Наноструктурированные многофункциональные системы для доставки и детектирования биологически активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Ященок, Алексей Михайлович

• Ященок, Алексей Михайлович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Ященок, Алексей Михайлович

Содержание

Введение

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Многофункциональные микрочастицы и микрокапсулы

18

1.1. Формирование структур «ядро-оболочка» и микрокапсул методом ПА

1.2. Функционализация полиэлектролитной оболочки

1.2.1. Плазмонно-резонансные наночастицы

1.2.2. Магнитные наночастицы

1.2.3. Углеродные нанотрубки

1.2.4. Органические красители и квантовые точки

1.2.5. Другие материалы для функционализации

1.3. Инкапсуляция 3

1.3.1. Прямые методы инкапсуляции

1.3.2. Непрямые методы инкапсуляции

1.4. Поглощение микрочастиц/микрокапсул клетками

1.5. Высвобождение молекул из объема микрочастиц/микрокапсул

1.5.1. Оптическое излучение

1.5.2. Электромагнитное поле

1.5.3. Воздействие ультразвука

1.5.4. Воздействие электрическим полем и механическое воздействие

1.5.5. Биологическое воздействие

1.5.6. Химическое воздействие 45 1.9. Заключение главы

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Платформы Гигантского комбинационного рассеяния и

их применение

2.1. Спектроскопия Комбинационного Рассеяния Света

2.2. Гигантское комбинационное рассеяние света (ГКР)

2.3. Механизм ГКР и коэффициент усиления

2.4. Оценка коэффициента усиления структур ГКР

2.5. Методы получения платформы ГКР и их применение

2.5.1. Структуры ГКР на основе одиночных и агрегированных наночастиц

2.5.2. Анизотропные наночастицы и структуры в качестве платформ ГКР65

2.5.3. Нанооболочки, зонды и оптические волокна в качестве структур ГКР

68

2.5.4. Получение структур ГКР на различных подложках

2.6. Применение платформ ГКР для внутриклеточного обнаружения молекул и исследования клеточных процессов

2.7. Использование платформ ГКР для детектирования клеточных экстрактов

2.8. Применение метода ГКР для детектирования глюкозы

2.9. Идентификация микроорганизмов методом ГКР

2.10. Применение метода ГКР для исследования биологических тканей

2.11. Заключение главы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ Многокомпонентные носители для

инкапсулирования низко-и высокомолекулярные веществ

3.1. Влияние ионной силы и концентрации контейнеров на степень заполнения и агрегацию периферических многокомпонентных носителей

3.2. Использование объема многокомпонентных носителей в качестве микрореакторов ферментативной реакции

3.3. Заключение главы

4. Биоразлагаемые полиэлектролитные микрокапсулы, содержащие

терапевтический фермент и их взаимодействие с раковыми клетками109

4.1. Влияние количества полиэлектролитных слоев и типа полиэлектролита на разложение оболочек микрокапсул при действии фермента

4.2. Создание биоразлагаемых полиэлектролитных микрокапсул, содержащих терапевтический фермент L-аспарагиназа

4.3. Изучение биохимической и температурной стабильности терапевтического фермента L-аспарагиназа, находящегося в объеме микрокапсул

4.3.1. Устойчивость фермента ScASNaseI к разложению

4.3.2. Температурная и временная стабильность фермента в свободного виде и

инкапсулированного в микрокапсулы

4.4. Взаимодействие фермента L-аспарагиназа в свободном виде и инкапсулированного в биоразлагаемые полиэлектролитные микрокапсулы с раковыми лимфоцитами

4.4. Заключение главы

5. Использование ГКР структур для мониторинга каталитических реакций, детектирование низкомолекулярных веществ и мембранных белков

эритроцитов

5.1. Использование ГКР платформ для мониторинга транформации 4-нитротиофенола в 4-аминотиофенол

5.2. Регистрация спектров ГКР от собственных молекул эритроцитов, находящихся на плазматической мембране

5.3. Структуры ГКР на основе пористых материалов для неспецифического обнаружения биологически активных веществ

5.4. Заключение главы

6. Платформы ГКР на основе наноструктурированных оболочек для их

визуализации в живых клетках и обнаружения биологически активных веществ

6.1. Сруктуры ГКР на основе микрочастиц диоксида кремния, одностенных углеродных нанотрубок и наночастиц золота

6.2. Микрочипы нитрида кремния в качестве структур ГКР для внутриклеточного обнаружения веществ

6.3. Экспериментальное исследование нагрева наноструктурированных оболочек из одностенных углеродных нанотрубок и золотых наночастиц методом КР

6.4. Многофункциональных микрокапсул в качестве контрастных агентов для их визуализации методом фотоакустической спектроскопии

6.5. Заключение главы 199 Заключение 201 Благодарности 206 Литература

7. Приложения

7.1. Протокол получения мультикомпонентных носителей

7.2. Протокол получения липосом

7.3. Протокол получения мультикомпонентных носителей для проведения ферментативной реакции

7.4. Протокол вскрытия липосом ультразвуком

7.5. Протокол получения биодеградируемых полых полиэлектролитных микрокапсул

7.6. Протокол ферментативного разложения биодеградируемы микрокапсул

7.7. Протокол инкапсулирования терапевтического фермента L-аспарагиназа в микрочастицы карбоната кальция и получение микрокапсул

7.8. Протокол изучение ферментативной активности фермента L-аспарагиназа

7.9. Протокол синтеза наночастиц золота

7.10. Протокол адсорбции наночастиц золота на поверхность эритроцитов

7.11. Протокол модификации нановолокон хитозана наночастицами золота

7.12. Протокол функционализации микрочастиц диоксида кремния и карбоната кальция наночастицами золота

7.13. Протокол получения композитной оболочкой на микрочастицах диоксида

7.14. Протокол электропорации и инкубации микрочастиц с культурой клеток

7.15. Протокол фиксирования клеток и флуоресцентное маркирование клеточных компонентов

7.16. Оборудование

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАИМЕНОВАНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

PAH - Полиаллиламино гидрохлорид (Polyallylamine hydrochloride)

PDADMAC - Полидиаллилдиметиламмониум хлорид

(Poly(diallyldimethylammonium chloride)) solution

PSS - Полистирол сульфонат (Polystyrene sulfonates)

PAA - Полиакриловая кислота (Poly(acrylic acid))

pArg - Поли-Ь-аргинин гидрохлорид (Poly-L-arginine hydrochloride)

pLis - Поли-L-лизин (Poly-L-Lysine)

HA - Гиалуроновая кислота (Hyaluronic acid)

DS - Декстран сульфат (Dextran sulfate)

PVP - Поливинилпиролидон (Polyvinylpyrrolidone)

PMAA - Полиметакриловая кислота (Poly(methacrylic acid))

GFP - Зелёный флуоресцентный белок (Green fluorescent protein)

BSA - Бычий сывороточный альбумин (Bovine serum albumin)

TRITC-Dextran - Тетраметилродамин изоционат-декстран (Tetramethylrhodamine

isothiocyanate-Dextran)

FITC-Dextran - Флуоресцеин изоционат-декстран (Fluorescein isothiocyanate-dextran)

AuNPs - Золотые наночастицы AgNPs - Серебряные наночастицы SiO2 -Диоксид кремния CaCO3 - Карбонат кальция

SWCNT - Одностенные углеродные нанотрубки (Single-walled carbon nanotubes)

RS - Комбинационное рассеяние света (Raman scattering)

SERS - Гигантское комбинационное рассеяние света (Surface-enhanced Raman

scattering)

SERRS - Резонансное гигантское комбинационное рассеяние света (Surface-enhanced resonance Raman scattering)

FDTD - Метод конечных разностей во временной области (Finite-difference timedomain)

EF - Фактор усиления (Enhancement Factor)

SMEF - Фактор усиления единичной молекулы (Single Molecule Enhancement Factor)

SSEF - Фактор усиления SERS платформы (SERS Substrate Enhancement Factor) AEF - Аналитический фактор усиления (Analitycal Enhancement Factor) HSEF - Фактор усиления «горячих точек» (Hot Spot Enhancement Factor) TEM - Просвечивающая электронная микроскопия (Transmission electron microscopy)

SEM - Сканирущая электронная микроскопия (Scanning electron microscopy) CLSM - Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (Confocal laser scanning microscopy)

STM - Сканирующая туннельная микроскопия (Scanning tunneling microscopy) LSPR - локальный поверхностный плазмонный резонанс (Localized Surface Plasmon Resonance)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наноструктурированные многофункциональные системы для доставки и детектирования биологически активных веществ»

Введение

Актуальность темы. Развитие персонализированной медицины, направленное на повышение эффективности диагностики и качества лечения [1], неразрывно связано с разработкой функциональных нано- и микроструктур и систем на их основе [2]. Предполагается, что посредством таких функциональных систем будет осуществляться не только доставка и высвобождение биологически активных веществ, но и возможность проведения эффективного контроля окружающего пространства и визуализация систем в организме. Сравнительно недавно такое направление получило название тераностика.

Значительные успехи в тераностике были достигнуты при использовании искусственных носителей, таких как, металлические наночастицы, липосомы, мицеллы, и полимерные нано- и микросферы. Однако существует ряд проблем, решение которых будет способствовать эффективному применению искусственных носителей в биологии и медицине. К ним относятся:

• экранирование биологически активных препаратов от действия иммунной системы;

• доставка и высвобождение биологически активных препаратов: в заданный момент, или пролонгированное;

• распознавание патологических областей и их зондирование разрабатываемыми носителями;

• биосовместимость разработанных систем;

• визуализация носителей в организме и мониторинг патологических областей после проведения терапии.

Использование методов самоорганизации для построения функциональных систем является весьма перспективным. Среди методов самоорганизации следует выделить метод последовательной адсорбции (ПА) [3]. С точки зрения выбора способов инкапсулирования веществ и спектра материалов (полимеры, флуоресцентные метки, квантовые точки, металлические наночастицы, биомолекулы) метод ПА является универсальным для построения функциональных нано- микроструктур [4]. Структура «ядро-оболочка» и микрокапсулы, физико-

химическими свойствами которых можно управлять внешними воздействиями, например, химическим, физическим или биологическим [5], являются наиболее яркими представителями функциональных систем получаемых методом ПА. Для управления свойствами таких структур наиболее перспективным является оптическое излучение, главным образом благодаря широкому спектральному диапазону, возможности совмещения с другими методами и построения портативных систем, неинвазивности и возможности изучения интактных биологических объектов в окне прозрачности биотканей [6]. Благодаря высокой чувствительности и спектральной избирательности метод гигантского комбинационного рассеяния света (ГКР) является мощным аналитическим инструментом, который нашел применение для физических и технологических приложений. Наряду с этим предпринимаются попытки использования метода ГКР для биомедицинских приложений. Однако несмотря на существенный прогресс сделаный за минувшие десятилетие в этом направлении имеется ряд проблем, относящихся к адекватности и точности определения коэффициента усиления сигнала ГКР, воспроизводимости и стабильности сигнала ГКР, стабильности и токсичности структур ГКР, затратам на создание структур ГКР.

Целью работы являлись разработка и оптимизация новых подходов построения структур «ядро-оболочка» и микрокапсул, оболочка которых чувствительна к внешнему воздействию с целью их одновременного использования для инкапсулирования, доставки и высвобождения биологически активных веществ, а также в качестве сенсоров ГКР.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи исследования:

1. Разработать подход для построения многокомпонентных носителей методом последовательной адсорбции с целью инкапсулирования нескольких биологически активных компонентов и проведения ферментативной реакции в объеме носителей.

2. Экспериментально исследовать влияние количества полиэлектролитных слоев, типа полиэлектролита и их последовательности в структуре оболочек

микрокапсул на скорость разложения биодеградируемых микрокапсул при действии протеолитического фермента.

3. Провести инкапсулирование терапевтического фермента в объем биоразлагаемых полиэлектролитных микрокапсул и экспериментально исследовать протеолитическую и температурную стабильность фермента, а также выживаемость лейкозных клеток при их взаимодействии с полученными микрокапсулами.

4. Разработать подходы построения сенсоров ГКР на основе микрочастиц карбоната кальция, диоксида кремния и биосовместимых нетканых нановолокон хитозана и экспериментально исследовать применение полученных структур в качестве систем обнаружения биологически активных веществ методом ГКР, контрастных агентов для фотоакустической спектроскопии и других биофизических приложений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Возможна одновременная инкапсуляция низко- и высокомолекулярных веществ в индивидуальные многокомпонентные носители, причем внутренний объем носителей можно использовать в качестве микрореакторов для проведения ферментативной реакции.

2. Время ферментативного разложения микрокапсул, оболочка которых сформирована из биоразлагаемых полиэлектролитов может быть увеличено от получаса до нескольких часов за счет увеличения числа биоразлагаемых полиэлектролитных слоев или за счет включения недеградируемых синтетических полиэлектролитов в структуру оболочек микрокапсул.

3. Капсуляция терапевтического фермента L-аспарагиназы в биодеградируемые микрокапсулы приводит к увеличению протеолитической и температурной стабильности фермента при 37 °C, что способствует сохранению активности фермента in vivo при терапии острого лимфобластного лейкоза.

4. Модификация пористых микрочастиц карбоната кальция и пористых нетканых нановолокон хитозана наночастицами золота с контролируемым распределением наночастиц на поверхности и в объеме этих структур обеспечивает условия для обнаружения глюкозы без использования специальных меток.

5. Включение одностенных углеродных нанотрубок в структуру сенсора ГКР позволяет визуализировать его по характерной интенсивности КР сигнала одностенных углеродных нанотрубок и создает условие для получения областей с локальным максимумом ЭМ поля, что увеличивает отношение сигнал-шум при определении биомолекул внутри индивидуальной живой клетки методом ГКР. Предложенный подход может быть использован при создании платформ ГКР на любых неорганических микрочастицах.

6. Использование нанонагревателя в виде наночастиц золота и нанотермометра из одностенных углеродных нанотрубок в индивидуальных микроносителях позволяет проводить определение нагрева структур на их основе, измеряя Стоксово и Антистоксово КР одностенных углеродных нанотрубок.

7. Микрокапсулы, оболочка которых состоит из одностенных углеродных нанотрубок и наночастиц золота, эффективны в качестве контрастных агентов для фотоакустической спектроскопии и их визуализации в крови с интенсивностью фотоакустического сигнала, превышающей интенсивность фотоакустического сигнала, генерируемого средой.

Научная новизна

1. Предложен подход к получению многокомпонентных носителей, состоящих из наноносителей, адсорбированных на микроносители методом полиионной самосборки. Показано, что концентрация нано- и микроносителей, ионная сила растворов полиэлектролитов и материал «ядра» для микроносителей влияют на агрегацию многокомпонентных носителей и концентрацию наноносителей на поверхности микроносителей. С помощью предложенного способа были сформированы микрореакторы типа липосомы/пористые микрочастицы карбоната

кальция, ферментативная реакция в которых инициирована после разрушения липосом ультразвуком мощностью 50 мВт/см2 (35 кГц). Установлено влияние наличия пористых микрочастиц карбоната кальция в структуре многокомпонентных носителей на их стабильность и на кинетику ферментативной реакции в объеме носителей.

2. Показана эффективность использования диализа для растворения микрочастиц карбоната кальция, загруженных терапевтическим ферментом небактериальной природы типа L-аспарагиназа. Установлено, что концентрация растворителя этилендиаминтетрауксусной кислоты не более 20 мМ является оптимальной для сохранения полной терапевтической активности L-аспарагиназы в объеме микрокапсул, оболочка которых сформирована из биоразлагаемых полиэлектролитов. Проведена инкапсуляция L-аспарагиназы в микрокапсулы с разным числом биоразлагаемых полиэлектролитов в структуре оболочек микрокапсул, с сохранением полной каталитической активности и улучшенной биохимической стабильностью фермента. Установлено, что на скорость разложения оболочек микрокапсул, состоящих из биоразлагаемых полиэлектролитов типа полиаргинин/полиаспаргин, оказывает влияние число полиэлектролитных слоев в структуре оболочки, наличие и порядок недеградируемых синтетических полиэлектролитов и концентрация протеолитического фермента.

3. Предложен подход для создания платформ ГКР на основе нетканых биосовместимых нановолокон хитозана. Установлена зависимость концентрации золотохлористоводородной кислоты на заполнение и распределение наночастиц золота в структуре нановолокон. Показано, что разработанные платформы ГКР эффективны для обнаружения глюкозы без использования специальных меток с относительным стандартным отклонением сигнала КР не более 25 %.

4. Разработаны новые платформы ГКР типа пористые микрочастицы карбоната кальция/наночастицы золота и микрочастицы диоксида кремния/одностенные углеродные нанотрубки/наночастицы золота. Показана и раскрыта роль включения

одностенных углеродных нанотрубок в структуру платформ ГКР и их взаимодействия с наночастицами золота, что позволяет получать области с локальным максимумом ЭМ поля и проводить отображение платформ ГКР по характерной линии КР. Показана возможность определения нагрева таких структур измеряя Стоксово и Антистоксово КР от одностенных углеродных нанотрубок и определены предельные плотности мощности лазерного излучения для сохранения целостности структуры ГКР.

5. Получены микрокапсулы с одностенными углеродными нанотрубками и наночастицами золота в структуре оболочек. Показана возможность использовать такие микрокапсулы в качестве контрастных агентов для фотоакустической спектроскопии и проведена их in vitro визуализация в воде и в крови.

Практическая значимость работы

Практическая значимость работы заключается в усовершенствовании наноструктурированных функциональных систем для целей тераностики. Использование результатов работы может послужить практической базой для создания функциональных носителей, в которых объем будет использован для загрузки биологически активных веществ, в то время как оболочка будет выполнять роль чувствительного элемента. В частности, способ построения многокомпонентных носителей может лечь в основу капсулирования низко- и высокомолекулярных, гидрофильных/гидрофобных веществ одновременно в один носитель. Кроме того, такие многокомпонентные системы могут найти практическое применение в качестве микрореакторов химических и биохимических реакций. Исследование сохранения протеолитической и температурной активности терапевтического фермента, его капсулирование и высвобождение из биодеградируемых микрокапсул будет способствовать усовершенствованию терапии онкологических заболеваний.

Предложенная серия подходов к получению структур ГКР может стать базой для создания воспроизводимых и стабильных сенсоров ГКР и для обнаружения веществ без использования специальных меток. В частности, платформа ГКР на

основе биосовместимых нетканых нановолокон хитозана может лечь в основу для создания имплантируемых сенсоров, например, для мониторинга процесса регенерации в организме. Сочетание одностенных углеродных нанотрубок и наночастиц золота в структуре оболочек микроносителей является весьма актуальным для визуализации носиетелей в живых клетках и сильно рассеивающих средах.

Диссертационная работа выполнена при поддержке следующих научных фондов:

Стипендия российско-немецкой программы German Academic Exchange Service (DAAD), проект «Multicomponent nanocomposite microcontainers with remote control properties», Referat 325 A/09/03626, (Max-Planck Institute of Colloids and Interfaces, Golm-Potsdam, Germany);

Стипендия фонда Александра фон Гумбольдта (Alexander von Humboldt Scholarship), проект «Label-free single molecule detection based on Raman scattering on self-assembled gold nanoparticles», (Max-Planck Institute of Colloids and Interfaces, Golm-Potsdam, Germany);

Грант Правительства Российской Федерации №14.Z50.31.0004 для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских образовательных учреждениях высшего профессионального образования, научных учреждениях государственных академий наук и государственных научных центрах Российской Федерации (исполнитель);

Грант Евросоюза, программа IRSES(PI) (International Research Staff Exchange Scheme) FP7 - «Люди» (Marie Curie Actions) 2013, «Dual - Imaging Nano/Microsized Theranostics (against cancer), DINaMIT», (the Marie Curie project PIRSES-GA-2013-612673) (исполнитель);

Грант РФФИ №15-29-01172 офи_м, «Платформы гигантского комбинационного рассеяния на основе неорганических пористых частиц, декорированных плазмонно-резонансными наночастицами, как сенсорные системы для внутриклеточных исследований» (ответственный исполнитель).

Степень достоверности полученных результатов обеспечивается применением современных методов исследования, таких как просвечивающая и сканирующая электронная микроскопия, спектроскопия комбинационного рассеяния, оптическая конфокальная микроскопия, оптическая спектроскопия, использованием традиционных методик анализа полученных данных и воспроизводимостью результатов. Основные результаты работы прошли оценку независимых рецензентов с последующим опубликованием в высокорейтинговых международных научных журналах (Adv. Funct. Mater IF - 11.8, ACS Nano IF - 12.8, Angewandte Chemie IF - 11.6, Small IF - 8.6, Biomacromolecules IF - 5.7, ACS Applied Materials and Interfaces IF - 6.7). Полученные результаты находятся в соответствии с результатами других авторов, работающих в области нанотехнологий, материаловедения, спектроскопии комбинационного рассеяния света и гигантского комбинационного рассеяния света, биофотоники и их применения в медицине для решения задач диагностики и терапии.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлена на научных семинарах, научных школах, всероссийских и международных конференциях, из них 13 устных докладов на конференциях и научных школах (5 приглашенных), в том числе:

Saratov Fall Meeting - SFM'15, Saratov, 2015; 8th International Conference on Materials for Advanced Technologies of the Materials Society of Singapore and 16th IUMRS -International Conference in Asia together with 4th Photonics Conference 2015 (ICMAT2015 & IUMRS-ICA2015, Suntec Singapore, 28.06. - 03.07.2015; 6th International Conference «NANOPARTICLES, NANOSTRUCTURED COATINGS AND MICROCONTAINERS: TECHNOLOGY, PROPERTIES, APPLICATIONS» Saratov, Russia, 21. - 24.06.2015; "Breaking Frontiers: Submicron Structures in Physics and Biology", 50th Zakopane School of Physics, Zakopane, Krakow, Poland, 18. -23.06.2015; Technology Platform Microencapsulation 4th Phase 2014-2015, PotsdamGolm, Germany 21.05.2014; SupraNano Self-Assembly, Paris, France06. - 07.06.2013; IV International Workshop on "Nanoparticles, nanostructured coatings and

microcontainers: technology, properties, applications", Golm, Germany 06. - 09.05.2013; Imagenano 2013, Bilbao, Spain 23. - 26.04.2013; Deutsches BioSensor Symposium, Wildau Berlin, Germany 10. - 13.03.2013; Network Meeting of the Alexander von Humboldt Foundation, Karlsruhe28. - 30.11.2012; German-Russian Conference on Fundamentals and Applications of Nanoscience at Free University Berlin 19. -21.05.2012; 25th Meeting of the European Colloid and Interfaces Society, Berlin, Germany 05. - 09.09.2011; 2nd International School "Nanomaterials and Nanotechnologies in Living System. Safety and Nanomedicine" Moscow, Russia 19. -24.09.2011; 1st International Summer School "Nanomaterials and Nanotechnology in Living Systems" at Moscow Region, Russia 29.06. - 04.07.2009; International workshop on nanobiotechnologies, Polytechnic University, Saint Petersburg, Russia, 11.2006; Industry Nanosystems and Materials: Materials conference at Moscow, Russia 10.2006.

Личный вклад. Большая часть экспериментальных результатов была получена лично соискателем, а также совместно с коллегами научных групп в рамках сотрудничества при выполнении совместных проектов. Вклад соискателя заключался в теоретическом обосновании проблемы, постановке и решении основных задач исследования, получении образцов и проведении экспериментальных работ, интерпретации полученных результатов, обосновании их практического применения, а также систематизации, написании и публикации статей. Результаты, опубликованные в статьях [1, 2, 6, 7, 9, 11, 12, 14, 15, 17, 22, 24, 25], были получены в сотрудничестве с исследовательскими группами (Enzyme Biochemistry Group, Max-Planck Institute for Biophysical Chemistry, Gottingen, Germany; Department of Interfaces, Max-Planck Institute of Colloids and Interfaces, Potsdam, Germany; Department of Molecular Biotechnology, Center for Nano-Biophotonics, Ghent University, Ghent, Belgium; Biophysics, School of Engineering and Sciences, Jacobs University of Bremen, Bremen, Germany; Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова РАН, Москва, Россия; Fachbereich Physik, Philipps University of Marburg, Marburg, Germany), где соискатель выполнял экспериментальную работу, анализ данных и подготовку результатов к публикации. Также вместе с коллегами

были подготовлены к публикации следующие обзорные статьи по тематике, относящейся к данной работе [1, 13, 16, 23, 28]. В серии ранних работ [30, 31, 32, 33] соискатель выполнял экспериментальную работу, анализ полученных результатов и подготовку материалов к публикации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 42 научные работы, в том числе 33 статьи в изданиях, включенных в перечень рекомендованных ВАК, 7 статей в сборниках научных трудов, 2 учебно-методических пособия.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, списка использованных источников (604 наименования), приложения и списка сокращений. Диссертация изложена на 275 страницах, содержит 97 рисунков и 4 таблицы.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Многофункциональные микрочастицы и микрокапсулы

Многофункциональные микроносители типа «ядро-оболочка» и микрокапсулы на их основе стали объектом научного изучения и практического приложения после их первого получения на неорганических сферических микрочастицах в 1998 году [7], [8]. Первые исследования были посвящены функционализации полиэлектролитных оболочек микрокапсул различными материалами [9] и исследованию проницаемости веществ через полиэлектролитную мембрану [10]. Отличительной особенностью полиэлектролитных микрокапсул является их многофункциональность, а именно возможность введение в полиэлектролитную оболочку органических молекул, неорганических наночастиц, углеродных нанотрубок, антител, красителей, квантовых точек, ионов и др. В результате, проницаемость оболочек может быть изменена внешними воздействиями, такими как оптическое излучение, магнитное поле, ультразвук, действие ферментов, механическая деформация. Полиэлектролитные микрокапсулы относятся к классу систем для доставки биологически активных веществ, к которому также можно отнести наночастицы и нанотрубки, микрочастицы, липосомы, микрогели, пептиды, эритроциты, и т.д. Перечисленные системы доставки могут быть разделены на две категории: механически прочные (нано- и микрочастицы, нанотрубки) и пластичные (липосомы, гели, эритроциты). Наиболее важным параметром пластичных носителей является эластичность мембраны (оболочки), которая позволяет сохранять инкапсулированное вещество в объеме носителя. Полиэлектролитные микрокапсулы являются пластичными носителям, которые представляют собой устойчивые полимерные системы. При этом механическая стабильность полиэлектролитной оболочки играет важную роль для успешной доставки веществ. Перечисленные выше внешние воздействия важны не только для управления проницаемостью полиэлектролитной оболочки, но играют определяющую роль при инкапсулировании и высвобождении молекул, и в некоторых случаях используются для увеличения механической стабильности микрокапсул.

Использование того или иного внешнего воздействия [5] определяет дальнейшее практическое использование микрокапсул, например, в таких областях как, доставка лекарств, внутриклеточный транспорт пептидов, защита от коррозии, механо биология.

Ниже будет рассмотрен метод последовательной адсорбции (ПА) для получение структур «ядро-оболочка» и микрокапсул на их основе, и включение различных материалов в структуру полиэлектролитной оболочки, подходы для инкапсулирования веществ в объем микрокапсул и их высвобождения с использованием внешних воздействий. Будут рассмотрено современное использование микрокапсул на практике и перспективы их будущего применения.

1.1. Формирование структур «ядро-оболочка» и микрокапсул методом ПА

Функционализацию неорганических нано- и микрочастиц (от 50 нм до 20 мкм) обычно проводят путем нанесения противоположно заряженных макромолекул (полиэлектролитов) на поверхность частиц. Для этого неорганические частицы помещаются последовательно в водно-солевые растворы (NaCl) полиэлектролитов и проводят инкубацию в течении 15 минут. Перед сменой типа полиэлектролита проводят промывку в воде для удаления избытка полиэлектролитов [7], [11]. Данный метод получил название последовательной адсорбции (ПА), в зарубежной литературе Layer-by-Layer (LbL) deposition, и был впервые применен для получения полиэлектролитных многослойных структур на поверхности твердых неорганических подложек [12][13]. На рисунке 1.1 показан процесс нанесения полиэлектролитных макромолекул на сферические частицы методом последовательной адсорбции. В зависимости от задач, возможно формировать полые микрокапсулы путем удаления ядра с использованием соответствующего растворителя. При этом полиэлектролитные оболочки микрокапсул проницаемы для низкомолекулярных веществ и ионов, и непроницаемы для высокомолекулярных веществ (более 1кДа). В качестве ядер используют различные неорганические

Рисунок 1.1. Метод последовательной адсорбции для функционализации поверхности микрочастиц и для получения полых микрокапсул. (а) Не модифицированная микрочастица с минимальным электрическим зарядом, (Ь) электростатическая адсорбция первого полиэлектролита, (с) адсорбция противоположно заряженного второго полиэлектролита. Повторение процесса до нанесения необходимого числа слоев. (е) В случае твердой неорганической микрочастицы, ядро можно удалить с формированием полой микрокапсулы (1).

нано- и микрочастицы, эмульсии, клетки крови, бактерии. Первые оболочки микрокапсул были получены из синтетических полиэлектролитов, как например полиалиламиногидрохлорид (РАН), полидиалилдиметиламониа хлорид (PDADMAC), полистиролсульфонат (PSS), полиакриловая кислота (РАА) (Рисунок 1.2). В настоящее время используют биоразлагаемые и биосовместимые полиэлектролиты, например, декстран сульфат (DS), полиаргинин (РА^), полилизин (PLis), гиалуроновая кислота (НА), хитозан, различные белки, ДНК. В основе формирования полиэлектролитных оболочек лежит электростатическое взаимодействие между противоположно заряженными функциональными группами полиэлектролитов. При этом полиэлектролиты могут быть разделены на сильные и слабые. Конформация и заряд функциональных групп (ионизация) слабых полиэлектролитов зависят от кислотности среду (рН). В то время как заряженные группы сильных полиэлектролитов остаются неизменными при изменении концентрации ионов Н+ и ОН-. Сочетание сильного и слабого полиэлектролитов позволяет управлять проницаемостью оболочек микрокапсул. Такое свойство микрокапсул нашло применение для инкапсуляции и

высвобождения веществ. На рисунке 1.2 представлен пример проницаемости полиэлектролитных оболочек микрокапсул в зависимости от кислотности среды.

Основное взаимодействие в полиэлектролитном комплексе -электростатическое, которое происходит между заряженными группами полиэлектролитов. Кроме электростатического взаимодействия, при подборе соответствующего полиэлектролита, комплекс может формироваться за счет донорных и акцепторных групп или с образованием водородной связи [14]-[16]. В настоящее время для формирования оболочек микрокапсул применяют ковалентное связывание, или взаимодействие «клик-химия» [17], [18].

Не менее важен материал ядра на которых формируется оболочка, так как он определяет проницаемость оболочек, а также конечную форму, морфологию и свойства микрокапсул при удалении частицы. Микрочастицы полистирола (PS), диоксида кремния ^Ю2) [19] и карбоната кальция (СаСОз) [20] наиболее часто используют для получения микрокапсул (Рисунки 1.3, и 1.4), в то время как карбонат магния (MgCOз), меламин формальдегид (МР), карбонат кадмия (CdCOз) были предметом исследования в ранних экспериментах. Одним из преимуществ микрокапсул, сформированных на микрочастицах диоксиде кремния, является низкий разброс по размерам, низкая агрегация микрокапсул и небольшая толщина оболочек. Основные трудности связаны с растворением диоксида кремния, которое проводят фтороводородной кислотой, что несколько увеличивает время приготовления микрокапсул и требует соответствующего навыка работы. Микрокапсулы, полученные на микрочастицах полистирола и меламин формальдегид, имеют аналогичные параметры диоксида кремния, однако существенный недостаток этих ядер их неполное растворение, что на данный момент до сих пор остается нерешенной проблемой. Карбонат кальция очень привлекательный материал для создания микрокапсул благодаря своей биосовместимости и возможности биоразложения. Кроме того, пористая структура и большая площадь поверхности карбоната кальция делает возможным их использование для инкапсуляции различных веществ. Неоднородность по размеру

микрочастиц карбоната кальция и тенденция к агрегации в процессе приготовления микрокапсул можно отнести к их недостаткам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ященок, Алексей Михайлович, 2016 год

Литература

[1] T. R. Egnew, "Suffering, meaning, and healing: Challenges of contemporary medicine," Annals of Family Medicine, vol. 7, no. 2. pp. 170-175, 2009.

[2] P. S. Weiss, "What can nano do?," ACSNano, vol. 7, no. 11, pp. 9507-8, Nov. 2013.

[3] G. Decher and J. B. Schlenoff, Multilayer Thin Films: Sequential Assembly of Nanocomposite Materials: Second Edition, vol. 1-2. 2012.

[4] A. G. Skirtach, A. M. Yashchenok, and H. Mohwald, "Encapsulation, release and applications of LbL polyelectrolyte multilayer capsules," Chem. Commun., vol. 47, p. 12736, 2011.

[5] M. Delcea, H. Mohwald, and A. G. Skirtach, "Stimuli-responsive LbL capsules and nanoshells for drug delivery," Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 63, no. 9. pp. 730-747, 2011.

[6] S. Schlucker, "SERS microscopy: Nanoparticle probes and biomedical applications," ChemPhysChem, vol. 10, no. 9-10. pp. 1344-1354, 2009.

[7] E. Donath, G. B. Sukhorukov, F. Caruso, S. a Davis, and H. Mohwald, "Novel Hollow Polymer Shells by Colloid-Templated Assembly of Polyelectrolytes," Angew Chem Int Ed Engl, vol. 37, no. 16, pp. 2201-2205, 1998.

[8] F. Caruso, R. A. Caruso, and H. Mohwald, "Nanoengineering of inorganic and hybrid hollow spheres by colloidal templating," Science, vol. 282, no. 5391, pp. 1111-1114, 1998.

[9] F. Caruso, H. Lichtenfeld, M. Giersig, and H. Mohwald, "Electrostatic self-assembly of silica nanoparticle-polyelectrolyte multilayers on polystyrene latex particles [4]," J. Am. Chem. Soc, vol. 120, no. 33, pp. 8523-8524, 1998.

[10] A. A. Antipov, G. B. Sukhorukov, S. Leporatti, I. L. Radtchenko, E. Donath, and H. Mohwald, "Polyelectrolyte multilayer capsule permeability control," Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp., vol. 198-200, pp. 535-541, Feb. 2002.

[11] A. D. Price, A. P. R. Johnston, G. K. Such, and F. Caruso, "Reaction vessels assembled by the sequential adsorption of polymers," Adv. Polym. Sci., vol. 229, no. 1, pp. 155-179, 2010.

[12] G. Decher, J. D. Hong, and J. Schmitt, "Buildup of ultrathin multilayer films by a self-assembly process: III. Consecutively alternating adsorption of anionic and cationic polyelectrolytes on charged surfaces," Thin Solid Films, vol. 210-211, no. PART 2, pp. 831-835, 1992.

[13] Y. Lvov, G. Decher, and H. Moehwald, "Assembly, structural characterization, and thermal behavior of layer-by-layer deposited ultrathin films of poly(vinyl sulfate)

and poly(allylamine)," Langmuir, vol. 9, no. 2, pp. 481-486, Feb. 1993.

[14] V. Kozlovskaya, E. Kharlampieva, I. Drachuk, D. Cheng, and V. V. Tsukruk, "Responsive microcapsule reactors based on hydrogen-bonded tannic acid layer-by-layer assemblies," Soft Matter, vol. 6, no. 15, p. 3596, 2010.

[15] D. Lee, M. F. Rubner, and R. E. Cohen, "Formation of nanoparticle-loaded microcapsules based on hydrogen-bonded multilayers," Chem. Mater., vol. 17, no. 5, pp. 1099-1105, 2005.

[16] G. K. Such, A. P. R. Johnston, and F. Caruso, "Engineered hydrogen-bonded polymer multilayers: from assembly to biomedical applications.," Chem. Soc. Rev., vol. 40, no. 1, pp. 19-29, 2011.

[17] C. J. Ochs, G. K. Such, Y. Yan, M. P. Van Koeverden, and F. Caruso, "Biodegradable click capsules with engineered drug-loaded multilayers," ACS Nano, vol. 4, no. 3, pp. 1653-1663, 2010.

[18] C. J. Huang and F. C. Chang, "Using click chemistry to fabricate ultrathin thermoresponsive microcapsules through direct covalent layer-by-layer assembly," Macromolecules, vol. 42, no. 14, pp. 5155-5166, 2009.

[19] P. Schuetz and F. Caruso, "Copper-Assisted Weak Polyelectrolyte Multilayer Formation on Microspheres and Subsequent Film Crosslinking," Adv. Funct. Mater, vol. 13, no. 12, pp. 929-937, 2003.

[20] D. V Volodkin, A. I. Petrov, M. Prevot, and G. B. Sukhorukov, "Matrix polyelectrolyte microcapsules: new system for macromolecule encapsulation.," Langmuir, vol. 20, no. 8, pp. 3398-3406, 2004.

[21] A. Yu, Y. Wang, E. Barlow, and F. Caruso, "Mesoporous silica particles as templates for preparing enzyme-loaded biocompatible microcapsules," Adv. Mater, vol. 17, no. 14, pp. 1737-1741, 2005.

[22] D. O. Grigoriev, T. Bukreeva, H. Mohwald, and D. G. Shchukin, "New method for fabrication of loaded micro- and nanocontainers: Emulsion encapsulation by polyelectrolyte layer-by-layer deposition on the liquid core," Langmuir, vol. 24, no. 3, pp. 999-1004, 2008.

[23] J. Cui, Y. Wang, A. Postma, J. Hao, L. Hosta-Rigau, and F. Caruso, "Monodisperse polymer capsules: Tailoring size, shell thickness, and hydrophobic cargo loading via emulsion templating," Adv. Funct. Mater., vol. 20, no. 10, pp. 1625-1631, 2010.

[24] K. Szczepanowicz, H. J. Hoel, L. Szyk-Warszynska, E. Biela^ska, A. M. Bouzga, G. Gaudernack, C. Simon, and P. Warszynski, "Formation of Biocompatible Nanocapsules with Emulsion Core and Pegylated Shell by Polyelectrolyte Multilayer Adsorption," Langmuir, vol. 26, no. 15, pp. 12592-12597, Aug. 2010.

[25] R. Georgieva, S. Moya, E. Donath, and H. Bäumler, "Permeability and Conductivity of Red Blood Cell Templated Polyelectrolyte Capsules Coated with Supplementary Layers," Langmuir, vol. 20, no. 5, pp. 1895-1900, Mar. 2004.

[26] E. Donath, S. Moya, B. Neu, G. B. Sukhorukov, R. Georgieva, A. Voigt, H. Bäumler, H. Kiesewetter, and H. Möhwald, "Hollow Polymer Shells from Biological Templates: Fabrication and Potential Applications," Chem. - A Eur. J., vol. 8, no. 23, pp. 5481-5485, Dec. 2002.

[27] O. Kreft, R. Georgieva, H. Bäumler, M. Steup, B. Müller-Roher, G. B. Sukhorukov, and H. Mähwald, "Red blood cell templated polyelectrolyte capsules: A novel vehicle for the stable encapsulation of DNA and proteins," Macromol. Rapid Commun., vol. 27, no. 6, pp. 435-440, 2006.

[28] A. N. Zelikin, B. Städler, and A. D. Price, "Poly(methacrylic acid) polymer hydrogel capsules: Drug carriers, sub-compartmentalized microreactors, artificial organelles," Small, vol. 6, no. 20, pp. 2201-2207, 2010.

[29] A. A. Antipov, D. Shchukin, Y. Fedutik, A. I. Petrov, G. B. Sukhorukov, and H. Möhwald, "Carbonate microparticles for hollow polyelectrolyte capsules fabrication," Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp., vol. 224, no. 1-3, pp. 175-183, Aug. 2003.

[30] D. Radziuk, A. Skirtach, G. Sukhorukov, D. Shchukin, and H. Möhwald, "Stabilization of silver nanoparticles by polyelectrolytes and polyethylene glycol," Macromol. Rapid Commun., vol. 28, no. 7, pp. 848-855, 2007.

[31] B. V. Parakhonskiy, M. F. Bedard, T. V. Bukreeva, G. B. Sukhorukov, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Nanoparticles on polyelectrolytes at low concentration: Controlling concentration and size," J. Phys. Chem. C, vol. 114, no. 5, pp. 1996-2002, 2010.

[32] A. a. Antipov, G. B. Sukhorukov, Y. a. Fedutik, J. Hartmann, M. Giersig, and H. Möhwald, "Fabrication of a novel type of metallized colloids and hollow capsules," Langmuir, vol. 18, no. 17, pp. 6687-6693, 2002.

[33] B. G. De Geest, A. G. Skirtach, T. R. M. De Beer, G. B. Sukhorukov, L. Bracke, W. R. G. Baeyens, J. Demeester, and S. C. De Smedt, "Stimuli-responsive multilayered hybrid nanoparticle/polyelectrolyte capsules," Macromol. Rapid Commun., vol. 28, no. 1, pp. 88-95, 2007.

[34] H. G. Bagaria, S. B. Kadali, and M. S. Wong, "Shell thickness control of nanoparticle/polymer assembled microcapsules," Chem. Mater., vol. 23, no. 2, pp. 301-308, 2011.

[35] W. Yuan, Z. Lu, and C. M. Li, "Controllably layer-by-layer self-assembled polyelectrolytes/nanoparticle blend hollow capsules and their unique properties," J. Mater. Chem, vol. 21, p. 5148, 2011.

[36] X. C. Yang, B. Samanta, S. S. Agasti, Y. Jeong, Z. J. Zhu, S. Rana, O. R. Miranda, and V. M. Rotello, "Drug delivery using nanoparticle-stabilized nanocapsules," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 50, no. 2, pp. 477-481, 2011.

[37] M. F. Bedard, A. Munoz-Javier, R. Mueller, P. del Pino, A. Fery, W. J. Parak, A. G. Skirtach, and G. B. Sukhorukov, "On the mechanical stability of polymeric microcontainers functionalized with nanoparticles," Soft Matter, vol. 5, no. 1, p. 148, 2009.

[38] A. G. Skirtach, A. A. Antipov, D. G. Shchukin, and G. B. Sukhorukov, "Remote Activation of Capsules Containing Ag Nanoparticles and IR Dye by Laser Light," Langmuir, vol. 20, no. 17, pp. 6988-6992, Aug. 2004.

[39] B. Radt, T. A. Smith, and F. Caruso, "Optically addressable nanostructured capsules," Adv. Mater., vol. 16, no. 23-24, pp. 2184-2189, 2004.

[40] T. V Bukreeva, B. V Parakhonsky, A. G. Skirtach, A. S. Susha, and G. B. Sukhorukov, "Preparation of polyelectrolyte microcapsules with silver and gold nanoparticles in a shell and the remote destruction of microcapsules under laser irradiation," Crystallogr. Reports, vol. 51, no. 5, pp. 863-869, 2006.

[41] A. Wang, Y. Cui, Y. Yang, and J. Li, "Capsules with silver nanoparticle enrichment subdomains and their antimicrobial properties," Chem. - An Asian J., vol. 5, no. 8, pp.1780-1787, 2010.

[42] C. M. Dvoracek, G. Sukhonosova, M. J. Benedikt, and J. C. Grunlan, "Antimicrobial behavior of polyelectrolyte-surfactant thin film assemblies," Langmuir, vol. 25, no. 17, pp. 10322-10328, 2009.

[43] A. G. Skirtach, C. Dejugnat, D. Braun, A. S. Susha, A. L. Rogach, and G. B. Sukhorukov, "Nanoparticles distribution control by polymers: Aggregates versus nonaggregates," J. Phys. Chem. C, vol. 111, no. 2, pp. 555-564, 2007.

[44] A. G. Skirtach, P. Karageorgiev, B. G. De Geest, N. Pazos-Perez, D. Braun, and G. B. Sukhorukov, "Nanorods as wavelength-selective absorption centers in the visible and near-infrared regions of the electromagnetic spectrum," Adv. Mater., vol. 20, no. 3, pp. 506-510, 2008.

[45] S. J. Leung, X. M. Kachur, M. C. Bobnick, and M. Romanowski, "Wavelength-selective light-induced release from plasmon resonant liposomes," Adv. Funct. Mater., vol. 21, no. 6, pp. 1113-1121, 2011.

[46] C. Guo, J. Wang, and Z. Dai, "Selective content release from light-responsive microcapsules by tuning the surface plasmon resonance of gold nanorods," Microchim. Acta, vol. 173, no. 3-4, pp. 375-382, 2011.

[47] D. A. Gorin, S. A. Portnov, O. A. Inozemtseva, Z. Luklinska, A. M. Yashchenok, A. M. Pavlov, A. G. Skirtach, H. Mohwald, and G. B. Sukhorukov, "Magnetic/gold nanoparticle functionalized biocompatible microcapsules with

sensitivity to laser irradiation.," Phys. Chem. Chem. Phys, vol. 10, no. 45, pp. 6899-905, 2008.

[48] Z. Lu, M. D. Prouty, Z. Quo, V. O. Golub, C. S. S. R. Kumar, and Y. M. Lvov, "Magnetic switch of permeability for polyelectrolyte microcapsules embedded with Co@Aunanoparticles," Langmuir, vol. 21, no. 5, pp. 2042-2050, 2005.

[49] A. M. Pavlov, B. G. De Geest, B. Louage, L. Lybaert, S. De Koker, Z. Koudelka, A. Sapelkin, and G. B. Sukhorukov, "Magnetically engineered microcapsules as intracellular anchors for remote control over cellular mobility," Adv. Mater., vol. 25, no. 48, pp. 6945-6950, 2013.

[50] J. W. Fisher, S. Sarkar, C. F. Buchanan, C. S. Szot, J. Whitney, H. C. Hatcher, S. V. Torti, C. G. Rylander, and M. N. Rylander, "Photothermal response of human and murine cancer cells to multiwalled carbon nanotubes after laser irradiation," Cancer Res, vol. 70, no. 23, pp. 9855-9864, 2010.

[51] A. M. Yashchenok, D. N. Bratashov, D. A. Gorin, M. V. Lomova, A. M. Pavlov, A. V. Sapelkin, B. S. Shim, G. B. Khomutov, N. A. Kotov, G. B. Sukhorukov, H. Mohwald, and A. G. Skirtach, "Carbon Nanotubes on Polymeric Microcapsules: Free-Standing Structures and Point-Wise Laser Openings," Adv. Funct. Mater., vol. 20, no. 18, pp. 3136-3142, Sep. 2010.

[52] M. A. Correa-Duarte, A. Kosiorek, W. Kandulski, M. Giersig, and L. M. Liz-Marzan, "Layer-by-layer assembly of multiwall carbon nanotubes on spherical colloids," Chem. Mater, vol. 17, no. 12, pp. 3268-3272, 2005.

[53] C. Jiwei, L. Yaqing, and H. Jingcheng, "Multiwalled carbon-nanotube-embedded microcapsules and their electrochemical behavior," J. Phys. Chem. C, vol. 113, no. 10, pp. 3967-3972, 2009.

[54] Q. Zhao, C. Gao, J. Shen, Y. Li, and X. Zhang, "Incorporation of carbon nanotubes into hollow microcapsules using a removable template assembly," Macromol. Rapid Commun., vol. 25, no. 24, pp. 2014-2018, 2004.

[55] J. Hong, K. Char, and B. S. Kim, "Hollow capsules of reduced graphene oxide nanosheets assembled on a sacrificial colloidal particle," J. Phys. Chem. Lett., vol. 1, no. 24, pp. 3442-3445, 2010.

[56] R. Kurapati and A. M. Raichur, "Graphene oxide based multilayer capsules with unique permeability properties: facile encapsulation of multiple drugs," Chem. Commun, vol. 48, no. 48, p. 6013, 2012.

[57] N. Gaponik, I. L. Radtchenko, M. R. Gerstenberger, Y. A. Fedutik, G. B. Sukhorukov, and A. L. Rogach, "Labeling of biocompatible polymer microcapsules with near-infrared emitting nanocrystals," Nano Lett., vol. 3, no. 3, pp.369-372, 2003.

[58] M. F. Bédard, S. Sadasivan, G. B. Sukhorukov, and A. Skirtach, "Assembling

polyelectrolytes and porphyrins into hollow capsules with laser-responsive oxidative properties," J. Mater. Chem., vol. 19, no. 15, p. 2226, 2009.

[59] D. N. Bratashov, A. Masic, A. M. Yashchenok, M. F. Bedard, O. A. Inozemtseva, D. A. Gorin, T. Basova, T. K. Sievers, G. B. Sukhorukov, M. Winterhalter, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Raman imaging and photodegradation study of phthalocyanine containing microcapsules and coated particles," J. Raman Spectrosc., vol. 42, no. 10, pp. 1901-1907, Oct. 2011.

[60] S. Zhang, Y. Zhu, X. Yang, and C. Li, "Fabrication of fluorescent hollow capsule with CdS-polyelectrolyte composite films," Mater. Lett., vol. 60, no. 29-30, pp.

3447-3450, 2006.

[61] N. Gaponik, I. L. Radtchenko, G. B. Sukhorukov, H. Weller, and A. L. Rogach, "Toward encoding combinatorial libraries: Charge-driven microencapsulation of semiconductor nanocrystals luminescing in the visible and near IR," Adv. Mater., vol. 14, no. 12, pp. 879-882, 2002.

[62] C. Schüler and F. Caruso, "Decomposable hollow biopolymer-based capsules," Biomacromolecules, vol. 2, no. 3, pp. 921-926, 2001.

[63] A. P. R. Johnston, E. S. Read, and F. Caruso, "DNA multilayer films on planar and colloidal supports: Sequential assembly of like-charged polyelectrolytes," Nano Lett, vol. 5, no. 5, pp. 953-956, 2005.

[64] T. Borodina, E. Markvicheva, S. Kunizhev, H. Möhwald, G. B. Sukhorukov, and O. Kreft, "Controlled release of DNA from self-degrading microcapsules," Macromol. Rapid Commun, vol. 28, no. 18-19, pp. 1894-1899, 2007.

[65] A. N. Zelikin, A. L. Becker, A. P. R. Johnston, K. L. Wark, F. Turatti, and F. Caruso, "A general approach for DNA encapsulation in degradable polymer microcapsules," ACS Nano, vol. 1, no. 1, pp. 63-69, 2007.

[66] F. Caruso, C. Schüler, and D. G. Kurth, "Core-Shell Particles and Hollow Shells Containing Metallo-Supramolecular Components," Chem. Mater., vol. 11, no. 11, pp. 3394-3399, 1999.

[67] Y. Lu, G. Yanguang, Y. Xiuli, L. Shaoqin, and D. Zhifei, "Novel hollow microcapsules based on iron-heparin complex Multilayers," Langmuir, vol. 24, no. 23, pp. 13723-13729, 2008.

[68] U. Wattendorf, O. Kreft, M. Textor, G. B. Sukhorukov, and H. P. Merkle, "Stable stealth function for hollow polyelectrolyte microcapsules through a poly(ethylene glycol) grafted polyelectrolyte adlayer," Biomacromolecules, vol. 9, no. 1, pp. 100-108, 2008.

[69] Z. Wang, H. Möhwald, and C. Gao, "Nanotubes protruding from poly(allylamine hydrochloride)-graft-pyrene microcapsules," ACS Nano, vol. 5, no. 5, pp. 39303936, 2011.

[70] B. Städler, R. Chandrawati, K. Goldie, and F. Caruso, "Capsosomes: Subcompartmentalizing polyelectrolyte capsules using liposomes," Langmuir, vol. 25, no. 12, pp. 6725-6732, 2009.

[71] A. M. Yashchenok, M. Delcea, K. Videnova, E. A. Jares-Erijman, T. M. Jovin, M. Konrad, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Enzyme reaction in the pores of CaCO3 particles upon ultrasound disruption of attached substrate-filled liposomes," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 49, no. 44, pp. 8116-8120, 2010.

[72] A. I. Petrov, D. V. Volodkin, and G. B. Sukhorukov, "Protein-calcium carbonate coprecipitation: A tool for protein encapsulation," Biotechnol. Prog., vol. 21, no. 3, pp. 918-925, 2005.

[73] B. V. Parakhonskiy, A. M. Yashchenok, S. Donatan, D. V. Volodkin, F. Tessarolo, R. Antolini, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Macromolecule loading into spherical, elliptical, star-like and cubic calcium carbonate carriers," Chemphyschem, vol. 15, no. 13, pp. 2817-2822, 2014.

[74] M. L. De Temmerman, J. Demeester, F. De Vos, and S. C. De Smedt, "Encapsulation performance of layer-by-layer microcapsules for proteins," Biomacromolecules, vol. 12, no. 4, pp. 1283-1289, 2011.

[75] N. G. Balabushevich, A. V. Lopez de Guerenu, N. A. Feoktistova, A. G. Skirtach, and D. Volodkin, "Protein-Containing Multilayer Capsules by Templating on Mesoporous CaCO<inf>3</inf> Particles: POST- and PRE-Loading Approaches," Macromol. Biosci., pp. 1-11, 2015.

[76] D. V. Volodkin, S. Schmidt, P. Fernandes, N. I. Larionova, G. B. Sukhorukov, C. Duschl, H. Möhwald, and R. Von Klitzing, "One-step formulation of protein microparticles with tailored properties: Hard templating at soft conditions," Adv. Funct. Mater, vol. 22, no. 9, pp. 1914-1922, 2012.

[77] A. M. Pavlov, G. B. Sukhorukov, and D. J. Gould, "Lessons in microcapsule assembly from imaging delivery of a bioluminescent enzyme," Biomacromolecules, vol. 14, no. 3, pp. 608-612, 2013.

[78] C. S. Karamitros, A. M. Yashchenok, H. Möhwald, A. G. Skirtach, and M. Konrad, "Preserving catalytic activity and enhancing biochemical stability of the therapeutic enzyme asparaginase by biocompatible multilayered polyelectrolyte microcapsules," Biomacromolecules, vol. 14, no. 12, pp. 4398-4406, 2013.

[79] Y. Svenskaya, B. Parakhonskiy, A. Haase, V. Atkin, E. Lukyanets, D. Gorin, and R. Antolini, "Anticancer drug delivery system based on calcium carbonate particles loaded with a photosensitizer," Biophys. Chem., vol. 182, pp. 11-15, 2013.

[80] A. M. Yashchenok, D. Borisova, B. V. Parakhonskiy, A. Masic, B. Pinchasik, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Nanoplasmonic smooth silica versus porous

calcium carbonate bead biosensors for detection of biomarkers," Ann. Phys., vol. 524, no. 11, pp. 723-732, Nov. 2012.

[81] X. Yan, J. Li, and H. Möhwald, "Templating assembly of multifunctional hybrid colloidal spheres," Adv. Mater, vol. 24, no. 20, pp. 2663-2667, 2012.

[82] A. Sergeeva, R. Sergeev, E. Lengert, A. Zakharevich, B. Parakhonskiy, D. Gorin, S. Sergeev, and D. Volodkin, "Composite Magnetite and Protein Containing CaCO<inf>3</inf> Crystals. External Manipulation and Vaterite ??? Calcite Recrystallization-Mediated Release Performance," ACSAppl. Mater. Interfaces, vol. 7, no. 38, pp. 21315-21325, 2015.

[83] N. G. Balabushevitch, G. B. Sukhorukov, N. A. Moroz, D. V. Volodkin, N. I. Larionova, E. Donath, and H. Mohwald, "Encapsulation of proteins by layer-by-layer adsorption of polyelectrolytes onto protein aggregates: Factors regulating the protein release," Biotechnol. Bioeng., vol. 76, no. 3, pp. 207-213, 2001.

[84] D. V. Volodkin, N. I. Larionova, and G. B. Sukhorukov, "Protein encapsulation via porous CaCO3 microparticles templating," Biomacromolecules, vol. 5, no. 5, pp. 1962-1972, 2004.

[85] G. F. Luo, X. D. Xu, J. Zhang, J. Yang, Y. H. Gong, Q. Lei, H. Z. Jia, C. Li, R. X. Zhuo, and X. Z. Zhang, "Encapsulation of an adamantane-doxorubicin prodrug in pH-responsive polysaccharide capsules for controlled release," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 4, no. 10, pp. 5317-5324, 2012.

[86] D. G. Shchukin, A. A. Patel, G. B. Sukhorukov, and Y. M. Lvov, "Nanoassembly of Biodegradable Microcapsules for DNA Encasing," J. Am. Chem. Soc., vol. 126, no. 11, pp. 3374-3375, 2004.

[87] T. Welzel, I. Radtke, W. Meyer-Zaika, R. Heumann, and M. Epple, "Transfection of cells with custom-made calcium phosphate nanoparticles coated with DNA," J. Mater. Chem, vol. 14, no. 14, p. 2213, 2004.

[88] V. Sokolova, A. Kovtun, O. Prymak, W. Meyer-Zaika, E. a. Kubareva, E. a. Romanova, T. S. Oretskaya, R. Heumann, and M. Epple, "Functionalisation of calcium phosphate nanoparticles by oligonucleotides and their application for gene silencing," J. Mater. Chem., vol. 17, no. 8, p. 721, 2007.

[89] V. Sokolova, O. Rotan, J. Klesing, P. Nalbant, J. Buer, T. Knuschke, A. M. Westendorf, and M. Epple, "Calcium phosphate nanoparticles as versatile carrier for small and large molecules across cell membranes," J. Nanoparticle Res., vol. 14, no. 6, 2012.

[90] V. Sokolova, T. Knuschke, J. Buer, A. M. Westendorf, and M. Epple, "Quantitative determination of the composition of multi-shell calcium phosphate-oligonucleotide nanoparticles and their application for the activation of dendritic cells," Acta Biomater, vol. 7, no. 11, pp. 4029-4036, 2011.

[91] C. Gao, E. Donath, H. Mohwald, and J. Shen, "Spontaneous deposition of water-soluble substances into microcapsules: Phenomenon, mechanism, and application," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 41, no. 20, pp. 3789-3793, 2002.

[92] I. L. Radtchenko, G. B. Sukhorukov, and H. Mohwald, "A novel method for encapsulation of poorly water-soluble drugs: Precipitation in polyelectrolyte multilayer shells," Int. J. Pharm, vol. 242, no. 1-2, pp. 219-223, 2002.

[93] A. J. Khopade and F. Caruso, "Stepwise self-assembled poly(amidoamine) dendrimer and poly(styrenesulfonate) microcapsules as sustained delivery vehicles," Biomacromolecules, vol. 3, no. 6. pp. 1154-1162, 2002.

[94] O. S. Sakr and G. Borchard, "Encapsulation of enzymes in layer-by-layer (LbL) structures: Latest advances and applications," Biomacromolecules, vol. 14, no. 7. pp. 2117-2135, 2013.

[95] B. Jianhao, B. Sebastian, T. S. Yein, and T. Dieter, "Self-assembly of polyamines as a facile approach to fabricate permeability tunable polymeric shells for biomolecular encapsulation," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 3, no. 5, pp. 16651674, 2011.

[96] Q. Zhao and B. Li, "pH-controlled drug loading and release from biodegradable microcapsules," Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med., vol. 4, no. 4, pp. 302-310, 2008.

[97] T. Mauser, C. Dejugnat, and G. B. Sukhorukov, "Reversible pH-dependent properties of multilayer microcapsules made of weak polyelectrolytes," Macromol. Rapid Commun., vol. 25, no. 20, pp. 1781-1785, 2004.

[98] G. B. Sukhorukov, A. A. Antipov, A. Voigt, E. Donath, and H. Mohwald, "pH-Controlled Macromolecule Encapsulation in and Release from Polyelectrolyte Multilayer Nanocapsules," Macromol. Rapid Commun., vol. 22, no. 1, pp. 44-46, Jan. 2001.

[99] C. Dejugnat and G. B. Sukhorukov, "pH-Responsive Properties of Hollow Polyelectrolyte Microcapsules Templated on Various Cores," Langmuir, vol. 20, no. 17, pp. 7265-7269, Aug. 2004.

[100]M. Bedard, A. G. Skirtach, and G. B. Sukhorukov, "Optically driven encapsulation using novel polymeric hollow shells containing an azobenzene polymer," Macromol. Rapid Commun., vol. 28, no. 15, pp. 1517-1521, 2007.

[101]K. Katagiri, K. Koumoto, S. Iseya, M. Sakai, A. Matsuda, and F. Caruso, "Tunable UV-responsive organic-inorganic hybrid capsules," Chem. Mater., vol. 21, no. 2, pp. 195-197, 2009.

[102]H. Y. Koo, H. J. Lee, J. K. Kim, and W. S. Choi, "UV-triggered encapsulation and release from polyelectrolyte microcapsules decorated with photoacid generators," J. Mater. Chem, vol. 20, no. 19, pp. 3932-3937, 2010.

[103] S. Leporatti, C. Gao, A. Voigt, E. Donath, and H. Möhwald, "Shrinking of ultrathin polyelectrolyte multilayer capsules upon annealing: A confocal laser scanning microscopy and scanning force microscopy study," Eur. Phys. J. E, vol. 5, no. 1, pp. 13-20, 2001.

[104]L. Shao and J. L. Lutkenhaus, "Thermochemical properties of free-standing electrostatic layer-by-layer assemblies containing poly(allylamine hydrochloride) and poly(acrylic acid)," Soft Matter, vol. 6, no. 14, pp. 3363-3369, 2010.

[105] X. Gong and C. Gao, "Influence of salt on assembly and compression of PDADMAC/PSSMA polyelectrolyte multilayers.," Phys. Chem. Chem. Phys., vol.

11, no. 48, pp. 11577-11586, 2009.

[106]K. Köhler, D. G. Shchukin, H. Möhwald, and G. B. Sukhorukov, "Thermal Behavior of Polyelectrolyte Multilayer Microcapsules. 1. The Effect of Odd and Even Layer Number," J. Phys. Chem. B, vol. 109, no. 39, pp. 18250-18259, Oct. 2005.

[107] C. Cortez, E. Tomaskovic-Crook, A. P. R. Johnston, A. M. Scott, E. C. Nice, J. K. Heath, and F. Caruso, "Influence of size, surface, cell line, and kinetic properties on the specific binding of A33 antigen-targeted multilayered particles and capsules to colorectal cancer cells," ACS Nano, vol. 1, no. 2, pp. 93-102, 2007.

[108] X. Gao, F. Zhang, Z. C. Chen, and X. F. Lin, "Hepatic-targeting Microcapsules Construction by Layer-by-layer Self-assembly of Lactose-branched Polyelectrolyte," Chem. J. Chinese Univ., vol. 32, no. 4, pp. 957-963, 2011.

[109]A. M. Javier, O. Kreft, M. Semmling, S. Kempter, A. G. Skirtach, O. T. Bruns, P. Del Pino, M. F. Bedard, J. Rädler, J. Käs, C. Plank, G. B. Sukhorukov, and W. J. Parak, "Uptake of colloidal polyelectrolyte-coated particles and polyelectrolyte multilayer capsules by living cells," Adv. Mater., vol. 20, no. 22, pp. 4281-4287, 2008.

[110] U. Reibetanz, J. Lessig, J. Hoyer, and I. Neundorf, "Surface Functionalized Colloidal Microparticles for Fast Endocytotic Cell Uptake," Adv. Eng. Mater., vol.

12, no. 9, pp. B488-B495, 2010.

[111] A. M. Javier, O. Kreft, A. P. Alberola, C. Kirchner, B. Zebli, A. S. Susha, E. Horn, S. Kempter, A. G. Skirtach, A. L. Rogach, J. Rädler, G. B. Sukhorukov, M. Benoit, and W. J. Parak, "Combined atomic force microscopy and optical microscopy measurements as a method to investigate particle uptake by cells," Small, vol. 2, no. 3, pp. 394-400, 2006.

[112] L. Kastl, D. Sasse, V. Wulf, R. Hartmann, J. Mircheski, C. Ranke, S. Carregal-Romero, J. A. Martínez-López, R. Fernández-Chacón, W. J. Parak, H.-P. Elsasser, and P. Rivera_Gil, "Multiple Internalization Pathways of Polyelectrolyte Multilayer Capsules into Mammalian Cells," ACS Nano, vol. 7, no. 8, pp. 66056618, Aug. 2013.

[113] S. Faraasen, M. Textor, H. P. Merkle, and E. Walter, "Ligand-Specific Targeting of Microspheres to Phagocytes by Surface Modification with Poly ( L-Lysine ) -Grafted Poly ( Ethylene Glycol ) Conjugate," vol. 20, no. 2, 2003.

[114] L. Thiele, J. E. Diederichs, R. Reszka, H. P. Merkle, and E. Walter, "Competitive adsorption of serum proteins at microparticles affects phagocytosis by dendritic cells," Biomaterials, vol. 24, no. 8, pp. 1409-1418, 2003.

[115] L. Thiele, B. Rothen-Rutishauser, S. Jilek, H. Wunderli-Allenspach, H. P. Merkle, and E. Walter, "Evaluation of particle uptake in human blood monocyte-derived cells in vitro. Does phagocytosis activity of dendritic cells measure up with macrophages?," J. Control. Release, vol. 76, no. 1-2, pp. 59-71, 2001.

[116] J. Rejman, V. Oberle, I. S. Zuhorn, and D. Hoekstra, "Size-dependent internalization of particles via the pathways of clathrin- and caveolae-mediated endocytosis.," Biochem. J, vol. 377, no. Pt 1, pp. 159-69, 2004.

[117] R. Palankar, A. G. Skirtach, O. Kreft, M. Bedard, M. Garstka, K. Gould, H. Mohwald, G. B. Sukhorukov, M. Winterhalter, and S. Springer, "Controlled intracellular release of peptides from microcapsules enhances antigen presentation on MHC class I molecules," Small, vol. 5, no. 19, pp. 2168-2176, 2009.

[118] D. Studer, R. Palankar, M. Bedard, M. Winterhalter, and S. Springer, "Retrieval of a metabolite from cells with polyelectrolyte microcapsules," Small, vol. 6, no. 21, pp. 2412-2419, 2010.

[119] A. Fery and R. Weinkamer, "Mechanical properties of micro- and nanocapsules: Single-capsule measurements," Polymer, vol. 48, no. 25. pp. 7221-7235, 2007.

[120] V. V. Lulevich, S. Nordschild, and O. I. Vinogradova, "Investigation of molecular weight and aging effects on the stiffness of polyelectrolyte multilayer microcapsules," Macromolecules, vol. 37, no. 20, pp. 7736-7741, 2004.

[121] C. Kirchner, A. M. Javier, A. S. Susha, A. L. Rogach, O. Kreft, G. B. Sukhorukov, and W. J. Parak, "Cytotoxicity of nanoparticle-loaded polymer capsules," Talanta, vol. 67, no. 3, pp. 486-491, 2005.

[122] C. Kirchner, T. Liedl, S. Kudera, T. Pellegrino, A. M. Javier, H. E. Gaub, S. Stolzle, N. Fertig, and W. J. Parak, "Cytotoxicity of colloidal CdSe and CdSe/ZnS nanoparticles," Nano Lett., vol. 5, no. 2, pp. 331-338, 2005.

[123] Q. Ji, M. Miyahara, J. P. Hill, S. Acharya, A. Vinu, B. Y. Suk, J. S. Yu, K. Sakamoto, and K. Ariga, "Stimuli-free auto-modulated material release from mesoporous nanocompartment films," J. Am. Chem. Soc., vol. 130, no. 8, pp. 2376-2377, 2008.

[124] Y. Steinberg, A. Schroeder, Y. Talmon, J. Schmidt, R. L. Khalfin, Y. Cohen, J. M. Devoisselle, S. Begu, and D. Avnir, "Triggered release of aqueous content from liposome-derived sol-gel nanocapsules," Langmuir, vol. 23, no. 24, pp. 12024-

12031,2007.

[125] E. M. Rosenbauer, M. Wagner, A. Musyanovych, and K. Landfester, "Controlled release from polyurethane nanocapsules via pH-, UV-light- or temperature-induced stimuli," Macromolecules, vol. 43, no. 11, pp. 5083-5093, 2010.

[126] M. F. Bedard, B. G. De Geest, A. G. Skirtach, H. Mohwald, and G. B. Sukhorukov, "Polymeric microcapsules with light responsive properties for encapsulation and release," Advances in Colloid and Interface Science, vol. 158, no. 1-2. pp. 2-14, 2010.

[127]A. S. Angelatos, B. Radt, and F. Caruso, "Light-responsive polyelectrolyte/gold nanoparticle microcapsules," J. Phys. Chem. B, vol. 109, no. 7, pp. 3071-3076, 2005.

[128] A. K. Barman and S. Verma, "Sunlight mediated disruption of peptide-based soft structures decorated with gold nanoparticles.," Chem. Commun. (Camb)., vol. 46, no. 37, pp. 6992-4, 2010.

[129] S. Carregal-Romero, M. Ochs, P. Rivera-Gil, C. Ganas, A. M. Pavlov, G. B. Sukhorukov, and W. J. Parak, "NIR-light triggered delivery of macromolecules into the cytosol," J. Control. Release, vol. 159, no. 1, pp. 120-127, 2012.

[130]A. M. Pavlov, A. V. Sapelkin, X. Huang, K. M. Y. P&apos;ng, A. J. Bushby, G. B. Sukhorukov, and A. G. Skirtach, "Neuron Cells Uptake of Polymeric Microcapsules and Subsequent Intracellular Release," Macromol. Biosci., vol. 11, no. 6, pp. 848-854, 2011.

[131]O. Kreft, A. G. Skirtach, G. B. Sukhorukov, and H. Mohwald, "Remote control of bioreactions in multicompartment capsules," Adv. Mater., vol. 19, no. 20, pp. 3142-3145, 2007.

[132]A. G. Skirtach, P. Karageorgiev, M. F. Bedard, G. B. Sukhorukov, and H. Mohwald, "Reversibly permeable nanomembranes of polymeric microcapsules," J. Am. Chem. Soc., vol. 130, no. 35, pp. 11572-11573, 2008.

[133]M. F. Bedard, D. Braun, G. B. Sukhorukov, and A. G. Skirtach, "Toward self-assembly of nanoparticles on polymeric microshells: Near-IR release and permeability," ACSNano, vol. 2, no. 9, pp. 1807-1816, 2008.

[134] A. M. Javiern, P. Del Pino, M. F. Bedard, D. Ho, A. G. Skirtach, G. B. Sukhorukov, C. Plank, and W. J. Parak, "Photoactivated release of cargo from the cavity of polyelectrolyte capsules to the cytosol of cells," Langmuir, vol. 24, no. 21,pp.12517-12520, 2008.

[135]R. Xiong, K. Raemdonck, K. Peynshaert, I. Lentacker, I. De Cock, J. Demeester, S. C. De Smedt, A. G. Skirtach, and K. Braeckmans, "Comparison of gold nanoparticle mediated photoporation: Vapor nanobubbles outperform direct heating for delivering macromolecules in live cells," ACS Nano, vol. 8, no. 6, pp.

6288-6296, 2014.

[136] M. T. Gokmen, B. G. De Geest, W. E. Hennink, and F. E. Du Prez, "'Giant' hollow multilayer capsules by microfluidic templating," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 1, no. 6, pp. 1196-1202, 2009.

[137]M. F. Bédard, B. G. De Geest, H. Möhwald, G. B. Sukhorukov, and A. G. Skirtach, "Direction specific release from giant microgel-templated polyelectrolyte microcontainers," Soft Matter, vol. 5, no. 20, pp. 3927-3931, 2009.

[138] S. Schmidt, P. A. L. Fernandes, B. G. De Geest, M. Delcea, A. G. Skirtach, H. Möhwald, and A. Fery, "Release properties of pressurized microgel templated capsules," Adv. Funct. Mater., vol. 21, no. 8, pp. 1411-1418, 2011.

[139] A. G. Skirtach, A. Muñoz Javier, O. Kreft, K. Köhler, A. Piera Alberola, H. Möhwald, W. J. Parak, and G. B. Sukhorukov, "Laser-induced release of encapsulated materials inside living cells," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 45, no. 28, pp. 4612-4617, 2006.

[140]D. G. Shchukin, D. A. Gorin, and H. Möhwald, "Ultrasonically induced opening of polyelectrolyte microcontainers," Langmuir, vol. 22, no. 17, pp. 7400-7404, 2006.

[141]B. G. De Geest, A. G. Skirtach, A. A. Mamedov, A. A. Antipov, N. A. Kotov, S. C. De Smedt, and G. B. Sukhorukov, "Ultrasound-Triggered Release from Multilayered Capsules," Small, vol. 3, no. 5, pp. 804-808, May 2007.

[142] A. G. Skirtach, B. G. De Geest, A. Mamedov, A. A. Antipov, N. A. Kotov, and G. B. Sukhorukov, "Ultrasound stimulated release and catalysis using polyelectrolyte multilayer capsules," J. Mater. Chem., vol. 17, no. 11, pp. 1050-1054, 2007.

[143] T. A. Kolesnikova, D. A. Gorin, P. Fernandes, S. Kessel, G. B. Khomutov, A. Fery, D. G. Shchukin, and H. Möhwald, "Nanocomposite microcontainers with high ultrasound sensitivity," Adv. Funct. Mater., vol. 20, no. 7, pp. 1189-1195, 2010.

[144]A. M. Pavlov, V. Saez, A. Cobley, J. Graves, G. B. Sukhorukov, and T. J. Mason, "Controlled protein release from microcapsules with composite shells using high frequency ultrasound—potential for in vivo medical use," Soft Matter, vol. 7, no. 9, p. 4341, 2011.

[145]P. a. L. Fernandes, M. Delcea, A. G. Skirtach, H. Möhwald, and A. Fery, "Quantification of release from microcapsules upon mechanical deformation with AFM," Soft Matter, vol. 6, no. 9, p. 1879, 2010.

[146]D. J. Schmidt, J. S. Moskowitz, and P. T. Hammond, "Electrically triggered release of a small molecule drug from a polyelectrolyte multilayer coating," Chem. Mater, vol. 22, no. 23, pp. 6416-6425, 2010.

[147] I. Burgess, B. Seivewright, and R. B. Lennox, "Electric field driven protonation/deprotonation of self-assembled monolayers of acid-terminated thiols," Langmuir, vol. 22, no. 9, pp. 4420-4428, 2006.

[148]B. G. De Geest, R. E. Vandenbroucke, A. M. Guenther, G. B. Sukhorukov, W. E. Hennink, N. N. Sanders, J. Demeester, and S. C. De Smedt, "Intracellularly degradable polyelectrolyte microcapsules," Adv. Mater., vol. 18, no. 8, pp. 10051009, 2006.

[149] C. J. Ochs, G. K. Such, and F. Caruso, "Modular assembly of layer-by-layer capsules with tailored degradation profiles," Langmuir, vol. 27, no. 4, pp. 12751280, 2011.

[150] Y. Itoh, M. Matsusaki, T. Kida, and M. Akashi, "Enzyme-responsive release of encapsulated proteins from biodegradable hollow capsules," Biomacromolecules, vol. 7, no. 10, pp. 2715-2718, 2006.

[151]B. G. De Geest, W. Van Camp, F. E. Du Prez, S. C. De Smedt, J. Demeester, and W. E. Hennink, "Degradable multilayer films and hollow capsules via a 'click' strategy," Macromol. Rapid Commun., vol. 29, no. 12-13, pp. 1111-1118, 2008.

[152]B. G. De Geest, W. Van Camp, F. E. Du Prez, S. C. De Smedt, J. Demeester, and W. E. Hennink, "Biodegradable microcapsules designed via 'click' chemistry.," Chem. Commun. (Camb)., pp. 190-192, 2008.

[153] S. De Koker, B. G. De Geest, C. Cuvelier, L. Ferdinande, W. Deckers, W. E. Hennink, S. De Smedt, and N. Mertens, "In vivo cellular uptake, degradation, and biocompatibility of polyelectrolyte microcapsules," Adv. Funct. Mater., vol. 17, no. 18, pp. 3754-3763, 2007.

[154]P. Rivera-Gil, S. De Koker, B. G. De Geest, and W. J. Parak, "Intracellular processing of proteins mediated by biodegradable polyelectrolyte capsules," Nano Lett, vol. 9, no. 12, pp. 4398-4402, 2009.

[155] C. Wang, S. Ye, L. Dai, X. Liu, and Z. Tong, "Enhanced resistance of polyelectrolyte multilayer microcapsules to pepsin erosion and release properties of encapsulated indomethacin," Biomacromolecules, vol. 8, no. 5, pp. 1739-1744, 2007.

[156]H. Lee, Y. Jeong, and T. G. Park, "Shell cross-linked hyaluronic acid/polylysine layer-by-layer polyelectrolyte microcapsules prepared by removal of reducible hyaluronic acid microgel cores," Biomacromolecules, vol. 8, no. 12, pp. 37053711, 2007.

[157]A. N. Zelikin, Q. Li, and F. Caruso, "Disulfide-stabilized poly(methacrylic acid) capsules: Formation, cross-linking, and degradation behavior," Chem. Mater., vol. 20, no. 8, pp. 2655-2661, 2008.

[158]A. N. Zelikin, J. F. Quinn, and F. Caruso, "Disulfide cross-linked polymer

capsules: En route to biodeconstructible systems," Biomacromolecules, vol. 7, no. 1, pp. 27-30, 2006.

[159] C. Picart, A. Schneider, O. Etienne, J. Mutterer, P. Schaaf, C. Egles, N. Jessel, and J.-C. Voegel, "Controlled Degradability of Polysaccharide Multilayer Films In Vitro and In Vivo," Adv. Funct. Mater, vol. 15, no. 11, pp. 1771-1780, Nov. 2005.

[160] O. Etienne, C. Picart, C. Taddei, P. Keller, E. Hubsch, P. Schaaf, J. C. Voegel, Y. Haikel, J. a Ogier, and C. Egles, "Polyelectrolyte multilayer film coating and stability at the surfaces of oral prosthesis base polymers: an in vitro and in vivo study.," J. Dent. Res., vol. 85, pp. 44-48, 2006.

[161] S. S. Shiratori and M. F. Rubner, "pH-dependent thickness behavior of sequentially adsorbed layers of weak polyelectrolytes," Macromolecules, vol. 33, no. 11, pp. 4213-4219, 2000.

[162]N. Graf, F. Albertini, T. Petit, E. Reimhult, J. Vörös, and T. Zambelli, "Electrochemically stimulated release from liposomes embedded in a polyelectrolyte multilayer," Adv. Funct. Mater., vol. 21, no. 9, pp. 1666-1672, 2011.

[163] J. L. Lutkenhaus, K. McEnnis, and P. T. Hammond, "Tuning the glass transition of and ion transport within hydrogen-bonded layer-by-layer assemblies," Macromolecules, vol. 40, no. 23, pp. 8367-8373, 2007.

[164]L. Hartmann, M. Bedard, H. G. Börner, H. Möhwald, G. B. Sukhorukov, and M. Antonietti, "CO2-switchable oligoamine patches based on amino acids and their use to build polyelectrolyte containers with intelligent gating," Soft Matter, vol. 4, no. 3, pp. 534-539, 2008.

[165]R. Chandrawati, M. P. Van Koeverden, H. Lomas, and F. Caruso, "Multicompartment particle assemblies for bioinspired encapsulated reactions," J. Phys. Chem. Lett, vol. 2, no. 20, pp. 2639-2649, 2011.

[166] R. Chandrawati, B. Städler, A. Postma, L. A. Connal, S. F. Chong, A. N. Zelikin, and F. Caruso, "Cholesterol-mediated anchoring of enzyme-loaded liposomes within disulfide-stabilized polymer carrier capsules," Biomaterials, vol. 30, no. 30, pp. 5988-5998, 2009.

[167] M. Delcea, A. Yashchenok, K. Videnova, O. Kreft, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Multicompartmental micro- and nanocapsules: Hierarchy and applications in biosciences," Macromolecular Bioscience, vol. 10, no. 5. pp. 465474, 2010.

[168] V. Vergaro, F. Baldassarre, F. De Santis, G. Ciccarella, G. Giannelli, and S. Leporatti, "TGF-Beta Inihibitor-loaded Polyelectrolyte Multilayers Capsules for Sustained Targeting of Hepatocarcinoma Cells," Curr. Pharm. Des., vol. 18, pp. 4155-4164, 2012.

[169] O. Kreft, M. Prevot, H. Mohwald, and G. B. Sukhorukov, "Shell-in-shell microcapsules: A novel tool for integrated, spatially confined enzymatic reactions," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 46, no. 29, pp. 5605-5608, 2007.

[170] H. Baumler and R. Georgieva, "Coupled Enzyme Reactions in Multicompartment Microparticles," Biomacromolecules, vol. 11, no. 6, pp. 1480-1487, Jun. 2010.

[171] S. M. Kuiper, M. Nallani, D. M. Vriezema, J. J. L. M. Cornelissen, J. C. M. van Hest, R. J. M. Nolte, and A. E. Rowan, "Enzymes containing porous polymersomes as nano reaction vessels for cascade reactions.," Org. Biomol. Chem, vol. 6, no. 23, pp. 4315-4318, 2008.

[172] K. S. Soppimath, T. M. Aminabhavi, A. R. Kulkarni, and W. E. Rudzinski, "Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices," Journal of Controlled Release, vol. 70, no. 1-2. pp. 1-20, 2001.

[173]M. Delcea, N. Madaboosi, A. M. Yashchenok, P. Subedi, D. V Volodkin, B. G. De Geest, H. Mohwald, and A. G. Skirtach, "Anisotropic multicompartment micro-and nano-capsules produced via embedding into biocompatible PLL/HA films.," Chem. Commun. (Camb)., vol. 47, no. 3, pp. 2098-2100, 2011.

[174] I. Marchenko, A. Yashchenok, T. Borodina, T. Bukreeva, M. Konrad, H. Mohwald, and A. Skirtach, "Controlled enzyme-catalyzed degradation of polymeric capsules templated on CaCO3: Influence of the number of LbL layers, conditions of degradation, and disassembly of multicompartments," J. Control. Release, vol. 162, no. 3, pp. 599-605, 2012.

[175] Марченко Ирина Валерьевна, "МОДИФИКАЦИЯ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ КАПСУЛ ИАНОЧАСТИЦАМИ СЕРЕБРА И МОЛЕКУЛАМИ КРАСИТЕЛЕЙ И ПЕРЕНОС ЭНЕРГИИ ФОТОВОЗБУЖДЕИИЯ В ЭТИХ СИСТЕМАХ, Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук," Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 2011.

[176]H. M. Pan, S. Beyer, Q. Zhu, and D. Trau, "Inwards interweaving of polymeric layers within hydrogels: Assembly of spherical multi-shells with discrete porosity differences," Adv. Funct. Mater, vol. 23, no. 41, pp. 5108-5115, 2013.

[177]R. Chandrawati and F. Caruso, "Biomimetic liposome- and polymersome-based multicompartmentalized assemblies," Langmuir, vol. 28, no. 39, pp. 1379813807,2012.

[178]R. J. R. W. Peters, M. Marguet, S. Marais, M. W. Fraaije, J. C. M. van Hest, and S. Lecommandoux, "Cascade Reactions in Multicompartmentalized Polymersomes," Angew. Chemie Int. Ed., vol. 53, no. 1, pp. 146-150, Jan. 2014.

[179]R. Xiong, S. J. Soenen, K. Braeckmans, and A. G. Skirtach, "Towards theranostic multicompartment microcapsules: In-situ diagnostics and laser-induced

treatment," Theranostics, vol. 3, no. 3. pp. 141-151, 2013.

[180] J. L. Perry, K. P. Herlihy, M. E. Napier, and J. M. Desimone, "PRINT: A novel platform toward shape and size specific nanoparticle theranostics," Acc. Chem. Res., vol. 44, no. 10, pp. 990-998, 2011.

[181] V. S. Murthy, S. B. Kadali, and M. S. Wong, "Polyamine-guided synthesis of anisotropic, multicompartment microparticles," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 1, no. 3, pp. 590-596, 2009.

[182]D. Kohler, N. Madaboosi, M. Delcea, S. Schmidt, B. G. De Geest, D. V. Volodkin, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Patchiness of embedded particles and film stiffness control through concentration of gold nanoparticles," Adv. Mater., vol. 24, no. 8, pp. 1095-1100, 2012.

[183] O. Shchepelina, V. Kozlovskaya, E. Kharlampieva, W. Mao, A. Alexeev, and V. V. Tsukruk, "Anisotropic micro- and nano-capsules," Macromol. Rapid Commun., vol. 31, no. 23, pp. 2041-2046, 2010.

[184] R. T. Chen, B. W. Muir, G. K. Such, A. Postma, K. M. McLean, and F. Caruso, "Fabrication of asymmetric 'Janus' particles via plasma polymerization.," Chem. Commun. (Camb)., vol. 46, no. 28, pp. 5121-3, 2010.

[185] F. Gröhn, "Soft matter nanoparticles with various shapes and functionalities can form through electrostatic self-assembly," Soft Matter, vol. 6, no. 18, p. 4296, 2010.

[186]B. Neu, a Voigt, R. Mitlöhner, S. Leporatti, C. Y. Gao, E. Donath, H. Kiesewetter, H. Möhwald, H. J. Meiselman, and H. Bäumler, "Biological cells as templates for hollow microcapsules.," J. Microencapsul., vol. 18, no. 3, pp. 385-395, 2008.

[187] V. Kozlovskaya, W. Higgins, J. Chen, and E. Kharlampieva, "Shape switching of hollow layer-by-layer hydrogel microcontainers.," Chem. Commun. (Camb)., vol. 47, no. 29, pp. 8352-8354, 2011.

[188] S. S. Balkundi, N. G. Veerabadran, D. Matthew Eby, G. R. Johnson, and Y. M. Lvov, "Encapsulation of bacterial spores in nanoorganized polyelectrolyte shells," Langmuir, vol. 25, no. 24, pp. 14011-14016, 2009.

[189] R. T. Minullina, Y. N. Osin, D. G. Ishmuchametova, and R. F. Fakhrullin, "Interfacing multicellular organisms with polyelectrolyte shells and nanoparticles: A caenorhabtidis elegans study," Langmuir, vol. 27, no. 12, pp. 7708-7713, 2011.

[190] J. a Champion and S. Mitragotri, "Role of target geometry in phagocytosis.," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 103, pp. 4930-4934, 2006.

[191] S. Muro, C. Garnacho, J. A. Champion, J. Leferovich, C. Gajewski, E. H. Schuchman, S. Mitragotri, and V. R. Muzykantov, "Control of endothelial targeting and intracellular delivery of therapeutic enzymes by modulating the size

and shape of ICAM-1-targeted carriers.," Mol. Ther., vol. 16, no. 8, pp. 1450-8, 2008.

[192] Y. Geng, P. Dalhaimer, S. Cai, R. Tsai, M. Tewari, T. Minko, and D. E. Discher, "Shape effects of filaments versus spherical particles in flow and drug delivery.," Nat. Nanotechnol., vol. 2, no. 4, pp. 249-55, 2007.

[193] S. E. a Gratton, P. a Ropp, P. D. Pohlhaus, J. C. Luft, V. J. Madden, M. E. Napier, and J. M. DeSimone, "The effect of particle design on cellular internalization pathways.," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 105, no. 33, pp. 11613-11618, 2008.

[194]N. Doshi and S. Mitragotri, "Macrophages recognize size and shape of their targets," PLoS One, vol. 5, no. 4, 2010.

[195]Arnida, M. M. Janat-Amsbury, A. Ray, C. M. Peterson, and H. Ghandehari, "Geometry and surface characteristics of gold nanoparticles influence their biodistribution and uptake by macrophages," Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 77, no. 3, pp. 417-423, Apr. 2011.

[196]E. Hutter, S. Boridy, S. Labrecque, M. Lalancette-Hebert, J. Kriz, F. M. Winnik, and D. Maysinger, "Microglial response to gold nanoparticles," ACS Nano, vol. 4, no. 5, pp. 2595-2606, 2010.

[197] Y.-X. Gao, S.-H. Yu, H. Cong, J. Jiang, A.-W. Xu, W. F. Dong, and H. Colfen, "Block-Copolymer-Controlled Growth of CaCO 3 Microrings," J. Phys. Chem. B, vol. 110, no. 13, pp. 6432-6436, Apr. 2006.

[198] O. Shchepelina, V. Kozlovskaya, S. Singamaneni, E. Kharlampieva, and V. V. Tsukruk, "Replication of anisotropic dispersed particulates and complex continuous templates," J. Mater. Chem., vol. 20, no. 32, pp. 6587-6603, 2010.

[199] V. Kozlovskaya, S. Yakovlev, M. Libera, and S. A. Sukhishvili, "Surface priming and the self-assembly of hydrogen-bonded multilayer capsules and films," Macromolecules, vol. 38, no. 11, pp. 4828-4836, 2005.

[200] O. Shchepelina, M. O. Lisunova, I. Drachuk, and V. V. Tsukruk, "Morphology and properties of microcapsules with different core releases," Chem. Mater., vol. 24, no. 7, pp. 1245-1254, 2012.

[201]A. Yashchenok, B. Parakhonskiy, S. Donatan, D. Kohler, A. Skirtach, and H. Mohwald, "Polyelectrolyte multilayer microcapsules templated on spherical, elliptical and square calcium carbonate particles," J. Mater. Chem. B, vol. 1, no. 9, p. 1223, 2013.

[202]M. Lisunova, N. Holland, O. Shchepelina, and V. V. Tsukruk, "Template-assisted assembly of the functionalized cubic and spherical microparticles," Langmuir, vol. 28, no. 37, pp. 13345-13353, 2012.

[203]B. Parakhonskiy, M. V Zyuzin, A. Yashchenok, S. Carregal-Romero, J. Rejman, H. Mohwald, W. J. Parak, and A. G. Skirtach, "The influence of the size and aspect ratio of anisotropic, porous CaCO3 particles on their uptake by cells.," J. Nanobiotechnology, vol. 13, no. 1, p. 53, 2015.

[204]M. Ferrari, "Cancer nanotechnology: opportunities and challenges.," Nat. Rev., vol. 5, no. 3, pp. 161-71, 2005.

[205] L. L. del Mercato, P. Rivera-Gil, A. Z. Abbasi, M. Ochs, C. Ganas, I. Zins, C. Sonnichsen, and W. J. Parak, "LbL multilayer capsules: recent progress and future outlook for their use in life sciences.," Nanoscale, vol. 2, no. 4, pp. 458-467, 2010.

[206] C. Cortez, E. Tomaskovic-Crook, A. P. R. Johnston, B. Radt, S. H. Cody, A. M. Scott, E. C. Nice, J. K. Heath, and F. Caruso, "Targeting and uptake of multilayered particles to colorectal cancer cells," Adv. Mater., vol. 18, no. 15, pp. 1998-2003, 2006.

[207] A. L. Becker, N. I. Orlotti, M. Folini, F. Cavalieri, A. N. Zelikin, A. P. R. Johnston, N. Zaffaroni, and F. Caruso, "Redox-active polymer microcapsules for the delivery of a survivin-specific siRNA in prostate cancer cells," ACS Nano, vol. 5, no. 2, pp. 1335-1344, 2011.

[208] O. Kreft, A. M. Javier, G. B. Sukhorukov, and W. J. Parak, "Polymer microcapsules as mobile local pH-sensors," J. Mater. Chem., vol. 17, no. 42, p. 4471, 2007.

[209] L. L. Del Mercato, A. Z. Abbasi, and W. J. Parak, "Synthesis and characterization of ratiometric ion-sensitive polyelectrolyte capsules," Small, vol. 7, no. 3, pp. 351-363, 2011.

[210] F. Zhang, Z. Ali, F. Amin, A. Feltz, M. Oheim, and W. J. Parak, "Ion and pH sensing with colloidal nanoparticles: influence of surface charge on sensing and colloidal properties.," Chemphyschem, vol. 11, no. 3, pp. 730-735, 2010.

[211] S. Chinnayelka and M. J. McShane, "Glucose-sensitive nanoassemblies comprising affinity-binding complexes trapped in fuzzy microshells," J. Fluoresc., vol. 14, no. 5, pp. 585-595, 2004.

[212]A. Chaudhary, M. J. McShane, and R. Srivastava, "Glucose response of dissolved-core alginate microspheres: towards a continuous glucose biosensor.," Analyst, vol. 135, no. 10, pp. 2620-8, 2010.

[213]B. G. De Geest, A. M. Jonas, J. Demeester, and S. C. De Smedt, "Glucose-responsive polyelectrolyte capsules," Langmuir, vol. 22, no. 11, pp. 5070-5074, 2006.

[214] L. I. Kazakova, L. I. Shabarchina, S. Anastasova, A. M. Pavlov, P. Vadgama, A. G. Skirtach, and G. B. Sukhorukov, "Chemosensors and biosensors based on

polyelectrolyte microcapsules containing fluorescent dyes and enzymes," Anal. Bioanal. Chem., vol. 405, no. 5, pp. 1559-1568, 2013.

[215] M. Delcea, S. Schmidt, R. Palankar, P. A. L. Fernandes, A. Fery, H. Möhwald, and A. G. Skirtach, "Mechanobiology: Correlation between mechanical stability of microcapsules studied by afm and impact of cell-induced stresses," Small, vol. 6, no. 24, pp. 2858-2862, 2010.

[216] S. Derveaux, B. G. De Geest, C. Roelant, K. Braeckmans, J. Demeester, and S. C. De Smedt, "Multifunctional layer-by-layer coating of digitally encoded microparticles," Langmuir, vol. 23, no. 20, pp. 10272-10279, 2007.

[217]E. V. Skorb, A. G. Skirtach, D. V. Sviridov, D. G. Shchukin, and H. Möhwald, "Laser-controllable coatings for corrosion protection," ACSNano, vol. 3, no. 7, pp. 1753-1760, 2009.

[218] R. De Rose, A. N. Zelikin, A. P. R. Johnston, A. Sexton, S. F. Chong, C. Cortez, W. Mulholland, F. Caruso, and S. J. Kent, "Binding, internalization, and antigen presentation of vaccine-loaded nanoengineered capsules in blood," Adv. Mater., vol. 20, no. 24, pp. 4698-4703, 2008.

[219] S. De Koker, B. G. De Geest, S. K. Singh, R. De Rycke, T. Naessens, Y. Van Kooyk, J. Demeester, S. C. De Smedt, and J. Grooten, "Polyelectrolyte microcapsules as antigen delivery vehicles to dendritic cells: Uptake, processing, and cross-presentation of encapsulated antigens," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 48, no. 45, pp. 8485-8489, 2009.

[220]R. Zhang, K. Köhler, O. Kreft, A. Skirtach, H. Möhwald, and G. Sukhorukov, "Salt-induced fusion of microcapsules of polyelectrolytes," Soft Matter, vol. 6, no. 19, p. 4742, 2010.

[221]B. Städler, A. D. Price, R. Chandrawati, L. Hosta-Rigau, A. N. Zelikin, and F. Caruso, "Polymer hydrogel capsules: en route toward synthetic cellular systems.," Nanoscale, vol. 1, no. 1, pp. 68-73, 2009.

[222] X. Tao and J. M. Su, "Confined photoreaction in nano-engineered multilayer microshells," Curr. Nanosci., vol. 4, no. 3, pp. 308-313, 2008.

[223] S. Anandhakumar and A. M. Raichur, "A facile route to synthesize silver nanoparticles in polyelectrolyte capsules," Colloids Surfaces B Biointerfaces, vol. 84, no. 2, pp. 379-383, 2011.

[224]N. G. Veerabadran, P. L. Goli, S. S. Stewart-Clark, Y. M. Lvov, and D. K. Mills, "Nanoencapsulation of stem cells within polyelectrolyte multilayer shells," Macromol. Biosci., vol. 7, no. 7, pp. 877-882, 2007.

[225] F. Fioretti, C. Mendoza-Palomares, M. Helms, D. Al Alam, L. Richert, Y. Arntz, S. Rinckenbach, F. Garnier, Y. Haikel, S. C. Gangloff, and N. Benkirane-Jessel, "Nanostructured Assemblies for Dental Application," ACS Nano, vol. 4, no. 6, pp.

3277-3287, Jun. 2010.

[226]H. Kerdjoudj, N. Berthelemy, F. Boulmedais, J.-F. Stoltz, P. Menu, and J. C. Voegel, "Multilayered polyelectrolyte films: a tool for arteries and vessel repair," Soft Matter, vol. 6, no. 16, p. 3722, 2010.

[227]H. Mjahed, C. Porcel, B. Senger, A. Chassepot, P. Netter, P. Gillet, G. Decher, J.-C. Voegel, P. Schaaf, N. Benkirane-Jessel, and F. Boulmedais, "Micro-stratified architectures based on successive stacking of alginate gel layers and poly(l-lysine)-hyaluronic acid multilayer films aimed at tissue engineering," Soft Matter, vol. 4, no. 7, p. 1422, 2008.

[228]H. Shimomura, Z. Gemici, R. E. Cohen, and M. F. Rubner, "Layer-by-layer-assembled high-performance broadband antireflection coatings," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 2, no. 3, pp. 813-820, 2010.

[229] M. H. Jennison and A. F. Morgan, "Fluorescence microscopy," Tubercle, vol. 31, no. 4, pp. 84-87, 1950.

[230]M. Fleischmann, P. J. Hendra, and A. J. McQuillan, "Raman spectra of pyridine adsorbed at a silver electrode," Chem. Phys. Lett., vol. 26, no. 2, pp. 163-166, 1974.

[231]D. L. Jeanmaire and R. P. Van Duyne, "Surface raman spectroelectrochemistryPart I. Heterocyclic, aromatic, and aliphatic amines adsorbed on the anodized silver electrode," J. Electroanal. Chem., vol. 84, no. 1, pp. 1-20, 1977.

[232] M. G. Albrecht and J. A. Creighton, "Anomalously intense Raman spectra of pyridine at a silver electrode," J. Am. Chem. Soc., vol. 99, pp. 5215-5217, 1977.

[233]M. Moskovits, "Surface-enhanced spectroscopy," Rev. Mod. Phys., vol. 57, no. 3, pp. 783-826, 1985.

[234]K. Kneipp, G. Hinzmann, and D. Fassler, "Surface-enhanced raman scattering of polymethine dyes on silver colloidal particles," Chem. Phys. Lett., vol. 99, no. 56, pp. 503-506, 1983.

[235]P. Hildebrandt and M. Stockburger, "Surface-enhanced resonance Raman spectroscopy of Rhodamine 6G adsorbed on colloidal silver," J. Phys. Chem., vol. 88, no. 24, pp. 5935-5944, 1984.

[236] K. Kneipp, Y. Wang, H. Kneipp, I. Itzkan, R. Dasari, and M. Feld, "Population Pumping of Excited Vibrational States by Spontaneous Surface-Enhanced Raman Scattering," Phys. Rev. Lett, vol. 76, no. 14, pp. 2444-2447, 1996.

[237] S. Nie, "Probing Single Molecules and Single Nanoparticles by Surface-Enhanced Raman Scattering," Science (80-. )., vol. 275, no. February, pp. 1102-1106, 1997.

[238] C. J. L. Constantino, T. Lemma, P. a Antunes, and R. F. Aroca, "Single-Molecule

Detection Using Surface-Enhanced Resonance Raman Scattering and Langmuir-Blodgett Monolayers," Anal. Chem., vol. 73, no. 15, pp. 3674-3678, Aug. 2001.

[239] V. Safonov, V. Shalaev, V. Markel, Y. Danilova, N. Lepeshkin, W. Kim, S. Rautian, and R. Armstrong, "Spectral Dependence of Selective Photomodification in Fractal Aggregates of Colloidal Particles," Physical Review Letters, vol. 80, no. 5. pp. 1102-1105, 1998.

[240]K. Kneipp, H. Kneipp, P. Corio, S. D. Brown, K. Shafer, J. Motz, L. T. Perelman, E. B. Hanlon, A. Marucci, G. Dresselhaus, and M. S. Dresselhaus, "Surface-enhanced and normal stokes and anti-stokes Raman spectroscopy of single-walled carbon nanotubes," Phys Rev Lett, vol. 84, no. 15, pp. 3470-3473, 2000.

[241]K. Kneipp, H. Kneipp, V. Kartha, R. Manoharan, G. Deinum, I. Itzkan, R. Dasari, and M. Feld, "Detection and identification of a single DNA base molecule using surface-enhanced Raman scattering (SERS)," Phys. Rev. E, vol. 57, no. 6, pp. R6281-R6284, 1998.

[242]L. L. Thomas, J. H. Kim, and T. M. Cotton, "Comparative study of resonance Raman and surface-enhanced resonance Raman chlorophyll a spectra using soret and red excitation," J. Am. Chem. Soc., vol. 112, no. 25, pp. 9378-9386, 1990.

[243]R. Picorel, G. Chumanov, E. Torrado, T. M. Cotton, and M. Seibert, "Surface-Enhanced Resonance Raman Scattering Spectroscopy of Plant Photosystem II Reaction Centers Excited on the Red-Edge of the Q y Band f," vol. 102, no. 15, 1998.

[244] D. H. Murgida and P. Hildebrandt, "Proton-coupled electron transfer of cytochrome c," J. Am. Chem. Soc, vol. 123, no. 17, pp. 4062-4068, 2001.

[245] E. C. Le Ru, E. J. Blackie, M. Meyer, and P. G. Etchegoin, "Surface Enhanced Raman Scattering Enhancement Factors: A Comprehensive Study," J. Phys. Chem. C, vol. 111, no. 37, pp. 13794-13803, 2007.

[246] T. A. Laurence, G. B. Braun, N. O. Reich, and M. Moskovits, "Robust SERS enhancement factor statistics using rotational correlation spectroscopy," Nano Lett, vol. 12, no. 6, pp. 2912-2917, 2012.

[247] K. Kneipp and H. Kneipp, "Time-dependent SERS of pseudoisocyanine on silver particles generated in silver bromide sol by laser illumination," Spectrochim. Acta Part A Mol. Spectrosc., vol. 49, no. 2, pp. 167-172, 1993.

[248] K. Kneipp, "Ion-induced SERS of dye molecules on very small silver colloids in aqueous solution," Spectrochim. Acta Part A Mol. Spectrosc., vol. 50, no. 6, pp. 1023-1030, 1994.

[249]N. J. Szabo and J. D. Winefordner, "Evaluation of two commercially available TLC materials as SER substrates," Applied Spectroscopy, vol. 51, no. 7. pp. 965-

975, 1997.

[250] C. L. Haynes and R. P. Van Duyne, "Nanosphere lithography: A versatile nanofabrication tool for studies of size-dependent nanoparticle optics," J. Phys. Chem. B, vol. 105, no. 24, pp. 5599-5611, 2001.

[251]M. Fan, G. F. S. Andrade, and A. G. Brolo, "A review on the fabrication of substrates for surface enhanced Raman spectroscopy and their applications in analytical chemistry," Analytica Chimica Acta, vol. 693, no. 1-2. pp. 7-25, 2011.

[252]L. Polavarapu and Q. H. Xu, "Water-soluble conjugated polymer-induced self-assembly of gold nanoparticles and its application to SERS," Langmuir, vol. 24, no. 19, pp. 10608-10611, 2008.

[253]L. Polavarapu and L. M. Liz-Marzan, "Towards low-cost flexible substrates for nanoplasmonic sensing.," Phys. Chem. Chem. Phys., vol. 15, no. 15, pp. 5288300, 2013.

[254] Y. Jin, "Engineering plasmonic gold nanostructures and metamaterials for biosensing and nanomedicine," Adv. Mater., vol. 24, no. 38, pp. 5153-5165, 2012.

[255] M. Rycenga, C. M. Cobley, J. Zeng, W. Li, and C. H. Moran, "Controlling the Synthesis and Assembly of Silver Nanostructures for Plasmonic Applications," Chem Rev, vol. 111, no. 6, pp. 3669-3712, 2012.

[256] M. Moskovits, "Surface-enhanced Raman spectroscopy: A brief retrospective," J. Raman Spectrosc., vol. 36, no. 6-7, pp. 485-496, 2005.

[257] A. Campion and P. Kambhampati, "Surface-enhanced Raman scattering," Chem. Soc. Rev, vol. 27, pp. 241-250, 1998.

[258] J. Turkevich, P. C. Stevenson, and J. Hillier, "A study of the nucleation and growth processes in the synthesis of colloidal gold," Discuss. Faraday Soc., vol. 11, no. c, pp. 55-75, 1951.

[259] G. Frens, "Controlled Nucleation for the Regulation of the Particle Size in Monodisperse Gold Suspensions," Nat. Phys. Sci., vol. 241, no. 105, pp. 20-22, 1973.

[260] P. C. Lee and D. Meisel, "Adsorption and surface-enhanced Raman of dyes on silver and gold sols," J.Phys.Chem., vol. 86, no. 17. pp. 3391-3395, 1982.

[261] C. G. Blatchford, J. R. Campbell, and J. A. Creighton, "Plasma resonance -enhanced raman scattering by absorbates on gold colloids: The effects of aggregation," Surf. Sci., vol. 120, no. 2, pp. 435-455, 1982.

[262]D.-K. Lim, K.-S. Jeon, J.-H. Hwang, H. Kim, S. Kwon, Y. D. Suh, and J.-M. Nam, "Highly uniform and reproducible surface-enhanced Raman scattering from DNA-tailorable nanoparticles with 1-nm interior gap.," Nat. Nanotechnol., vol. 6, no. 7,

pp. 452-460, 2011.

[263]P. G. Etchegoin and E. C. Le Ru, "A perspective on single molecule SERS: current status and future challenges.," Phys. Chem. Chem. Phys, vol. 10, no. 40, pp. 6079-89, 2008.

[264]N. Pazos-Perez, C. S. Wagner, J. M. Romo-Herrera, L. M. Liz-Marzán, F. J. García de Abajo, A. Wittemann, A. Fery, and R. a. Alvarez-Puebla, "Organized Plasmonic Clusters with High Coordination Number and Extraordinary Enhancement in Surface-Enhanced Raman Scattering (SERS)," Angew. Chemie Int. Ed, vol. 51, no. 51, pp. 12688-12693, Dec. 2012.

[265] K. Kneipp, Y. Wang, H. Kneipp, L. T. Perelman, I. Itzkan, R. R. Dasari, and M. S. Feld, "Single molecule detection using surface-enhanced Raman scattering (SERS)," Phys. Rev. Lett, vol. 78, no. 9, pp. 1667-1670, 1997.

[266] J. F. Li, Y. F. Huang, Y. Ding, Z. L. Yang, S. B. Li, X. S. Zhou, F. R. Fan, W. Zhang, Z. Y. Zhou, D. Y. Wu, B. Ren, Z. L. Wang, and Z. Q. Tian, "LETTERS Shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy," Nature, vol. 464, no. 7287, pp. 392-395, 2010.

[267] J. R. Anema, J.-F. Li, Z.-L. Yang, B. Ren, and Z.-Q. Tian, "Shell-isolated nanoparticle-enhanced Raman spectroscopy: expanding the versatility of surface-enhanced Raman scattering.," Annu. Rev. Anal. Chem. (Palo Alto. Calif)., vol. 4, pp. 129-50, 2011.

[268] C. Schmuck, P. Wich, B. Küstner, W. Kiefer, and S. Schlücker, "Direct and LabelFree Detection of Solid-Phase-Bound Compounds by Using Surface-Enhanced Raman Scattering Microspectroscopy," Angew. Chemie Int. Ed., vol. 46, no. 25, pp. 4786-4789, Jun. 2007.

[269] W. Li, R. Zamani, P. Rivera Gil, B. Pelaz, M. Ibáñez, D. Cadavid, A. Shavel, R. A. Alvarez-Puebla, W. J. Parak, J. Arbiol, and A. Cabot, "CuTe Nanocrystals: Shape and Size Control, Plasmonic Properties, and Use as SERS Probes and Photothermal Agents," J. Am. Chem. Soc., vol. 135, no. 19, pp. 7098-7101, May 2013.

[270]L. Rodríguez-Lorenzo, R. A. Álvarez-Puebla, I. Pastoriza-Santos, S. Mazzucco, O. Stéphan, M. Kociak, L. M. Liz-Marzán, and F. J. G. De Abajo, "Zeptomol detection through controlled ultrasensitive surface-enhanced raman scattering," J. Am. Chem. Soc., vol. 131, no. 13, pp. 4616-4618, 2009.

[271] Z. Zhu, H. Meng, W. Liu, X. Liu, J. Gong, X. Qiu, L. Jiang, D. Wang, and Z. Tang, "Superstructures and SERS properties of gold nanocrystals with different shapes," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 50, no. 7, pp. 1593-1596, 2011.

[272] M. Spuch-Calvar, L. Rodríguez-Lorenzo, M. P. Morales, R. A. Álvarez-Puebla, and L. M. Liz-Marzán, "Bifunctional nanocomposites with long-term stability as

SERS optical accumulators for ultrasensitive analysis," J. Phys. Chem. C, vol. 113, no. 9, pp. 3373-3377, 2009.

[273]K. Sugikawa, Y. Furukawa, and K. Sada, "SERS-active metal-organic frameworks embedding gold nanorods," Chem. Mater., vol. 23, no. 13, pp. 3132-3134, 2011.

[274] C. Fernández-López, L. Polavarapu, D. M. Solís, J. M. Taboada, F. Obelleiro, R. Contreras-Cáceres, I. Pastoriza-Santos, and J. Pérez-Juste, "Gold Nanorod-pNIPAM Hybrids with Reversible Plasmon Coupling: Synthesis, Modeling, and SERS Properties," ACSAppl. Mater. Interfaces, p. 150407153946006, 2015.

[275]B. Nikoobakht and M. a. El-Sayed, "Surface-Enhanced Raman Scattering Studies on Aggregated Gold Nanorods f," J. Phys. Chem. A, vol. 107, no. 18, pp. 33723378, 2003.

[276] C. J. Orendorff, L. Gearheart, N. R. Jana, and C. J. Murphy, "Aspect ratio dependence on surface enhanced Raman scattering using silver and gold nanorod substrates.," Phys. Chem. Chem. Phys., vol. 8, no. 1, pp. 165-170, 2006.

[277] B. N. Khlebtsov, V. A. Khanadeev, M. Y. Tsvetkov, V. N. Bagratashvili, and N. G. Khlebtsov, "Surface-Enhanced Raman Scattering Substrates Based on Self-Assembled PEGylated Gold and Gold-Silver Core-Shell Nanorods," J. Phys. Chem. C, vol. 117, no. 44, pp. 23162-23171, Nov. 2013.

[278] V. A. Khanadeev, B. N. Khlebtsov, S. a Klimova, M. Y. Tsvetkov, V. N. Bagratashvili, G. B. Sukhorukov, and N. G. Khlebtsov, "Large-scale high-quality 2D silica crystals: dip-drawing formation and decoration with gold nanorods and nanospheres for SERS analysis," Nanotechnology, vol. 25, no. 40, p. 405602, Oct. 2014.

[279] L. Xu, H. Kuang, C. Xu, W. Ma, L. Wang, and N. A. Kotov, "Regiospecific plasmonic assemblies for in Situ Raman spectroscopy in live cells," J. Am. Chem. Soc, vol. 134, no. 3, pp. 1699-1709, 2012.

[280] X. Zhang, C. R. Yonzon, and R. P. Van Duyne, "Nanosphere lithography fabricated plasmonic materials and their applications," J. Mater. Res., vol. 21, no. 05, pp. 1083-1092, 2006.

[281]K. A. Stoerzinger, W. Hasan, J. Y. Lin, A. Robles, and T. W. Odom, "Screening nanopyramid assemblies to optimize surface enhanced raman scattering," J. Phys. Chem. Lett, vol. 1, no. 7, pp. 1046-1050, 2010.

[282]M. Rycenga, M. R. Langille, M. L. Personick, T. Ozel, and C. A. Mirkin, "Chemically isolating hot spots on concave nanocubes," Nano Lett., vol. 12, no. 12,pp.6218-6222, 2012.

[283] H. Chen, Z. Sun, W. Ni, K. C. Woo, H. Q. Lin, L. Sun, C. Yan, and J. Wang, "Plasmon coupling in clusters composed of two-dimensionally ordered gold nanocubes," Small, vol. 5, no. 18, pp. 2111-2119, 2009.

[284] J. M. McLellan, Z. Y. Li, A. R. Siekkinen, and Y. Xia, "The SERS activity of a supported ag nanocube strongly depends on its orientation relative to laser polarization," Nano Lett., vol. 7, no. 4, pp. 1013-1017, 2007.

[285] P. H. C. Camargo, M. Rycenga, L. Au, and Y. Xia, "Isolating and probing the hot spot formed between two silver nanocubes," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 48, no. 12, pp. 2180-2184, 2009.

[286] M. Rycenga, X. Xia, C. H. Moran, F. Zhou, D. Qin, Z. Y. Li, and Y. Xia, "Generation of hot spots with silver nanocubes for single-molecule detection by surface-enhanced Raman Scattering," Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 50, no. 24, pp. 5473-5477, 2011.

[287] C. G. Khoury and T. Vo-Dinh, "Gold nanostars for surface-enhanced Raman scattering: synthesis, characterization and optimization," J. Phys. Chem. C, vol. 112, no. 48, pp. 18849-18859, 2008.

[288]P. Senthil Kumar, I. Pastoriza-Santos, B. Rodríguez-González, F. Javier García de Abajo, and L. M. Liz-Marzán, "High-Yield Synthesis and Optical Response of Gold Nanostars," Nanotechnology, vol. 19, no. 1, p. 15606, 2008.

[289] E. Nalbant Esenturk, "Surface-enhanced Raman scattering spectroscopy via gold nanostars," J. Raman Spectrosc, vol. 40, no. 1, pp. 86-91, 2009.

[290] S. Barbosa, A. Agrawal, L. Rodríguez-Lorenzo, I. Pastoriza-Santos, R. A. Alvarez-Puebla, A. Kornowski, H. Weller, and L. M. Liz-Marzán, "Tuning size and sensing properties in colloidal gold nanostars," Langmuir, vol. 26, no. 18, pp. 1494314950, 2010.

[291] Q. Su, X. Ma, J. Dong, C. Jiang, and W. Qian, "A reproducible SERS substrate based on electrostatically assisted aptes-functionalized surface-assembly of gold nanostars," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 3, no. 6, pp. 1873-1879, 2011.

[292] Y. Wang, L. Polavarapu, and L. M. Liz-Marzán, "Reduced graphene oxide-supported gold nanostars for improved SERS sensing and drug delivery," ACS Applied Materials and Interfaces, vol. 6, no. 24. pp. 21798-21805, 2014.

[293] J. Kumar and K. G. Thomas, "Surface-enhanced raman spectroscopy: Investigations at the nanorod edges and dimer junctions," J. Phys. Chem. Lett., vol. 2, no. 6, pp. 610-615, 2011.

[294]L. Rodríguez-Lorenzo, Z. Krpetic, S. Barbosa, R. A. Alvarez-Puebla, L. M. Liz-Marzán, I. a Prior, and M. Brust, "Intracellular mapping with SERS-encoded gold nanostars.," Integr. Biol. (Camb)., vol. 3, pp. 922-926, 2011.

[295] S. . Oldenburg, R. D. Averitt, S. . Westcott, and N. . Halas, "Nanoengineering of optical resonances," Chem. Phys. Lett., vol. 288, no. 2-4, pp. 243-247, 1998.

[296] R. D. Averitt, S. L. Westcott, and N. J. Halas, "Linear optical properties of gold

nanoshells," J. Opt. Soc. Am. B, vol. 16, no. 10, p. 1824, 1999.

[297] J. B. Jackson and N. J. Halas, "Silver nanoshells: Variations in morphologies and optical properties," J. Phys. Chem. B, vol. 105, no. 14, pp. 2743-2746, 2001.

[298] S. Lal, N. K. Grady, J. Kundu, C. S. Levin, J. B. Lassiter, and N. J. Halas, "Tailoring plasmonic substrates for surface enhanced spectroscopies.," Chem. Soc. Rev., vol. 37, no. 5, pp. 898-911, 2008.

[299] D. Radziuk, R. Schuetz, a Masic, and H. Moehwald, "Chemical imaging of live fibroblasts by SERS effective nanofilm.," Phys. Chem. Chem. Phys., vol. 16, no. 44, pp. 24621-34, 2014.

[300]D. Radziuk and H. Mohwald, "Surpassingly competitive electromagnetic field enhancement at the silica/silver interface for selective intracellular surface enhanced raman scattering detection," ACS Nano, vol. 9, no. 3, pp. 2820-2835, 2015.

[301]R. Bardhan, W. Chen, C. Perez-Torres, M. Bartels, R. M. Huschka, L. L. Zhao, E. Morosan, R. G. Pautler, A. Joshi, and N. J. Halas, "Nanoshells with targeted simultaneous enhancement of magnetic and optical imaging and photothermal therapeutic response," Adv. Funct. Mater., vol. 19, no. 24, pp. 3901-3909, 2009.

[302]L. R. Hirsch, R. J. Stafford, J. a Bankson, S. R. Sershen, B. Rivera, R. E. Price, J. D. Hazle, N. J. Halas, and J. L. West, "Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance.," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 100, no. 23, pp. 13549-54, 2003.

[303]D. L. Stokes and T. Vo-Dinh, "Development of an integrated single-fiber SERS sensor," Sensors Actuators, B Chem., vol. 69, no. 1, pp. 28-36, 2000.

[304]E. Bailo and V. Deckert, "Tip-enhanced Raman scattering.," Chem. Soc. Rev., vol. 37, no. 5, pp. 921-930, 2008.

[305]A. Hartschuh, E. J. Sánchez, X. S. Xie, and L. Novotny, "High-resolution near-field Raman microscopy of single-walled carbon nanotubes.," Phys. Rev. Lett., vol. 90, no. 9, p. 095503, 2003.

[306]M. Sanles-Sobrido, W. Exner, L. Rodrífguez-Lorenzo, B. Rodríguez-González, M. A. Correa-Duarte, R. A. Álvarez-Puebla, and L. M. Liz-Marzan, "Design of SERS-encoded, submicron, hollow particles through confined growth of encapsulated metal nanoparticles," J. Am. Chem. Soc., vol. 131, no. 7, pp. 26992705, 2009.

[307] E. G. Bortchagovsky and U. C. Fischer, "A tetrahedral tip as a probe for tip-enhanced Raman scattering and as a near-field Raman probe," J. Raman Spectrosc., vol. 40, no. 10, pp. 1386-1391, 2009.

[308]B. Pettinger, K. F. Domke, D. Zhang, G. Picardi, and R. Schuster, "Tip-enhanced

Raman scattering: Influence of the tip-surface geometry on optical resonance and enhancement," Surf. Sci, vol. 603, no. 10-12, pp. 1335-1341, 2009.

[309] R. Zenobi, "Analytical tools for the nano world," Anal. Bioanal. Chem., vol. 390, no. 1, pp. 215-221, 2008.

[310]B.-S. Yeo, J. Stadler, T. Schmid, R. Zenobi, and W. Zhang, "Tip-enhanced Raman Spectroscopy - Its status, challenges and future directions," Chem. Phys. Lett., vol. 472, no. 1-3, pp. 1-13, 2009.

[311] P. Bharadwaj, R. Beams, and L. Novotny, "Nanoscale spectroscopy with optical antennas," Chem. Sci., vol. 2, p. 136, 2011.

[312] P. Olk, J. Renger, T. Härtling, M. T. Wenzel, and L. M. Eng, "Two particle enhanced nano raman microscopy and spectroscopy," Nano Lett., vol. 7, no. 6, pp. 1736-1740, 2007.

[313]R. Böhme, M. Mkandawire, U. Krause-Buchholz, P. Rösch, G. Rödel, J. Popp, and V. Deckert, "Characterizing cytochrome c states--TERS studies of whole mitochondria.," Chem. Commun. (Camb)., vol. 47, no. 41, pp. 11453-5, 2011.

[314]D. Kurouski, T. Deckert-Gaudig, V. Deckert, and I. K. Lednev, "Surface characterization of insulin protofilaments and fibril polymorphs using tip-enhanced raman spectroscopy (TERS)," Biophys. J., vol. 106, no. 1, pp. 263-271, 2014.

[315]R. Zhang, Y. Zhang, Z. C. Dong, S. Jiang, C. Zhang, L. G. Chen, L. Zhang, Y. Liao, J. Aizpurua, Y. Luo, J. L. Yang, and J. G. Hou, "Chemical mapping of a single molecule by plasmon-enhanced Raman scattering.," Nature, vol. 498, no. 7452, pp. 82-6, 2013.

[316] R. A. Alvarez-Puebla and L. M. Liz-Marzan, "Traps and cages for universal SERS detection," Chem. Soc. Rev., vol. 41, no. 1, p. 43, 2012.

[317]F. Toderas, M. Baia, L. Baia, and S. Astilean, "Controlling gold nanoparticle assemblies for efficient surface-enhanced Raman scattering and localized surface plasmon resonance sensors," Nanotechnology, vol. 18, no. 25, p. 255702, 2007.

[318] W.-L. Zhai, D.-W. Li, L.-L. Qu, J. S. Fossey, and Y.-T. Long, "Multiple depositions of Ag nanoparticles on chemically modified agarose films for surface-enhanced Raman spectroscopy.," Nanoscale, vol. 4, no. 1, pp. 137-42, 2012.

[319]M. Fan and A. G. Brolo, "Silver nanoparticles self assembly as SERS substrates with near single molecule detection limit.," Phys. Chem. Chem. Phys., vol. 11, no. 34, pp. 7381-7389, 2009.

[320] G. Lu, H. Li, and H. Zhang, "Nanoparticle-coated PDMS elastomers for enhancement of Raman scattering.," Chem. Commun. (Camb)., vol. 47, no. 30, pp. 8560-8562, 2011.

[321]N. Pazos-Pérez, S. Barbosa, L. Rodríguez-Lorenzo, P. Aldeanueva-Potel, J. Pérez-Juste, I. Pastoriza-Santos, R. A. Alvarez-Puebla, and L. M. Liz-Marzán, "Growth of sharp tips on gold nanowires leads to increased surface-enhanced Raman scattering activity," J. Phys. Chem. Lett., vol. 1, no. 1, pp. 24-27, 2010.

[322]M. Muniz-Miranda, B. Pergolese, A. Bigotto, and A. Giusti, "Stable and efficient silver substrates for SERS spectroscopy," J. Colloid Interface Sci., vol. 314, no. 2, pp.540-544, 2007.

[323] H. Zhu, M. Du, M. Zhang, P. Wang, S. Bao, M. Zou, Y. Fu, and J. Yao, "Self-assembly of various Au nanocrystals on functionalized water-stable PVA/PEI nanofibers: A highly efficient surface-enhanced Raman scattering substrates with high density of 'hot' spots," Biosens. Bioelectron., vol. 54, pp. 91-101, 2014.

[324] G. Braun, S. J. Lee, M. Dante, T.-Q. Nguyen, M. Moskovits, and N. Reich, "Surface-Enhanced Raman Spectroscopy for DNA Detection by Nanoparticle Assembly onto Smooth Metal Films," J. Am. Chem. Soc., vol. 129, no. 20, pp. 6378-6379, 2007.

[325] T. Kang, S. M. Yoo, I. Yoon, S. Y. Lee, and B. Kim, "Patterned multiplex pathogen DNA detection by Au Particle-on-wire SERS sensor," Nano Lett., vol. 10, no. 4, pp.1189-1193, 2010.

[326] J. B. Jackson and N. J. Halas, "Surface-enhanced Raman scattering on tunable plasmonic nanoparticle substrates.," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 101, no. 52,pp.17930-17935, 2004.

[327]H.-W. Cheng, S.-Y. Huan, H.-L. Wu, G.-L. Shen, and R.-Q. Yu, "Surface-enhanced Raman spectroscopic detection of a bacteria biomarker using gold nanoparticle immobilized substrates.," Anal. Chem., vol. 81, no. 24, pp. 99029912, 2009.

[328] M. A. Mahmoud, M. Chamanzar, A. Adibi, and M. A. El-Sayed, "Effect of the dielectric constant of the surrounding medium and the substrate on the surface plasmon resonance spectrum and sensitivity factors of highly symmetric systems: Silver nanocubes," J. Am. Chem. Soc., vol. 134, no. 14, pp. 6434-6442, 2012.

[329] M. Chen, I. Y. Phang, M. R. Lee, J. K. W. Yang, and X. Y. Ling, "Layer-by-layer assembly of Ag nanowires into 3D woodpile-like structures to achieve high density 'hot spots' for surface-enhanced Raman scattering," Langmuir, vol. 29, no. 23, pp. 7061-7069, 2013.

[330] X. Li, W. Xu, J. Zhang, H. Jia, B. Yang, B. Zhao, B. Li, and Y. Ozaki, "Self-Assembled Metal Colloid Films: Two Approaches for Preparing New SERS Active Substrates," Langmuir, vol. 20, no. 4, pp. 1298-1304, 2004.

[331] S. Abalde-Cela, S. Ho, B. Rodríguez-González, M. A. Correa-Duarte, R. A. Álvarez-Puebla, L. M. Liz-Marzán, and N. A. Kotov, "Loading of exponentially

grown LBL films with silver nanoparticles and their application to generalized SERS detection," Angew. Chemie - Int. Ed, vol. 48, no. 29, pp. 5326-5329, 2009.

[332] S. Zhao, K. Zhang, J. An, Y. Sun, and C. Sun, "Synthesis and layer-by-layer self-assembly of silver nanoparticles capped by mercaptosulfonic acid," Mater. Lett., vol. 60, no. 9-10, pp. 1215-1218, 2006.

[333] Z. Sun, C. Wang, J. Yang, B. Zhao, and J. R. Lombardi, "Nanoparticle Metal-Semiconductor Charge Transfer in ZnO/PATP/Ag Assemblies by Surface-Enhanced Raman Spectroscopy," J. Phys. Chem. C, vol. 112, no. 15, pp. 60936098, 2008.

[334] X. Hu, W. Cheng, T. Wang, Y. Wang, E. Wang, and S. Dong, "Fabrication, characterization, and application in SERS of self-assembled polyelectrolyte-gold nanorod multilayered films.," J. Phys. Chem. B, vol. 109, no. 41, pp. 1938519389, 2005.

[335]N. P. W. Pieczonka, P. J. G. Goulet, and R. F. Aroca, "Chemically selective sensing through layer-by-layer incorporation of biorecognition into thin film substrates for surface-enhanced resonance raman scattering," J. Am. Chem. Soc., vol. 128, no. 39, pp. 12626-12627, 2006.

[336] Y. Pei, Z. Wang, S. Zong, and Y. Cui, "Highly sensitive SERS-based immunoassay with simultaneous utilization of self-assembled substrates of gold nanostars and aggregates of gold nanostars," J. Mater. Chem. B, vol. 1, p. 3992, 2013.

[337] P. M. Tessier, O. D. Velev, A. T. Kalambur, J. F. Rabolt, A. M. Lenhoff, and E. W. Kaler, "Assembly of gold nanostructured films templated by colloidal crystals and use in surface-enhanced Raman spectroscopy [9]," Journal of the American Chemical Society, vol. 122, no. 39. pp. 9554-9555, 2000.

[338]H. Wang, J. Kundu, and N. J. Halas, "Plasmonic nanoshell arrays combine surface-enhanced vibrational spectroscopies on a single substrate," Angew. Chemie - Int. Ed, vol. 46, no. 47, pp. 9040-9044, 2007.

[339]M. N. Martin, J. I. Basham, P. Chando, and S. K. Eah, "Charged gold nanoparticles in non-polar solvents: 10-min synthesis and 2D self-assembly," Langmuir, vol. 26, no. 10, pp. 7410-7417, 2010.

[340] Y. Lu, G. L. Liu, and L. P. Lee, "High-density silver nanoparticle film with temperature-controllable interparticle spacing for a tunable surface enhanced Raman scattering substrate," Nano Lett., vol. 5, no. 1, pp. 5-9, 2005.

[341] Y. Wang, H. Chen, and E. Wang, "Facile fabrication of gold nanoparticle arrays for efficient surface-enhanced Raman scattering.," Nanotechnology, vol. 19, no. 10, p. 105604, 2008.

[342] P. J. G. Goulet and R. F. Aroca, "Distinguishing individual vibrational fingerprints: Single-molecule surface-enhanced resonance Raman scattering from

one-to-one binary mixtures in Langmuir-Blodgett monolayers," Anal. Chem., vol. 79, no. 7, pp. 2728-2734, 2007.

[343]P. Pienpinijtham, X. X. Han, S. Ekgasit, and Y. Ozaki, "An ionic surfactant-mediated Langmuir-Blodgett method to construct gold nanoparticle films for surface-enhanced Raman scattering," Phys. Chem. Chem. Phys, vol. 14, no. 29, p. 10132,2012.

[344] A. Tao, F. Kim, C. Hess, J. Goldberger, R. He, Y. Sun, Y. Xia, and P. Yang, "Langmuir-Blodgett silver nanowire monolayers for molecular sensing using surface-enhanced Raman spectroscopy," Nano Lett., vol. 3, no. 9, pp. 1229-1233, 2003.

[345]M. K. Oh, S. Yun, S. K. Kim, and S. Park, "Effect of layer structures of gold nanoparticle films on surface enhanced Raman scattering," Anal. Chim. Acta, vol. 649, no. 1, pp. 111-116, 2009.

[346]R. Gunawidjaja, E. Kharlampieva, I. Choi, and V. V. Tsukruk, "Bimetallic nanostructures as active raman markers: Gold-nanoparticle assembly on 1d and 2d silver nanostructure surfaces," Small, vol. 5, no. 21, pp. 2460-2466, 2009.

[347] A. R. Tao, J. Huang, and P. Yang, "Langmuir-Blodgettry of nanocrystals and nanowires," Acc. Chem. Res., vol. 41, no. 12, pp. 1662-1673, 2008.

[348]B. N. Khlebtsov, V. A. Khanadeev, E. V. Panfilova, D. N. Bratashov, and N. G. Khlebtsov, "Gold Nanoisland Films as Reproducible SERS Substrates for Highly Sensitive Detection of Fungicides," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 7, no. 12, pp. 6518-6529, Apr. 2015.

[349]D. S. Dos Santos, P. J. G. Goulet, N. P. W. Pieczonka, O. N. Oliveira, and R. F. Aroca, "Gold nanoparticle embedded, self-sustained chitosan films as substrates for surface-enhanced Raman scattering," Langmuir, vol. 20, no. 23, pp. 1027310277,2004.

[350] A. N. Severyukhina, B. V. Parakhonskiy, E. S. Prikhozhdenko, D. a. Gorin, G. B. Sukhorukov, H. Mohwald, and A. M. Yashchenok, "Nanoplasmonic Chitosan Nanofibers as Effective SERS Substrate for Detection of Small Molecules," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 7, no. 28, pp. 15466-15473, 2015.

[351]A. Sánchez-Iglesias, P. Aldeanueva-Potel, W. Ni, J. Pérez-Juste, I. Pastoriza-Santos, R. A. Alvarez-Puebla, B. N. Mbenkum, and L. M. Liz-Marzán, "Chemical seeded growth of Ag nanoparticle arrays and their application as reproducible SERS substrates," Nano Today, vol. 5, no. 1, pp. 21-27, 2010.

[352] V. López-Puente, S. Abalde-Cela, P. C. Angelomé, R. A. Alvarez-Puebla, and L. M. Liz-Marzán, "Plasmonic mesoporous composites as molecular sieves for SERS detection," J. Phys. Chem. Lett, vol. 4, no. 16, pp. 2715-2720, 2013.

[353]L. Osinkina, T. Lohmüller, F. Jackel, and J. Feldmann, "Synthesis of gold nanostar

arrays as reliable, large-scale, homogeneous substrates for surface-enhanced Raman scattering imaging and spectroscopy," J. Phys. Chem. C, vol. 117, no. 43, pp.22198-22202, 2013.

[354]B. Peng, G. Li, D. Li, S. Dodson, Q. Zhang, J. Zhang, Y. H. Lee, H. V. Demir, X. Yi Ling, and Q. Xiong, "Vertically aligned gold nanorod monolayer on arbitrary substrates: Self-assembly and femtomolar detection of food contaminants," ACS Nano, vol. 7, no. 7, pp. 5993-6000, 2013.

[355] R. A. Alvarez-Puebla, A. Agarwal, P. Manna, B. P. Khanal, P. Aldeanueva-Potel, E. Carbó-Argibay, N. Pazos-Pérez, L. Vigderman, E. R. Zubarev, N. A. Kotov, and L. M. Liz-Marzán, "Gold nanorods 3D-supercrystals as surface enhanced Raman scattering spectroscopy substrates for the rapid detection of scrambled prions.," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 108, no. 20, pp. 8157-61, 2011.

[356] R. A. Alvarez-Puebla, E. R. Zubarev, N. A. Kotov, and L. M. Liz-Marzán, "Self-assembled nanorod supercrystals for ultrasensitive SERS diagnostics," Nano Today, vol. 7, no. 1, pp. 6-9, 2012.

[357] S. Gómez-Graña, J. Pérez-Juste, R. A. Alvarez-Puebla, A. Guerrero-Martínez, and L. M. Liz-Marzán, "Self-Assembly of Au@Ag Nanorods Mediated by Gemini Surfactants for Highly Efficient SERS-Active Supercrystals," Adv. Opt. Mater., vol. 1, no. 7, pp. 477-481, 2013.

[358] L. Zhang, X. Gong, Y. Bao, Y. Zhao, M. Xi, C. Jiang, and H. Fong, "Electrospun Nanofibrous Membranes Surface-Decorated with Silver Nanoparticles as Flexible and Active/Sensitive Substrates for Surface-Enhanced Raman Scattering," Langmuir, vol. 28, no. 40, pp. 14433-14440, Oct. 2012.

[359] A. Yashchenok, A. Masic, D. Gorin, B. S. Shim, N. a. Kotov, P. Fratzl, H. Mohwald, and A. Skirtach, "Nanoengineered Colloidal Probes for Raman-based Detection of Biomolecules inside Living Cells," Small, vol. 9, no. 3, pp. 351-356, Feb. 2013.

[360] I. Y. Stetciura, A. Yashchenok, A. Masic, E. V. Lyubin, O. A. Inozemtseva, M. G. Drozdova, E. A. Markvichova, B. N. Khlebtsov, A. a. Fedyanin, G. B. Sukhorukov, D. A. Gorin, and D. Volodkin, "Composite SERS-based satellites navigated by optical tweezers for single cell analysis," Analyst, vol. 140, no. 15, pp. 4981-4986, 2015.

[361]K. Kneipp, A. S. Haka, H. Kneipp, K. Badizadegan, N. Yoshizawa, C. Boone, K. E. Shafer-Peltier, J. T. Motz, R. R. Dasari, and M. S. Feld, "Surface-enhanced raman spectroscopy in single living cells using gold nanoparticles," Appl. Spectrosc., vol. 56, no. 2, pp. 150-154, 2002.

[362] K. Nithipatikom, M. J. McCoy, S. R. Hawi, K. Nakamoto, F. Adar, and W. B. Campbell, "Characterization and application of Raman labels for confocal Raman microspectroscopic detection of cellular proteins in single cells," Anal. Biochem.,

vol. 322, no. 2, pp. 198-207, 2003.

[363]L. Zeiri, B. V. Bronk, Y. Shabtai, J. Eichler, and S. Efrima, "Surface-Enhanced Raman Spectroscopy as a Tool for Probing Specific Biochemical Components in Bacteria," Appl. Spectrosc, vol. 58, no. 1, pp. 33-40, 2004.

[364] J. Kneipp, H. Kneipp, W. L. Rice, and K. Kneipp, "Optical probes for biological applications based on surface-enhanced Raman scattering from indocyanine green on gold nanoparticles," Anal. Chem., vol. 77, no. 8, pp. 2381-2385, 2005.

[365] T. Vo-Dinh, F. Yan, and M. B. Wabuyele, "Surface-enhanced Raman scattering for medical diagnostics and biological imaging," J. Raman Spectrosc., vol. 36, no. 67, pp. 640-647, 2005.

[366] J. Kneipp, H. Kneipp, M. McLaughlin, D. Brown, and K. Kneipp, "In vivo molecular probing of cellular compartments with gold nanoparticles and nanoaggregates," Nano Lett., vol. 6, no. 10, pp. 2225-2231, 2006.

[367]A. Shamsaie, M. Jonczyk, J. Sturgis, J. Paul Robinson, and J. Irudayaraj, "Intracellularly grown gold nanoparticles as potential surface-enhanced Raman scattering probes. TL - 12," J. Biomed. Opt., vol. 12 VN - r, no. 2, p. 20502, 2006.

[368] S. Lee, S. Kim, J. Choo, S. Y. Shin, Y. H. Lee, H. Y. Choi, S. Ha, K. Kang, and C. H. Oh, "Biological Imaging of HEK293 Cells Expressing PLCy1 Using Surface-Enhanced Raman Microscopy," Anal. Chem., vol. 79, no. 3, pp. 916-922, 2007.

[369] J. Lin, R. Chen, S. Feng, Y. Li, Z. Huang, S. Xie, Y. Yu, M. Cheng, and H. Zeng, "Rapid delivery of silver nanoparticles into living cells by electroporation for surface-enhanced Raman spectroscopy," Biosens. Bioelectron., vol. 25, no. 2, pp. 388-394, 2009.

[370] Y. Yu, J. Lin, Y. Wu, S. Feng, Y. Li, Z. Huang, R. Chen, and H. Zeng, "Optimizing electroporation assisted silver nanoparticle delivery into living C666 cells for surface-enhanced Raman spectroscopy," Spectroscopy, vol. 25, no. 1, pp. 13-21, 2011.

[371]M. A. Ochsenkuhn, P. R. T. Jess, H. Stoquert, K. Dholakia, and C. J. Campbell, "Nanoshells for surface-enhanced raman spectroscopy in eukaryotic cells: Cellular response and sensor development," ACS Nano, vol. 3, no. 11, pp. 3613-3621, 2009.

[372]H. Park, S. Lee, L. Chen, E. K. Lee, S. Y. Shin, Y. H. Lee, S. W. Son, C. H. Oh, J. M. Song, S. H. Kang, and J. Choo, "SERS imaging of HER2-overexpressed MCF7 cells using antibody-conjugated gold nanorods," Phys. Chem. Chem. Phys., vol. 11, no. 34, pp. 7444-7449, 2009.

[373] W. Xie, L. Wang, Y. Zhang, L. Su, A. Shen, J. Tan, and J. Hu, "Nuclear targeted nanoprobe for single living cell detection by surface-enhanced raman scattering,"

Bioconjug. Chem., vol. 20, no. 4, pp. 768-773, 2009.

[374]R. Singhal, Z. Orynbayeva, R. V. Kalyana Sundaram, J. J. Niu, S. Bhattacharyya, E. a Vitol, M. G. Schrlau, E. S. Papazoglou, G. Friedman, and Y. Gogotsi, "Multifunctional carbon-nanotube cellular endoscopes.," Nat. Nanotechnol., vol. 6, no. 1, pp. 57-64, 2011.