«N Гидроксилированные (макро)циклические полиамины: синтез и свойства» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лесников Владислав Константинович

• Лесников Владислав Константинович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лесников Владислав Константинович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1 ВВЕДЕНИЕ

2 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы синтеза гидроксиламинов: общее рассмотрение

2.1 Окислительные методы синтеза органических гидроксиламинов

2.1.1 Окисление вторичных аминов пероксидом водорода

2.1.2 Окисление вторичных аминов Оксоном

2.1.3 Окисление аминов диметилдиоксираном и родственными циклическими пероксидами

2.1.4 Окисление аминов тСРВА и другими ацил-пероксидами

2.1.5 Окисление вторичных аминов сульфонил- и фосфинил-пероксидами

2.1.6 Другие окислители

2.1.7 Тандем окисление/фрагментация по Коупу третичных аминов

2.2 Сравнение различных методов

2.3 Заключение

3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1 Синтез соединений

3.1.1 Синтез исходных соединений

3.1.2 Синтез монозамещённых макроциклических полиаминов

3.1.3 Синтез поли-Л-гидроксиламинов циклического и макроциклического рядов

3.1.3.1 Синтез 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинана и 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантана

3.1.3.2 Прямое окисление в синтезе циклических полигидроксиламинов

3.1.3.3 Синтез бензоилокси- и других ацилокси-производных циклических и макроциклических полиаминов

3.1.3.4 Синтез К-гидрокси производных циклических и макроциклических полиаминов: снятие защитных групп

3.2 Строение циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов

3.2.1 Строение и стереодинамика пиперазин-1,4-диола

3.2.2 Строение 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинана

3.2.3 Структура макроциклических поли-гидроксиламинов. Таутомеризация гидроксиламиновой группы в поли-Л-гидроксиламинах макроциклического ряда

3.3 Получение со-кристаллов циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов с органическими кислотами и изучение их структуры

3.3.1 Получение и изучение строения солей

Л, Л-дигидроксипиперазина с органическими кислотами

3.3.2 Получение и изучение строения солей тетра-Л-гидроксициклама с органическими кислотами

3.4 Комплексообразующие свойства циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов

3.4.1 Синтез и структурная характеризация комплексов 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинана и

4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантана

3.4.1.1. Исследование структуры комплексов taad(OH)з и /ап(ОН)э

3.4.1.2. Окислительно-восстановительные свойства комплексов Fe[(tacn)(tan(O-)з)]Cl 66, Fe[(taad(O-)з)(tacn)]a 68 и

Ni[(tacn)(tan(o-)з)]Cl•MeOH

3.4.2 Синтез и структурная характеристика комплексов d-металлов 1,4,7-тригидрокси-1,4,7-триазациклононана

3.4.3 Синтез и структурная характеристика комплексов d-металлов 1,4,8,11-тетрагидрокси-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана

3.4.3.1 Вольт-амперометрические исследования комплексов сус^^Н^

3.4.3.2 Исследования рН-зависимого поведения макроциклических гидроксиламиновых комплексов и расчеты DFT

3.5 Каталитические свойства комплексов переходных металлов циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов

3.5.1 Каталитическая активность в аэробном окислении тиолов комплексов 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинана ^п(0Н)3) и 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантана (taad(0H)з)

3.5.2 Каталитическая активность макроциклических гидроксиламиновых комплексов в реакциях аэробного окисления

4 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Экспериментальная часть к главе

4.1.1 Синтез исходных соединений

4.1.2 Синтез монозамещенных макроциклических полиаминов

4.1.3 Синтез поли-Л-гидроксиламинов циклического и макроциклического рядов

4.1.3.1 Синтез 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинана и его аналогов

4.1.3.2 Синтез бензоилокси- и других ацилокси-производных циклических и макроциклических полиаминов

4.1.3.3 Синтез ^гидрокси производных циклических и макроциклических полиаминов: снятие защитных групп

4.2 Получение солей циклических и макроциклических

поли-Л-гидроксиламинов с неорганическими кислотами

4.3 Получение со-кристаллов циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов с органическими кислотами

4.4 Синтез металло-комплексных соединений циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов

4.5 Каталитические свойства комплексов переходных металлов циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов: процедуры и описание соединений

4.6 Рентгеноструктурные данные полученных соединений

5 ВЫВОДЫ

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

7 СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Boc - трет-бутоксикарбонильная группа

BZ2O2 - дибензоилпероксид

cyclam - 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан

cyclen - 1,4,7,10-тетраазациклододекан

DFT - теория функционала плотности

DPV - дифференциально-импульсная вольтамперометрия

ESI-HRMS - масс-спектры высокого разрешения с электрон-спрей ионизацией

GSH - глутатион

HOF - водородно-связанные органические каркасы HOTO - высшая заселенная орбиталь перехода LUTO - низшая свободная орбиталь перехода mCPBA - мета-хлорнадбензойная кислота NBO - естественные связывающие орбитали NPA - естественные орбитальные заселенности Oxone, Оксон - тройная соль 2KHSO5^KHSO^K2SO4 pipz - пиперазин

pipz(OH)2 - 1,4-дигидроксипиперазин

taad(OH)3 - 4,6,10-тригидрокси-1,4,6,10-тетраазаадамантан

tacd - 1,5,9-триазациклододекан

tacn - 1,4,7-триазациклонона

TBAPF6 - тетрабутиламмоний гексафторфосфат

TEMPO - (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил

tan(OH)3 - тример формальдоксима, 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинан

ГХ-МС - газовая хроматография/масс-спектрометрия

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

ИК - инфра-красная область

НЛО - нелинейно-оптические материалы

ПАБК - пара-аминобензойная кислота

ПЗЛМ - перенос заряда лиганд-металл

РСА - рентгеноструктурный анализ

УФ - ультрафиолетовая область

ЦВА - циклическая вольтамперометрия

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««N Гидроксилированные (макро)циклические полиамины: синтез и свойства»»

1 ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Циклические и макроциклические полиамины (такие как азакрауны /асп, сус1еп, сус1ат) играют важную роль в различных сферах человеческой деятельности [1-6]. Способность макроциклических полиаминов образовывать прочные комплексы с ионами d-металлов позволяет им находить применение в аналитической химии (хемосенсорный анализ и селективное извлечение металлов), координационной химии, медицине (контрастные агенты и радиофармпрепараты), инженерии кристаллов и катализе [7-10]. За счет введения заместителей к атомам азота можно целенаправленно варьировать свойства циклических полиаминов. Несмотря на обширное изучение их различных Л-замещенных производных, Л-гидрокси-производные оставались практически не исследованными. До настоящего времени в литературе имелись лишь две работы по синтезу частично Л-гидроксилированных макроциклических аминов с не более чем двумя Л—ОН группами в макроцикле [11,12]. Полностью Л-гидроксилированные макроциклические полиамины и их производные не были описаны.

Известны ранее

HN NN

V

Н

[6]aneN3

NN NN NN ™

МНННМ

^ ™ 'О

N Н

1асп

сус1ат

[20]aneN5

Впервые исследованы

НО____ *ОН

N N

V

ОН Известней

ОН

НО

НО Г4! ОН

О С 5

НО ОН

>1 ¡к

N N

ОН

Не известен

НО

N N

НО

N

Рисунок 1.1. Циклические

и

Не известен

макроциклические

ОН

си

ОН

Не известен

ОН

полиамины

и

их

Л-гидроксилированные производные

Введение гидроксильных групп к атомам азота циклических и макроциклических полиаминов позволяет ожидать проявления фундаментально новых свойств. Так, координационная химия гидроксиламинов принципиальным образом отличается от аминов. Гидроксиламиновый фрагмент может координировать ион металла как атомом азота, так и кислорода, или ими обоими,

причем тип координации может меняться при депротонировании 0Н-группы. Гидроксиламиновые лиганды могут также стабилизировать металлы в высоких степенях окисления, при этом будучи редокс-активной, N0H группа может участвовать в каталитических процессах окисления органических субстратов. Наличие нескольких гидроксиламиновых групп в молекуле позволяет ожидать образование систем внутри- и межмолекулярных водородных связей. Это может приводить к формированию сложных водородно-связанных супрамолекулярных систем, представляющих интерес в области инженерии кристаллов, молекулярного распознавания, медицины и нелинейной оптике. Образование сильных водородных связей также может способствовать стабилизации координационных соединений (макро)циклических полигидроксиламинов.

Цель работы. Целью работы стало создание общих методов синтеза поли-Л-гидроксиаминов циклического и макроциклического ряда, исследование их структуры, комплексообразования с органическими кислотами и ионами переходных металлов, а также оценка возможности использования этих комплексов в катализе. При ее реализации решались следующие задачи:

^ Разработка универсальных методов синтеза циклических и макроциклических поли-Л-гидроксиламинов.

^ Исследование структурных и физико-химических особенностей циклических поли-Л-гидроксиламинов, а также их сокристаллизации с органическими кислотами в сравнении с соответствующими полиаминами.

> Изучение комплексообразования полигидроксиламинов с ионами переходными металлов (Си, Zn, Мп, №, Fe), их структурная характеризация и изучение каталитической активности в реакциях аэробного окисления органических субстратов.

Научная новизна и практическая значимость работы. Несмотря на многочисленные методы синтеза органических гидроксиламинов, до настоящего времени не существовало методов получения полностью Л-гидроксилированных циклических и макроциклических полиаминов или их производных. Иллюстрацией этого может служить 1,4-дигидроксипиперазин (р1рг(0Н)?) — простейший шестичленный циклический бис-гидроксиламин, синтез которого не был осуществлен до настоящей работы.

В рамках исследования был предложен двухстадийный универсальный метод синтеза Л-гидроксипроизводных циклических и макроциклических полиаминов, заключающийся в многократном Л-ацилоксилировании вторичных аминов дибензоилпероксидом, с последующим удалением сложноэфирной группы. Получен и охарактеризован ряд циклических и макроциклических полигидроксиламинов и их Л-бензоилокси производных, включая соединения с размером кольца от 6 до 20 атомов и количеством атомов азота от 2 до 5.

С помощью методов ЯМР, РСА и квантово-химических расчетов изучены структуры Л-бензоилокси и Л-гидроксипроизводных циклических и макроциклических полиаминов, включая три-бензоилокси^сп, тетра-бензоилокси-сусШт, 1,4-дигидроксипиперазин (р1р2(0Н)2), 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинан ^п(0Н)3) и сус^т(0Н)4 в растворе и в кристаллическом состоянии. Обнаружено, что в растворе динамическое поведение связано с медленными процессами инверсии цикла и азота. В кристалле cyc/am(0H)4•HCl, была обнаружена таутомеризация гидроксиламиновой группы, ранее не наблюдавшаяся в органических гидроксиламинах. Получены со-кристаллы р1р1(0Н)2 и сус^т(0Н)4 с органическими кислотами, и показано, что введение гидрокси-группы к азоту в циклических и макроциклических полиаминах имеет значительное влияние на характер возникающих водородно-связанных структурных мотивов.

Получены и структурно охарактеризованы комплексы переходных металлов (железо, никель) с 1,3,5-тригидрокси-1,3,5-триазинаном Показано, что в

этих комплексах депротонированный лиганд координирует металл тремя атомами кислорода, при этом металл имеет степень окисления +4, нетипичную для комплексов железа и никеля с органическими лигандами. Примечательно, что образование этих устойчивых комплексов высоковалентных металлов из соответствующих солей Fe(Ш) и №(П) протекает при окислении воздухом.

Получены комплексы переходных металлов (Си, №, Мп, Zn) с макроциклическими полигидроксиламинами — tacn(0H)3 и сус^т^Н^. Никелевые комплексы проявили способность к депротонированию, с образованием устойчивой хелатной структуры, напоминающей диоксимат никеля (II). При депротонировании лиганда ион металла сохраняет координацию с атомами азота, а комплекс не разрушается даже в сильнощелочной среде.

Обнаружена высокая каталитическая активность комплексов переходных металлов с циклическими и макроциклическими полигидроксиламинами в реакциях аэробного окисления тиолов (промышленный процесс Merox) и гидразидов.

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 4 статьи в журналах, цитируемых Scopus и Web of Science и 4 тезиса докладов на российских и международных научных конференциях.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на Всероссийской научной конференции «Марковниковские чтения» (Сочи, 2021), IX Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2021), The Sixth International Scientific Conference «Advances In Synthesis And Complexing» (Москва, 2022) и Best in Catalysis: Representative OrgSyn Achievements (Москва, 2023).

Личный вклад автора состоял в поиске, анализе и обобщении научной информации по теме исследования, выполнении описанных в диссертации химических экспериментов, выделении, очистке образующихся соединений, проведении физико-химических и спектральных методов анализа, доказательства строения и описания с их помощью полученных соединений. Соискатель осуществлял апробацию работ на конференциях и участвовал в подготовке к публикации научных статей по выполненным исследованиям.

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 197 страницах, содержит 40 рисунков, 67 схем, 7 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Поскольку значительная часть диссертационной работы связана с получением циклических и макроциклических вторичных полигидроксиламинов из соответствующих аминов, литературный обзор посвящен известным окислительным методам синтеза органических гидроксиламинов из аминов. Библиографический список содержит 199 наименований.

2 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы синтеза гидроксиламинов: общее рассмотрение

Ввиду широкого использования органических гидроксиламинов в различных сферах, подходы к их синтезу хорошо отработаны. Существует большое количество методов получения производных гидроксиламина и Л-оксидов. Наиболее часто встречающиеся из них приведены на Схеме 2.1.

7. НС1/Н20 8. PtS/графен, Pd/графен, Pd/Al. Pd/C, AI/Hg + Н20 9. BF3«THF с последующим гидролизом Zn/NH4CI, SnCI2/HCI, Sml2 4е" + 4Н+, Et3SiH/Pd(OAc)2

10. PhHNNH2/MeOH, KHS03/Et20/H20 11. DBPO с поел, гидролизом, mCPBA, H202/Na2W04 12. H2S04/Me0H

Оксон/силикагель,

Схема 2.1. Общие подходы к синтезу первичных гидроксиламинов

Наиболее простым методом синтеза монозамещенных гидроксиламинов является алкилирование свободного или защищенного гидроксиламина.

Реализациями данного превращения могут быть как замещение галогена гидроксиламином, так и присоединение его к акцепторам Михаэля (1, 2, 3). Вторым по популярности подходом к синтезу гидроксиламинов является восстановление оксимов (4). Для селективного восстановления С=К связи в оксимах используются гидридные восстановители, такие как боргидрид лития, циан-боргидрид натрия и др. Для получения гидроксиламинов с разветвленной алкильной цепью удобно использовать реакцию нитронов или оксимов с металлорганическими соединениями (5, 6). Также существует группа методов, предполагающая восстановление субстратов, содержащих кратную Л=0 связь (8, 9, 10). Соответственно, такими субстратами выступают нитро-, нитрозо-соединения и нитронаты.

Интересным методом синтеза гидроксиламинов является еновая реакция с участием а-хлорнитрозо соединений (7). При этом, в зависимости от строения алкена можно получить как гидроксиламины в которых азот соединен с первичным атомом углерода, так и в которых азот связан со вторичным.

Особенного внимая заслуживает прямое окисление первичных аминов различными окислителями (11) в виду простоты и универсальности. Данный метод подробнее будет рассмотрен ниже. Значительно реже встречается в литературе окисление иминов в оксазиридины с последующим их гидролизом (12).

В синтезе вторичных гидроксиламинов используются похожие методы, как можно видеть на Схеме 2.2. Алкилирование гидроксиламинов, присоединение их к двойной связи, а также окисление аминов используются как для получения первичных, так и вторичных гидроксиламинов (1, 2, 11). По аналогии с восстановлением оксимов для первичных аминов, для вторичных аминов используется восстановление нитронов (3).

В синтезе вторичных гидроксиламинов применяют также реакцию Тсуджи-Троста (4) при использовании эфиров аллиловых спиртов. Восстановление гидроксамовых кислот или Л-гидрокси имидов циклической либо линейной структуры LiAlH4 также дает вторичные гидроксиламины (5). Восстановительное алкилирование оксимов карбоновыми кислотами, представленный на Схеме 2.2 (6) - также удобный и практичный метод получения вторичных гидроксиламинов. Следует также упомянуть реакции диметилгидроксиламинов с легко уходящими группами в альфа положении, нитросоединений и нитронов с металлорганическими

соединениями (7, 8, 9). Фрагментация Л-оксидов третичных аминов по Коупу также позволяет просто получить различные вторичные гидроксиламины (10).

НОНМ-Р'

Р(4-То1)2 Р(4-То1)2

11. ОВРО с поел, гидролизом, Н202/Ма\ЛГО4 оксон/силикагель, <><> 12. Эт12 , з

^ ОН

Схема 2.2. Общие подходы к синтезу вторичных гидроксиламинов

Довольно редко используется синтез гидроксиламинов через алкилирование нитронов кетонами (12) под действием йодида самария, ввиду дороговизны, однако данный подход позволяет удлинять цепь одного из заместителей.

Так, среди перечисленных выше методов именно прямое оксигенирование вторичных аминов различными окислителями представляется наиболее перспективным для решения главной задачи диссертационного исследования -синтеза (макро)циклических полигидроксиламинов, поскольку соответствующие амины легко доступны.

2.1 Окислительные методы синтеза органических гидроксиламинов 2.1.1 Окисление вторичных аминов пероксидом водорода

Первым методику окисления вторичных аминов 2* в гидроксиламины 1 перекисью водорода применил Вульфенштейн [13]. С помощью данного метода были получены диметил-, диэтил- и дипропилгидроксиламин [14,15], а также диизопропилгидроксиламин [16] (Схема 2.3). Уже тогда было понятно, что метод заслуживает внимания ввиду простоты его реализации и дешевизны. С его помощью, но при использовании уже более концентрированного раствора перекиси водорода (30% вместо 2,5%) был также получен ряд циклических гидроксиламинов [17-20] (Схема 2.3):

.1

"г"

I

н

н2о2/н2о

20-43%

"г"

I

он 1

R = R1 = Ме, Е^ Рг, 'Рг

Схема 2.3. Окисление аминов в гидроксиламины с помощью перекиси водорода

В этой реакции процессы дальнейшего окисления образующегося гидроксиламина не происходят. Как можно видеть на Схеме 2.4 даже при использовании катализатора SeO2 окисление вторичного амина 2б происходит

* В Литературном обзоре и Обсуждении результатов принята независимая нумерация соединений

только до гидроксиламина 1б, а для получения нитрона 1б' необходимо применение более сильного окислителя, такого как оксид ртути.

но2с

Ви02с

Н202/8е02

Ви02С .^Н

- Х>0е

16 16'

Схема 2.4. Селективность окисления перекисью водорода некоторых вторичных аминов

Этот метод имел успех в синтезе малодоступных длинноцепочечных гидроксиламинов из соответствующих аминов [21]. При этом в ходе оптимизации условий реакции было обнаружено, что наиболее подходящими растворителями для проведения окисления являются спирты, из которых метанол - наиболее эффективный. Особого упоминания заслуживает этот метод в связи с его применением для получения нового класса макролидных антибиотиков - азалидов [22], а также антидепрессантов и противотревожных препаратов [19] (Схема 2.5).

Э.

Ох © М(СН3)2

Схема 2.5. Синтез азалидов с применением перекиси водорода

Из примера на Схеме 2.5 видно, что окисление пероксидом водорода не обладает селективностью по отношению к третичным аминам и при наличии в молекуле, как третичного амина, так и вторичного окисление происходит по обеим группам [22]. Однако при таком окислении не затрагиваются спиртовые фрагменты, что значительно расширяет область его применения.

Вазир показал возможность использования данного метода для синтеза моно-гидроксилированных вторичных аминов при наличии нескольких аминогрупп в исходном амине на примере пиперазина 3' (Схема 2.6) [23]. Интересно, что продукт бис-гидроксилирования пиперазина авторами не был получен.

Схема 2.6. Использование перекиси водорода в синтезе Л-гидроксипроизводных пиперазина

Группе австралийских ученых [12] удалось получить и разделить смесь моно-и поли-Л-гидроксилированных кобальтовых комплексов криптандов 5а-в, полученных по реакции соответствующих амино-аналогов с избытком перекиси водорода и гидроксидом натрия (Схема 2.7). Было обнаружено, что образующаяся гидроксиламиновая группа обладает довольно сильными кислотными свойствами (рКа = 2.8-4), при этом введение каждой последующей такой группы увеличивает рКа оставшихся вторичных амино-групп примерно на 1. Это, как утверждают авторы, приводит к снижению реакционной способности амино-группы в соединении 5' (в результате снижения способности к депротонированию) в реакции окисления. Такая зависимость определяет сколько амино-групп может быть прогидроксилировано, как и то, почему в результате данной реакции, даже при использовании избытка окислителя, образуется в качестве практически единственного продукта моно-гидроксилированный комплекс криптанда 5а. Как можно видеть на Схеме 2.7, по данной реакции удается ввести только две Л-гидрокси группы в макроциклическое кольцо, а образование соответствующих полигидроксиламинов 5б и 5в характеризуется низкими выходами.

НхМ1 ОН НОхГ|,0^ ОН н

хЛн "м хЛ' ^

5а

56

70% 10% 10%

Схема 2.7. Окисление комплексов криптандов пероксидом водорода

Несмотря на простоту и большую область применения, метод Л-гидроксилирования пероксидом водорода все еще требовал улучшений, направленных на увеличение конверсии и выхода продуктов, которые были обычно меньше 50% [24]. В качестве модификации данного метода выступало использование каталитических систем для усиления окислительных свойств пероксида водорода.

Первые попытки использования катализатора в виде оксида селена приводили к более глубокому окислению промежуточных продуктов. Так, при использовании каталитического количества оксида селена при окислении циклических вторичных аминов (замещенных пиперидинов и пирролидинов) пероксидом водорода в качестве основного продукта реакции выступал нитрон, а не гидроксиламин [25,26]. Для получения целевых гидроксиламинов необходимо было восстанавливать полученные нитроны. Однако было замечено, что для стерически загруженных аминов на промежуточной стадии образуются гидроксиламины, которые подвергаются окислению в условиях реакции значительно медленнее исходных аминов [27]. Так, в случае аминов 6' и 7' нитроны не образовывались даже при использовании большого избытка пероксида водорода и длительного времени реакции (Схема 2.8). Выходы соответствующих гидроксиламинов 6 и 7, при этом, по-прежнему оставались ниже 50%. В целом, использование в качестве катализатора оксида селена не нашло широкого применения в синтезе ввиду промотирования побочных процессов и недостаточной активности каталитической активности SeO2.

Схема 2.8. Получение вторичных гидроксиламинов с использованием перекиси водорода и каталитической системы на основе оксида селена (IV)

Спустя несколько лет Мюррей и его коллеги [28] сообщили о применении в качестве катализатора Л-гидроксилирования аминов метил-триоксорения (Схема 2.9). Данный катализатор показал хорошие результаты в окислении дибензиламина 8', приводя к более глубокому окислению вторичного амина в нитрон 8а лишь в незначительной степени. Выход гидроксиламина 8 при этом достигал 80% (при содержании нитрона 8а 10%). К сожалению, исследования по окислению других вторичных аминов данным методом проведены не были.

Н202/МеРе03

Схема 2.9. Получение вторичных гидроксиламинов с использованием перекиси водорода и каталитической системы на основе метил триоксорения

Чуть позже Ямазаки [29], оптимизируя условия получения нитронов из вторичных аминов данным методом показал, что на селективность образования того или иного продукта при окислении влияет два фактора — растворитель и мольное соотношение пероксида водорода и амина. Наилучшими условиями для получения

гидроксиламинов оказались использование 1 эквивалента пероксида водорода, 0.02 эквивалентов метил-триоксорения и метанола в качестве растворителя. При этом была достигнута селективность образования нитрон/гидроксиламин 1 : 11 и выход гидроксиламина в 66%. Данная модификация широкого применения не нашла ввиду дороговизны катализатора и ограниченности круга субстратов, подвергающихся управляемому окислению.

Недавно, группой ученых из Китая [30] было показано, что при использовании в качестве катализатора соединений титана удается кинетически разделять рацемические смеси вторичных аминов 9', подвергая окислению в гидроксиламин только один изомер (Схема 2.10). Несмотря на то, что синтез хиральных гидроксиламинов не являлся главной целью авторов, данный пример показывает возможность использования разработанной каталитической системы для синтеза энантиомерно чистых гидроксиламинов из рацемических смесей вторичных аминов.

+

РЬ РК

гас-9'

Р = а1ку1, Аг

Схема 2.10. Селективное окисление хиральных вторичных аминов при использовании перекиси водорода и катализаторов на основе титана

Можно заключить, что синтез гидроксиламинов может быть осуществлен через прямое окисление вторичных аминов пероксидом водорода с или без использования катализаторов. Однако ввиду сильных окислительных свойств пероксида водорода, которые не позволяют в достаточной степени контролировать процесс окисления, данный метод не отличается практичностью. Ввиду низких выходов и конверсии, а также дальнейшего окисления гидроксиламинов до нитронов этот метод не нашел широкого применения в синтезе гидроксиламинов сложной структуры.

2.1.2 Окисление вторичных аминов Оксоном

Окисление вторичных аминов в гидроксиламины посредством Оксона (Охопе™) - сравнительно молодой и не широко изученный метод синтеза. К его

недостаткам относится также, как и в случае с пероксидом водорода более глубокое окисление образующихся гидроксиламинов в нитроны и нитроксильные радикалы. Только в некоторых случаях дальнейшего окисления удается избежать, за счет тщательного подбора условий процесса (pH среды, растворитель, температура реакции, время реакции, дополнительные реагенты) [31]. Примером применения стандартной методики окисления Оксоном к вторичным аминам может служить синтез дибензил-гидроксиламина 8 [32], которое, однако, дает продукт с выходом лишь 30% (Схема 2.11).

1.5 экв. оксон 10 экв. ЫаНС03

(ХйХ> "'Т' схро

Схема 2.11. Получение вторичных гидроксиламинов с использованием Оксона в качестве окислителя

Окисление амино-группы Оксоном было успешно использовано в синтезе противоопухолевых препаратов на основе ингибиторов тиразинкиназы [33] (Схема 2.12). Интересно отметить, что даже при использовании избытка Оксона окисление происходило только по азоту, не входящим в сопряжение, а также не затрагивало фурановый цикл.

10' 10

Схема 2.12. Получение вторичных гидроксиламинов в синтезе противоопухолевых препаратов с использованием Оксона

Филд и Кропп [34] предложили модификацию метода, заключающуюся в добавлении в качестве вспомогательного реагента силикагеля или оксида алюминия. Использование этой методики позволило получать гидроксиламины из вторичных аминов без дальнейшего окисления в нитроны или нитроксильные радикалы с

хорошими выходами даже при использовании двойного избытка окислителя (Схема 2.13, 1 и 2).

^ ___ 1У1Н, 1-1.5 экв. оксон п . ___ ы

дд 2 А!20з или эю2> "х^х он + дд (3)

^ои'гпп / \ / \

< "Ви

131

13а следы

13 95-97%

Схема 2.13. Синтез вторичных гидроксиламинов с использованием Оксона на вспомогательной подложке 8102 или АЬОз

Стоит отметить, что данный подход позволяет также получить первичные гидроксиламины практически без дальнейшего окисления в нитрозо-соединения (в случае третичных аминов) или оксимы (в случае первичных аминов) (Схема 2.13, 3) [34]. Реакцию окисления Оксоном на силикагеле можно проводить двумя способами - с использованием растворителя при 80оС и без растворителя в условиях микроволнового излучения, что еще больше расширяет возможности данного метода.

Высокая селективность процесса окисления алифатических аминов Оксоном на силикагеле объясняется эффективной адсорбцией гидроксиламинов на поверхности, что защищает их от дальнейшего окисления. Поверхность силикагеля состоит из двух видов гидрокси-групп: изолированные (А) и ассоциированные (В).

1_о

! н

|—о /

* н—

\

1-4

н

1—о' © /

? н— —О—N—

©\

Рисунок 2.1. Окисление вторичных аминов Оксоном на силикагеле и взаимодействия реагентов и продуктов реакции с поверхностью адсорбента

Последние - более кислые, чем их изолированный аналог. Оксон предпочтительнее связывается с ассоциированными сайтами на силикагеле (Рисунок 2.1). Таким образом, Оксон может конкурировать при адсорбции на силикагеле с третичными аминами или их Л-оксидами, но не с первичными или вторичными гидроксиламинами. Последние, в свою очередь, предпочтительнее адсорбируются на изолированных сайтах, и таким образом становятся недоступными для дальнейшего окисления.

Таким образом, система Оксон/силикагель является эффективной комбинацией для селективного окисления первичных и вторичных аминов в гидроксиламины. Оксон/алюмоксид обычно проявляет аналогичное поведение.

2.1.3 Окисление аминов диметилдиоксираном и родственными циклическими пероксидами

В 1989 году Роберт Мюррей опубликовал работу [35,36] о синтезе гидроксиламинов из вторичных аминов с использованием диметилдиоксирана (DMD) в качестве окислителя. Этот метод обеспечивал простой, одностадийный подход к синтезу гидроксиламинов с высокими выходами (Схема 2.14). В то же время, при окислении им первичных аминов получаются нитро-соединения [37].

+ ж

о

I

I

он

Н ацетон

ацетон 0°С 15 мин -2ч

ОН

ОН

1з

ппо/

1 и

96%

1 к

97%

8 98%

1л

97%

1м

83%

1 н

99%

1 о

93%

Схема 2.14. Синтез гидроксиламинов из вторичных аминов с участием ВЫВ в роли окислителя

Метод является удобным и селективным, он может быть использован на большом разнообразии вторичных аминов, включая алифатические, ароматические, циклические и гетероциклические вторичные амины. Так, 1,4-дигидрокси-2,2,6,6-тетраметил пиперидин 1з был получен с почти количественным выходом из соответствующего амина без окисления вторичной спиртовой группы. При этом вторичные спирты можно окислить DMD до соответствующих кетонов [38], однако в данном примере разница в скорости окисления благоприятствует именно окислению амина.

Однако, прямое гидроксилирование вторичных аминов с помощью DMD не лишено недостатков. В реакциях с Л-замещенными производными бензиламина 14' (Схема 2.15), содержащими атом водорода в а-положении может происходить окисление образующегося гидроксиламина 14 до нитрона 14а. При использовании стандартной методики с одним эквивалентом DMD это приводит к загрязнению целевого гидроксиламина образующимся в ходе глубокого окисления нитроном и исходным непрореагировавшим амином. Очевидно, что наличие примесей в продукте реакции зависит от скорости окисления всех содержащихся в реакционной смеси веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лесников Владислав Константинович, 2024 год

7 СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Lesnikov V.K. Crown-hydroxylamines are pH-dependent chelating N,O-ligands with a potential for aerobic oxidation catalysis / V.K. Lesnikov, I.S. Golovanov, Y.V. Nelyubina, S.A. Aksenova, A.Yu. Sukhorukov // Nature Communications. - 2023 - Т. 14, № 1 - С. 7673.

2. Lesnikov V.K. Piperazine-1,4-diol (PipzDiol): synthesis, stereodynamics and assembly of supramolecular hydrogen-bonded 2D networks / V.K. Lesnikov, Y.V. Nelyubina, A.Y. Sukhorukov // New J. Chem. - 2022 - Т. 46, № 42 - С. 20386-20394.

3. Golovanov I.S. Iron(IV) complexes with tetraazaadamantane-based ligands: synthesis, structure, applications in dioxygen activation and labeling of biomolecules /I.S. Golovanov, A.V. Leonov, V.K. Lesnikov, E.V. Pospelov, K.V. Frolov, A.A. Korlyukov, Y.V. Nelyubina, V.V. Novikov, A.Y. Sukhorukov // Dalton Trans. - 2022 - Т. 51, № 11 - С. 4284-4296.

4. Golovanov I.S. Revealing the Structure of Transition Metal Complexes of Formaldoxime / I.S. Golovanov, R.S. Malykhin, V.K. Lesnikov, Y.V. Nelyubina, V.V. Novikov, K.V. Frolov, A.I. Stadnichenko, E.V. Tretyakov, S.L. Ioffe, A.Y. Sukhorukov // Inorganic Chemistry. - 2021 - Т. 60, № 8 - С. 5523-5537.

5. Новые комплексы Fe(IV) с циклическими трис-гидроксиламинами как катализаторы аэробного окисления тиолов /Лесников В.К., Сухоруков А.Ю. // Научная конференция-школа «Лучшие катализаторы для органического синтеза», Москва, 2023 г., С. 82.

6. Piperazine-1,4-diol (PipzDiol) - a novel piperazine-based synthon for the design of crystalline H-bonded architectures /Лесников В.К., Сухоруков А.Ю. // The Sixth International Scientific Conference «Advances In Synthesis And Complexing», Москва, 2022 г., С. 101.

7. Подход к синтезу циклических N-гидроксиаминов / Лесников В.К., Сухоруков

A.Ю. // IX Молодежная конференция ИОХРАН, Москва, 2021 г.

8. 1,4-Дигидроксипиперазин: разработка подхода к синтезу и свойства / Лесников

B.К., Сухоруков А.Ю. // Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения», Сочи, 2021 г., С. 56.