N-(2-карбоксиэтил)хитозан: синтез, свойства, применение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Пестов, Александр Викторович

• Пестов, Александр Викторович
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Пестов, Александр Викторович

1. введение.

2. карбоксиалкилированныехитозаны: получение и свойства.

2.1. основные методы карбоксиалкилирования хитозана.

2.1.1. Карбоксиалкилировапие в реакциях нуклеофилыюго замещения.

2.1.2. Восстановительное карбоксиалкилировапие.

2.2. 1-карбоксиэтилхитозаи: получение и свойства.

2.3. 2-Кареоксиэтилхитозаи: получение и свойства.

2.3.1. Карбоксишилирование реакциями нуклеофилыюго замещения.

2.3.2. Карбоксишилирование реакциями нуклеофилыюго присоединения.

2.3.3. Свойства 2-карбоксютилхитозана.

3. обсуждение результатов.

3.1. n-2-карбоксиэтилирование с использованием реакций замещения.

3.1.1. N-2-Карбоксютилирование в кислых условиях.

3.1.2. N-2-Карбоксютилирование в присутствии неорганического основания.•.

3.1.3. N-2-Карбоксютилирование в присутствии органического основания.

3.1.4. N-2-Карбоксютилирование с использованием ультразвукового воздействия.

3.1.5. N-2-Карбоксютилирование методом «синтез в геле».

3.2. n-2-карбоксиэтилирование с использованием реакций присоединения.

3.2.1. N-2-Карбоксютилирование пропиолактоном.

3.2.2. Восстановительное N-2-карбоксютилирование.

3.2.3. N-2-Карбоксютилирование акриловой кислотой и ее солями.

3.2.4. N-2-Карбоксютилированиеp-акрилоилоксипропионовой кислотой.

3.3. МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА.

3.4. Комилексующие и сорбционные свойства.

3.4.1. Комплексообраювание №(2-карбоксиэтил)хитозана.

3.4.2. Строение координационной сферы медного комплекса.

-(2-карбокситил)хитозана.

3.4.3. Сорбционные материалы на основе 1Ч-(2-карбоксютил)хитозана.

3.5. биоактивные свойства.

3.5.1. Энзиматическая деструктируемость №(2-карбоксютил)хитозана.

3.5.2. Антигенотоксичная активность 1Ч-(2-карбоксютил)хитозана.

3.5.3. Активность №-(2-карбоксттил)хитозаиа по отношению. к вирусу табачной мозаики.

3.5.4. Активность К-(2-карбоксютил)хитозана по отношению. к патогенному грибу пшеницы - Septoria nodorum.

3.5.5. Стоматологические материалы на базе №(2-карбоксютил)хитозана.

4. экспериментальная часть.

4.1 использованные методы и оборудование.

4.2. характеристики использованных реагентов.

4.3. синтез исходных и вспомогательных реагентов.

4.3. Ы-2-КАРБОКСИЭТИЛИРОВА11ИЕ С ИСПОЛБЗОВА11ИЕМ РЕАКЦИЙ ЗАМЕЩЕ11ИЯ.

4.4. N-2-КАРБОКСИЭТИЛИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕАКЦИЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ.

4.5. синтез сорбентов.

4.6. AI1алитические методики.

4.7. ИССЛЕДОВА11ИЕ БИОАКТИВ11ых СВОЙСТВ Ы-(2-КАРБОКСИЭТИЛ)хитоза1 IA.

5. выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «N-(2-карбоксиэтил)хитозан: синтез, свойства, применение»

Актуальность проблемы. Хитозан - полисахарид, строение которого практически идентично строению целлюлозы, однако вместо гидроксильной группы у второго атома углерода пирапозного цикла он содержит аминогруппу. В отличие от целлюлозы и своего природного предшественника хитина, из которого его получают путем дезацетилирования, хитозан обладает существенно лучшей реакционной способностью. Первичная аминогруппа обладает более сильными нуклеофильными свойствами, чем гидроксильная, ее наличие обеспечивает полимеру способность растворяться в водных растворах кислот, поэтому в отличие от целлюлозы и хитина, некоторые химические реакции с хитозаном можно проводить в гомогенных водных или водно-метанольных средах. Сорбенты на основе хитозана используются для поглощения ионов большинства металлов. Благодаря высокой биологической активности хитозана его использование в биологии и медицине привело к настоящему "хитозановому буму". В настоящее время существуют методы промышленного производства хитозана, он является вполне доступным и достаточно дешевым полимером, что создает прекрасные предпосылки для создания новых видов сорбентов, биосовместимых и биобезопасных материалов на его основе.

Одним из магистральных направлений модифицирования хитозана является карбоксиалкилирование. Образующиеся в результате такой модификации производные аминокислот являются более сильными комплексообразователями, чем исходный хитозан. Ковалентное модифицирование хитозана остатками карбоновых кислот придает молекуле амфолитный характер, обеспечивает растворимость субстратов в широком интервале рН, повышает адгезионные свойства полимера к различным поверхностям, в особенности, к поверхностям биологического происхождения, что позволяет использовать карбоксиалкилхитозаны в качестве компонентов клеев для медицинских целей. Биологическая активность карбоксиалкильных производных хитозана позволяет рассчитывать на их применение в различных областях жизнедеятельности человека.

Широко известны карбоксиметильные производные хитозана, которые обладают антибактериальной, антифунгийной активностью, используются для ускорения восстановления живых тканей, в системах доставки лекарств.

Карбоксиэтильные производные хитозана описаны в ограниченном количестве работ, наличие остатка Р-аланина в совокупности с целлюлозоподобной матрицей открывает широкие перспективы для высокоселективного комплексообразования с ионами переходных металлов. Хорошо известная биологическая активность производных р-аланина в сочетании с хитозановой основой позволяет рассчитывать на биологические аспекты применения указанных производных. Таким образом, задача разработки методов синтеза и исследования свойств карбоксиэтилхитозанов является актуальной, поскольку их применение потенциально шире и перспективнее по сравнению с исходным хитозаном.

Цель работы. Разработка методов синтеза Ы-(2-карбоксиэтил)хитозана на основе комплексного изучения активности хитозана в реакциях замещения и присоединения по Михаэлю, исследование биоактивных свойств продукта и его адсорбционной способности к ионам металлов для формирования на его основе материалов, имеющих полезное прикладное значение.

Научная новизна.

• Впервые комплексно изучено 2-карбоксиэтилирование хитозана с использованием реакций замещения и присоединения по Михаэлю, выявлены оптимальные реагенты и условия для проведения реакции в растворе.

• Разработан принципиально новый подход осуществления полимераналогичных превращений хитозана (2-Ы-карбоксиэтилирования) на основе проведения реакций в геле, сформированном из доступных исходных реагентов.

• Определены закономерности формирования различной надмолекулярной структуры (сшитой или линейной) в зависимости от используемого реагента и условий проведения реакции.

• Обнаружены антимутагенные и фунгифильные свойства N-(2-карбоксиэтил)хитозана. Предварительные исследования показали способность субстрата к ферментативному биоразрушению.

• Установлены строение координационной сферы медных комплексов модельных N-2-карбоксиэтилированных алканоламипов и комплексующие свойства Ы-(2-карбоксиэтил)хитозана, предложено строение преимущественно образующихся комплексов последнего в растворе и конденсированной фазе.

• Показана высокая селективность сорбции >1-(2-карбоксиэтил)хитозанов по отношению к ионам меди (II) в смеси ионов ряда Ирвинга-Уильямса в области низких концентраций.

Практическая ценность. Предложен ранее неизвестный экспериментально удобный и технологичный метод получения полимера - N-(2-карбоксиэтил)хитозана - с использованием практически доступных реагентов методом «синтез в геле», который может быть внедрен в промышленное производство. На основе продукта со сшитой структурой получен сорбционный материал, для которого установлены высокая емкость сорбции и селективность по отношению к ионам меди (II) при низкой концентрации соответствующего металла в растворе. Это делает данный полимер перспективным для использования, как в гидрометаллургических производствах, так и при очистке сточных вод от ионов тяжелых металлов. Для водорастворимого в широкой области рН полимерного продукта с линейной структурой выявлены полезные биоактивные свойства, предварительные исследования показали биобезопасность полученного полимера. Предложено формировать на его основе клеевые композиции для стоматологических целей, обладающие хорошей адгезией и защитными функциями по отношению к материалам съемных зубных протезов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Пестов, Александр Викторович

5. ВЫВОДЫ

1. Комплексно изучено 2-карбоксиэтилирование хитозана с использованием реакций замещения и присоединения по Михаэлю, выявлены оптимальные реагенты и условия для проведения реакции в растворе. Установлено, что в случае 3-галопропионовых кислот необходимо использовать 3-хлорпропионовую кислоту и основания умеренной силы, в случае реакций присоединения оптимальным реагентом является Р-акрилоилоксипропионовая кислота.

2. Разработан принципиально новый подход осуществления полимераналогичных превращений хитозана (N-2-карбоксиэтилирования) путем проведения реакций в геле, сформированном из доступных исходных реагентов.

3. Установлено, что в зависимости от условий получения 2-карбоксиэтилхитозана при одностадийном введении функциональных групп формируется различная надмолекулярная структура: сшитая или линейная, что позволяет использовать полученные полимеры для разных практических целей.

4. Выявлено, что водорастворимый в широкой области рН 2-карбоксиэтил хитозан с линейной структурой обладает антимутагенными, антиокислительпые и фунгифильными свойствами. Предварительные исследования показали способность субстрата к биоразрушению.

5. Предложены клеевые композиции для стоматологических целей на основе 2-карбоксиэтилхитозана, обладающие защитными функциями в отношении мономерных компонентов съемных зубных протезов и необходимой адгезионной силой.

6. Показана возможность создания специфического сорбционного материала, обладающего высокой емкостью сорбции и селективностью по отношению к ионам меди (II). На основании изучения координационных свойств модельных 2-карбоксиэтилированных алканоламинов и комплексующих свойств 2-карбоксиэтилхитозана предложено строение преимущественно образующихся комплексов последнего в растворе и конденсированной фазе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Пестов, Александр Викторович, 2007 год

1. Muzzarelli R.A.A. Carboxymethylated chitins and chitosans. // Carbohydr. Polym., V. 8(1988). P. 1-21.

2. Ravi Kumar M. N. V., Muzzarelli R.A.A., Muzzarelli C., Sashiwa H., Domb A.J. Chitosan Chemistry and Pharmaceutical Perspectives. // Chem. Rev., V. 104 (2004). P.6017-6084.

3. Crini G. Recent developments in polysaccharide-based materials used as adsorbents in wastewater treatment. // Prog. Polym. Sci., V. 30 (2005). P. 38-70.

4. Плиско E.A., Нудьга Л.А., Данилов C.H. Хитин и его химические превращения. // Успехи химии, Т. 46 (1977), №8. С. 1470-1487.

5. Нудьга Л.А. Производные хитина и хитозана и их свойства. В кн. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. / Под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В .П. Варламова. М.: Наука, 2002. - С. 141-177.

6. Okimasu S., Senju R. II. The molecular form and the degree of polymerization of glycol chitin from the viewpoint of the viscosity of its aqueous solution. // J. Agric. Chem. Soc. Japan, V. 23 (1950). P. 437-441.

7. Данилов C.H., Плиско E.A. Изучение хитина. IV. Получение и свойства карбоксиметилхитина. //Журн.общ. химии, Т. 31 (1961), №2. С. 469^73.

8. Rinaudo М., Pham Le Dung, Milas M. A new and simple method of synthesis of carboxymethylchitosans. // Proceedings of the 5th International Conference on Chitin and Chitosan. Princeton, 1991 (Publ. 1992). P. 516-525.

9. Han S.-M., Ahn B.-J., Kim Y.-W., Kim Y.-B., Yu К.-Л., Lee S.-J. The Novel Synthesis of Carboxymethyl-chitin by a New Process. // J. Korean Chem. Soc., V. 45 (2001), №4. P. 334-340.

10. Wan A.C.A., Khor E., Wong J.M., Hastings G.W. Promotion of calcification on carboxymethylchitin discs. //Biomaterials, V. 17 (1996). P. 1529-1534.

11. Tokura S., Nishi N., Tsutsumu A., Somorin O. Studies on chitin. VIII. Some properties of water soluble chitin derivatives. // Polym. J., V. 15 (1983), №6. P. 485489.

12. Hultin E. Carboxymethyl Chitin, a New Substance Suitable for the Determination of Chitinase Activity. //Acta Chem. Scand., V. 9 (1955), №1. P. 192-193.

13. Trujillo R. Preparation of carboxymethylchitin. // Carbohydr. Res., V. 7 (1968), №4. P. 483^185.

14. Пат. 4619995 США; Chem. Abstr., V. 106(1987), P. 104137y.

15. Xie W., Xu P., Wang W., Liu Q. Preparation of Water-Soluble Chitosan Derivatives and Their Antibacterial Activity. // J. Appl. Polym. Sci., V. 85 (2002). P. 1357-1361.

16. Guan Y., Liu X., Fu Q., Li Z., Yao K. Effects of N,0-dicarboxymethyl chitosan on phase behavior and morphological structure of chitosan/viscose rayon blends. // Carbohydr. Polym., V. 36 (1998). P. 61-66.

17. Chen X.-G., Park H.-J. Chemical characteristics of O-carboxymethyl chitosans related to the preparation conditions. // Carbohydr. Polym., V. 53 (2003). P. 355-359.

18. Пат. 1666459 СССР; Chem. Abstr., V. 116(1992), P.216693q.

19. Tokura S., Yoshida J., Nishi N., Hiraoki T. Studies on chitin. VI, Preparation and properties of alkyl-chitin fibers. // Polym. J., V. 14 (1982), №4. P. 527-536.

20. Пат. 2185387 РФ; Chem. Abstr., V. 138 (2003), P. 273220m.

21. Пат. 2044741 РФ; Chem. Abstr., V. 124 (1996), P. 320036d.

22. Пат. 1329095 Китай; Chem. Abstr., V. 138 (2003), P. 57728r.

23. Chen X.-G., Wang Z., Liu W.-S., Park H.-J. The effect of carboxymethyl-chitosan on proliferation and collagen secretion of normal and keloid skin fibroblasts. // Biomaterials, V. 23 (2002). P. 4609^1614.

24. Li Z., Zhuang X.P., Liu X.F., Guan Y.L., Yao K.D. Study on antibacterial O-carboxymethylated chitosan/cellulose blend film from LiCl/ N,N-dimethylacetamide solution. // Polymer, V. 43 (2002). P. 1541-1547.

25. Wu Y.G., Chan W. L., Szeto Y.S. Preparation of O-Carboxymethyl Chitosans and Their Effect on Color Yield of Acid Dyes on Silk. // J. Appl. Polym. Sci., V. 90 (2003). P. 2500-2502.

26. Park J.V., Park D.M., Park K.K. Characterization and metal ion binding properties of carboxymethylchitosan. // Polymer (Korea), V. 10 (1986), №6. P. 641-645.

27. Somorin О., Nishi N., Tokura S. Preparation and some properties of water soluble chitin derivatives. // Proceedings of the 2th International Conference on Chitin and Chitosan, Tottori, 1982. P. 45-56.

28. Kim Y.-B., Lim J.-S., Kang S.-J., Han S.-M. A Gruide for Productive Processes of CM-chitin Preparation.// Proceedings of the International Conference on Chitin and Chitosan, "Chitin and Chitosan in Life Science". Tokyo, 2001. P. 501-506.

29. Пат. 13512A1 Европа; Chem. Abstr., V. 93 (1980), P. 188090b.

30. Tokura S., Nishimura S., Nishi N. Studies on chitin. IX. Specific binding of calcium ions by carboxymethyl-chitin. // Polym. J., V. 15 (1983), №8. P. 597-602.

31. Hijerde R.J.M., Varum K.M., Tokura S., Smidsrod O. Chemical composition of O-(carboxymethyl)-chitins in relation to lysozyme degradation rates. // Carbohydr. Polym., V.34 (1997), №3. P. 131-139.

32. Chen L., Du Y., Wu H., Xiao L. Relationship Between Molecular Structure and Moisture-Retention Ability of Carboxymethyl Chitin and Chitosan. // J. Appl. Polym. Sci., V, 83 (2002). P. 1233-1241.

33. Miva A., Ishibe A., Nakano M., Yamahira Т., Itai S., Jinno S., Kawahara H. Development of Novel Chitosan Derivatives as Micellar Carriers of Taxol. //Pharm. Res., V. 15 (1998). P. 1844-1850.

34. Пат. 1666459 СССР; Chem. Abstr., V. 116 (1992), P. 216693q.

35. Ge H.-C., Luo D.-K. Preparation of carbooxymethyl chitosan in aqueous solution under microwave irradiation. // Carbohydr. Res., V. 340 (2005). P. 1351-1356.

36. Cravotto G., Tagliapietra S., Robaldo В., Trotta M. Chemical modification of chitosan under high-intensity ultrasound. // Ultrason. Sonochem., V. 12 (2005). P. 9598.

37. Акопова T.A., Роговина C.3., Вихорева Г.А., Зеленецкий С.Р. Получение карбоксиметиловых эфиров хтитна и хитозана в условиях пластического течения. // Высокомол. соединения, сер. Б, Т. 37 (1995), №10. С. 1797-1801.

38. Chen L., Du Z. T.Y.Synthesis and рН sensitivity of carboxymethyl chitosan-based polyampholyte hydrogels for protein carrier matrices. // Biomaterials, V. 25 (2004). P. 3725-3732.

39. Li Z., Zhuang X., Liu X., Guan Y., Yao K. Rheological Study on 0-Carboxymethylated Chitosan/Cellulose Polyblends from LiCl /N,N-Dimethylacetamide Solution. //J. Appl. Polym. Sci., V. 88 (2003). P. 1719-1725

40. Zhang L., Guo J., Peng X., Jin Y. Preparation and Release Behavior of Carboxymelhylated Chitosan/Alginate Microspheres Encapsulating Bovine Serum Albumin.// J. Appl. Polym. Sci., V. 92 (2004). P. 878-882.

41. Liu X. F., Guan Y.L., Yang D. Z., Li Z., Yao K.D. Antibacterial Action of Chitosan and Carboxymethylated Chitosan. // J. Appl. Polym. Sci., V. 79 (2001). P. 13241335.

42. Xie W., Xu P., Liu Q. Antioxidant Activity of Water-Soluble Chitosan Derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett., V. 11 (2001). P. 1699-1701.

43. Lee Y., Shin E.M., Noh S.T. Pervaporation separation of water-ethanol through modified chitosan membranes. II. Carboxymethyl, carboxyethyl, cyanoethyl and amidoxime chitosan membranes. // Angew. Makromol. Chem., V. 192 (1991). P.169-181.

44. Sun Т., Xu P., Liu Q., Xue J., Xie W. Graft copolymerization of methacrylic acid onto carboxymethyl chitosan. // Eur. Polym. J., V. 39 (2003). P. 189-192.

45. Kittur F.S., Prashanth K.V. H., Sankar K.U., Tharanathan R.N. Charactherization of chitin, chitosan and their carboxymethyl derivatives by differential scanning calorimetry. // Carbohydr. Polym., V. 49 (2002). P. 185-193.

46. Li Z., Liu X., Zhuang X., Guan Y., Yao K. Manufacture and Properties of Chitosan/TV, OCarboxymethylated Chitosan/Viscose Rayon Antibacterial Fibers. // J. Appl. Polym. Sci., V. 84 (2002). P. 2049-2059.

47. Пат. 2185387 РФ; Chem. Abstr., V. 138 (2003), P. 273220m.

48. Rinaudo M., Pham Le Dung, Milas M. Substituent distribution on O, N-carboxymethylchitosans by !H and ,3C n.m.r. // Int. J. Biol. Macromol., V. 14 (1992). P. 122-128.

49. Гладышев Д.Ю., Базт М.Р., Вихорева Г.А., Гальбрайх J1.C., Овсепян A.M., Лавут Е.Э., Панов В.П. Строение и фракционный состав карбоксиметилового эфира хитозана. //Высокомол. соединения, сер. Б, Т. 32 (1990), №7. С. 503-505.

50. Baumann Н., Faust V. Concepts for improved regioselective placement of 0-sulfo, N-sulfo, jV-acetyl, and N-carboxymethyl groups in chitosan derivatives. // Carbohydr. Res., V. 331(2001). P. 43-57.

51. Tokura S., Tamura H. Chitin and its Derivatives as Biomedical Materials. // Adv. Chitin Sci., V. 3 (1999). (Eds. R.H. Chen, H.C. Chen). P 55-71.

52. Chen L.Y., Du Y. Aggregation Behavior of 3,6-O-Carboxymethylated Chitin in Aqueous Solutions. //J. Appl. Polym. Sci., V. 86 (2002). P. 1838-1843.

53. Kurita K. Preparation and Evaluation of Novel Type of Chitin Derivatives. // Adv. Chitin Sci., V. 2 (1998).(Eds. A.Domard, G.A.F. Roberts, K.M. Varum). P. 320-327.

54. Hackman R.H., Goldberg M. Light-Scattering and Infrared-Spectrophotometric Studies Of Chitin and Chitin Derivatives. // Carbohydr. Res., V. 38 (1974). P. 35^15.

55. Пат. 897929 Европа; Chem. Abstr., V. 128 (1998), P. 14297a.

56. Пат. W09706782; Chem. Abstr., V. 126 (1997), P. 242892e.

57. Pestov A.V., Skorik Y.A., Yatluk Y.G., Kogan G. A facile method for the preparation of N-carboxyalkyl chitosan derivatives. // Proceedings of the International Conference "The carbohydrate workshop", Gustow, 2003, P4.

58. Baba Y., Yamashita Т., Kawano Y., Uchida Y. Antifungal activity of aqueous soluble chitosan derivatives on Fusarium and Verticillium. II J. Chem. Soc. Japan, V.l (1996). P.48-53.

59. Kim C.H., Choi K.S. Synthesis and properties of carboxyalkyl chitosan derivatives. // J. Ind. Eng. Chem., V. 4 (1998), №1. P. 19-25.

60. Muzzarelli R.A.A., Tanfani Т., Emanuelli M., Mariotti S. N-(carboxymethylidene)chitosans and N-(carboxymethyl)chitosans: novel chelating polyampholytes obtained from chitosan glyoxylate. // Carbohydr. Res., V. 107 (1982), №2. P. 199-214.

61. Pham Le Dung, Milas M., Rinaudo M., Desbrieres J. Water soluble derivaties obtained by controlled chemical modifications of chitosan. // Carbohydr. Polym., V. 24 (1994), №5. P. 209-214.

62. Muzzarelli R.A.A., Ramos V., Stanic V., Dubini В., Mattioli-Belmonte M., Tosie G., Giardino R. Osteogenesis promoted by calcium phosphate ЛУУ-dicarboxymethyl chitosan. // Carbohydr. Polym., V. 36 (1998). P. 267-276.

63. Colo G.Di., Zambito Y., Burgalassi S., Nardini I., Saettone M.F. Effect of chitosan and of N-carboxymethylchitosan on intraocular penetration of topically applied ofloxacin. // Int. J. Pharm., V. 273 (2004). P. 37^4.

64. Muzzarelli R.A.A., Ilari P.L., Petrarulo M.Solubility and structure of N-carboxymethylchitosan. // Int. J. Biol. Macromol., V. 16 (1994). P. 177-180.

65. Muzzarelli R.A.A., Muzzarelli C., Tarsi R., Miliani M., Gabbanelli F., Cartolari M. Fungistatic Activity of Modified Chitosans against Saprolegnia parasitica. // Biomacromol., V. 2 (2001). P. 165-169.

66. Muzzarelli R.A.A. Amphoteric derivatives of chitosan and their biological significance. // Proceedings of the 4th International Conference on Chitin and Chitosan. Trondheim, 1988. (Pub. 1989). P. 87-99.

67. Muzzarelli R., Weckx M., Filippini O., Lough C. Characteristic properties of N-Carboxybutyl chitosan. // Carbohydr. Polym., V. 11 (1989), №4, P. 307-320.

68. Rinardo M., Desbrieres J., Le Dung P., Thuy Binh P., Dong N.T. NMR investigation of chitosan derivatives formed by the reaction of chitosan with levulinic acid. // Carbohydr. Polym., V. 46 (2001). P. 339-348.

69. Muzzarelli R.A.A., Ilari P., Tomasetti M. Preparation and characteristic properties of 5-methyl pyrrolidinone chitosan. // Carbohydr. Polym., V. 20 (1993). P. 99-105.

70. Santos K.S.C.R., Silva H.S.R.C., Ferreira E.I., Bruns R.E. 32 Factorial design and response surface analysis optimization of iV-carboxybutylchitosan synthesis. // Carbohydr. Polym., V. 59 (2005), №1. P. 37^2.

71. Hirano S., Kondo Y., Inui H., Hirano F., Nagamura K., Yoshizumi T. Muraminan (polymuramic acid) and related compounds derived from chitosan. // Carbohyd. Polym., V.31 (1996). P. 29-33.

72. Shigemasa Y., Ishida A., Sashiwa H., Saimoto H., Okamoto Y., Minami S., Matsuhashi A. Synthesis of a new chitin derivative, (l-carboxyethyl)chitosan. // Chem. Lett., 1995. P. 623-624.

73. Ragoussis V., Leondiadis L., Livaniou E., Evangelatos G.P. A simpl approach to the1 I ^synthesis of muramic acid and isomuramic acid: H and С NMR characterization. // Carbohydr. Res., V. 297 (1997). P. 289-295.

74. Matsushima Y., Park J.T. Stereospecific Synthesis of 2-Amino-3-0-(D-l'-carboxyethyl)-2-deoxy-glucose (Muramic Acid) and Related Compounds. // J. Org. Chem., V. 27 (1962). P. 3581-3583.

75. Muzzarelli R., Zattoni A. Glutamat glucan and aminogluconate glucan, new chelating polyampholytes obtained from chitosan. // Int. J. Biol. Macromol., V. 8 (1986). P. 137.

76. Chiessi E., Palleschi A., Paradossi G., Venanzi M., Pispisa B. Conformational features and chelating ability of branched-chain chitosan derivatives. // J. Chem. Res. (M), 1991. P. 2426-2454.

77. Paradossi G., Chiessi E., Venanzi M., Pispisa B. Branched-chain analogues of linear polysaccharides: a spectroscopic and conformational investigation of chitosan derivatives. // Int. J. Biol. Macromol., V. 14 (1992). P.73-80.

78. Chiessi E., Paradossi G., Venanzi M., Pispisa B. Association complexes between Fe (III) or Cu(II) ions and chitosan derivatives. A thermodynamic and spectroscopic investigation. //Int. J. Biol. Macromol., V. 15 (1993). P. 145-151.

79. Chiessi E., Paradossi G., Venanzi M., Pispisa B. Copper Complexes Immobilized to chitosan. // J. Inorg. Biochem., V. 46 (1992). P. 109-118.

80. Chiessi E., Pispisa B. Polymer-supported catalysis: oxidation of catecholamines by Fe (III) and Си (II) complexes immobilized to chitosan. // J. Mol. Catal., V. 87 (1994). P.177-193.

81. Skorik Y.A., Gomes C.A.R., Vasconcelos Т. M. S.D., Yatluk Y.G. N -(2-Carboxyethyl)ehitosans: regioselective synthesis, characterisation and protolytic equilibria. // Carbohyd. Res., V. 338 (2003). P. 271-276.

82. Sashiwa H., Yamamori N., Ichinose Y., Sunamoto J., Aiba S. Chemical Modification of Chitosan, 17a, Michael Reaction of Chitosan with Acrylic Acid in Water. // Macromol. Biosci., V. 3 (2003), №5. P. 231-233.

83. Mincheva R., Manolova N., Paneva D., Rashkov I. Preparation of polyelectrolyte-containing nanofibers by electrospinning in the presence of a non-ionogenic water-soluble polymer. // J. Bioactive Compatible Polym., V. 20 (2005). P. 419^135.

84. Mincheva R., Manolova N., Paneva D., Rashkov I. Novel polyelectrolyte complexes between N-carboxyethylchitosan and synthetic polyelectrolytes. // Eur. Polym. J., V. 42 (2006). P. 858-868.

85. Пат. 2002308901 Япония; Chem. Abstr., V. 137 (2002), P. 312633z.

86. Пат. W00030658; Chem. Abstr., V. 133 (2000), P. 22418j.

87. Sashiwa H., Shigemasa Y., Roy R. Novel N-Alkylation of Chitosan via Michael Type Reaction. // Chem. Lett., 2000. P. 862-863.

88. Aoi K., Seki Т., Okada M., Sato H., Mizutani S., Ohtani H., Tsuge S., Shiogai Y. Synthesis of a novel TV-selective ester functionalized chitin derivative and water-soluble carboxyethylchitin. // Macromol. Chem. Phys., V. 201 (2000). P. 1701-1708.

89. Tokura S., Nishi N., Nishimura S., Ikeuchi Y. Studies on chitin. X. Cyanoethylation of chitin. // Polym. J., V. 15 (1983). P. 553-556.

90. Нудьга JI.A., Плиско E.A., Данилов C.H. // Журн. общ. химии, Т. 45 (1975), №5. С.1145-1149.

91. Dong Y., Yuan Q., Wu Y., Wang M. Studies on the Effect of Substitution Degree on the Liquid Crystalline Behavior of Cyanoethyl Chitosan. // J. Appl. Polym. Sci., V. 76 (2000). P. 2057-2061.

92. Lobaki E., Sicsic S., Le Goffic F. Modification chimique du chitosane avec la 8-gluconolactone, la P-propiolactone et la glycidol. // Eur. Polym. J., V. 25 (1989), JV«4. P.379-384.

93. Sashiwa H., Yamamori N., Ichinose Y., Sunamoto J., Aiba S. Michael Reaction of Chitosan with Various Acryl Reagents in Water. // Biomacromol., V. 4 (2003), №5. P.1250-1254.

94. Sashiwa H., Shigemasa Y., Roy R. Chemical modification of chitosan 11: chitosan-dendrimer hybrid as a tree like molecule. // Carbohydr. Polym., V. 49 (2002). P. 195-205.

95. Sashiwa H., Yajima H,, Aiba S.-i. Synthesis of a Chitosan-Dendrimer Hybrid and Its Biodegradation. // Biomacromol., V. 4 (2003). P. 1244-1249.

96. Erlenmeyer E. Ann., 191 (1878) 281-283

97. Маргулис M.A. Основы звукохимии (химические реакции в акустических полях): Учеб. пособие для хим. и хим. технол. спец. вузов. - М.: Высш. шк. -1984.-272 с.

98. К. Kurita Controlled functionalization chitosan of the polysaccharide chitin. // Prog. Polym. Sci., V. 26 (2001). P. 1921-1971.

99. Gresham T.L., Jansen J.E., Shaver F.W., Gregory J.T., Beears W.L. p-Propiolactone. V. Reaction with Alcohols. // J. Am. Chem. Soc., V. 70 (1948). P. 1004-1006.

100. Gresham T.L., Jansen J.E., Shaver F.W., Gregory J.T., Beears W.L. 0-Propiolaetone. XI. Reaction with Ammonia and Amines. // J. Am. Chem. Soc., V. 73 (1951). P. 3168-3171.

101. Салов B.H., Зильберман B.H., Краснов B.JI. Взаимодействие акриловой кислоты с аминами в водных растворах. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. техн., Т. 28 (1985), №8. С. 21-25.

102. Головяшкина Л.Ф., Гривцова Л.Н. Реакции акриловой кислоты с ароматическими аминами. // Узб. хим. журнал, 1971, № 5. С. 79-82.

103. Tan C.Y.K., Wainman D., Weaver D.F. N-, a-, and P-substituted 3-aminopropionic acids: design, syntheses and antiseizure activities. // Bioorg. Med. Chem., V. 11 (2003). P. 113-121.

104. Y. Gao, K.-H. Lee, M. Oshima, S. Motomizu Adsorption behavior of metal ions on cross-linked chitosan and the determination of oxoanions after pretreatment with a chitosan column. // Anal. Sci., V. 16 (2000). P. 1303-1308.

105. Varma A.J., Deshpande S.V., Kennedy J.F. Metal complexation by chitosan and its derivatives: a review. // Carbohydr. Polym., V. 55 (2004). P. 77-93.

106. Дятлова H. M., Темкина В. Я., Колпакова И. Д. Комплексоны. М.: Химия. -970.-416 с.

107. Sorlier P., Denuzie' re A., Viton С., Domard A. Relation between the Degree of Acetylation and the Electrostatic Properties of Chitin and Chitosan. // Biomacromol., V. 2 (2001). P.765-772.

108. Park J.W., Choi K.H. Acid-base equilibria and related properties of chitosan. // Bull. Kor. Chem. Soc., V.4 (1984), №2. P. 68-72.

109. Park J.W., Park W. Mechanism of metal ion binding to chitosan in solution. Cooperative inter- and intramolecular chelation. // Bull. Kor. Chem. Soc., V.5 (1984), №3.P. 108-112.

110. Guo Z.C., Han L., Ни В., Li S.N. Spectra characteristics of the complexes of glucosamine and carboxymethyl glucosamine with ferrum(II), zinc(II), cobalt(II) and copper(II). // Spectr. Spectral Anal., V. 22 (2002), № 6. P. 963-966.

111. Rhazi M., Desbrieres J., Tolaimate A, Rinaudo M., Vottero P., Alagui A. Contribution to the study of the complexation of copper by chitosan and oligomers. // Polymer, V. 43 (2002), № 4. P. 1267-1276.

112. Sovago I., Kiss Т., Gergely A. Critical survey of the stability constants of complexes of aliphatic amino acids. // Pure Appl. Chem., V. 65 (1993), № 5. P. 1029— 1080.

113. Скорик Ю. А., Неудачина Jl. К., Вшивков А. А. Корреляционный анализ кислотно-основных и комплексообразующих свойств ^№ди(2-карбоксиэтил)-анилинов. // Журн. общ. химии, Т. 69 (1999), № 2. С. 285-301 .

114. Skorik Y. A., Gomes С. A. R., Podberezskaya N.V., Romanenko G.V., Pinto L.F., Yatluk Y.G. Complexation Models of N-(2-Carboxyethyl)chitosans with Copper(II) Ions. // Biomacromol., V. 6 (2005). P. 189-195.

115. Молочников Л.С., Радионов Б.К. Комплексообразование ионов меди (И) с мономерными оксиаминами, эпокси- и этиленаминовыми олигомерами. // Журн. физ. химии, Т. 69 (1995), № 5. С. 849-854.

116. Ngah W.S.W., Endud C.S., Mayanar R. Removal of copper(II) ions from aqueous solution onto chitosan and cross-linked chitosan beads. // React. Funct. Polym., V. 50 (2002). P. 181-190.

117. Zhao L., Mimoto H., Nagasawa N., Yoshii F., Kume T. Radiation synthesis and characteristic of the hydrogels based on carboxymethylated chitin derivatives. // Carbohydr. Polym., V. 51 (2003). P. 169-175.

118. Ершов Б.Г. Радиационно-химическая деструкция целлюлозы и других полисахаридов. // Успехи химии, Т. 67 (1998), № 4. С. 353-375.

119. Wasikiewicz J.M., Yoshii F., Nagasawa N., Wach R.A., Mitomo H. Degradation of chitosan and sodium alginate by gamma radiation, sonochemical and ultraviolet methods. // Radiat. Phys. Chem., V. 73 (2005). P. 287-295.

120. Cuer R.G., Lilchoj E.B. N-carboxymethylchitosan: algistatic and aldicidal properties. // Biotechnol. Tech., V. 4 (1990), № 4. P. 275-280.

121. Ramesh H.P., Viswanatha S., Tharanathan R.N. Safety evaluation of formulations containing carboxymethyl derivatives of starch and chitosan in albino rats. // Carbohydr. Polym., V. 58 (2004), № 4. P. 435-441.

122. Osuji G.O., Cuero R.G. Regulation of Ammonium Ion Salvage and Enhancement of the Storage Protein Contents of Corn, Sweet Potato, and Yam Tuber by N-( Carboxymethyl)chitosan Application. // J. Agric. Food Chem., V. 40 (1992). P. 724734.

123. Notsu S., Saito N., Kosaki H., Inui H., Hirano S. Stimulation of phenylalanine ammonia-lyase activity and lignification in rice callus treated with chitin, chitosan and their derivatives. // Biosci. Biotech. Biochem., V. 58 (1994), № 3. P. 552-553.

124. Hirano S., Yamamoto Т., Hayashi M., Nishida Т., Inui H. Chitinase activity in seeds coated with chitosan derivatives. // Agric. Biol. Chem., V. 54 (1990), № 10. P. 2719-2720.

125. Cuero R.G., Osuji G.O., Washington A. N-Carboxymethychitosan inhibition of aflatoxin production: role of zinc. // Biotech. Lett., V. 13 (1991), № 6. P. 441^144.

126. Yusof N.L.B.M., Lim L.Y., Khor E. Preparation and characterization of chitin beads a wound dressing precursor. // J. Biomed. Mater. Res., V.54 (2001). P. 59-68.

127. Tokura S., Tamura H. O-Carboxymethylchitin Concentration in Granulocytes during Bone Repair. // Biomacromol., V. 2 (2001). P. 417-421.

128. Elson C., Davies D., Hauschka P., Zaharian В., Drohan W. Biocompatibilitv of N,0-carboxymethylchitosan. // Chitin World. (Eds. Z.S. Karnicki, M.M. Brzeski, P.J. Bykowski, A. Wojtasz-Pajak). Bremerhaven, 1994. P.321-327.

129. Ильина A.B., Варламов В.П. Энзимология синтеза и деградации хитина и хитозана. В кн. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. / Под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. М.: Наука, 2002. - С. 79-111.

130. Yalpani М., Pantaleone D. An examination of the unusual susceptibilities of aminoglycans to enzymatic hydrolysis. // Carbohydr.Res., V. 256 (1994). P. 159-175.

131. Pantaleone D., Yalpani M., Scollar M. Unusual susceptibility of chitosan to enzymic hydrolysis. // Carbohydr.Res., V. 237 (1992). P. 325-332.

132. Muzzarelli R.A.A., Xia W., Tomasetti M., Ilari P. Depolymerization of chitosan and substituted chitosans with the aid of a wheat germ lipase preparation. // Enz.Microb.Technol., V. 17 (1995). P. 541-545.

133. Hutadilok N., Mochimasu Т., Hisamori H., Hayashi K., Tachibana H., Ishii Т., Hirano S. The effect of N-substitution on the hydrolysis of chitosan by an endo-chitosanase. // Carbohydr.Res., V. 268 (1995). P. 143-149.

134. Ohe T. Analysis antigenotoxiti of capacity chitosan. // Sci. Total. Environ., V. 181 (1996). P. 1-5.

135. Krizkova L., Horniak L., Slavikova., Ebringer L. Influencing oflocsacin and acridic orange on a unicellular organism Euglena gracilis. // Folia Microbiol., V. 41 (1996). P. 329-332.

136. Krizkova L., Nagy M., Polonyi J., Ebringer L. Genotoxic operating oflocsacin and acridic orange on DNA of Euglena gracilis. // Mutation Res., V. 416 (1998). P. 85-92.

137. Чирков C.H. Противовирусная активность хитозана. // Прикл. Биохим. Микробиол., Т. 38 (2002), № 1. Р. 5-13.

138. Грушко Я. М. Вредные органические соединения в промышленных сточных водах. Справочник. JI.: Химия, - 1982. - 215 с.

139. Материаловедение в стоматологии. / Под ред. А. И. Рыбакова. М.: Медицина, - 1984. - 424 с.

140. Мирсаев Т.Д., Жолудев С.Е., Ятлук Ю.Г. Сравнительная оценка адгезивных свойств различных клеев для съемных зубных протезов. // Уральский стоматологический журнал, 2002, №1. С. 40^12.

141. Власова И.В., Кузьмин Г.В., Блинникова А.Д. Спектрофотометрическое определение метилметакрилата как способ контроля качества стоматологических изделий. // Вестник Омского университета, 1999, № 1. С. 3334.

142. Koppang R., Berg Е., Dahm S., Real С., Floysstrand F. A method for testing denture adhesives. //J. Prosthetic Dentistry, V.73 (1995), №5. P. 486^191.

143. Zhao X., Kato K., Fukumoto Y., Nakamae K. Synthesis of bioadhesive hydrogels from chitin derivatives. // Int. J. Adhes. Adhes. V.21 (2001). P. 227-232.

144. Sheldrick G.M. SAD ABS, Program for empirical X-ray absorption correction, Bruker-Nonius, 1990-2004.

145. Sheldrick G.M. SHELX-97 Release 97-2. University of Goettingen, Germany, 1998.

146. Н. Д. Черонис, Т. С. Ма Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа.-М.: Химия. 1973.-487 с.

147. Gans P., Sabatini A., Vacca A. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1985, № 6. P. 1195158. Israel M., Zoll E.C., Muhamad N., Modest E.I. Synthesis and Antitumor

148. Evaluation of the Presumed Cytotoxic Metabolites of Spermine and N,N'-bis(3-aminopropyl)nonan-I,9-diamine. // J. Med. Chem., V. 16 (1973), №1. P. 1-5.

149. Пат. СССР № 438639, МКИ C07C 53/32. Способ получения р-хлорпропионовой кислоты./ Шаров В.Г., Колядюк Б.Г. № 1852683/23-4. Заявл. 28.11.72. Опубл.05.08.74. Приоритет 28.11.72.

150. Синтезы органических препаратов. Сборник 2. М.: Изд-во иностр. лит-ры. - 1949.-655 с.

151. Справочник химика, том II. -Д.: Химия. 1971.- 1168 с.

152. Методы химии углеводов. / Под ред. Кочеткова Н.К. М.: Мир. - 1967. - 170 с.

153. Пат. США № 4152513. МКИ С07Н15/02. Preparation of alkyl glycosides of amino sugars. / Austin P. R., Reed G. A. US 19770802424. Заявл. 01.06.77. 0публ.05.01.79. Приоритет 01.06.77.

154. Шерлин C.M., Берлин А.Я., Серебренникова T.A., Рабинович Ф.Е. Конденсация и полимеризация а,р-ненасыщенных альдегидов и кислот. III. Полимеризация акролеина и акриловой кислоты и сроение их димеров. // Журн. общей химии, Т. 8 (1938), № 1. С. 22-34.