Мультифрактальность в активности одиночных К+-каналов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Асташев, Максим Евгеньевич

• Асташев, Максим Евгеньевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Асташев, Максим Евгеньевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Ионные каналы

1.1.1 Структура Са2+-активируемого и KV канала

1.1.2 Воротный механизм

1.1.3 Кинетика воротного механизма

1.2 Основные кинетические модели воротного процесса

1.2.1 Марковский процесс.

1.2.2 Диффузионные модели (D1 и D3).

1.2.3 Модель Вильяма-Уотта (W).

1.2.4 Экспо-экспоненциальная модель (Е)

1.2.5 Фрактальная модель (F).

1.2.6 Модель детерминированного хаоса

1.2.7 Сопоставление разных моделей

1.3 Обзор фрактальных процессов 38 1.3.1 Основные определения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мультифрактальность в активности одиночных К+-каналов»

Актуальность. Исследование механизмов функционирования любого ионного канала является сложной задачей, над которой работают много специалистов различного профиля (физики, химики, биологи, молекулярные биологи и др.). На современном уровне исследований структуры и механизмов работы ионного канала особо рассматриваются три принципиальных вопроса (Choe et al., 1999): 1) стереохимическая и термодинамическая основы ионной селективности; 2) механизм перехода канала между закрытым и открытым конформациоиными состояниями; 3) агрегация субъединиц и регуляция активности канала путем белок-белковых взаимодействий.

Белки ионных каналов управляют потоками ионов через липидные клеточные мембраны. Тепловые флуктуации обеспечивают переходы этих белков между конформациями, соответствующими закрытому и открытому состояниям канала. Функциональные исследования активности каналов обычно сводятся к изучению этих переходов - "воротного процесса" - и модуляции их регуляторными участками каналов и при взаимодействии лигапдов с рецепторами. Со времени введения Ходжкиным и Хаксли (Hodgkin & Huxley, 1952) математического формализма для описания ионных каналов сложилась концепция, согласно которой динамику ионного канала описывают Марковской моделью (Liebovitch & Todorov, 1996):

1) имеется сравнительно небольшое число (от 2 до 20) стабильных дискретных конформационных состояний канала,

2) существуют вполне определенные константы скоростей переключения канала между состояниями,

3) эти константы определяются только данным состоянием канала и не зависят от предыстории процесса, 4) переключения канала между состояниями действительно случайны, т.е. можно определить только вероятность его переключения, но не момент, когда оно произойдет.

Марковские процессы характеризуются экспоненциальными функциями распределения. Существует много феноменологических моделей воротного механизма, основанных на марковских процессах (Hille, 2001). Более того, эти представления до сих пор остаются доминирующими. Тем не менее, описание "воротного" процесса в каналах в Марковском приближении не соответствует современным представлениям о глобулярных белках. Известно, что в структуру ионных каналов входят тысячи аминокислотных остатков и сотни углеводных групп, организованных в субъединицы и домены. Каждый атом такой структуры взаимодействует с другими атомами ближнего и дальнего окружения с помощью электростатических, гидрофобных и других сил, а третичная структура белков столь гибка, что атомы могут иметь огромное число почти идентичных энергетических состояний. В такой системе должно быть много путей перехода от одного конформационного состояния к другому, вследствие чего, маловероятно, чтобы белки имели только несколько фиксированных энергетических барьеров (Liebovitch, 2001).

В кинетике ионных каналов различных типов обнаружены отклонения от случайной Марковской кинетики. С помощью метода Хёрста (R'S-метод) активность Са -зависимых К -каналов (КСа-канал) в клетках Лейдига охарактеризована как фрактальный персистентный процесс (Varanda et al., 2000). С помощью ./^-метода и бестрендового флуктуационного анализа (БФА) исследованы потенциалозависимые К+-каналы задержанного выпрямления (Ку-каналы) в нейронах дорзальных корешковых ганглиев крысы, однако эти данные вызывают сомнения, т.к. применение авторами этих похожих по построению методов на одном и том же объекте дало противоположные результаты: активность Ку-каналов охарактеризована ими как антиперсистентный процесс при использовании R/S-меггода (Lan el al., 2003) и как сильный персистентный процесс методом БФА (Lan et al., 2007). Авторами была предпринята попытка исследования природы фрактального поведения каналов и представлены (также противоречивые) зависимости фрактальных характеристик от трансмембранного потенциала.

Расчеты показывают, что включение в модель нейрональной мембраны ионных каналов с фрактальными свойствами обеспечивает совпадение экспериментальных и модельных данных в случае нейрональной передачи информации (Lowen et al., 1999). Выяснение точных фрактальных характеристик нативных одиночных ионных каналов необходимо для моделирования их воротного механизма.

Цель работы: исследовать и сравнить вклад фрактальных и мультифракгальных составляющих в динамику активности одиночных К-каналов. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1) сравнить фрактальные свойства активности одиночных Kv- и Когканалов, используя различные методы оценки фрактальных свойств. Здесь предполагалось, используя пэтч-кламп, как метод, имеющий наилучшее временное разрешение при регистрации динамики одиночного ионного канала, исследовать фрактальные явления в активности потенциалозависимых К+-каналов нейрона моллюска L. stagnalis (Казаченко, Гелетюк, 1984;

Kazachenko, Geletyuk, 1984) и макси-Кса-каналов в культивируемых почечных клетках Vero (Казаченко и др., 1996);

2) исследовать влияние на фрактальные свойства канала воздействий, модулирующих активность канала: трансмембранного потенциала Vm, блокаторов, тиол-модифицирующих агентов, концентрации проникающего иона. Эта часть работы была направлена на выявление возможных причин сильной нелинейности "воротного" механизма, среди которых могли бы быть следующие: - сопряжение ионного потока через капал с воротным механизмом (Demo, Yellen, 1992); -потенциале- и лиганд-зависимая кооперативное^ во взаимодействии субъединиц канала и связывании лиганда и др.

3) выявить причины фрактального поведения одиночных К\- и Кс>1-каналов. Здесь предполагалось установить первопричину фрактального поведения, или хотя бы очертить круг возможных причин, зная, какие внешние воздействия изменяют параметры фрактал ьности;

4) выяснить, является ли активность одиночного канала мультифрактальным процессом; вариация параметров «памяти» в активности одиносных К-каналов была показана ранее (Кочетков и др., 2001), однако причины этой вариации не были установлены. Здесь предполагалось ответить на этот вопрос, применяя мультифрактальные методы анализа дискретных рядов.

Научная новизна. Нами впервые проведены систематизированные и подробные исследования фрактальных и мультифрактальных свойств кинетики одиночных Ку- и Кса-каналов в широком диапазоне экспериментальных условий. Мы впервые сравнили фрактальные характеристики Kv- и Kca-каналов и получили совпадающие результаты при помощи большого набора методов анализа фрактальных процессов: R/S-методом (Hurst, 1951), БФА и мультифрактальным-БФА (Peng et al., 1994; Kantelhardt et al., 2002), путем определения локальных показателей Гёльдера (Whitcher & Jensen, 2000) и вейвлет-анализа (Астафьева, 1998). С помощью мультифрактальных (МФ) методов анализа мы показали, что большая флуктуация параметра фрактального процесса - показателя Хёрста Н - не связана с изменением степени скоррелированности динамики каналов («памятью» воротного механизма). Нами получен ряд доказательств в пользу выдвинутой нами гипотезы о том, что фрактальное поведение одиночных каналов является следствием внутримолекулярных взаимодействий в структуре канала. Практическая значимость работы

Полученные результаты имеют фундаментальное значение для понимания биофизических механизмов функционирования структуры одиночного ионного канала в биологических мембранах, а также систем более высокого уровня организации (клеточных мембран, клеток, тканей).

Публикации и апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 3-м съезде биофизиков России (Воронеж, 2004), на международной школе-конференции по клеточной физиологии "Transport Mechanisms Across Cell Membranes: Channels and Pumps" (СПб, 2004). Результаты опубликованы в 8 статьях и 9 тезисах.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Асташев, Максим Евгеньевич

Выводы

1. Запись активности одиночных каналов обладает свойством инвариантности по отношению к изменению масштаба рассмотрения (скелинга), что является основным свойством фрактальных систем. Это видно как по исходным записям, так и по картам вейвлет-коэффициентов.

2. Активность исследованных одиночных ионных каналов представляет собой персистентный процесс, т.е. процесс с положительной корреляцией во времени, когда после более длительных времен жизни канала в функционально выделенном состоянии с большей вероятностью следуют также более длительные времена и наоборот, что показано методом нормированного размахи и методом бестрендового флуктуационного анализа.

3. Фрактальные свойства исследованных нами Kv- и Кса-каналов совпадают. Применение различных методов оценки показателя Хёрста Н: R/S-метода и БФА, дает одинаковый результат.

4. Фрактальные характеристики Kv- и Кса-каналов зависят от трансмембранного потенциала и изменяются при действии блокаторов на канал, а также коррелируют с временами жизни канала в стационарных состояниях.

5. Показатель Хёрста сильно варьирует в пределах последовательностей времен жизни канала, что показано как непосредственным разбиением выборки на более короткие отрезки и прямой оценкой показателя Хёрста в них, так и специализированными методами: мультифрактальным БФА и методом оценки локальных показателей Гёльдера. Однако мультифрактальные свойства обусловлены особенностями распределения значений последовательностей.

6. Мультифрактальные свойства воротного процесса выражены слабо.

7. Фрактальное поведение канала обусловлено внутренними свойствами молекулы ионного канала.

4.4 Заключение

Представленные данные не оставляют сомнений в том, что активность канала представляет собой персистентный фрактальный процесс, мультифракгальные свойства которого выражены слабо. Обнаруженные нами сильно выраженные мультифракгальные свойства связаны лишь с особенностями распределений времен жизни канала в открытых или закрытых состояниях. Но мультифрактальность самого воротного процесса слабо выражена. Наши данные дают основания считать причиной фрактальных свойств К+- каналов внутренние особенности строения и функционирования макромолекулы канала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Асташев, Максим Евгеньевич, 2008 год

1. Астафьева Н. М. Вейвлет-анализ: основы теории и примеры применения. Успехи физических наук. 1998. Т. 166. № 11. С. 1145-1170.

2. Асташев М.Е., Казаченко В.Н., Григорьев П.А. Исследование кинетики аламетицинового канала флуктуационным и мультифрактальным флуктуационным методами. Биол. мембраны. 2007. Т.24. № 3. С. 251-258.

3. Асташев М.Е., Казаченко В.Н., Гриневич А.А. Влияние К* как проникающего иона на активность одиночных К+-каналов. Биол. мембраны. 2004. Т. 21. С. 233-240.

4. Браже А.Р., Асташев М.Е., Максимов Г.В., Казаченко В.Н., Рубин А.Б. Расчет локальных показателей Херста в последовательностях времен жизни Са -активируемого К -канала. Биофизика. 2004. Т. 49. С. 1075-1083.

5. Гриневич А. А., Асташев М. Е., Казаченко В. Н. Мультифрактальная кинетика воротного механизма ионных каналов в биологических мембранах. . Биол. мембраны. 2007. Т.24. № 3. С. 234-250.

6. Гусев Н.Б. Внутриклеточные связывающие белки часть 1. Классификация и структура. Соросовский образовательный журнал. 1998. №5. С. 5-9.

7. Дремин И. М., Иванов О. В., Нечитайло В. А. Вейвлеты и их использование. Успехи физических наук. 2001. Т. 171. № 5. С. 465-561.

8. Кабанова Н.В., Казаченко В.Н., Асташев М.Е. Влияние тимеросала и дитиотреитола на "воротный" процесс одиночных потенциалозависимых калиевых каналов нейронов моллюска Lymnaea stagnalis. Биол. мембраны. 2006. Т. 23. № 3. С. 195-204.

9. Казаченко В.Н., Асташев М.Е., Гриневич А.А. Мультифрактальный анализ активности К+-каналов. Биол. мембраны. 2007. Т. 24. №2. С. 167-174.

10. Казаченко В.Н., Гелетюк В.И. Два типа потенциалозависимых К+-каналов в нейронах моллюска. Кластерная организация. Биол. мембраны. 1984. Т. 1. С. 629-639.

11. Казаченко В.Н., Гелетюк В.И., Чемерис Н.К., Фесенко Е.Е. Одиночные Са2+-активируемые К+-каналы в культивируемых почечных клетках Vero. Биофизика. 1996 Т. 41. С. 1322-1331.

12. Казаченко В.Н., Кочетков К.В., Асланиди О.В., Гриневич А.А. Исследование фрактальных свойств "воротного" механизмаодиночных ионных каналов методом быстрого Фурье-преобразования. Биофизика. 2001. Т. 46. № 1. С. 1062-1070.

13. Казаченко В.Н., Кочетков К.В., Асташев М.Е., Грипевич А.А. Фрактальные свойства воротного механизма потенциалозависимых К+-каналов в нейронах Lymnaea stagnalis. Биофизика. 2004. Т. 40. С. 852-865.

14. Казаченко В.Н., Чаплыгина C.JI., Кабанова Н.В., Асташев М.Е. Влияние метацина и Ва на активность одиночных потенциалозависимых к+-каналов в нейронах моллюска lymnaea stagnalis. Биол. мембраны. 2006. Т.23. № 5. С. 370-374.

15. Казаченко В.Н., Чемерис Н.К. Модуляция активности Са -активируемых К -каналов внутренним Mg в культивируемых почечных клетках Vero. Биол. мембраны. 1998. Т. 15. С. 395-413.

16. Кочетков К.В., Казаченко В.Н., Асланиди О.В. Временная корреляция событий в "воротном" процессе ионных каналов. Метод нормированного размаха. Биол. мембраны. 2001. Т. 18. С. 82-97.

17. Кочетков К.В., Казаченко В.Н., Асланиди О.В. Применение вейвлет-преобразования для анализа активности одиночных ионных каналов. Биол. мембраны. 2003. Т. 20. № 4. С. 313-368.

18. Федер Е. Фракталы. М.: Мир. 1991. 260 с.

19. Aggarwal S.K., MacKinnon R. Contribution of the S4 segment to gating charge in the Shaker K+ channel. Neuron. 1996. 16(6): 1169— 1177.

20. Aldrich R.W., Corey D.P., Stevens C.F. A reinterpretation of mammalian sodium channel gating based on single channel recording. Nature. 1983. V. 306. P. 436-441.

21. Allen T.W., Kuyucak S., Chung S.-H. Molecular dynamics study of the KscA potassium channel. Biophys. J. 1999. 77: 2502-2516.

22. Aon M.A., O'Rourke В., Cortassa S. The fractal architecture of cytoplasmic organization: scaling, kinetics and emergence in metabolic networks. Mol. Cell. Biochem. 2004.V. 256. P. 169-84.

23. Arandaa J.S., Salgadoa E., and Munoz-Diosdadob A. Multifractality in intracellular enzymatic reactions. J. of Theor. Biol. 2006. V. 240. P. 209-217.

24. Armstrong C.M., Bezanilla F.M. Charge movement associated with the opening and closing of the activation gates of Na channels J. Gen. Physiol. 1974. 63: 533-552.

25. Armstrong and Hille. The inner quaternary ammonium ion receptor in potassium channels of the node of Ranvier. J. Gen. Physiol. 1972. 59:388-400.

26. Armstrong C.M. 1966. Time course of TEA+-induced anomalous rectification in scuid giant axons. J.Gen.Physiol. 50: 491-503.

27. Armstrong C.M. 1969. Inactivation of the potassium conductance and related phenomena caused by quaternary ammonium ion injected in scuid axons. J. Gen. Physiol. 54: 553-575.

28. Annstrong C.M., Bezanilla F. Currents related to movement of the gating particles of the sodium channels. Nature. 1973. 242:459-461

29. Armstrong C.M., Bezanilla F. Inactivation of sodium channel. II. Gating current experiments. J. Gen. Physiol. 1977. V. 70. P. 567-590.

30. Atkinson N.S., Robertson G.A1, Ganetzky B. A component of calcium-activated potassium channels encoded by the Drosophila slo locus. Science. 1991. V. 253. P. 551-555.

31. Auerbach A. A statistical analysis of acetylcholine receptor activation in Xenopus myocytes: stepwise versus concerted models of gating. J. Physiol. 1993. V. 461. P. 339-378.

32. Aziz O.H., Partridge C.J., Munsey T.S., and Sivaprasadarao A. Depolarization induces intersubunit cross-linking in a S4 cysteine mutant of the Shaker potassium channel. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P.42719-42725.

33. Bajorath J., Raghunathan S., Hinrichs W., Saenger W. Long-range structural changes in proteinase К triggered by calcium ion removal. Nature. 1989. V. 337. P. 481-484.

34. Baker O.S., Larsson H.P., Mannuzzu L.M., IsacofF E.Y. Three transmembrane conformations and sequence-dependent displacement of the S4 domain in shaker K+ channel gating. Neuron. 1998. 20(6): 1283-1294.

35. Ball F.G., Sansom M.S.P. Ion channel gating mechanisms: model identification and parameter estimation from single channel recording. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. 1989. V. 236. P. 385-416.

36. Beckstein O.B., Biggin P.C., Bond P., Bright N., Domene C., Grottesi A., Holyoake J., Sansom M.S.P. Ion channel gating: insights via molecular simulation // FEBS Lett. 2003. V. 555. P. 85-90.

37. Bezanilla F. The Voltage Sensor in Voltage-Dependent Ion Channels. Physiol. Rev. 2000. 80: 555-592.

38. Bezanilla F., Perozo E., Stefani E. Gating of Shaker K+ channels. II. The components of gating currents and a model of channel activation. Biophys. J. 1994. V. 66. P. 1011-1021.

39. Blatz A.L., Magleby K.L. Quantitative description of three modes of activity of fast chloride channels from rat skeletal muscle. J. Physiol. 1986. V. 378. P. 141-174.

40. Cavalcanti S., Fontanazzi F. Deterministic model of ion channel flipping with fractal scaling of kinetics rates // Ann. Biomed. Engr. 1999. V. 27. P. 682-695.

41. Cha A., Bezanilla F. Structural implications of fluorescence quenching in the Shaker К' channel. J. Gen. Physiol. 1998. V. 112. P. 391-408.

42. Cha, A., Snyder G. E., Selvin P. R., and Bezanilla F. Atomic scale movement of the voltage sensing region in a potassium channel measured via spectroscopy. Nature. 1999. 402:809-813.

43. Chung S., Allen T.W., Kuyucak S. Conducting-State Properties of the KcsA Potassium Channel from Molecular and Brownian Dynamics Simulations//Biophys. J. 2002. V. 82. P. 628-645.

44. Chung S.-H., Allen T.W., Kuyucak S. Conducting-state properties of the KscA potassium channel from molecular and Brownian dynamics study. Biophys. J. 2002. 82: 628-645.

45. Clauner K.S., Manuzzu L.M., Gandhi C.F., Isakoff E.Y. Spectroscopic mapping of voltage sensor movement in the Shaker potassium channel. Nature. 1999. V. 402. P. 813-817.

46. Cohen B.E., Grabe M., Jan L.Y. Answers and questions from the KvAP structures. Neuron. 2003. 39: 395-400

47. Colquhoun D., Hawkes A.G. On the stochastic properties of single ion channels. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1981. V. 211. P. 205-235.

48. Colquhoun D., Hawkes A.G., Srodzinski K. Joint distribution of apparent open times and shut times of single ion channel and maximum likelihood fitting of mechanisms. Philos. Trans. R. Soc. Lond. A. 1996. V. 354. P. 2555-2590.

49. Сох D.H., Cui J., Aldrich R.W. Allosteric gating of large conductance Ca2<-activated K' channel. J. Gen. Physiol. 1997. V. 110. P. 257-281.2+

50. Cui J., Cox D.H., Aldrich R.W. Intrinsic voltage dependence and Ca regulation of mslo large conductance Ca-activated K' channels. J. Gen. Physiol. 1997. V. 109. P. 647-673.

51. Daubechies I. Ten Lectures on Wavelets. Philadelphia, PA: Soc. Ind. and Appl. Math. 1992.

52. Dewey T.G. Fractals in Molecular Biophysics. Oxford. Oxford Univer. Press, 1997.

53. Diaz L., Meera P., Amigo J., Stefani E., Alvarez О., Того L., Latorre R. Role of the S4 segment in a voltage-dependent calcium sensitivepotassium (hS/o) channel. J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 3243032436.

54. Doyle D.A., Cabral J.M., Pfuetzer R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of potassium channel: Molecular basis of K+ conduction and selectivity. Science. 1998. V. 280. P. 69-77.

55. Durell S.R., Shrivastava I.H., Guy H.R. Models of the structure and voltage-gating mechanism of the shaker K+ channel. Biophys J. 2004 87:2116-30.

56. Easton D.M. Exponentiated exponential model (Gompertz kinetics) of Na+ and K4 conductance changes in squid giant axon. Biophys. J. 1978. V. 22. P. 15-28.

57. FitzHugh R. Mathematical models of excitation and propagation in nerve. H.P. Schwan. ed. Biological Engineering. McGraw-Hill Book Co. 1969. N.Y. Chapter 1. P. 1-85.

58. Frisch, U. & Parisi, G. Turbulence and Predictability in Geophysical Fluid Dynamics and Climate Dynamics Proc. Int. School of Physics Enrico Fermi, Course LXXXVIII. 1985 (eds Ghil, M„ Benzi, R. & Parisi G.). North-Holland, Amsterdam.

59. Gagnon J.-S., Lovejoy S., Schertzer D. Multifractal surfaces and terrestrial topography. Europhys. Lett. 2003. V62 (6). , P. 801-807.

60. Garneaii L., Klein H., Parent, L., and Sauve R. Contribution of cysteine residues to the gating properties of the K,r 2.1 inward rectifier.// Biophys. J. 2003. V. 84. P. 3717-3729.

61. Gibb A.J., Colquhoun D. Activation of N-methyl-D-aspartate receptors by L-glutamate in cells dissociated from adult rat hippocampus. J. Physiol. 1992. V. 456. P. 143-179.

62. Glauner, K. S., Mannuzzu L. M., Gandhi C. S., and Isacoff E. Y. Spectroscopic mapping of voltage sensor movement in the Shaker potassium channel. Nature. 1999. 402:813-817.

63. Glazier, J.A., S. Raghavachari,C.L. Berthlesen and M.H. Skolnick. Reconstructing phylogeny from the multifractal spectrum of mitochondrial DNA. Physical Review E 1995. V. 51. P. 2665-2668.

64. Glenny, R.W., Robertson H.T., Yamashiro S., Bassingthwaighte J.В. Applications of fractal analysis to physiology. J. Appl. Physiol. 1991. V. 70. P. 2351-2367.

65. Goldberger, A.L., D.G. Rigney and B.J. West. Chaos and fractals in human physiology. Sci. Am. 1990. V. 262(2). P. 42-49. Goldberger, A.L. 1992. Fractal mechanisms in the electrophysiology of the heart. IEEE Eng. Medicine Biol.ll: 47-52.

66. Gomez-Lagunas F., Armstrong C.M. Inactivation in Shaker В K+ channels: a test for the number of inactivating particles on each channel. Biophys. J. 1995. V. 68. P. 89-95.

67. Guidoni L., Torre V., Carloni P. Water and potassium dynamics inside the KcsA К channel // FEBS Lett. 2000. V. 477. P. 37-42.

68. Gulbis J., Zhou M., Mann S., MacKinnon R. Structure of the cytoplasmic p subunit-Tl assembly of voltage-dependent К channels. Science. July 2000, Vol 289, 123-127.

69. Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann В., Sigworth F.J. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfltigers Arch. 1981. V. 391. P. 85-100.

70. Hanaoka K., Wright J.M., Cheglakov I.B., Morita Т., Guggino W.B. A 59 aminoacid insertion increases Ca2+ sensitivity of rbslol, a Ca -activated K+-channel in renal epithelia. J. Biol. Membr. 1999. V. 172. P. 193-201.

71. Hasty J., Collins J.J., Wiesenfeld K., Grigg P. Wavelets of excitability in sensory neurons. J. Neurophysiol. 2001. V. 86. P. 2097-2101.

72. Hicks G.A., Marrion N.V. Ca2+-dependent inactivation of large conductance Ca2^-activated K^ (BK) channels in rat hippocampal neurones produced by pore block from an associated particle. J. Physiol. (London) 1998. V. 508 (Pt. 3) P. 721-734.

73. Hille B. Ionic Channels of Exitable Membranes. 2rd. ed. Sinauer Associates. Sunderland. MA. 1992.

74. Hille B. Ionic Channels of Exitable Membranes. 3rd. ed. Sinauer Associates. Sunderland. MA. 2001.

75. Hodgkin A.L., Huxley A.F. and Katz B. 1949. Ionic currents underlying activity in the giant axon of scuid. Arch. Sci. Physiol. 3: 129-150.

76. Holmgren M., Jurman M.E., Yellen G. N-type inactivation and the S4-S5 region of the Shaker K+ channel. J. Gen. Physiol. 1996. V. 108. P. 195-206.

77. Horn R., Lange K. Estimating kinetic constants from single channel data. Biophys. J. 1983. V. 43. P. 207-223.

78. Hoshi Т., Zagotta V.N., Aldrich R.W. Biophysical and molecular mechanisms of Shaker potassium channel inactivation. Science. 1990. V. 250. P. 533-538.

79. Hoshi Т., Zagotta V.N., Aldrich R.W. Two types of inactivation in Shaker K+ channels. Effects of alteration in the carboxyterminal region. Neuron. 1991. V. 7. P. 547-556.

80. Hurst H.E. Long-term storage capacity of reservoirs. Trans. Am. Soc. Civ. Eng. 1951. V. 116. P. 770-808

81. Ide Т., Takeuchi Y., Aoki Т., Yanagida T. Simultaneous optical and electrical recording of a single ion-channel. Jpn J. Physiol. 2002. V. 52. P. 429-434.

82. Isakoff E.Y., Jan Y.-N., Jan L.-N. Putative receptor for the cytoplasmic inactivation gate in the Shaker K1 channel. Nature. 1991. V. 353. P. 86-90.

83. Ivanov P.Ch., Amaral L.A.N., Goldberger A.L., Havlin S., Rosenblum M.G., Struzik Z.R., Stanley H.E. Multifractality in human heartbeat dynamics. Nature. 1999. V. 399. P. 461-465.

84. Jiang Y., Lee A., Chen J., Cadene M„ Chalt B.T., MacKinnon R. The open pore conformation of potassium channels. Nature. 2002. V. 417. P. 523—526.

85. Jiang Y., Lee A., Chen J., Ruta V., Cadene M., Chait B.T., Mackinnon R. X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel. Nature. 2003 V. 423 P. 33-41.

86. Jiang Y., Ruta V., Chen J., Lee A., Mackinnon R. The principle of gating charge movementin a voltage-dependent K+ channel. Nature. 2003 423:42-48.

87. Kantelhardt J.W., Zschiegner S.A., Koscielny-Bmde E., Bande A., Halvin S., Stanley E. Multifractal deterended fluctuation analysis of nonstationary time series. Physica A. 2002. V. 316. P. 87-114.

88. Karplus M., McCammon J.A. Dynamics of proteins: elements and function. Ann. Rev. Biochem. 1983. V. 52. P. 263-300.

89. Kazachenko V.N., Geletyuk V.I. The potential-dependent K4 channel in molluscan neurons is organized in a cluster of elementary channels. BBA. 1984. V. 773. P. 132-142.

90. Kenkel, N.C., D.J. Walker. Fractals in the biological sciences. Coenoses. 1996. V.ll P.77-100.

91. Keynes R.D., Rojas E. Kinetics and steady-state properties of the charged system controlling sodium conductancc in the squid giant axon J. Physiol. (Lond.). 1974. 239: 393-434.

92. Kiss L., Kom S.J. Modulation of C-type inactivation by K4 at the potassium channel selectivity filter. Biophys. J. 1998. V. 74. P. 18401849.

93. Kobayashi M., Musha T. 1/f fluctuation of heartbeat period. IEEE Trans. Biomed. Eng. 1982. V. 29. P. 456-457.

94. Kochetkov K.V., Kazachenko V.N., Aslanidi O.V., Chemeris N.K.,• 9+ * 4

95. Gapeev A.B. Non-Markovian Gating of Ca -Activated К Channelsin Cultured Kidney Cells Vero. Rescaled Range Analysis. J. Biol. Phys. 1999. V. 25. P. 211-222.

96. Kohler M., Hirschberg В., Bond C.T., Kinzie J.M., Marrion N.V., Maylie J., Adelman J.P. Small-conductance, calcium-activated potassium channels from mammalian brain. Science. 1996. V. V. 273. P. 1709-1714.

97. Kortis K., Goldin A. Sodium channel inactivation is altered by substitution of voltage sensor positive charges. J. Gen. Physiol. 1997. V. 110. P. 403-413.

98. Krishna P M., Gadre V.M., Desai U.B. Multifractal Based Network Traffic Modeling. Springer. 2003.

99. Lan Т.Н., Xu B.Q., Yuan H.J., Lin J.R. Rescaled range analysis applied to the study delayed rectifier potassium channel kinetics. Biophys Chem. 2003. V. 106(1). P. 67-74.

100. Lauger P. Internal motions in proteins and gating kinetics of ionic channels. Biophys. J. 1988. V. 53. P. 877-884.

101. Lewis, M. and D.C. Rees. Fractal surfaces of proteins. Science. 1985. V. 230. P. 1163-1165.

102. Liebovitch L. S. and Krekora. P. The physical basis of ion channel kinetics: the importance of dynamics. Proc. Instit. Math, and its Appl. Univ. Minn. 2002. 129, 27-52.

103. Liebovitch L.S. Testing fractal and Markov models of ion channel kinetics. Biophys. J. 1989. V. 55. P. 373-377.

104. Liebovitch L.S., Scheurle D., Rusek M., Zochowski M. Fractal methods to analyze ion channel kinetics. Methods. 2001 V. 24 P. 359375.

105. Liebovitch L.S., Czegledy F. A model of ion channel kinetics based on deterministic motion in a potential with two local minima. Ann. Biomed. Engr. 1992. V. 84. P. 37--68.

106. Liebovitch L.S., Fischbarg J., Koniarek J.P. Ion channel kinetics: a model based on fractal scaling rather than multistate Markov procrsses. Math. Biosci. 1987. V. 84. P. 37-68.

107. Liebovitch L.S., Sullivan J.M. Fractal analysis of a voltage-dependent potassium channel from cultured mouse hippocampal neurons. Biophys J. 1987 V. 52 P. 979-988.

108. Liebovitch L.S., Todorov A. Using fractals and nonlinear dynamics to determine the physical properties of ion channel proteins. Crit. Rev. Neurobiol. 1996. V. 10. P. 169-187.

109. Liebovitch L.S., Toth T. A model of ion channel kinetics using deterministic chaotic rather than stochastic processes. J. Theor. Biol. 1991. V. 148. P. 243-267.

110. Lipsitz, L.A., A.L. Goldberger. Loss of'complexity' and aging. J. Am. Med. Assoc. 1992. V. 267. P. 1806-1809.

111. Liu J.Z., Zhang L.D., Yue G.H. Fractal Dimension in Human Cerebellum Measured by Magnetic Resonance Imaging. Biophys J. 2003 V. 85(6). P. 4041^1046.

112. Liu Y., Junnan M.E., Yellen G. Dynamic rearrangement of the outer mouth of a K+ channel during gating. Neuron. 1996. V. 16. P. 859867.

113. Long S.B., Campbell E.B., Mackinnon R.Crystal structure of a mammalian voltage-dependent Shaker family K+ channel. Science. 2005. 309: 897- 903.

114. Long, C.A. Leonardo da Vinci's rule and fractal complexity in dichotomous trees. J. Theor. Biol. 1994. V. 167 P. 107-113.

115. Lopez-Quintela, M.A., Casado J. Revision of the methodology in enzyme kinetics: a fractal approach. J. Theor. Biol. 1989. V. 139 P. 129-139.

116. Lowen S. В., Liebovitch L. S., White J. A. Fractal ion-channel behavior generates fractal firing patterns in neuronal models. Phys. Rev. 1999. V. 59 P. 5970-5980.

117. MacKinnon R., Aldrich R.W., Lee A.W. Functional stoichiometry of Shaker potassium channel inactivation. Science. 1993. V. 262. P. 757759.

118. Mandelbrot B.B. Fractal Geometry of Nature. 1982. Freeman, New York.

119. Mandelbrot B.B. Self-affine fractal sets. 1986. Fractals in Physics, (eds. by L. Pietronero & E.Tosatti) Amsterdam: North Holland Publishing, p.3-28.

120. Mannuzzu L.M., Moronne M.M., Isakoff E.Y. Direct physical measure of conformational rearrangement underlying potassium channel gating. Science. 1996. V. 271. P. 213-216.

121. Marban E., Yamagishi Т., Tomaselli G.F. Structure and function of voltage-gated sodium channels. J. Physiol. (London). 1998. V. 508.3. P. 647-657.

122. Masters B.R. Fractal analysis of the vascular nee in the human retina. Ann. Rev. of Biomed. Eng. 2004. V. 6 P. 427-452.

123. McManus O.B. Calcium-activated potassium channels: regulation by calcium. J. Bioenerg. Biomembr. 1991. V. 23. P. 537-560.

124. McManus O.B., Blatz A.L., Magleby K.L. Inverse relationship of the durations of adjacent open and shut intervals for CI and К channels. Nature. 1985. V. 317. P. 625-628.

125. McManus O.B., Magleby K.L. Accounting for the Ca2+-dependent kinetics of single large-conductance Ca2+-activated K+ channels in rat skeletal muscle. J. Physiol. (London). 1991. V. 443. P. 739-777.

126. McManus O.B., Magleby K.L. Kinetic time constants independ of previous single-channel activity suggest Markov gating for a large conductance Ca2b-activated К channel. J. Gen. Physiol. 1989. V. 94. P. 1037-1070.

127. McManus O.B., Spivak C.E., Blatz A.L., Weiss D.S., Magleby K.L. Model selection: reliability and bias. Biophys. J. 1989. V. 55. P. 379381.

128. Meera P., Wallner M., Jiang Z., Того L. A calcium switch for the functional coupling between a (hslo) and P subunits (Kv, ca P) of maxi К channels. FEBS Lett. 1996. V. 382. P. 84-88.

129. Miller C. An overview of the potassium channel family. Genome Biol. 2000. 1: 0004.1-0004.5.

130. Millhauser G.L., Salpeter E.E., Oswald R.E. Diffusion models of ion-channel gating and the origin of power-law distribution from single-channel recording. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 15021507.

131. Moczydlowski E., Latorre R. Gating kinetics of Ca2+-activated K+ channels from rat muscle incorporated into planar lipid bilayers. J. Gen. Physiol. 1983. V. 82. P. 511-542.

132. Monticelli L., Robertson K.M., MacCallum J.L., Tieleman D.P. Computer simulation of the KvAP voltage-gated potassium channel: steered molecular dynamics of the voltage sensor. FEBS Lett. 2004. V. 564. P. 325—332.

133. Morais-Cabral J.H., Zhou Y., MacKinnon R. Energetic optimization of ion conduction rate by the K+ selectivity filter. Nature. 2001. V. 414, P. 37 -42.

134. Morita Т., Hanaoka K., Morales M.M., Montrose-Rafizadeh C., Guggino W.B. Cloning and characterization of maxi K' channel a-subunit in rabbit kidney. Am. J. Physiol. 1997. V. 273 P. F615-F624.

135. Moss B.L., Silberberg S.D., Nimigean C.M., Magleby K.L. Ca2+-dependent gating mechanism for dslo, a large conductance Ca2+-activated К" (BK) channel. Biophys. J. 1999. V. 76. P. 3099-3117.

136. Moss G.W., Marshall J., Moczydlowski E. Hypothesis for a serine protease like domain at the C-terminus of slowpoke calcium-activated potassium channels. J. Gen. Physiol. 1996. V. 108. P. 473484.

137. Naeim F., Moatamed F., Sahimi M. Morphogenesis of the bone marrow: fractal structures and diffusion-limited growth. Blood. 1996. V. 87. P. 50275031.

138. Neher E., Sakmann B. Single-channel currents recorded from membrane at denervated frog muscle fibers. Nature. 1976. V. 260. P. 799-802.

139. Nelson, T.R., West B.J., Goldberger A.L. The fractal lung: universal and species-related scaling patterns. Experimentia 1990. V. 46 P. 251254.

140. Nogueira R.A., Varanda W.A., Liebovitch L.S. Hurst analysis in the study of ion channel kinetics. Braz J Med Biol Res. 1995. V. 28. P. 491-496.

141. Oberhauser A., Alvarez O., Latorre R. Activation by divalent cations of а С a2+-activated K+ channel from skeletal muscle membrane. J. Gen. Physiol. 1988. V. 92. P. 67-86.

142. Ogielska E.M., Zagotta W.N., Hoshi Т., Heinemann S.H., Haab J., Aldrich R.W. Cooperative subunit interaction in C-type inactivation of K+ channels. Biophys. J. 1995. V. 69. P. 2449-2457.

143. Pallikari F., Boiler E. A rescaled range analysis of random events. J. of sci. expl. 1999. V. 13. P. 25-40.

144. Pallotta B.S. N-bromoacetamide removes a calcium-dependent component of channel opening from calcium-activated potassium channels in rat skeletal muscle. J. Gen. Physiol., 19856. V. 86. P. 601611.

145. Panyi G., Sheng Z., Tu L., Deutsch C. C-type inactivation of voltage-gated K+ channel occurs by a cooperative mechanism. Biophys. J. 1995. V. 69. P. 896-903.

146. Papazian D.M., Timpe L.G., Jan N.J., Jan L.J. Alteration of voltage dependence of Shaker potassium channel by mutations in the S4 sequence. Nature. 1991. V. 349. P. 305-310.

147. Peng C.-K., Boldyrev S. V., Havlin S., Simons M., Stanley H. E., and Goldberger A. L. Mosaic organization of DNA nucleotides. Phys. Rev. 1994. V. 49. P. 1685-1689.

148. Perozo E., Cortes D.M., Cuello L.G. Structural rearrangements underlying K+-channel activation gating. Science. 1999. V. 285. P. 7378.

149. Persechini A., Moncrief N.D., Kretsinger R.H. The EF-hand family of calcium-modulated proteins. TINS. 1989. V. 12. P. 462-467.

150. Qin F., Auerbach A., Sachs F. Maximum likelihood estimation of aggregated Markov process. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1997. V. 264. P. 375-383.

151. Ramanujan V.K., Biener G., Herman B.A. Scaling Behavior in Mitochondrial Redox Fluctuations. Biophys. J. 2006. V. 90 P. L70-L72.

152. Rothberg B.S., Bello R.A., Magleby K.L. Two-dimensional components and hidden dependencies provide into channel gating mechanism. Biophys. J. 1997. V. 72. P. 2524-2544.

153. Rothberg B.S., Magleby K.L. Gating kinetics of single large-conductance Ca2+-activated K+ channels in high Ca2+ suggest a two-tiered allosteric gating mechanism. J. Gen. Physiol. 1999. V. 114. P. 93-124.

154. Rothberg B.S., Magleby K.L. Kinetic structure of large-conductance Ca2H-activated Kh channels suggest that the gating includes transitions through intennediate or secondary states. J. Gen. Physiol. 1998. V. 111. P. 751-780.

155. Sansom M.S.P., Ball F.G., Kerry C.J., McGee R., Ramsey R.L., Usherwood P.N.R. Markov, fractal, diffusion and related models. Biophys. J. 1989. V. 56. P. 1229-1243.

156. Schneider M.F., Chandler W.K. Voltage dependent charge movement in skeletal muscle: A possible step in exitation-contraction coupling. Nature (Lond.) 1973. 242: 244-246.

157. Schreiber M., Salkoff L. A novel calcium-sensing domain in the BK channel. Biophys. J. 1997. V. 73. P. 1355-1363.

158. Schreiber M., Yuan A., Salkoff L. Transplantable sites confer calcium sensitivity to BK channels. Nature neuroscience. 1999. V. 2. P. 416421.

159. Seoh S.A., Sigg D., Papazian D.M., Bezanilla F. Voltage-sensing residius in the S2 and S4 segments of the Shaker K+ channel. Neuron. 1996. V. 16. P. 1159-1167.

160. Shapovalov G. and Lester H.A. Gating transitions in bacterial ion channels measured at 3 ^is resolution. The J. of Gen. Phys. 2007. V. 124. P. 151-161.

161. Shrivastava I.H., Durell S.R., Guy H.R. A model of voltage gating developed using the KvAP channel crystal structure. Biophys J. 2004. 87:2255-2270.

162. Sigg D., Bezanilla F. A Physical Model of Potassium Channel Activation: From Energy Landscape to Gating Kinetics. Biophys. J. 2003. V. 84. P. 3703-3716.

163. Sigg D., Bezanilla F., Stefani E. Fast gating in the Shaker K+ channel and the energy landscape of activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V.100(13). P. 7611-7615.

164. Sigworth F.J., Sine S.M. Data transfonnation for improved display and fitting of single-channel dwell time histograms. Biophys. J. 1987. V. 52. P. 1047-1054.

165. Sine S.M., Claudo Т., Sigworth F.J. Activation of Torpedo acetylcholine receptors expressed in mouse fibroblasts. J. Gen. Physiol. 1990. V. 96. P. 395-437.

166. Smith J.Т., Lange G.D., Marks W.B. Fractal methods and results in cellular morphology dimensions, lacunarity and multifractals. 1996. J. of Neurosci. Meth. V. 69, N. 2. P. 123-136.

167. Smith, T.G., W.B. Marks, G.D. Lange, W.H. Sheriff and E.A. Neale. A fractal analysis of cell images. 1989. J.Neurosci. Meth. V. 27. P. 173-180.

168. Solaro C.R., Ding J.P., Li Z.W., Lingle C.J. The cytosolic inactivation domain of BK, channels in rat chromafin cells do not behave like simple, open-channel blockers. Biophys. J. 1997. V. 73. P. 819-830.

169. Solaro C.R., Lingle C.J. Trypsin-sensitive, rapid inactivation of a calcium-activated potassium channel. Science. 1992. V. 257. P. 16941698.

170. Staracea D.M., Bezanilla F. Histidine Scanning Mutagenesis of Basic Residues of the S4 Segment of the Shaker K+ Channel. J. of Gen. Physiol. 2001. 117:469-490.

171. Stone, L. and S. Ezrati. Chaos, cycles and spatiotemporal dynamics in plant ecology. J. Ecol. 1996. V. 84 P. 279-291.

172. Sugihara, G. Nonlinear forecasting for the classification of natural time series. Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1994. P. 477-495.

173. Takahashi, M. A fractal model of chromosomes and chromosomal DNA replication. 1989. J. Theor. Biol. V. 141 P. 117-136.

174. Teich M.C., Heneghan С., Lowen S.C., Ozaki Т., Kaplan E. Fractal character of the neural spike train in the visual system of the cat J. Opt. Soc. Am. A. 1997. V. 14. P. 529-546.

175. Teich, M.C. and S.B. Lowen. Fractal patterns in auditory nerve-spike trains. IEEE Eng. Med. Biol. 1994. V. 13. P. 197-202.

176. Tempel B.L., Papazian D.M., Schwarz T.L., Jan Y.N., Yan L.Y. Sequence of a probable potassium channel component encoded at a Shaker locus of Drosophila. Science. 1987. V. 237. P. 770-775.

177. Tessier Y., Lovejoy S., and Schertzer D. Multifractal Analysis and Simulation of the Global Meteorological Network. Journal of Applied Meteorology. 1994. V, 33, N. 12, P. 1572-1586.

178. Tieleman P., Robertson K.M., MacCallum J.L., Monticelli L. Computer simulations of voltage-gated potassium channel KvAP. Int. J. of Quant. Chem. 2004. Volume 100(6): 1071 1078.

179. Того L., Stefani E., Latorre R. Internal blockade of a Ca24-activated K4" channel by Shaker В inactivating "ball" peptide. Neuron. 1992. V. 9. P. 237-245.

180. Unvin P.N.T., Zampighi G. Structure of the junction between communicating cells. Nature. 1980. V. 283. P. 545-549.

181. Varanda W.A., Liebovitch L.S., Figueiroa J.N., Nogueira R.A. Hurst analysis applied to the study of single calcium-activated potassium channel kinetics. J Theor. Biol. 2000. V. 206 P. 343-353.

182. Venkataramanan L. and Sigworth F.J. Applying hidden Markov models to the analysis of single ion channel activity Biophys J. 2002. V. 82. P. 1920-1942.

183. Wagner, G.C., J.T. Colvin, J.P.Allen and H.J. Stapleton. Fractal models of protein structure, dynamics and magnetic relaxation. J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. P. 5589-5594.

184. Wallner M., Meera P., Того L. Molecular basis of fast inactivation in voltage and Ca2+-activated K+ channels: a transmembrane |3-subunit homolog. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 4137-4142.

185. Wang Z.-W., Nara M., Wang Y.-X. and Kotlikoff M.I. Redox regulation of large conductance Ca2+-activated K+~channels in smooth muscle cells. J. Gen. Physiol. 1997. Vol. 110. P. 35-44.

186. West, B.J., Goldberger A.L. Physiology in fractal dimensions. Am. Sci. 1987. V. 75. P. 354-365.

187. Whitcher, B. and Jensen M.J. Wavelet estimation of a local long-memory parameter. Exploration Geophysics 2000. V. 31. P. 89-98.

188. Xu, J., Y. Chao and R. Chen. Fractal geometry study of DNA binding proteins. 1994. J. Theor. Biol. V. 171. P. 239-249.

189. Yellen G. The voltage gated potassium channels and their relatives. Nature. 2002. 419: 35-42.

190. Zagotta W.N., Aldrich R.W. Voltage-dependent gating of Shaker A-type potassium channels in drosophila muscle. J.Gen. Physiol. 1990. 95:29-60.

191. Zagotta W.N., Hoshi Т., Aldrich R.W. Shaker potassium channel gating. III. Evaluation of kinetic models for activation. J. Gen. Physiol. 1994. V. 103. P. 321-362.

192. Zeidner G., Sadja R. and Reuveny E. Redox-dependent gating of G-protein-coupled inwardly rectifying K+channels. J.Biol.Chem. 2001. Vol. 276(38). P. 35564-35570.

193. ZhouY., MacKinnon R. The occupancy of ions in the K+-selectivity filter: charge balanceand coupling of ion binding to a protein conformational change underlie high conduction rates. J. Mol.Biol. 2003. V. 333. P. 965-975.