Мутации гена BRCA1 5382insC у больных раком яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Лобейко, Оксана Сергеевна

• Лобейко, Оксана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лобейко, Оксана Сергеевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мутации гена BRCA1 5382insC у больных раком яичников»

В структуре онкологической заболеваемости женщин злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (37,3%) имеют наибольший удельный вес. При этом опухоли половых органов составляют 17,3% всех злокачественных опухолей у женщин. Новообразования яичников занимают 6 -е место (4,9%), шейки матки - 5-е место (5,3%), тела матки - 3-е (7,2%). Злокачественные опухоли молочной железы (20,0%) являются ведущей онкологической патологией у женского населения.

В 2008 году в России было зарегистрировано 12761 случаев впервые в жизни установленного диагноза РЯ, в Северо-Западном Федеральном Округе -1347. Наибольшее число случаев РЯ приходится на возраст женщин от 45 до 75 лет с пиком заболеваемости до 1962 случаев в возрасте от 55 до 59 лет. Медиана возрастного распределения больных с впервые в жизни установленным диагнозом составила 56,7 лет. Средний возраст больных РЯ 58,1 лет. Среднегодовой темп прироста 1,29% и 0,68%, прирост - 13,63% и 7,01% («грубые» и стандартизованные показатели на 100000 населения соответственно). Кумулятивный риск развития РЯ с 1998г. по 2008г. вырос с 1,13% до 1,21%. В 2008 году злокачественные новообразования яичников явились причиной смерти 5,7% женщин (6-е место), умерло 7551 женщин, в СевероЗападном Федеральном Округе - 810 женщин (5,86%). РЯ как причина смерти женщин моложе 30 лет составляет 3,3%, от 40 до 49 лет и от 50 до 59 лет -по 8,3% [Чиссов В .И. и соавт., 2010].

Диагностирование РЯ на поздних стадиях ввиду отсутствия высокочувствительных скрининговых программ является актуальной проблемой в он-когинекологии и требует разработки и поиска новых тестов обследования пациентов, что позволило бы снизить высокие показатели смертности [Ур-манчеева А.Ф., 2003]. Высокий риск (до 30%) рецидивов и метастазов опухоли сохраняется даже при выявлении заболевания на I стадии и выполнении радикального лечения [Мерабишвили В.М., 2006; Климов С. и соавт., 2006].

Открытие высокопенетраных к развитию РЯ BRCA1 и BRCA2 генов позволило наряду со спорадическими выделить наследственные формы РЯ и детально изучить генетические аспекты опухоли [Семиглазов В.Ф., 2006; Бит-Сава Е.М., 2005].

Носительство BRCA1 и BRCA2 генов, отвечающих за репарацию двуни-тевых разрывов ДНК, до 85-100% увеличивает индивидуальный риск развития РМЖ. Дефекты в BRCA генах ассоциированы как с РМЖ, так и с РЯ, пе-нетрантность которых составляет около 30-60%.

Воздействие на опухолевую клетку с дефектов в системе репарации ДНК фермента PARP-1 и его ингибиторов приводит к ее апоптозу. Существуют данные, свидетельствующие о повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии в ответ на воздействие ингибиторов PARP-1. [Tan D.S. et al., 2008; Drew Y. et al., 2008; Lord C.J. et al., 2008; Rubinstein W.S., 2008].

Цель исследования

Целью настоящей работы является изучение мутаций гена BRCA1 5382insC и их роли в заболеваемости раком яичников.

Задачи исследования:

1. Сформировать коллекцию ДНК в ретроспективной и проспективной группах пациенток, страдающих РЯ.

2. Проанализировать встречаемость носительства мутации гена BRCA1 5382insC у больных РЯ.

3. Изучить ассоциации между присутствием мутации гена BRCA1 5382insC и клиническими характеристиками (возраст больной, стадия заболевания, семейный онкологический анамнез, гистологический тип опухоли).

4. Сопоставить эффективность неоадьювантных платиносодержащих схем химиотерапии у больных с наследственным и спорадическим РЯ.

Научная новизна

1. Продемонстрирована исключительно высокая встречаемость мутации В11СА1 5382тБС у больных РЯ, проживающих в Северо-Западном регионе Российской Федерации.

2. Проанализирована распространенность других повторяющихся мутаций в генах наследственного рака (ВЯСА1 4153ёе1А, ВЯСА1 185с1е1АО), ВЯСА2 6174с1е1Т, СНЕК2 1 10(Ме1С, СНЕК2 1У82+Ю>А, ЫВ81 657с1е15).

3. Изучены клинические особенности наследственного РЯ.

Научно-практическая значимость

Выработаны рекомендации по отбору пациенток для медико-генетического консультирования.

Предложен алгоритм ДНК-диагностики наследственного РЯ.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных РЯ выявлена высокая частота мутации гена ВЯСА1 5382шзС.

2. При оценке клинических особенностей РЯ, ассоциированного с дефектом гена ВЯСА1 5382тБС не получено очевидной связи с семейным онкологическим анамнезом и молодым возрастом на момент манифестации заболевания.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Мин-здравсоцразвития России.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 10 рисунков. Список литературы состоит из 130 источников отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лобейко, Оксана Сергеевна

Выводы

1. У пациенток, страдающих раком яичника (РЯ), наблюдается высокая встречаемость мутации ВЯСА1 5382тзС: этот аллель выявлен у 40 (10.1%) из 397 обследованных больных.

2. У носительниц мутации В11СА1 5382шбС значительно чаще выявляются первично-множественные онкологические заболевания (7/40 (17,5%) уб. 14/349 (4,0%), р < 0,05).

3. Присутствие аллеля В11СА1 5382тБС не ассоциируется с молодым возрастом манифестации рака яичника или семейным онкологическим анамнезом пациенток.

4. Анализ частоты ответов на неоадъювантную терапию у больных РЯ не выявил значимых различий между носительницами мутации ВЯСА1 5382шбС и пациентками со спорадическим РЯ. Стабилизация и частичный регресс новообразования наблюдались у всех (7/7, 100%) больных с аллелем ВЯСА1 5382тБС, в то время как в контрольной группе 17/21 (81,0%) (р>0,1).

5. Больные РЯ характеризуются низкой частотой мутаций в гене СНЕК2 1100с1е1С (3/397 (0.8%)).

6. Из 397 обследованных пациенток не выявлено ни одного случая носи-тельства мутации гена №581 657с1е15.

Практические рекомендации

Все больные с раком яичников должны проходить тестирование на наличие мутации В11СА1 5382шбС, а также, по возможности, на присутствие более редких мутаций в гене ВЯСА1 4153с1е1А и 185<1е1АО.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лобейко, Оксана Сергеевна, 2012 год

1. Акуленко JI.B., Жорданиа К.И., Козаченко В.П. и соавт. Клинические особенности семейного рака органов женской репродуктивной системы. // Материалы 5-го Всероссийский съезд онкологов. Казань. 2000. - Т. 2. - С. 440-442.

2. Бесова Н.С., Хохлова С.В. ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН // "Вместе против рака. Врачам всех специальностей." 2006. - №1. - С. 12 - 15.

3. Бит-Сава Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы. Дис. канд. мед. наук. СПб., 2005. - С. 105.

4. Давыдов М.И. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестник Российского научного центра им.Н.Н. Блохина РАМН. 2006. - М. - С. 132.

5. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Ленинград: Медицина 1983. С. 408.

6. Жорданиа К.И. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака яичников. // Русский мед. журнал. 2002. №24. - С. 1095-1102.

7. Имянитов E.H., Калиновский В.П., Князев П.Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека. // Вопр. онкол. 1998. Т. 43. - №1. - С. 95-101.

8. Имянитов E.H., Калиновский В.П., Князев П.Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека. // Вопр. онкол. 1998. Т. 43. - №1. - С. 95-101.

9. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей. // Росс, онкол. журн. 1998. - № 5. — С. 4751.

10. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. // СПб. -2006.

11. Оловников A.M. Принцип маргенотомии в матричном синтезе поли-нуклеотидов. // Доклад АН СССР. 1971. Т. 201. - С. 1496-1499.

12. Османова Л.И. Цели и задачи адъювантной и неадъювантной терапии рака молочной железы. // Пятая Российская онкологическая конференция. -2001.-С. 33.

13. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб, 2006.-352 с.

14. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции заболеваний. // — Санкт-Петербург: Центр ТОММ. 2004. С. 784.

15. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярна генетика рака яичников. // Практическая онкология. -2000.- №4. - С. 3-6.

16. Урманчеева А.Ф. Региональная программа лечения больных раком яичника 3-4 стадии. // 7 Российский онкологический конгресс. «Современные возможности лекарственной терапии». 2003.

17. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» - 2010. - С. 256.

18. Amanda Nickles Fader, Peter G. Rose. Role of Surgery in Ovarian Carcinoma. // Journal of Clinical Oncology. 2007. -V. 25. - P. 2873-2883.

19. Bell R, Petticrew M, Luengo S, et al. Screening for ovarian cancer: a systematic review. // Health. Technol. Assess. 1998. - V. 2. - №1. - P. 84.

20. Ben David Y., Chetrit A., Hirsh-Yechezkel G. et al. Effect of BRCA mutations on the length of survival in epithelial ovarian tumors. // J. Clin. Oncol. -2002. -V. 20.-№2.-P.463-466.

21. Berchuck A, Heron KA, Carney ME, et al. Frequency of germline and somatic BRCA1 mutations in ovarian cancer. // Clin. Cancer Res. 1998. - V. 4. - P. 2433-2437.

22. Bewtra C., Watson P., Conwas T. et al. Hereditary ovarian cancer: a clinico-pathological study. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1993. - V. 11. - P. 180-187.

23. Bochar DA, Wang L, Beniya H, et al. BRCA1 is associated with a human SWI/SNF-related complex: Linking chromatin remodeling to breast cancer. // Cell.- 2000.- V. 102.-P. 257-265.

24. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. // JAMA 2000. - V. 283. - P. 2260 -2265.

25. Boyd J. et al. Molecular genetics of hereditary ovarian cancer. // Oncology1998. —V. 12.—P.399 —406.

26. Boyd J. Hereditary ovarian cancer: Molecular genetics and clinical implication. // ASCO Educational Book. 2000. - P. 531-540.

27. Boyd,J., Sonoda,Y., Federici,M.G. et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. // JAMA. 2000. - V. 283. - P. 22602265.

28. Buchholz S., Keller G. et al. Therapy of ovarian cancer with targeted cytotoxic analogs of bombesin, somatostatin, lutteinizing hormone-releasing hormone and their combinations. // PNAS. — 2006. — V. 103. — P. 10403 — 10407.

29. Cass,I., Baldwin,R.L., Varkey,T., et al. (2003) Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma. // Cancer. 2003. - V. 97. - №9. - P 2187-2195.

30. Chappius PO, Foulkes WD: Overview of the clinical genetics of ovarian cancer, in Morrison PJ, Hodgson SV, Haites NE (eds): Familial Breast and Ovarian Cancer: Genetics, Screening and Management. // Cambridge University Press. -2002.-P. 43-72.

31. Chetrit A, Hirsh-Yechezkel G, Ben-David Y, et al.Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of invasive ovarian cancer. // J. Clin. Oncol. — 2008. — V. 26.-P. 20-25.

32. Cordon-Cardo C. Mutation of cell gene regulators. Biological and clinical implications for human neoplasia. // Am. J. Pathol. 1995. - V. 47. - P. 545-560.

33. Csokay B, Tihomirova L, Stengrevics A, et al. Strong founder effects in BRCA1 mutation carrier breast cancer patients from Latvia. Mutation in brief no. 258. Online. // Hum. Mutat. 1999. - V. 14. - P. 92.

34. Dorum A, Heimdal K, Lovslett K, et al. Prospectively detected cancer in familial breast/ovarian cancer screening. // Acta Obstet Gynecol Scand. 1999. - V. 78. -№10. - P. 906-11.

35. Drew Y., Calvert H. The potential of PARP inhibitors in genetic breast and ovarian cancers. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. - V. 1138. - P. 136-145.

36. Fan S., Wang J.A., Yuan R., et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells. // Science. 1999. - V. 284. - P. 1354-1356.

37. Finch A., Beiner M., Lubinski J. et al: Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. // JAMA. 2006. - V. 296. - P. 185-192.

38. Ford D, Easton DF, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - P. 676-689.

39. Gaarenstroom KN, van der Hiel B, Tollenaar RA, et al. Efficacy of screening women at high risk of hereditary ovarian cancer: results of an 11-year cohort study. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - V. 16. - № 1. - P.54-9.

40. Gallion H.H., Guarino A., De Prieast P.D. et al. Evidence of unifocal origin in familial ovarian cancer. P. 1106-1108.

41. Gayther S.A., Mangion J., Russell P., et al. (1997) Variation of risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. //Nat. Genet. 1997. -V. 15. - P. 103-105.

42. Gayther SA, Harrington P, Russell P, et al. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60. - P. 1239-42.

43. Gayther SA, Russell P, Harrington P. et al. The contribution of germline BRCA1 and BRCA2 mutations to familial ovarian cancer: no evidence for other ovarian cancer-susceptibility genes. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65. - P. 1021-1029.

44. Godard B., Foukes W.D., Provencher D. et al. Rick factors for familial and sporadic ovarian cancer among French Canadians: a case-control study. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998. V. 179. - №2. - P. 403-410.

45. Gorski B, Byrski T, Huzarski T, et al. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer. // Am. J. Hum. Genet. 2000. -V. 66. - P. 1963-8.

46. Grabrick D.M., Hartmann L.C., Cerhan J.R. et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. // JAMA. -2000. -V. 284. -P. 1791-1798.

47. Grzybowska E, Zientek H, Jasinka A, et al. High frequency of recurrent mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in Polish families with breast and ovarian cancer. // Hum. Mutat. 2000. - V. 16. - P 482-90.

48. Guillem J.G., Wood W.C., Moley J.F.et al: ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. // J. Clin. Oncol. 2006. - V. 24. - P. 4642-4660.

49. Hakem R, de la Pompa JL, Elia A, et al: Partial rescue of Brcal (5-6) early embryonic lethality by p53 or p21 null mutation. // Nat. Genet. 1997. - V. 16. -P. 298-302.

50. Heidi M. Sowter and Alan Ashworth. BRCA1 and BRCA2 as ovarian cancer susceptibility genes. // Carcinogenesis. 2005. - V. 26. -№ 10. - P. 1651-1656.

51. Hermsen BB, Olivier RI, Verheijen RH, et al. No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational follow-up study. // Br. J. Cancer. 2007. - V. 96. - №9. - P. 1335-42.

52. Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A. et al. Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in Israel. // Gynecol. Oncol. -2003. -V. 89. P. 494-498.

53. Hogg R, Freidlander M: Biology of Epithelial Ovarian Cancer: Implications for Screening Women at High Genetic Risk. // J. Clin. Oncol. 2004. -V. 22. -№7.-P. 1315-1327.

54. Hulka B.S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers. // Prog. Clin. Biol. Res. 1997. -V. 396. - P. 17-29.

55. Husain,A., He,G., Venkatraman,E.S. et al. BRCA1 up-regulation is associated with repair-mediated resistance to cisdiamminedichloroplatinum(II). // Cancer Res. 1998. - V. 58. - P. 1120-1123.

56. Imyanitov E.N., Birrell G.W., Filippovich I. et al. Frequent loss of heterozygosity at lp36 in ovarian adenocarcinomas but the gene encoding p73 is unlikely to be the target. // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 4640-4642.

57. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M., et al. Rare occurrence of amplification of HER-2 (erbB-2/neu) oncogene in ovarian cancer patients. // Eur. J. Cancer. 1992. - V. 28A. - P. 1300.

58. Jemal A., Siegel R, Ward E. et al: Cancer statistics. // Cancer J. Clin. -2007.-V. 57.-P. 43-66.

59. Jernstrom H., Lubinski J., Lynch H.T. et al. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. -2004.-V. 96.-P. 1094-1098.

60. Johannsson OT, Ranstam J, Borg A, et al. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population-based study from southern Sweden. // J. Clin. Oncol. 1998. -V. 16. - P. 397-404.

61. Kauff N.D., Statagopan J.M., Robson M.E. et al: Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with BRCA1 or BRCA2 mutation. // N. Engl. J. Med. -2002.-V. 346.-P. 1609-1615.

62. Kennedy RD, Quinn JE, Johnston PG, et al: BRCA1 : Mechanisms of inacti-vation and implications for management of patients. // Lancet. 2002. - V. 360. -P. 1007-1014.

63. Kerr P, Ashworth A: New complexities for BRCA1 and BRCA2. // Curr. Biol.-2001.-V. 11. -P.668-676.

64. Kim N.W., Piatystew M.A., Prowse KR. et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. // Science. 1994. - V. 266. -P. 2011-2015.

65. Knudson A.P. Hereditary cancers: from discovery to intervention. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1995. -V. 17. - P. 5-7.

66. Konstantopoulou I., Kroupis C., Ladopoulou A., et al. BRCA1 mutation analysis in breast/ovarian cancer families from Greece. // Hum. Mutat. 2000. -V. 6.-P. 272-273.

67. Koul A., Malander S. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2000. — V. 10. — P. 289—295.

68. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F et al. Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. // Clin. Cancer. Res. 2004. - V. 10. - P. 24732481.

69. Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S, et al. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breastovarian cancer families. // Am. J. Hum. Genet. 1997. -V. 60.-P. 1059-67.

70. Lipworth L., Adami H.O., Trichopoulos D. Serum steroid hormone levels, sex hormone-binding globulin and body mass index in the etiology of postmenopausal breast cancer. // Epidemiology. 1996. - V. 7. - №1. - P. 96-100.

71. Lu KH, Cramer DW, Muto MG, et al. A population-based study of BRCA1 and BRCA2 mutation in Jewish women with epithelial ovarian cancer. // Obstet. Gynecol. 1999. -V. 93. -P. 34-7.

72. Lubinski J., Phelan C.M., Ghadirian P. et al. Cancer variation associated with the position of the mutation in the BRCA2 gene. // Fam. Cancer. 2004. - V. 3.-P. 1-10.

73. Lord C.J., Ashworth A. Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors. // Curr. Opin. Pharmacol. 2008. - V. 8. - P. 363-369.

74. Matloff E.T.: The breast surgeon's role in BRCA1 and BRCA2 testing. // Am. J. Surg. 2000. - V. 180. - P. 294-298.

75. McMenamin M.E., O'Neil A., Gaffhey E. Extent of apoptosis in ovarian serous carcinoma: relation to mitotic and proliferation indices, p53 expression and survival. // J. Clin. Pathol. 1997. - V. 50. - P. 242-246.

76. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Edens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. // Science. 1994. - V. 266. -P. 66-71.

77. Milner B.J., Allan L.A., Eccles D.M. et al. p53 mutation is a common genetic event in ovarian carcinoma. // Cancer Res. 1993. - V. 53. - P. 2128-2132.

78. Moslehi R, Chu W, Karlan B, et al. BRCA1 and BRCA2 mutation Analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. // Am. J. Hum. Genet. -2000.-V. 66.-P. 1259-72.

79. Murakami J., Nayai N., Ohauta K. et al. Telomerase activity in ovarian carcinomas. // Cancer. 1997. - V. 80. - P. 1085-1092.

80. Narod S.A., Risch H., Moslehi R. et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. // N. Engl. J. Med. 1998. - V. 339. -P. 424-428.

81. Narod S.A., Sun P. and Risch H.A. Ovarian cancer, oral contraceptives and BRCA mutations. //N. Engl. J. Med. -2001. -V. 345. P. 1706-1707.

82. Narod S.A., Sun P., Ghadirian P. et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. // Lancet. -2001.-V.357.-P. 1467-1470.

83. Neuhausen S.L., Ethnic differences in cancer risk resulting from genetic variation. // Cancer. 1999. - V. 86. - P. 2575-2582.

84. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. // Cancer. 2005. - V. 104.-P. 2807-2816.

85. Papp J., Raicevic L., Milasin J., et al. Germline mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Yugoslav breast/ovarian cancer families. // Oncol. Rep. -1999.-V. 6.-P. 1435-1438.

86. Patel K.J., Yu V.P., Lee H. et al. Involvement of BRCA2 in DNA repair. // Mol. Cell. -1998. V. 1. -P. 347-357.

87. Pierce LG, Strawdermen M, Narod SA, et al: Effect of radiotherapy after breast-conserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA1/2 mutations. // J. Clin. Oncol. 2000. - V. 18. - P. 3360-3369.

88. Powell D.E., Puis L., Raqell I. Current concept in epithelial ovarian tumours: does benign to malignant transformation occur? // Human. Pathol. 1992. - V. 23. -P. 846-847.

89. Rajan JV, Wang M, Marquis ST, et al: Brca2 is coordinately regulated with Brcal during proliferation and differentiation in mammary epithelial cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. V. 93. - P. 13078-13083.

90. Ramus SJ, Kote-Jarai Z, Friedman LS, et al. Analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in Hungarian families with breast or breast-ovarian cancer. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60. - P. 1242-6.

91. Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhausen S.L. et al: Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. // N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346.-P. 1616-1622.

92. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P. 700-710.

93. Rubin SC, Benjamin I, Behbakht K, et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. // N. Engl. J. Med. -1996. V. 335. - P. 1413-6.

94. Rubinstein W.S. Hereditary breast cancer: pathobiology, clinical translation, and potential for targeted cancer therapeutics. // Fam. Cancer. 2008. - V. 7. -P. 83-89.

95. Santarosa M., Dolcetti R., Magri M.D., et al. BRCA1 and BRCA2 genes: role in hereditary breast and ovarian cancer in Italy. // Int. J. Cancer. 1999. - V. 83.-P. 5-9.

96. Schmeler K.M., Lynch H.T., Chen L.M. et al: Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancer in the Lynch syndrome. // N. Engl. J. Med. 2006. -V. 354.-P. 293-295.

97. Schrag D., Kuntz K.M., Garber J.E. et al: Decision analysis: The efferts of prophylactic mastectomy and oophorectomy on the life expectancy among women with BRCA1 and BRCA2 mutation. // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - P. 1465-1471.

98. Schubert EL, Mefford HC, Dann JL, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish families with breast and ovarian cancer. // Genet. Testing. -1997.-V. 1.-P. 41-6.

99. Scully R, Anderson SF, Chao DM, et al: BRCA1 is a component of the RNA polymerase II holoenzyme. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1997. V. 94. - P. 5605-5610.

100. Sharan SK, Morimatsu M, Albrecht U, et al: Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking BRCA2. // Nature. -1997.-V. 386.-P. 804-810.

101. Shaw PA, McLaughlin JR, Zweemer RP, et al. Histopathologic features of genetically determined ovarian cancer. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2002. - V. 21. P. 407-11.

102. Shelling A.N. Role of p53 in drug resistance in ovarian cancer. // Lancet. -1997.-V. 349.-P. 744-745.

103. Somasundaram K, Zhang H, Zeng YX, et al: Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21WAFl/CiPl.

104. Stirling D, Evans DG, Pichert G, et al. Familial Ovarian Cancer Screening: current protocols are ineffective in detecting early stage ovarian malignancy. // J. Clin. Oncol. -2005. -V. 23. -№24. P. 5588-96.

105. Stratton JF, Gayther SA, Russell P, et al. Contribution of BRCA1 mutations to ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - P. 1125-1130.

106. Survival of Cancer Patients in Europe: Eurocare 2 Study. // IARC Sci. Publ. Lyon.-1999.-P. 151.

107. Szabo C.I., King M.C., Population genetics of BRCA1 and BRCA2. // Am. J. Hum. Genet. -1997. -V. 60. P. 1013-1020.

108. T. Kainu, S.H. Juo, R. Desper, et al. Somatic deletions in hereditary breast cancers implicate 13q21 as a putative novel breast cancer susceptibility locus. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97. - P. 9603-9608.

109. Takahashi H., Chiw H.C., Bandero C.A. et al. Mutations of the BRCA2 gene in ovarian carcinoma. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 2738-2741.

110. Tan D.S., Marchio C., Reis-Filho J.S. Hereditary breast cancer: from molecular pathology to tailored therapies. // J. Clin. Pathol. 2008. - V. 61. - P. 1073-1082.

111. Tavtigian. S. V. Simard. J. Rommens. J., et al. The complete BRCA2 gA.ne and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. // Nat. Genet. 1996. - V. 12. -P. 333-337.

112. Thompson,D., Easton,D.F. and The Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. // Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P. 410-419.

113. Tobias DH, Eng C, McCurdy LD, et al. Founder BRCA1 and 2 mutations among consecutive series of Ashkenazi Jewish ovarian cancer patients. // Gynecol. Oncol. -2000. -V. 78. P. 148-51.

114. TuttjA. and Ashworth,A. The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition. // Trends. Mol. Med. 2002. - V. 8. - P. 571-576.

115. Van Der Looij M, Szabo C, Besznyak I, et al. Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary. // Int. J. Cancer. -2000. -V. 86. P. 737-740.

116. Van der Looij M, Wysocka B, Brozek I, et al. Founder BRCA1 mutations and two novel germline BRCA2 mutations in breast and/or ovarian cancer families from North-Eastern Poland. // Hum. Mutat. 2000. - V. 15. - P. 480 -481.

117. Vasen HF, Tesfay E, Boonstra H et al. Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA mutations. // Eur. J. Cancer. 2005. - V. 41. - №4. -P. 549-54.

118. Vaughn JP, Davis PL, Jarboe MD, et al: BRCA1 expression is induced b for DNA synthesis in both normal and tumor-derived breast cells. // Cell. Growth. Differ. 1996.-V. 7.-P. 711-715.

119. Venkitaraman A.R. et al. Cancer susceptibility and the functions of BRCA 1 and BRCA 2. // Oncology. — 2002. —V.108. — P.171—182.

120. Wagner TM, Moslinger RA, Muhr D, et al. BRCAl-related breast cancer in Austrian breast and ovarian cancer families: specific BRCA1 mutations and pathological characteristics. // Int. J. Cancer. 1998. - V. 77. - P. 354-60.

121. Werness BA, Ramus S J, DiCioccio RA et al. Histopathology, FIGO Stage, and BRCA Mutation Status of Ovarian Cancers from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2004. - V. 23. - P. 29-34.

122. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. // Nature. 1995. - V. 378.-P. 21-28.

123. Wooster. R. Neuhausen, S. L., Mangion. J., et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene. BRCA2. to chromosome I3ql2-13. // Science. (Washington DC). 1994. -V. 265. - P. 2088-2090.

124. Yamasuki F., Tokunara O., Susimori H. Apoptotic index in ovarian carcinomas: correlation with clinicopathologic factors and prognosis. // Gynecol. Oncol. 1997. - V. 66.-P. 439-448.

125. Yazici H., Bitisik O., Akisik E., et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Turkish breast/ovarian families and young breast cancer patients. // Br. J. Cancer. -2000.-V. 83.-P. 737-742.

126. Yoshida K, Miki Y: Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage. // Cancer Sci. -2004.-V. 95.-P. 866-871.

127. Профилактическое удаление придатков матки и снижение частоты РЯ

128. Исследование Тип Носители мутаций Носители мутаций Период наблюде- Снижение риска РЯ ОР 95% ДИ Частота карциноматоза

129. BRCA1/2/HH ТК ПУПМ наблюдение ния, годы благодаря ПУПМ,% брюшины после ПУПМ,%

130. Kauff П 170 (а) 98 72 2 75 0,25 0,08-0,74 12002)

131. Rebbeck (2002) Р 551 (а) 259 292 9 96 0,04 0,01-0,016 0,8

132. Finch П 1828 (а) 1,045 783 3,5 80 0,20 0,07-0,58 42006)

133. Schmeler Р 315(b) 47 223 2 100 62-100 02006)

134. Примечание: ПУПМ — профилактическое удаление придатков матки; ННРТК наследственный неполипозный рак толстой кишки; ОР - относительный риск; П - проспективное; Р - ретроспективное; а - ВКСА1/2; Ь - ННРТК.

135. Пациенты с мутациями гена ВЯСА! 5382тзС, получавшие неоадьювантную платиносодержащую химиотерапию

136. ФИО Воз- Стадия Гистологи- Нео Эффект Операция Адью- Время дораст, ческое адьювант- от лечения вантное прогреслет заключение ное лечение по шкале ИЕСКТ лечение сирования, мес.1. 46 IIIВ О-259756- 2ц."ССгЬ" ЧР 11.08.03г. Право- 4ц."ССгЬ" 32

137. Вылева Л.Ю. в-3 Эндо-метр. АаСа Я. с в б/сал. (уменьшение на 61,54%) сторонняя аднек-сэктомия. Омен-тэктомия.2. 47 IV О 268723- 2ц. "САР" С 04.05.05г.- 2ц. "САР" 13

138. Дейнеко Г.С. в-З Сер. АсЮа лев. Я. С М1б в б/сал. (уменьшение на 23,8%) Пангистерэктомия. Оментэктомия.3. 66 IV О 275735- Зц. "САР" ЧР 16.06.06г. - Дву- 6ц. "САР" 9

139. Ефимова Г.П. в-3 Сероз. па-пил- лярн.АсЮа (уменьшение на 39,67%) сторонняя аднек-сэктомия. Удаление узла брыжейки кишки и КИб в пупок.

140. ФИО Возраст, лет Стадия Гистологическое заключение Нео адьювант-ное лечение Эффект от лечения по шкале КЕОБТ Операция Адью- вантное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

141. Кроль А.Е. 63 IIIС О 243389- в-3 Сер. цистАёСа с фокусами мезонеф-роидного типа с М^ в б/сал. Зц."ССгЬ" С (уменьшение на 23,88%) 06.09.00г. -Надвлагалищная ампутация матки с придатками. Омен-тэктомия. 2ц."ССгЬ" 6

142. Ушакова А.И. 42 III С О 257792- в-З Сер. циcтAdCa обоих Я. с в б/сал. 2ц. "СР" С (уменьшение на 2,2%) 07.03.03г. - Надвлагалищная ампутация матки с придатками. Оментэк-томия. 4ц. Пл. - паклитак-сел + СгЬ 5

143. Анисимова В.Е. 57 IV О-277019-в-2 Сер. па- пиллярн. АёСа 2ц. "СР" С (уменьшение на 23,08%) 12.09.2006г. Пангистерэктомия. Оментэктомия. 4ц. "СР" 31

144. ФИО Возраст, лет Стадия Гистологическое заключение Нео адьювант-ное лечение Эффект от лечения по шкале ЯЕСКТ Операция Адью- вантное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

145. Курсова В.П. 52 IV О-279951 в-З Сер. АёСа Я. с А/Иб в б/сал. Зц. "СР" С (уменьшение на 19,06%) 07.03.07г. Панги- стерэктомия. Оментэктомия. Внутрибрюшная гипертермическая перфузия (циспла- тин -120мг). 2ц. "СР" 14

146. Примечание: ЧР частичный регресс. С - стабилизация процесса

147. Пациенты контрольной группы, получавшие платиносодержащую химиотерапию в неоадьювантном режиме

148. ФИО Воз рас т, лет Стадия Гистологическое заключение Неоадыо- вантное лечение Эффект от лечения по шкале ЫЕСГСТ Операция Адьювант-ное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

149. А.Н.В 53 IIIС О -264149-в-З Ас1Са с Мйз в б/сал. Зц. "СР" ЧР (уменьшение на 50,23%) 23.06.04г. -Надвлагалищная ампутация матки с придатками. Омен-тэктомия. Зц. "СР" 11

150. Б.Г.Н. 56 III О 277315-0 -2+С-З Сер. папил. цистАёСа с в б/сал. и мат.тр. 2ц. "СР" С (уменьшение на 23,58%) 03.11.06г.- Надвлагалищная ампутация матки с придатками. Омен-тэктомия. Зц. "СР" 6

151. Б.Т.М 57 IIIС О 277457-в -2+в -3 Сер. папил. цистА<1Са с МЙз в б/сал. 2ц. "СР" ЧР (уменьшение на 71,15%) 09.10.06г.- Надвлагалищная ампутация матки с придатками. Омен-тэктомия. 4ц. "СР" 10

152. В.А.В 64 IV О 277169 - Сер. папил. цистАёСа 4ц. "СР" С (увеличение 20.04.06г. - Субоптимальная циторе- 4ц. "СР" 19я. на 4,5%) дуктивная двусторонняя аднексэк-томия.

153. ФИО Воз рас т, лет Стадия Гистологическое заключение Неоадью- вантное лечение Эффект от лечения по шкале ИЕСКТ Операция Адыовант-ное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

154. Г.Е.И 51 IV О -269914 в-2 ЦистАсЮа Я.-в с в б/сал. 2ц. "САР" ЧР (уменыпене на 33,57%) 26.07.05г.- Пангистерэктомия. Оментэктомия. 4ц. "САР" 17

155. М.Ю. Г. 45 IIIС О 277335-0-2+в-3 Сер. АсЮа Я.-в с в б/сал. Зц. "СР" ЧР (уменыцене на 51,67%) 29.09.06г. - Субоптимальная ци-торедуктивная двусторонняя ад-нексэктомия. Оментэктомия. 2ц. "СР" 7

156. М.Л. В. 66 IV 0 268459 - в-3 эндометр. АёСа с уч-ми светлокл. строения пр. Я. с М^ в червеобр. отросток. Б/сал. -без М1з 2ц. "САР" ЧР (уменыпени на 31,58%) 15.04.2005г.- Пангистерэкто- мия.Оментэктомия 4ц. "САР" 12

157. ФИО Воз Ста- Гистологическое Неоадыо- Эффект Операция Адьювант- Время до- дия заключение вантное от лечения ное прогресрас лечение по шкале лечение сирования,т, КЕСГСТ мес.лет 8. 45 IV О-264155-С-2 2ц. "САР" С 23.06.04г.- 6ц. "СЬС" 32

158. Р.Е.Б. Сер. папил. цистАёСа Я., б/сал. без Мтс (уменьшение на 23,16%) Пангистерэкто-мия.Оментэктомия9. 66 IIIС О-261743- Зц. "САР" С 21.02.05г. Пал- 6ц. "САР" 19

159. Р.Л.В. в-3 Сер. АёСа Я. С Мйз в б/сал. (уменьшение на 48,48%) Двустороннюю аднексэктомия. Аппендэктомия. Резекция б/сальника.

160. ФИО Воз рас т, лет Стадия Гистологическое заключение Не о адыо вантное лечение Эффект от лечения по шкале ЮВСКТ Операция Адьювант-ное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

161. ФИО Воз рас т, лет Стадия Гистологическое заключение Неоадыо- вантное лечение Эффект от лечения по шкале ИЕСКТ Операция Адьювант-ное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

162. М.Л. П. 52 IIIС О -280318 Смешан. (серозн. + муцинозн.) АёСа Я.-в с в б/сал. 4ц. "СР" С (уменьшение на 16,89%) 30.03.07г.- Циторедуктивная субоптимальная двусторонняя ад- нексэктомия. Оментэктомия. 2ц. "СР" 11

163. К.Т.А 69 IV О 258688 -в-2 Сер. папил. АёСа с в пупок и б/сал. 1ц. "САР" П (увеличение на 32,5%) 12.05.03г. -Двусторонняя ад-нексэктомия. Оментэктомия. 6ц. "САР" 12

164. ФИО Воз рас т, лет Стадия Гистологическое заключение Неоадью- вантное лечение Эффект от лечения по шкале БШСКТ Операция Адьювант-ное лечение Время до прогрес-сирования, мес.

165. Л.Л.Н 47 IV О 265600 -в-3 Сер. АсЮа Я., б/сал. - без Зц. "САР" ЧР (уменьшение на 40,6%) 01.10.04г.- Надвлагалищная ампутация матки с придатками. Омен-тэктомия. 6ц. "САР" 14

166. М.Н. д. 62 IIIС О-265102 в-3 ЦистАсЮа, б/сал. без М1б Зц. "САР" С (уменьшение на 14,79%) 25.08.04г. - Удаление опухоли в малом тазу. Оментэк-томия. Зц. "САР" 15

167. А.Т.А 57 IIIС О 264439, 266335 - в-3 Сер. папил. цистАёСа 4ц. "СР" С (уменьшение на 19,35%) 19.11.04г.-Двусторонняя ад-нексэктомия. Оментэктомия. 4ц. "СР" 29

168. Примечание: ЧР частичный регресс, С - стабилизация процесса, П — прогрессирование