изготовления микро- и наноконтейнеров и нанокапсул, приходится находить оптимальные режимы генерации и доставки ультразвука в область воздействия на микро- и нанобъекты.

В настоящей диссертационной работе для проведения экспериментальных исследований воздействия HIFU излучения на микро- и наноконтейнеры и нанокапсулы, были разработаны и изготовлены ультразвуковые лабораторные установки, способные генерировать сфокусированные ультразвуковые волны и позволяющие варьировать

параметры (включая излучаемую мощность, длительность и скважность импульсов) излучаемого ультразвука в широких пределах.

Цель диссертационной работы

Разработка технологий создания микро- и наноструктур для формирования микроконтейнеров с наноразмерными стенками на основе полимолочной кислоты, способных инкапсулировать гидрофильные молекулы, отвечающих требованиям низкой проницаемости, высокой чувствительности к ультразвуковым воздействиям, биосовместимости и биодеградации; способных к высвобождению инкапсулированных загрузок под воздействием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвукового излучения, а также изучение воздействия высокоинтенсивного ультразвука на полиэлектролитные и альгинатные микрокапсулы и создание установок для оптоакустического исследований и ультразвукового воздействия на микро- и нанообъекты. Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) разработка одностадийной технологии нанесения дип-покрытий для изготовления свободных биосовместимых массивов решеток микрокамер на основе полимолочной кислоты;

2) изучение процессов т-БЙи кристаллизации №С1 и ЯКВ внутри микрокамер;

3) экспериментальное изучение воздействия высокоинтенсивного сфокусированного ультразвукового излучения на наноконтейнеры на основе полимолочной кислоты с целью создания технологии высвобождения инкапсулированного в них препарата;

4) исследование воздействия высокоинтенсивного ультразвука на микроразмерные капсулы с различным составом оболочки;

5) исследование влияния концентрации азотнокислого серебра на время разрушения альгинатных микрокапсул высокоинтенсивным ультразвуком;

6) разработка экспериментального оборудования для изучения УЗ воздействия на микро- и нанообъекты.

Научная новизна

• Доказана возможность использования микрокамер полимолочной кислоты с наноразмерными стенками для инкапсулирования малых молекул, что позволяет применять данные микрокамеры в качестве носителей лекарственных препаратов.

• Установлено влияние параметров процесса получения микрокамер полимолочной кислоты на толщину и проницаемость их стенки, определяющих функциональные свойства изделия, в частности возможность длительной инкапсуляции.

• Определены характеристики сфокусированного ультразвукового излучения, обеспечивающие высвобождение лекарственных препаратов, инкапсулированных в микрокамерах полимолочной кислоты.

• Разработана математическая модель воздействия потока жидкости или газа на ультразвуковой пучок, позволяющая определить поле амплитуд звуковых волн в движущейся среде.

Практическая значимость результатов исследования

• Предложен новый способ изготовления герметичных биосовместимых и биоразлагаемых микроразмерных массивов микрокамер с наноразмерными стенками на основе полилактида.

• Разработан процесс кристаллизация субмикронных частиц №С1 и КШ внутри отдельных микрокамер с длительной инкапсуляцией для обеспечения пролонгированного действия лекарственных препаратов.

• Предложено техническое решение и разработана конструкция нового опто-акустического объектива, совмещающего в себе приемо-излучающую ультразвуковую линзу и коаксиально расположенную систему подвода иммерсионной жидкости с размещенным внутри нее оптическим волоконным световодом для опто-акустического анализа нанообъектов и ультразвукового воздействия на наноструктурные системы.

• Разработан прототип установки, позволяющей методом высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука производить высвобождение инкапсулированных лекарственных средств из полилактидных микроконтейнеров и из композитных микрокапсул, содержащих в наноразмерной оболочке наночастицы магнетита.

Положения и результаты, выносимые на защиту

1. Для изготовления свободных биосовместимых массивов решеток микрокамер с наноразмерными стенками на основе полимолочной кислоты (полилактида) с помощью разработанной одностадийной технология нанесения Э1Р-покрытий (покрытий, получаемых методом погружения в раствор) требуется относительно короткое время (около 5 секунд) по сравнению с существующими сегодня технологиями (требующими несколько часов, или несколько суток).

2. 1п-вйи кристаллизация субмикронных частиц хлорида натрия (№С1) и родамина Б (ЯЬВ) внутри отдельных микрокамер (~ 8-17 пикограмм на одну камеру) с помощью разработанной технологии обеспечивает длительное (до 14 дней) сохранение инкапсуляции.

3. Герметизированные полимолочной кислотой микрокамеры с захваченными пузырьками воздуха могут быть открыты сфокусированным ультразвуком разработанной установки для высвобождения заключенных в них лекарственных средств в течение 10 секунд при плотности мощности УЗ пучка ~ 4 Вт/см2

4. Полые композитные микрокапсулы, содержащие в оболочке наночастицы магнетита, более чувствительны к высокочастотному (2.5МГц) сфокусированному ультразвуковому воздействию, чем аналогичные структуры, не содержащие магнитных наночастиц. Чувствительность к ультразвуку композитных альгинатных микросфер, содержащих наночастицы серебра снижается с повышением концентрации нитрата серебра.

Достоверность полученных результатов обеспечена применением аттестованных измерительных приборов, а также апробированных методов и методик измерения, воспроизводимостью полученных результатов, применением статистических методов обработки экспериментальных данных, а также оценки погрешностей измерений.

Апробация работы

1. Международная конференция Saratov Fall Meeting SFM'12 Саратов, 2012.

2. IBCM-2015 International Baltic Conference on Magnetism: Focus on Biomedical Aspects. Immanuel Kant Baltic Federal University.

3. Форум молодых ученых U-NOVUS, Томск, 2014.

4. Всероссийский конкурс молодых ученых «Умник» 2011г.

5. Всероссийский конкурс «Умник-на Старт» - Победитель 2013 г.

6. Метод изготовления и производства микрокамер и капсул на основе полимолочной кислоты используется в лаборатории «Дистанционно управляемые системы для тераностики» СГУ.

7. Получены Акты внедрения результатов работы от: ООО «Корпорация «СпектрАкустика»; ООО «СЭНСОПРИБОР»; Лаборатории «Биофотоники» Центра Фотоники и Квантовых Материалов (СколТех, г. Москва).

8. Работа была также поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации: 1) Мегагрант №14.Z50.31.0044, руководитель гранта профессор В.П.Жаров, Университет Медицинских Наук штата Арканзас, Литл Рок, США; 2) Мегагрант №14.Z50.31.0004), руководитель - профессор Г.Б. Сухоруков, Университет Королевы Марии, Лондон.

Личный вклад автора

Автором лично был проведен анализ литературных данных по обозначенной проблеме; были разработаны лабораторные установки для управляемой генерации сфокусированного ультразвукового излучения; проведены эксперименты по воздействию УЗ излучения на альгинатные

микрокапсулы; предложены технические решения по созданию оптоакустического объектива и ультразвукового измерителя, защищенные патентами РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ: четыре статьи в российских журналах из перечня ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ; одна статья - в зарубежном издании, входящем в систему баз данных Web of Science (IF=7.367); два патента на изобретения.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 40 рисунков, 1 таблицу. Состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы, содержащего 160 источников, и приложения.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Методы получения структурированных наноматериалов

В современной научной литературе сложился подход к систематизации методов получения наноматериалов, заключающийся в их разделении на два больших класса: сверху - вниз (Тор4о-ёо1п) и снизу - вверх (Во1:от-ир). Считается, что метод сверху-вниз предполагает, условно говоря, «вырезание» из крупного объекта - все более мелкий, а метод снизу-вверх предполагает сборку объекта из более мелких структурных компонентов. Принято считать, что первую формулировку метода снизу-вверх предложил Ричард Фейнман [38] в 1959 г.

Фактические метод сверху-вниз - это метод диспергрования, то есть разложения на компоненты, а метод снизу-вверх - это метод агрегации -сборки [39].

В работе [40] приведен перечень наиболее широко применяемых методов получения наночастиц и наноматериалов: метод испарения и конденсации; плазмохимический метод, электрический взрыв проводников; левитационно-струйный метод; метод газофазных реакций; метод криохимического синтеза; разложение нестабильных соединений; золь-гель метод; метод осаждения из растворов; гидро- и сольвотермальный синтез; самораспространяющийся высокотемпературный синтез; механосинтез; микроэмульсионный метод; электролитический метод; жидкофазное восстановление; ударно-волновой (или детонационный) синтез; кавитационно-гидродинамический, ультразвуковой, вибрационный методы; метод получения нанопорошков диспергированием объемных материалов путем фазовых превращением в твердом состоянии; методы воздействия различными излучениями; технология конверсионного распыления.

На рисунке 1.1., приведенном в статье [41], иллюстрируется разделение методов на два класса: «Сверху-вниз» и «Снизу-вверх»

Рис.1.1. Разделение методов получения наноматериалов на два класса Рассмотрим ряд примеров получения наноматериалов различными методами.

1.1.1. Методы «Сверху-вниз»

Одним из простейших методов поучения наноматериалов «Сверху-вниз» является метод диспергирования в твердой фазе, заключающийся в механическом помоле с помощью шаровых мельниц [42, 43]. Этим методом возможно получение нанопорошков, или ультрадисперсных порошков, которые могут являться основой для получения сложных композиций наноматериалов.

Известны методы получения нанопорошков из газообразной, или жидкой фазы [43, 44, 45]. Представляется интересным подход, в котором используется химическая конденсация из пара [42], при котором исходные компоненты

испаряют и смешивают в парообразном состоянии в необходимых пропорциях, после чего конденсируют в высокодисперсные порошки.

Существует также ряд методов получения наноматериалов посредством интенсивной пластической деформации [46,47], в которых применением нетрадиционных способов деформации (например, знакопеременный изгиб, или кручение под давлением при пониженных температурах), удается достичь высокой степени деформаций и измельчения структурных элементов материала.

1.1.2. Методы «Снизу-вверх»

Еще одним интересным методом является метод получения наноматериалов с помощью высокоинтенсивного ультразвука в плазменном разряде [48]. Этот метод заключается в возбуждении посредством ультразвука в кавитационной области объемного аномального тлеющего разряда. Этот новый тип разряда называют соноплазменным разрядом. Таким методом удается синтезировать наночастицы планируемых размеров и форм с заданным химическим составом.

В наноэлектронике нашли применение методы получения тонкопленочных наноразмерных структур с квантовыми эффектами [49]. Эти методы предполагают нанесение на монокристаллические основы ориентированных тонких пленок эпитаксиальными методами [49-52].

Сравнительно недорогим и эффективным является золь-гель метод получения, как упорядоченных, так и неупорядоченных наноструктур. Метод состоит из нескольких этапов. Вначале, на основе гидролиза и поликонденсации мономерных соединений кремния образуется золь. Затем формируется пространственная сетка геля, структура которой определяется рН реакционного раствора. Если среда кислая, когда рН меньше 4, то скорость поликонденсации уступает скорости гидролиза. Если же среда щелочная, то поликонденсация приводит к образованию крупных сферических частиц. На следующей стадии происходит уплотнение и окончательное формирование

геля. Оконечными этапами являются сушка и дегидратация, при которой удалятся ОН соединения [53].

1.2. Управление физико-химическими свойствами нанокомпозитных материалов

1.2.1. Полиионная самосборка

Метод полиионной сборки заключается в осаждении из водного раствора на поверхность (плоскую, или сферическую поверхность коллоидных микрочастиц) противоположно заряженных полиэлектролитов [54-57].

На рисунке 1.2. иллюстрируется последовательность операций приготовления полиэлектолитных микрокапсул [58], когда на поверхность коллоидных микрочастиц из раствора осаждаются противоположно-заряженные полиэлектролиты, образуя оболочку, из которой затем путем растворения удаляется ядро, оставляя полую микрокапсулу.

Рис.1.2. Приготовление полиэлектролитных микрокапсул.

Применяются различные полиэлектролиты для формирования таких оболочек. Например, полистиролсульфонат натрия (ПСС) - как представитель сильных полиэлектролитов, или полиакриловая кислота - слабый электролит [59,60].

В качестве сферических основ для микрокапсул применяют коллоидные микрочастицы. Такие микрочастицы могут иметь, как органическую, так и неорганическую природу. Например, органические меланинформальдегидные смолы, или полистирольные латексы [61, 62], а также органические красители [63, 64]. Или неорганические соединения, как карбонаты металлов, или оксиды кремния могут также использоваться в качестве микрочастиц - подложек для образования полиэлектролитных микрокапсул [65, 66]. Также в качестве подложек могут использоваться белковые соединения [67, 68] или клетки [6972].

Для формирования полислоев могут также применяться, например, наночастицы оксидов металлов [73-75], а также полупроводниковых материалов [76, 77].

1.2.2. Свойства микрокапсул и управление прозрачностью стенок

Одним из основных свойств микрокапсул является прозрачность стенки их оболочки, которая определяет возможность внедрения в микрокапсулу содержимого для дальнейшей доставки. Прозрачность стенки, в свою очередь, определяется совокупностью характеристик микрокапсулы: составом вещества из которого синтезирована капсула, толщиной стенки, материалом микроядра [64].

Прозрачностью стенки микрокапсулы можно управлять, варьируя параметры окружения, например, величину рН [78, 79], или температуру [80].

Изменение рН среды за пределы диапазона стабильности полиэлектролита, приводит к его набуханию и увеличению прозрачности. При этом, весьма важным обстоятельством в практическом отношении является тот факт, что такие изменения прозрачности - обратимы. Это означает, что такой механизм может быть использован для загрузки в микрокапсулу полезного вещества с последующим его высвобождением.

1.2.3. Методы капсулирования полиэлектролитных микрокапсул

К настоящему времени проведен большой цикл исследований по разработке методов капсулирования микрокапсул. Эти методы могут быть разделены на две категории: капсулирование в процессе формирования самих капсул и капсулирование после освобождения микрокапсулы от растворимого микроядра. При этом второй подход предполагает также две возможных реализации - внедрение загружаемого вещества в процессе роста микроядер [81] и адсорбция на полезные вещества на поверхности уже сформированных ядер [82, 83].

Рис.1.3. Схема инкапсуляции путем нагревания для низкомолекулярных (а-с) и высокомолекулярных веществ (ё-§). а) -выдерживание полиэлектролитных многослойных капсул в растворе загружаемого соединения; Ь), нагревание раствора до состояния, при котором оболочка микрокапсул сожмется и станет непрозрачной, заперев в капсуле загружаемое вещество; с), §) -удаление окружающих молекул промывкой в воде. ё), е) -добавление соли приводит к разрыхлению оболочки и увеличению ее прозрачности [58, 90].

Наиболее перспективным с практической точки зрения является метод инкапсуляции посредством внедрения вещества сквозь стенку уже

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петров, Арсений Владимирович, 2018 год

Список литературы

Публикации автора*

1*. А.В.Петров, Д.В.Воронин, О.А.Иноземцева, В.В.Петров, Д.А.Горин, Воздействие высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука на модельные фантомы биотканей и на композитные микрокапсулы с наноразмерными оболочками // Вестник ТГТУ, 2018, Т.24 , № 3, С 480-493. 2*. А.В.Петров. Интенсивный ультразвук как инструмент воздействия на наноструктурные системы в биомедицинских технологиях // Вестник ТГТУ, 2018, Т.24, № 4, С. 683 - 689.

3*. Gai, M., Frueh, J., Tao, T., Petrov, A. V., Petrov, V. V., Shesterikov, E. V., . Sukhorukov, G. B. Polylactic acid nano- and microchamber arrays for encapsulation of small hydrophilic molecules featuring drug release via high intensity focused ultrasound // Nanoscale, 2017. Vol.9, iss. 21. P. 7063-7070. DOI :10.1039/c7nr01841j.

4*. Петров А. В., Петров В. В., Лапин С. А., Мокроусов М. Д., Горин Д. А., Акустоэлектронная система формирования Высокоинтенсивного сфокусированного Ультразвукового излучения для вскрытия Нано- и микроразмерных контейнеров // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Физика. 2018. Т.18, вып 3. С.215-227.

5*. Косицын Н.В., Петров В.В., Петров А.В., Расчет распределения аплитуды поля ультразвукового волнового пучка в движущейся среде // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Физика. 2016, Т.16, вып 1. С.27-33.

6*. V.F. Korolovych, M.D. Mokrousov, A.V. Petrov, A.N. Bannikova, V. Thymathenko, L.A. Bulavin , D.A. Gorin, G.B. Suchorukov, Microconteiners For Drug Delivery On The Base Of Microcomposite Alginate // Proceedings of Interbational Baltic conference on magnetism (Focus on biomedical aspects) IBCM-2015.

7*. Петров А.В., Королович В.Ф., Горин Д.А., Петров В.В., Сухоруков Г.Б., Патент РФ 2603819 Оптоакустический объектив (патент), Заявка: 2015111328/28, 30.03.2015, Опубликовано: 27.11.2016, Бюл. №33. 8*. Петров В. В., Петров А.В., Косицын Н.В., Лапин С.А., Патент РФ 2498229 Ультразвуковой газовый расходомер (патент), Заявка: подача заявки: 2012-0503, публикация патента:, 10.11.2013.

Цитируемая литература

1. Siwy. Z. Protein biosensors based on biofunctionalized conical gold nanotubes/ Siwy. Z., L. Trofin, P. Kohli, L.A. Baker, C. Trautmann and C.R. Martin// Journal of Am.Chem.Soc.- 2005.- No. 127. - P. 5000-5001.

2. Wu Z. Self-Propelled Polymer-Based Multilayer Nanorockets for Transportation and Drug Release / Wu Z., Wu, Y.; He, W.; Lin, X.; Sun, J.; He, Q.// Journal of Angewandte Chemie International Edition.- 2013. No.125. - P. 7138-714.

3. Wu Y. Autonomous Movement of Controllable Assembled Janus Capsule Motors/ Wu Y., Wu Z., Lin X., He Q. and Li J. // Journal of ACS Nano.-2012.- Vol. 6, No. 12. - P. 10910-10916.

4. Skorb E.V.. Ultrasonic cavitation at solid surfaces/ Skorb E.V., Mohwald H. // Journal of Advanced Materials.- 2013. Vol. 25, No. 12. - P. 50295043.

5. Frueh J. Influence of Polyelectrolyte Multilayer Coating on the Degree and Type of Biofouling in Freshwater Environment / M. Gai, Z. Yang and Q. He// Journal of Nanoscience and Nanotechnology.-2014.- Vol. 14, No.6. -P. 4341-4350.

6. Callow J.A. Trends in the development of environmentally friendly fouling-resistant marine coatings/M.E. Callow// Journal of Nature Communications.- 2011.- Vol. 2, No 244. -P.315.

7. Borisova D. Nanocontainer - Based Anticorrosive Coatings: Effect of the

Container Size on the Self - Healing Performance/ D. Akfakayiran, M.

Schenderlein, H. Mohwald and D.G. Shchukin// Journal of Advanced Functional Material.- 2013. - Vol. 23, No.30. - P. 3799-3812.

8. Faraji A. H. Nanoparticles in cellular drug delivery/ P. Wipf// Journal of Bioorganic Medicinal Chemictry.- 2009. Vol. 17, No.8. - P. 2950-2962.

9. Lin S., Silver nanoparticle-alginate composite beads for point-of-use drinking water disinfection / Huang. R., Y. Cheng, J. Liu, B. L.T. Lau// Journal of Water Research.- 2013. - Vol. 47.- P. 3959 -3965.

10. Применение нанотехнологий в отраслях медицины [Электронный ресурс]: многопредмет. науч. журнал./ Москва- режим доступа: http:// refleader.ru>meqasyfsuigyfs.html.

11. Gao, H. Composite silica nanoparticle/polyelectrolyte microcapsules with reduced permeability and enhanced ultrasound sensitivity/ D. Wen, and G.B. Sukhorukov, J. Mater. Chem. B. // Journal of Materials Chemistry -2015.Vol 3, No. 9. - P. 1888-1897.

12. Yi, Q. Externally triggered dual function of complex microcapsules/ G.B. Sukhorukov// Journal of ACS Nano.- 2013.- Vol. 7, No.10. - P. 8693-705

13. Sun, Y., Evaluation of superparamagnetic iron oxide-polymer composite microcapsules for magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound cancer surgery// Journal of BMC Cancer.- 2014. - Vol. 14. - P. 800.

14. S. J. Leung. NIR-Activated Content Release from Plasmon Resonant Liposomes for Probing Single-Cell Responses/ M. Romanowski// Jornal of ACS Nano.- 2012. Vol. 6, No. 11. - P. 9383-9391

15. Bedard M. Optically driven encapsulation using novel polymeric hollow shells containing an azobenzene polymer/ A. G. Skirtach and G. B. Sukhorukov// Journal of Macromolecular Rapid Communications. - 2007. -Vol. 28, No.15. - P. 1517-1521.

16. Kiryukhin M. V. Individually addressable patterned multilayer microchambers for site-specific release-on-demand/ S. . Gorelik, S. M. Man, M. . Subramanian, G.S. Antipina, H. Y. Low and G. . Sukhorukov// Journal of Macromolecular Rapid Communications.- 2013.- Vol. 34, No.1. - P. 87-93.

17. Kiryukhin M. V. Adhesion of polyelectrolyte multilayers: Sealing and transfer of microchamber arrays/ S. M. Man, A. Tonoyan, H. Y. Low and

G. B. Sukhorukov// Journal of Langmuir.- 2012.- Vol. 28, No.13. - P. 5678-5686.

18. Gai M. Patterned Microstructure Fabrication: Polyelectrolyte Complexes vs Polyelectrolyte Multilayers/ J. Frueh, V. L. Kudryavtseva, R. Mao, M. V. Kiryukhin and G. B. Sukhorukov// Sci. Rep.- 2016.- Vol. 6. - P. 3700037000.

19. Kiryukhin M. V. Fabrication and mechanical properties of microchambers made of polyelectrolyte multilayers / S. M. Man, S. R. Gorelik, G. S. Subramanian, H. Y. Low and G. B. Sukhorukov//Journal of Soft Matter.-2011.- Vol. 7.- P. 6550-6556.

20. Klitzing R. A Realistic Diffusion Model for Ultrathin Polyelectrolyte Films/

H. Moehwald// Journal of Macromolecules.- 1996.- Vol. 29, No. 21.- P. 6901-6906.

21. Gao H. In Situ Synthesis of Fluorescent Carbon Dots/Polyelectrolyte Nanocomposite Microcapsules with Reduced Permeability and Ultrasound Sensitivity/ A. V. Sapelkin, M.-M. Titirici and G. B. Sukhorukov// Journal of ACS Nano.- 2016.- Vol. 10, No. 10.- P. 9608-9615.

22. Yi Q. Externally triggered dual function of complex microcapsules/ G. B. Sukhorukov// Journal of ACS Nano.- 2013.- Vol. 7, No. 10.- P. 8693-8705.

23. Timko B. P. Remotely triggerable drug delivery systems/ T. Dvir and D. S. Kohane// Journal of Advanced Material.- 2010.- Vol. 22, No. 44.- P. 49254943.

24. Stuart M. C. Emerging applications of stimuli-responsive polymer materials/ W. T. S. Huck, J. Genzer, M. Müller, C. Ober, M. Stamm, G. B. Sukhorukov, I. Szleifer, V. V Tsukruk, M. Urban, F. Winnik, S. Zauscher, I. Luzinov and S. Minko// Journal of Nature Materials.- 2010.- Vol. 9, No.2.- P. 101-113.

25. Gao H. Bifunctional ultraviolet/ultrasound responsive composite TiO2/polyelectrolyte microcapsules/ D. Wen, N. V. Tarakina, J. Liang, A. J. Bushby and G. B. Sukhorukov// Journal of Nanoscale.- 2016.- Vol. 8, No. 9.- P. 5170-5180.

26. Gorin D. A. Effect of Microwave Radiation on Polymer Microcapsules Containing Inorganic Nanoparticles/ D. G. Shchukin, A. I. Mikhailov, K. Köhler, S. A. Sergeev, S. A. Portnov, I. V. Taranov, V. V. Kislov and G. B. Sukhorukov//Journal of Technical Physics Letters.- 2006.- Vol. 32, No. 1.-P.70-72.

27. Ma M. Progress of nanoscience in China/ H.X.Xu, H.R.Chen, X.Q.Jia, K.Zhang, Q.Wang, S.G.Zheng, R.Wu, M.H.Yao, X.J.Cai, F.Q.Li and J.L.Shi// Journal of Advanced. Material.- 2014.-Vol. 26, No. 14.- P. 73787385.

28. Wang X.. Perfluorohexane - Encapsulated Mesoporous Silica

Nanocapsules as Enhancement Agents for Highly Efficient High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)/ H. Chen, Y. Chen, M. Ma, K. Zhang, F. Li, Y. Zheng, D. Zeng, Q. Wang and J. Shi, // Journal of Advanced. Material.-2012.- Vol. 24, No.6. - P. 785-791.

29. Drumright R. E. Polylactic acid technology/ P. R. Gruber and D. E. Henton// Journal of Advanced. Material.- 2000.- Vol. 12, No. 23. -P.1841-1846.

30. Pawar R. P. Biomedical applications of poly (lactic acid)/ S. U. Tekale, S. U. Shisodia, J. T. Totre and A. J. Domb// Journal of Recent Patents on Regenerative Medicine.- 2014.- Vol. 4, No.1.- P.40-51.

31. Jamshidian M. Poly - lactic acid: production, applications, nanocomposites,

and release studies/ E. A. Tehrany, M. Imran, M. Jacquot and S. Desobry// Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety.- 2010.- Vol.9, No. 5. - P. 552-571.

32. Hamad K. Properties and medical applications of polylactic acid/ M. Kaseem, H. W. Yang, F. Deri and Y. G. Ko// Journal of Express Polymer Letters.- 2015.- Vol.9, No.5.- P. 435-455.

33. Shumigin D. Rheological and mechanical properties of poly (lactic) acid/cellulose and LDPE/cellulose composites/ E. Tarasova, A. Krumme and P. Meier// Journal of Materials Science.- 2011.- Vol. 17, No.15.- P. 32-37.

34. Rancan F. Investigation of Polylactic Acid (PLA) Nanoparticles as Drug Delivery Systems for Local Dermatotherapy/ D. Papakostas, S. Hadam, S. Hackbarth, T. Delair, C. Primard, B. Verrier, W. Sterry, U. Blume-Peytavi and A. Vogt// Journal of Pharmaceutical Research.- 2009.- Vol. 26, No.8.-P.2027-2036.

35. Gai, J. Frueh. colsurfaThe collision phenomena of Janus polymer microplate motorspropelled by oscillating micro-bubbles/ G. Sukhorukov, A. Girard-Egrot, S. Rebaud, B. Doumeche and Q. He// Journal of C olloids and Surfaces.- 2015.- Vol.483, No.9.- P. 271-278.

36. Gai M. Micro-contact printing of PEM thin films: effect of line tension and surface energies/ J. Frueh, A. Girard-Egrot, S. Rebaud, B. Doumeche and Q. He// journal of RSC Advances.-2015.- Vol.5, No. 64.- P. 51891-51899.

37. Hammond P. T. Form and Function in Multilayer Assembly: New Applications at the Nanoscale/ Journal of Advanced Material.- 2004, .- Vol. 16, No.15.- P. 1271-1293.

38. Фейнман, Р.Ф. Внизу полным-полно места: приглашение в новый мир физики. / Р.Ф. Фейнман // Рос. хим.ж., 2002 , tXLVI, № 5: с. 4-6

39. Нанотехнологии и Наноматериалы: учебное пособие/ Н.А. Азаренков, А.А. Веревкин, Г.П. Ковтун, С.В. Литовченко. - Харьков: ХНУ им. В. Н. Каразина, 2009. - 68с.

40. Кучерик, А.О. Технологии диагностики и модификации свойств конструкционных материалов на микро- и наноуровне/ А.О. Кучерик,

H.Н.Давыдов.- Владимир: изд. ВлГУ, 2013. - 93с.

41. Лукашин, А.В.. Физические Методы Синтеза Наноматериалов: методические материалы/ А.В. Лукашин, А.А. Елисеев. - Москва: МГУ им.М.В. Ломоносова, 2007. - 32с.

42. Скороход В.В., Рагуля А.В. Наноструктурная керамика и нанокомпозиты: достижения и перспективы // Прогресивш матерiали i технологи: У 2-х т. Кшв: «Академперюдика», 2003. Т. 2. С. 7-34.

43. Константинова, Т.Е. Получение нанодисперсных порошков диоксида циркония. От новации к инновации /Т.Е. Константинова, И. А. Даниленко, В.В. Токий, В.А. Глазунова. // Наука та шновацп. - 2005, т.

I, № 3, С. 76-87.

44. Суздалев И.П.. Нанотехнология: физико-химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов/ И.П. Суздалев. - Москва: КомКнига, 2006, - 592 с.

45. Лякишев, Н.П. Наноматериалы конструкционного назначения/ Н.П. Лякишев, М.И. Алымов // Российские нанотехнологии. - 2006. № 1-2: с. 71-81.

46. Валиев, Р.З. Наноструктурные материалы, полученные интенсивной пластической деформацией/ Р.З. Валиев, И.В. Александров.-Москва: Лагос, 2000. - 272 с.

47. Макаров, И.М. Рекристаллизация в нано- и микрокристаллических металлах, полученных методами интенсивного пластического деформирования/ И.М. Макаров, А.В. Нохрин В.Н. Чувильдеев, В.И. Копылов // Вестник ННГУ им. Н.И. Лобачевского. Сер. Физика твердого тела. - 2001. - №1. - С. 136-151.

48. Булычев, Н.А. Синтез наноматериалов с контролируемыми свойствами с помощью ультразвука [Электронный ресурс]/ Н.А Булычев, Э.В. Кистерев, Ю.В. Иони, А.В. Руднев//Нанотехнологическое общество России. - 2010. - Режим доступа: ntsr.info>science/library/2946.htm

49. Белявский, В.И. Физические основы полупроводниковой нанотехнологии/ В.И. Белявский // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - №10. - С. 92-98.

50. Ежовский, Ю.К. Поверхностные наноструктуры - перспективы синтеза и использования/ Ю.К. Ежовский // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6. - №1. - С. 56-63.

51. Молекулярно-лучевая эпитаксия и гетероструктуры/ пер. под ред. Ж.И.Алферова, Ю.В. Шмарцева. - Москва: Мир, 1989. - 582 с.

52. Пчеляков, О.В. Молекулярно-лучевая эпитаксия: оборудование, приборы, технологии/ О.В. Пчеляков // УФН. - 2000. - Т. 170. - № 9. -С. 993-95.

53. Процессы получения наночастиц и наноматериалов в жидких средах. [Электронный ресурс]: многопредмет. науч. журнал./ Москва- режим доступа: http://nano.muctr.ru/study/liquidphase synthesis/.

54. Decher G. Buildup of ultrathin multilayer films by a self-assembly process: III. Consecutively alternating adsorption of anionic and cationic polyelectrolytes on charged surfaces/Hong J.D., Schmitt J. //Journal of Thin Solid Films.-1992.- Vol. 210-211.- P. 831.

55. Decher G. Sequential Assembly of Nanocomposite Materials/ Schlenoff J. B. (Eds.)// Multilayer Thin Films. Wiley-VCH Verlag. Weinheim.- 2003.-P.523.

56. Bertrand P. Ultrathin polymer coatings by complexation of polyelectrolytes at interfaces: suitable materials, structure and properties/ Jonas A., Laschewsky A. et al. // Journal of Macromolecular Rapid Communication.-2000.- Vol. 21.- P. 319.

57. Decher G. Buildup of ultrathin multilayer films by a self - assembly

process, 1 consecutive adsorption of anionic and cationic bipolar amphiphiles on charged surfaces/ Hong J.D. // Journal of Macromolecular Symposia.- 1991.- Vol. 46.- P. 321-325.

58. Иноземцева, О.А Формирование и физико-химические свойства полиэлектролитных нанокомпозитных микрокапсул/ О.А. Иноземцева, С.А. Портнов, Т.А. Колесникова, Д.А. Горин // Российские нанотехнологии. - 2007. - Том 2. - №9. - С.68-80.

59. Lvov Y. Assembly of Multicomponent Protein Films by Means of Electrostatic Layer-by-LayerAdsorption/ Ariga K.,//Jornal of Amer. Chem. Soc.-1995.- Vol.117.No. 22.- P.6117.

60. Dubas S.T. Polyelectrolyte multilayers containing a weak polyacid: construction and deconstruction/ Schlenoff J.B.// Journal of Macromolecules.-2001.- Vol.34.- P.3736.

61. Sukhorukov G. B. Stepwise polyalectrolyte assembly on particles surface: a novel approach to colloid design/ Donath E., Davis S., Lichtenfeld H., Caruso F., Popov V. I., Mohwald H. // Journal of Polymers for Advanced Technologies.- 1998.- Vol. 9, No.10-11, P. 759-767.

62. Sukhorukov G.B. Layer-by-layer self assembly of polyelectrolytes on colloidal particles/ Donath E., Lichtenfald H. et.al.// Journal of Colloids and Surfaces Physicochem.-1998.- Vol.137.- P.253.

63. Caruso F. Enzyme Encapsulation in Layer-by-Layer Engineered Polymer Multilayer Capsules. /Yang W.J., Trau D, et.al.// Langmuir.- 2000.-Vol.16.- P.8932.

64. Antipov A.A. Sustained release properties of polyelectrolyte multilayer capsules/ Sukhorukoc G.B. Donath E. Et.al.// Journal of Physics Chemistry.-2001.- Vol.105.- P.2281.

65. Antipov A.A. Preparation of polyelectrolyte-layered assemblies containing cyclodextrin and their binding properties/ Shchukin D., Fedutik Y. Et.al.// Journal of Colloids and Surfaces.-2003.-Vol.224,P.175.

66. Itoh Y. Preparation of Biodegradable Hollow Nanocapsules by Silica Template Method/ Matsusaki M., Kida T. Et.al. //Journal of Chem.Lett.-2004.- Vol. 33.- P.1552.

67. М.Е. Бобрешова, Е.А. Сабурова, Сухоруков Г.Б Биофизика. 2000. Т. 44 (5). С. 813.

68. Caruso F. Enzyme encapsulation in layer-by-layer engineered polymer multilayer capsules/ Trau D., Moehwald H. et al. //Journal of Langmuir.-2000.- Vol. 16.- P. 1485.

69. Donath E. Submicrometric and micrometric polyelectrolyte capsules/ Sukhorukov G.B., Moehwald H. // Nachrichten Aus Chemie Technik Und Laboratorium.- 1999.- Vol. 47.- P. 400.

70. Moya S. Polyelectrolyte multilayer capsules templated on biological cells: Core oxidation influences layer chemistry/ Dahne L., Voigt A. et al. // Journal of Colloids Surface A Physicochem English Aspects.- 2001, Vol. 183-185.- P. 27.

71. Neu B. Biological cells as templares for hollow microcapsules/ Voigt A., Mitlohner R. et al. // Journal Microencapsul.- 2001.- Vol. 18.- P. 385.

72. Donath E. Hollow polymer Shells from biological Templates: fabrication and potential applications/ Moya S., Neu B.. // Journal of Chemistry Europe.- 2002, Vol. 8, No.23.- P. 5481.

73. Iler R.K. Multilayers of Colloidal Particles/ Her, R. K., // Journal of Colloid and Interface Science.- 1966, Vol. 21.- P. 569.

74. Hao E.C. A phenomenological model for systematization and prediction of doping limits in II-VI and I-III-VI2 compounds/ Yang B., Zhang J.H. et al. // Journal of Materials Chemistry.- 1998.- Vol. 8.- P. 1327.

75. Caruso F. Production of hollow microspheres from nanostructured composite particles Caruso R.A., Moehwald H. // Journal of Chemistry of Materials.- 1999.- Vol. 11.- P. 3309-3314.

76. Gao M.Y. All-Atom Empirical Potential for Molecular Modeling and Dynamics Studies of Proteins.Richter / B., Kirstein S. et al. // Journal of Physical Chemistry.- 1998.- Vol. 102, No. 18.- P. 4096.

77. Gao M.Y. Constructing pbi2 nanoparticles into a multilayer structure using the molecular deposition (md) method / Gao M.L., Zhang X. et al. // Journal of the Chemical Society. Chemical Communications.- 1994.- Vol. 24.- P. 2777-2778.

78. Mauser T. Balance of Hydrophobic and Electrostatic Forces in the pH Response of Weak Polyelectrolyte Capsules / Mauser T., Dejugnat C., Sukhorukov G.B. // Journal of Physics Chemistry.- 2006.- Vol. 110.- P. 20246-20253.

79. Kim B.-S. pH-Controlled swelling of polyelectrolyte multilayer microcapsules/ Vinogradova O.I. // Journal of Physics Chemistry.- 2004.-Vol. 108.- P. 8161-8165.

80. Gao C. Swelling and Shrinking of Polyelectrolyte Microcapsules in Response to Changes in Temperature and Ionic Strength/ Leporatti S., Moya S. et al. // Journal of Chemistry Europe.- 2003.- Vol. 9.- P. 915.

81. Petrov A.I. Protein calcium carbonate co-precipitation: a tool of protein encapsulation/ Volodkin D.V., Sukhorukov G.B. //Journal of Biotechnology Progress.- 2005.- Vol. 21.- P. 918.

82. Sukhorukov G.B. Porous calcium carbonate microparticles as templates for encapsulation of bioactive compounds/ Volodkin D.V., Günther A.M. et al. // Journal Matererial Chemestry.- 2004, Vol. 14.- P. 2073.

83. Volodkin D. Matrix polyelectrolyte microcapsules: new system for macromolecule encapsulation/ Petrov A., Prevot M. et al. // Journal of Langmuir.- 2004.- Vol. 20, No.8.- P. 3398.

84. Ibarz G. Smart micro - and nanocontainers for storage, transport, and

release Dahne L., Donath E. et al. // Journal of Advanced Materials.- 2001.-Vol. 13.- P. 1324.

85. Antipov A.A. Influence of the ionic strength on the polyelectrolyte multilayers' permeability/ Möhwald H., Sukhorukov G.B. // journal of Langmuir.- 2003.- Vol. 19, No.6.- P. 2444.

86. Lvov Y. Urease Encapsulation in Nanoorganized Microshells/ Antipov A.A., Mamedov A. et al. // Journal of Nano Letters.- 2001.- Vol. 1, No.3.-P. 125

87. Sukhorukov G.B. pH-Controlled Macromolecule Encapsulation in and Release from Polyelectrolyte Multilayer Nanocapsules/ Antipov A.A., Voight A. et al. // Macromol. Rapid Commun.- 2001.- Vol. 22, No.1.- P. 44.

88. Dejugnat C. Defined picogram dose inclusion and release of macromolecules using polyelectrolyte microcapsules/ Halozan D., Sukhorukov G.B. // Journal of Macromolecular Rapid Communications.-2005.- Vol. 26, No.12.- P. 961-967.

89. Köhler K. Thermal behavior of polyelectrolyte multilayer microcapsules. 1. The effect of odd and even layer number/ Shchukin D.G., Möhwald H. et al. // Journal of Physical Chemistry.- 2005.- Vol. 109, No.39.- P. 18250.

90. K. Köhler. Heat Treatment of Polyelectrolyte Multilayer Capsules:AVersatile Method for Encapsulation/ G.B. Sukhorukov/Journal of Advance Functional Material.- 2007.- Vol.17,No.13.- P. 2053-2061.

91. Lu Z. Magnetic switch of permeability for polyelectrolyte microcapsules embedded with CoAu nanoparticles/ Prouty M.D., Guo Z. et al. // Journal of Langmuir.- 2005.- Vol. 21.- P. 2042-2050.

92. Skirtach A.G. Remote activation of capsules containing Ag nanoparticles and IR dye by laser light/ Antipov A.A., Shchukin D.G. et al. // Journal of Langmuir.- 2004.- Vol. 20, No.17.- P. 6988-6992.

93. Radt B. Optically Addressable Nanostructured Capsules/ Smith T.A., Caruso F. // Journal of Advanced Material.-2004.- Vol. 16.- P. 2184.

94. Gorin D.A., Shchukin D.G., Koksharov Yu.A. et. al. // Saratov Fall Meeting 2006: Nanostructures and nanoparticles: fabrication, properties, and applications. Edited by Zimnyakov D.A. Pros. SPIE; 6536, P. 24-34.

95. Горин, Д.А Влияние микроволнового излучения на полимерные микрокапсулы с неорганическими наночастицами/ Д.А. Горин, Д.Г Щукин, А.И. Михайлов, К. Кёлер, С.А. Сергеев, С.А. Портнов, И.В. Таранов, В.В. Кислов, Г.Б. Сухоруков// ПЖТФ. - 2006. - т. 32. - №2 -С. 45.

96. Shchukin D.G. Ultrasonically induced opening of polyelectrolyte microcontainers / Gorin D.A., Moehwald H. // Journal of Langmuir. -2006.-Vol. 22.- P. 7400.

97. Y. Sun. Evaluation of superparamagnetic iron oxide-polymer composite microcapsules for magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound cancer surgery/ Y. Zheng, P. Li, D. Wang, C. Niu, Y. Gong, R. Huang, Z. Wang, Z. Wang, H. Ran// Journal of BMC Cancer.- 2014.- Vol. 14.- P. 800.

98. Y. Chen. Multifunctional mesoporous composite nanocapsules for highly efficient MRI - guided high - intensity focused ultrasound cancer surgery/

H. Chen, Y. Sun, Y. Zheng, D. Zeng, F. Li, S. Zhang, X. Wang, K. Zhang, M. Ma, Q. He, L. Zhang, J. Shi // Journal of Angewandte Chemie International Edition.- 2011.- Vol. 50, No. 52.- P.12505-12509.

99. X. Wang. Perfluorohexane - Encapsulated Mesoporous Silica

Nanocapsules as Enhancement Agents for Highly Efficient High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) / H. Chen, Y. Chen, M. Ma, K. Zhang, F. Li, Y. Zheng, D. Zeng, Q. Wang, J. Shi// Journal of Advanced Materials.-2012.- Vol. 24, No.6.- P. 785-791.

100. Y. Zhou. High-intensity focused ultrasound treatment for advanced pancreatic cancer/ Zhou Y.- Gastroenterol Res Pract.- 2014.- P. 205325.

101. J. S. Arora. Ablative Focused Ultrasound Synergistically Enhances Thermally Triggered Chemotherapy for Prostate Cancer in vivo/ H. Y. Murad, S. Ashe, G. Halliburton, H. Yu, J. He, V. T. John, D. B. Khismatullin/ Journal of Molecular Pharmacology.- 2016.- Vol. 13.- P. 3080-3090.

102. D. Zhou. Folate-targeted perfl uorohexane nanoparticles carrying bismuth sulfi de for use in US/CT dual-mode imaging and synergistic high-intensity focused ultrasound ablation of cervical cancer / C. Li, M. He, M. Ma, P. Li, Y. Gong, H. Ran, Z. Wang, Z. Wang, Y. Zheng, Y. Sun// Journal of Material Chemistry B.- 2016.- Vol. 4.- P. 4164-4181.

103. De Geest B.G. Ultrasound-triggered release from multilayered capsules / A.G. Skirtach, A.A. Mamedov, A.A. Antipov, N.A. Kotov, S.C. De Smedt,

G.B. Sukhorukov // Small.- 2007. - Vol. 3, No. 5.- P. 804-808.

104. Николаев, А.Л Твердофазная соносенсибилизация в сонодинамической терапии онкологических заболеваний/ А.Л. Николаев, А.В. Гопин, И.И. Конопацкая, М.А. Миронов, П.А. Пятаков,

H.В. Андронова, Е.М. Трещалина, Н.В. Дежкунов// МГУ. Ученые Записки Физического Факультета. 2014. - №5. - С.1-13.

105. Хмелёв, В.Н. Создание и применение специализированного ультразвукового Оборудования Для Получения Конструкционных Наноматериалов/ В.Н. Хмелёв, А.В. Шалунов, М.В. Хмелёв// Электрон. Текстовые дан. - Бийск, - Режим доступа: http://old.u-sonic.ru/downloads/2009/nano.pdf

106. C. P. Phenix. High intensity focused ultrasound technology, its scope and applications in therapy and drug delivery/ M. Togtema, S. Pichardo, I. Zehbe, L. Curiel// Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences.- 2014.-Vol. 17, No.1.- P. 136-153.

107. J. E. Kennedy. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours/ Kennedy J. E.// Journal of Natural Review Cancer. - 2005.- Vol. 5, No.4.- P. 321-327.

108. O. Ordeig. An implantable compound-releasing capsule triggered on demand by ultrasound/ S. Y. Chin, S. Kim, P. V. Chitnis, S. K. Sia// Journal of Scientific reports.- 2016.- Vol. 6.- P. 22803.

109. H. Zhang. High Intensity Focused Ul-trasound-Responsive Release Behavior of PLA-b-PEG Copolymer Micelles/ H. Xia, J. Wang, Y. Li// Journal of Controlled Release.- 2009.- Vol.139, No.1.- P. 31-39;

110. M. de Smet. Magnetic resonance imaging of high intensity focused ultrasound mediated drug delivery from temperature-sensitive liposomes: an in vivo proof-of-concept study/ E. Heijman, S. Langereis, N. M. Hijnen, H. Grull// Journal of Control Release.- 2011.- Vol. 150.- P. 102-110.

111. O. Ordeig. An implantable compound-releasing capsule triggered on demand by ultrasound/ S. Y. Chin, S. Kim, P. V. Chitnis, S. K. Sia// Journal of Scientific reports.- 2016.- Vol. 6.- P. 22803.

112. T. A. Kolesnikova. Nanocomposite Microcontainers with High Ultrasound Sensitivity/ D. A. Gorin, P. Fernandes, S. Kessel, G. B. Khomutov, A. Fery, D. G. Shchukin, H. Mohwald// Journal of Advanced Functional Materials. -2010.- Vol. 20.- P. 1189-1195.

113. Миллер Э. Применение ультразвука в медицине: физические основы/ Э. Миллер, К. Хилл, Дж. Бэмбер и др.; пер. с англ.Л.Р. Гаврилов и А.П. Сарвазян, науч. ред. К. Хилл. - Москва: Мир, 1989. - 568с.

114. Карнишин, В.В. Линзовая акустическая микроскопия - новый неразрушающий метод контроля материалов и изделий электронной техники/ В.В. Карнишин // Зарубежная электронная техника. - 1987. -№ 7. - С. 65-79.

115. Bobkova, S, Focusing of high intensity ultrasound through the rib cage using therapeutic random phased array/ Gavrilov, L, Khokhlova, V, Shaw,

A, Hand// Journal of Ultrasound Med Biological.- 2010.- Vol. 36, No.6.- P. 888-906.

116. Бэйли, М.Р. Физические механизмы воздействия терапевтического ультразвука на биологическую ткань/ М.Р, Бейли, В.А. Хохлова, О.А. Сапожников, С.Г. Карг, Л.А. Крам// «Акустический журнал» - 2003. -Т.49, №4. - C. 437-464.

117. Гаврилов, Л. Р. Эволюция мощных фокусирующих систем для применения в различных областях медицины/ Л.Р. Гаврилов // «Акустический журнал».- 2010.- Т.56. - №6. - С. 844-861.

118. Герман, С.В. Синтез гидрозолей магнетита в инертной атмосфере/ С.В. Герман, О.А. Иноземцева, А.В. Маркин, Х. Метвалли, Г.Б. Хомутов, Д.А. Горин// Коллоидный Журнал. - 2013. - т.75. - №4. - С. 534-537.

119. * Пат. 2498229 Российская Федерация, МПК G01F1/66, G01F15/04. Ультразвуковой газовый расходомер/ Петров В. В., Петров А.В., Косицын Н.В., Лапин С.А., Заявка № 2012118312 от 03.05.2012. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10.11.2013.

120. * Косицын, Н.В. Расчёт распределения амплитуды поля ультразвукового волнового пучка в движущейся среде/ Н.В.Косицын,

B.В.Петров, А.В.Петров// Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Физика -. 2016. - Т.16. - № 1. - С.27-33.

121. Маргулис, М.А. Основы звукохимии. Звукохимические реакции и сонолюминесценция/ М.А. Маргулис. - Москва: Высшая школа, 1984. - 1986. - С272. - С288.

122. Ultrasound. Its chemical, physical and biological effects, ed. by K. S. Suslik, N. Y., 1988; Mason T. Y., Lo rimer Ph. J., Sonochemistty: theory, application and uses of ultraso und in chemistry,N. Y., 1988.

123. Margulis M. A. Theory of Local Electrification of Cavitation Bubbles: New Approaches, Ultrasonics Sonochemistry/ I. M. Margulis// Journal of Sonochemistry and cavitation L.- 1999.- Vol.6, P.15-20.

124. Ультразвук в химической технологии [Электронный ресурс].-М: Информационный портал Большая библиотека.-2010.- Режим доступа: http://www.e-ng.ru/ximiya/ultrazvuk_v_ximicheskoj_texnologii.html.

125. Физические основы использования ультразвука в медицине: учебное пособие/ И.И.Резников, В.Н.Федорова, Е.В.Фаустов и д.р. - Москва: РНИМУ им. Н.И.Пирогова, 2015. - 97 с.

126. Schneider M. BR1: A new ultrasonographic contrast agent based on sulfur hexafluoride-filled microbubbles/ Arditi M, Barrau MB, et al.// Journal of Invest Radiol.- 1995.- Vol.30.- P. 451- 457.

127. Tachibana K. Induction of cell-membrane porosity by ultrasound/ Uchida T, Ogawa K, Yamashita N, Tamura K// Journal of Lancet.- 1999.- Vol.353, No. 9162.- P.1409.

128. Taniyama Y. Local delivery of plasmid DNA into rat carotid artery using ultrasound. Circulation/ Tachibana K, Hiraoka K, et al.// Journal of of Material Chemistry.- 2002.- Vol.105.- P. 1233-1239.

129. Жаров, В.П. Лазерная оптико-акустическая спектроскопия/ В.П. Жаров, В.С. Летохов. - Москва: Наука, 1984. - 320с.

130. Лямшев, Л.М. Лазерное термооптическое возбуждение звука/ Л.М. Лямшев. - Москва: Наука, 1989. - 237с.

131. Гусев, В.Э. Лазерная оптоакустика/ В.Э. Гусев, Карабутов А.А. -Москва: Наука, 1991. - 304 с.

132. Gai, M..Polylactic acid nano- and microchamber arrays for encapsulation of small hydrophilic molecules featuring drug release via high intensity focused ultrasound/.Frueh, J., Tao, T., Petrov, A. V., Petrov, V. V., Shesterikov, E. V., Sukhorukov, G. B.// Journal of Nanoscale.- 2017.- Vol. 9, No.21.- P. 7063-7070.

133. Кремлевский, П.П. Расходомеры и счетчики количества веществ. Книга1/ П.П. Кремлевский. - Санкт-Петербург: Политехника, 2002. -409 с.

134. Кремлевский П.П. Расходомеры и счетчики количества веществ. Книга 2/ П.П. Кремлевский. - Санкт-Петербург: Политехника, 2004. -412 с.

135. Кивилис, С.С. Влияние профиля установившегося потока на погрешность ультразвуковых расходомеров/ С.С. Кивилис, Решетников В.А.// Измерительная техника. - 1965. - №3. - С. 52-54.

136. Блохинцев, Д.И. Акустика неоднородной движущейся среды/ Д.И. Блохинцев. - Москва: Наука, 1981. - 208 с.

137. Гудмен, Дж. Введение в Фурье-оптику/ Дж. Гудмен; пер. с англ. Г.И. Косоурова. - Москва: Мир, - 1970. - 364 с.

138. Стюард, И.Г. Введение в Фурье-оптику/ И.Г. Стюард; пер. с англ. Г.Д. Копелянского. - Москва: Мир, 1985. - 182 с.

139. Григорьев, М.А. Влияние поперечной расходимости «звукового» пучка на эффективность акустооптического взаимодействия/ М.А. Григорьев, В.В. Навроцкая, В.В. Прохоров, В.В. Петров, А.В.Толстиков// Оптика и спектроскопия. - 1998. - Т.84. - №2. - С. 307.

140. * Пат. 2015111328 Российская Федерация, Оптоакустический объектив/ Петров А.В., Королович В.Ф., Горин Д.А., Петров В.В., Сухоруков Г.Б.; № 2015111328/28; заявл. 30.03.2015; опубл. 27.11.2016, Бюл. № 33.

141. R. O. Illing. The safety and feasibility of extracorporeal high-intensity focused ultrasound (HIFU) for the treatment of liver and kidney tumours in a Western population/ J. E. Kennedy, F. Wu, G. R. ter Haar, A. S. Protheroe, P. J. Friend, F. V Gleeson, D. W. Cranston, R. R. Phillips and M. R. Middleton// British Journal of Cancer.- 2005.-Vol. 93, No.8.- P. 890895.

142. H. Tsuji. Water vapor permeability of poly(lactide)s: effects of molecular characteristics and cristallinity/ R. Okino, H. Daimon and K. Fujie// Journal of Applied Polymer Science.-2006.- Vol. 99.- P. 2245-2252.

143. M. V. Kiryukhin. Physical chemistry of encapsulation and release/ S. M. Man, S. R. Gorelik, G. S. Subramanian, H. Y. Low and G. B. Sukhorukov// Journal of Physical Chemistry Chemical Physics.- 2004.- Vol 6, No.16.- P. 4078-4089

144. G. Sukhorukov. Physical chemistry of encapsulation and release/ A. Fery and M. Brumen, // Journal of Physical Chemistry Chemical Physics. - 2004.-Vol. 6, No.16.- P. 4078-4089

145. * V.F. Korolovych, Microconteiners For Drug Delivery On The Base Of Microcomposite Alginate Proceedings of Interbational Baltic conference on magnetism / M.D. Mokrousov, A.V. Petrov, A.N. Bannikova, V. Thymathenko, L.A. Bulavin , D.A. Gorin, G.B. Suchorukov// (Focus on biomedical aspects) IBCM-2015

146. * А. В. Петров, В. В. Петров, С. А. Лапин, М. Д. Мокроусов, Д. А. Горин, Акустоэлектронная система формирования Высокоинтенсивного сфокусированного Ультразвукового излучения для вскрытия Нано- и микроразмерных контейнеров, Изв. ВУЗов Саратовского университета, Новая серия. Серия Физика. 2018 г., Т.18, Вып 3., С.215-227;

147. Timin A.S. Organic Multilayer Capsule Composition for Improved Functionality and External Triggering/ Gao H., Voronin D. V., Gorin D.A., Sukhorukov G.B. // Journal of Advanced Materials Interfaces.- 2017.- Vol. 4, No. 1.- P. 1600338.

148. Gao H. Intracellularly Biodegradable Polyelectrolyte/Silica Composite Microcapsules as Carriers for Small Molecules/ Goriacheva O.A., Tarakina N. V., Sukhorukov G.B. // Journal of ACS Applied Materials and Interfaces.- 2016.- Vol. 8, No.15.- P. 9651.

149. Ott A. Light-addressable and degradable silica capsules for delivery of molecular cargo to the cytosol of cells/ Yu X., Hartmann R., Rejman J., Schütz A., Ochs M., Parak W.J., Carregal-Romero S. // Journal Chemistry of Materials.- 2015.- Vol. 27, No.6.- P. 1929.

150. Ochs M. Light - Addressable Capsules as Caged Compound Matrix for

Controlled Triggering of Cytosolic Reactions/ Carregal-Romero S., Rejman J., Braeckmans K., De Smedt S.C., Parak W.J. // Journal of Angewandte Chemie International Edition.- 2013.- Vol. 52, No.6.- P. 695.

151. Caruso F. Nanoengineering of inorganic and hybrid hollow spheres by colloidal templating/ Caruso, R.A., Mohwald, H. //Journal of Science.-1998.- Vol. 282.- P. 1111-1114.

152. Svenskaya Y.I. Photodynamic therapy platform based on localized delivery of photosensitizer by vaterite submicron particles/ Pavlov A.M., Gorin D.A., Gould D.J., Parakhonskiy B.V., Sukhorukov G.B. // Journal of Colloids Surf B Biointerfaces.- 2016.- Vol. 146.- P. 171.

153. Donath E. Novel hollow polymer shells by colloid-templated assembly of polyelectrolytes/ Sukhorukov G.B., Caruso F., Davis S.A., Mohwald H. // Journal of Angewandte Chemie - International Edition.- 1998.- Vol. 37, No. 16.- P. 2202.

154. Букреева, Т.В, Получение полиэлектролитных микрокапсул с наночастицами серебра и золота в оболочке и дистанционное разрушение таких капсул воздействием лазерного излучения/ Т.В, Букреев, Б.В, Парахонский, А.Г. Скиртач, А.С. Суша, Г.Б. Сухоруков // Кристаллография. - 2006. - Том 51, № 5. - С.920-926.

155. Necas D. Gwyddion: an open-source software for SPM data analysis / Klapetek P. // Journal of Open Physics/- 2012.- Vol. 10, No 1, P. 181.

156. Yaschenok A.M. Nanocomposite microcapsules containing nanoparticles of colloidal gold and magnetite: Their preparation and characterization / Inozemtseva O.A., Gorin D.A. // Journal of Nanotechnologies Russia.-2009.- Vol. 4, No. 5-6.- P. 349.

157. Andreeva D. V. Magnetic microcapsules with low permeable polypyrrole skin layer/ Gorin D.A., Shchukin D.G., Sukhorukov G.B. // Journal of Macromolecular Rapid Communications.- 2006.- Vol. 27, No. 12, P. 931.

158. Kolesnikova T.A. Atomic Force Microscopy Characterization of Ultrasound-Sensitive Nanocomposite Microcapsules, Nanotechnologies in Russia/ Khlebtsov B.N., Shchukin D.G., Gorin D.A. // Journal of Nanotechnologies Russia.- 2008.- Vol. 3, No. 9-10.- P. 560.

159. Mazda F.F. Electronic Instruments and Measurement Techniques // Cambridge: Cambridge Univ. Press, 1987.

160. M. V. Kiryukhin. Fabrication and mechanical properties of microchambers made of polyelectrolyte multilayers/ S. M. Man, S. R. Gorelik, G. S. Subramanian, H. Y. Low and G. B. Sukhorukov, // Journal of Soft Matter.-2011.- Vol. 7, No.14.- P. 6550.