Мукозальный и системный иммунитет при острой респираторной инфекции у беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Мещерякова, Александра Константиновна

• Мещерякова, Александра Константиновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мещерякова, Александра Константиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Вопросы эпидемиологии, этиологии острой респираторной инфекции. Особенности течения, осложнения острой респираторной инфекции у беременных

1.2. Мукозальный иммунитет слизистых оболочек верхних дыхательных путей как первый барьер для респираторных вирусов

1.3. Современные способы контроля над острыми респираторными инфекциями. Сложности терапии ОРИ и их осложнений у беременных

1.3.1. Вакцинопрофилактика, противовирусная химиотерапия, симптоматическая в борьбе с ОРИ

1.3.2. Интерфероны и их противовирусное действие

1.3.3. Индукторы интерферонов

1.4. Особенности лечения острой респираторной инфекции у женщин в период

беременности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследуемых групп пациентов

2.2.Исследуемый материал

2.2.1. Биоматериал со слизистой оболочки носоглотки для бактериологического исследования

2.2.2. Биоматериал со слизистой оболочки носоглотки для вирусологического исследования

2.2.3. Смывы из полости носа

2.2.4. Цельная венозная кровь

2.3.Характеристика используемых форм препарата Виферон®

2.4. Методы исследования

2.4.1. Общеклинические методы

2.4.2. Инструментальные методы

2.4.3. Микробиологические методы

2.4.4. Иммунологические методы

2.4.5. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности течения острой респираторной инфекции у беременных

3.2. Микробиоценоз слизистой оболочки глотки у беременных

3.2.1. Верификация респираторных вирусов у беременных с ОРИ

3.2.2. Микрофлора слизистой оболочки глотки у беременных

3.2.2.1. Видовой и количественный состав микрофлоры слизистой оболочки глотки у беременных в момент обращения

3.2.2.2. Динамика микрофлоры слизистой оболочки глотки у беременных с симптомами острой респираторной инфекции на фоне лечения

3.2.3. Соотношение ассоциаций микроорганизмов и монокультур у беременных

3.3. Уровни ИФН-а, ИЛ-8, б^А в назальном секрете у беременных с острой респираторной инфекцией

3.4. Иммунологическая характеристика беременных с признаками ОРИ

3.4.1. Состояние интерферонового статуса у беременных

3.4.1.1. Содержание ИФН-а и -у у условно здоровых беременных и с признаками ОРИ

3.4.1.2. Динамика параметров интерферонового статуса у беременных с ОРИ в процессе лечения

3.4.2. Характеристика субпопуляций лимфоцитов у беременных

3.4.2.1. Особенности содержания субпопуляций лимфоцитов у женщин в периоде гестации от 14 недель с симптомами ОРИ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП - верхние дыхательные пути

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКБ - городская клиническая больница

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КОЕ - колониеобразующая единица

ЛОР — ЛарингоОтоРинология

ЛВ - лекарственные вещества

ME - международные единицы

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства ОРИ - острые респираторные инфекции ПЦР - полимеразная цепная реакция Рис. - рисунок

РНК - рибонуклеиновая кислота Табл. - таблица

ФНО - фактор некроза опухоли

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ЭГП - экстрагенитальная патология

CD - Cluster of Differentiation

FDA - Food and Drugs Administration

NK - натуральные киллеры

slgA - секреторный иммуноглобулин A

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мукозальный и системный иммунитет при острой респираторной инфекции у беременных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Острые респираторные инфекции (ОРИ) относятся к группе заболеваний, причиной которых являются различные патогенные бактерии и вирусы, обладающие широким диапазоном поражения респираторного тракта человека, и составляющие более 80% всей инфекционной патологии. Среди всех ОРИ вирусные инфекции, в том числе у беременных, занимают одно из ведущих мест по числу осложнений и летальных исходов [40]. В настоящее время внутриутробное инфицирование плода аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа рассматривают как одну из основных причин осложнений беременности, таких как субкомпенсированные и декомпенсированные формы хронической фетоплацентарной недостаточности (ФПН), тяжелые гестозы, другие виды внутриутробной патологии [1]. Кроме того, ОРИ могут быть причиной неблагоприятных исходов беременности, включая синдром задержки развития плода, гипоксические поражения центральной нервной системы, инфекции перинатального периода, морфофункциональную незрелость плода и др. [46, 53, 92].

Установлено, что физиологическая иммуносупрессия у беременных -один из основополагающих моментов реализации вирусных инфекций и сопутствующих бактериальных осложнений, которые являются актуальной медицинской проблемой ввиду сложности проведения их полноценной диагностики и лечения [59]. Среди осложнений ОРИ ведущее место занимают параназальные синуситы, заболеваемость которыми за последние 20 лет увеличилось в 3 раза [16]. Заболевания носа и околоносовых пазух у беременных выявляют в 16,3 % случаев, что в 2 раза чаще, чем в общей популяции [62]. Вероятно, это связано с рядом физиологических особенностей, как в системном, так и в локальном иммунном ответе у беременных. В литературе недостаточно сведений об исследованиях, касающихся состояния

слизистой оболочки верхних дыхательных путей при нормальном течении беременности, а также на фоне присоединения респираторных инфекций, изменений в мукозальном и интерфероновом статусе.

Одним из перспективных направлений профилактики и лечения ОРИ является использование топических форм рекомбинантного человеческого интерферона-а2Ь (ИФН-а2Ь). Механизм действия интраназальной формы препарата изучен недостаточно, хотя существуют данные о его положительном влиянии на клиническое течение ОРИ у беременных [18].

Цель исследования

Изучение мукозального иммунитета, интерферонового статуса, иммунофенотипа лимфоцитов и микробиоценоза слизистой оболочки носоглотки при острой респираторной инфекции у беременных.

Задачи исследования

1. Дать клиническую характеристику поражения верхних дыхательных путей и микробиоценоза слизистой оболочки носоглотки у беременных с ОРИ после 14 недель гестации.

2. Определить концентрации ИФН-а, ИЛ-8 и б^А в смывах со слизистой носа при нормально протекающей беременности и на фоне терапии, проводимой при ОРИ.

3. Изучить уровни сывороточного, спонтанного и индуцированного интерферона-а и -у продуцируемых клетками переферической крови пациенток в динамике заболевания.

4. Исследовать содержание субпопуляций лейкоцитов (СЭЗ+, СОЗ+СБ4+, СОЗ+СБ8+, С03"С019+, С03"С016+56+, СБЗ"С08+) в процессе лечения данной категории пациенток.

5. Оценить терапевтический эффект применения топической формы препарата человеческого рекомбинантного ИФН-а2Ь при ОРИ у беременных.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка бактериальной микрофлоры слизистой носоглотки женщин с физиологическим течением беременности и с ОРИ от 14 недель гестации. Показано, что у пациенток с легким и среднетяжелым течением ОРИ бактериальные ассоциации преобладают над монокультурами, доминируют грамположительные бактерии (стрептококки и стафилококки). При этом S. pyogenes и М. catarrhalis выделенные со слизистой оболочки только беременных с ОРИ. Установлено, что включение в курс терапии рекомбинантного ИФН-а2Ь интраназально способствовало элиминации М. catarrhalis и Candida spp., снижало степень бактериальной обсемененности и долю многокомпонентных ассоциаций в микробиоценозе слизистой оболочки носоглотки.

Впервые проведен сравнительный анализ содержания ИФН-а, ИЛ-8, slgA в назальных смывах женщин с физиологически протекающей беременностью и больных ОРИ. Установлено достоверное снижение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-8 в назальных смывах беременных под влиянием местной терапии ИФН-а2Ь. Не выявлено отличия показателей интерферонового статуса в группах исследования.

Выявлен дисбаланс субпопуляций лимфоцитов у беременных с острой респираторной инфекцией, характеризующийся повышением уровня CD3" CD16+56+ и CD3"CD8+, а также снижением содержания CD3+ и CD3+CD8+.

Впервые показано уменьшение частоты катарального поражения слизистой оболочки глотки и возникновения бактериальных осложнений (острый синусит, трахеобронхит) со стороны верхних дыхательных путей у беременных при интраназальном применении рекомбинантного ИФН-а2Ь.

Практическая значимость

Предложен метод комплексного лечения беременных с легким и среднетяжелым течением ОРИ с применением препарата Виферон® в форме геля интраназально в амбулаторной практике, приводящий к снижению числа бактериальных осложнений и уменьшению объема антибактериальной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная схема комплексного лечения ОРИ у беременных применяется в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», гинекологическом отделении поликлиники ФГУП «Центральный аэрогидродинамический институт им. Н. Е. Жуковского».

Апробация работы

Результаты исследования доложены на XVIII, XX, XXI, XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2011, 2013, 2014, 2015); конференции молодых ученых ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора (г. Москва, 2010); II Всероссийской конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача» (г. Москва, 2011); XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Казань, 2013), Юбилейном всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (г. Москва, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 5 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на русском языке, на 99 страницах компьютерного текста, содержит 16 таблиц, 5 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, списка используемой литературы, который содержит 167 источник (118 отечественных и 49 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Вопросы эпидемиологии и этиологии острой респираторной инфекции. Особенности течения, осложнения острой респираторной инфекции у беременных

Острые респираторные инфекции до настоящего времени относятся к числу самых распространенных заболеваний. По данным ВОЗ, у 1/3 населения ежегодно регистрируют эпизоды ОРИ [92]. Согласно эпидемиологическим данным, заболеваемость ОРИ среди взрослых и детей составляет 2-3 и 6-8 эпизодов в год, соответственно [39, 134]. В России ежегодно регистрируется 30-40 млн. случаев респираторных инфекций, на которые в структуре общей заболеваемости приходится до 40% дней нетрудоспособности [25].

Частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов, в числе которых вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, респираторно-синцитиальный вирус, микоплазмы, бактериальные агенты, а также высокой контагиозностью и изменчивостью вирусов [33, 37, 39, 40].

К группам повышенного риска заражения ОРИ относятся дети, лица старше 60 лет, а также беременные женщины [24].

Известно, что в иммунологической неспецифической противовирусной защите организма участвуют гуморальные (интерфероны, интерлейкины, хемокины, система комплемента, естественные антитела) и клеточные (естественные киллеры - NK-клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки) факторы [97, 108]. Главная особенность неспецифического иммунитета заключается в формировании его как части естественного развития организма, вне зависимости от агрессии [118].

Специфический противовирусный иммунитет формируется в результате реагирования иммунной системы на инфекцию [124, 152, 158]. За индукцию и

экспрессию клеточного противовирусного иммунитета ответственны лимфоциты. Известны две основные популяции лимфоцитов - В и Т-клетки. Все лимфоциты образуются из стволовой клетки и претерпевают ряд этапов дифференцировки и созревания в костном мозге. Затем CD3+ Т-лимфоциты мигрируют в тимус для окончательной дифференцировки и созревания. В тимусе происходит деление Т-лимфоцитов на две субпопуляции Т-клеток: CD3+CD4+ (хелперы) и CD3+CD8+ лимфоциты (цитотоксические). Затем они мигрируют в периферические лимфоидные органы - селезенку, лимфатические узлы, кожу и подслизистые лимфоидные образования. B-лимфоциты (CD19+, CD20+ клетки) из костного мозга мигрируют непосредственно в кровь и периферические лимфоидные органы [96, 118].

Однако в периоде гестации иммунная система женщины претерпевает ряд физиологических изменений, ассоциированных с индукцией толерантности к аллоантигенам плода, что достигается посредством иммунологической перестройки, направленной на формирование физиологической иммуносупрессии [5]. Индукция и поддержка гестационной иммуносупрессии является результатом сложного взаимодействия цитокин-опосредованных и клеточных механизмов регуляции иммунитета у беременных, направленного на смещение цитокинового баланса в сторону продукции Th2-иммуносупрессорных медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) и снижения синтеза Thl-цитокинов (ИЛ-2, ИФН-у и ФНО-а) [5, 15, 109, 116, 119, 130, 146, 154]. Снижается количество ИФН-у, токсичного для человеческих клеток цитотрофобласта [5]. В процессе беременности прогрессивно снижается количество NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, что может способствовать сохранению аллогенного плода в материнском организме [5]. Повышенное содержание ТЬ2-цитокинов приводит к повышению риска вирусных и внутриклеточных инфекций [5].

Так, заболеваемость ОРИ у беременных составляет до 80% инфекционной патологии в структуре всей экстрагенитальной патологии (ЭГП) [92]. Среди

причин материнской смертности от ЭГП первое место занимают инфекции -36,3%; далее - болезни системы кровообращения - 31,8%, органов пищеварения - 13,6%; злокачественные новообразования - 13,6% [51]. Летальность беременных и рожениц от заболеваний легких (в основном от пневмонии) занимает третье место (13%) после сердечнососудистых заболеваний (28,5%) и острого вирусного гепатита (18,6%). Среди причин смерти от инфекционных заболеваний на первом месте находится пневмония [30, 49, 73, 85].

Нередко при ОРИ в воспалительный процесс вовлекаются околоносовые пазухи, слуховая труба, возникают острые синуситы, отиты [76, 82]. Частота осложнений при респираторно-вирусных инфекциях, особенно в период эпидемий, достигает 20%-30% [92]. Основные причины осложнений -нарушения иммунной защиты, приводящие к длительно протекающим иммунодефицитам и резкому снижению антибактериальной резистентности организма [10, 117]. Среди осложнений респираторно-вирусных заболеваний у взрослых первое место занимают параназальные синуситы. Течение синуситов на фоне иммунодефицитов характеризуется средней и тяжелой степенью тяжести, нередко отсутствием эффекта от традиционных антибактериальных препаратов. Заболевания носа и околоносовых пазух встречаются у 16,3 % женщин в периоде гестации, что в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Беременные находятся в неблагоприятных условиях из-за нарушения процессов воздухообмена и клиренса через естественные соустья, частично или полностью блокированные отечной слизистой оболочкой со стороны полости носа [62, 132]. Отек слизистой оболочки носа у беременных - результат увеличения объема циркулирующей крови, которое в сочетании с индуцированной прогестероном дилатацией гладкомышечных волокон стенок полости носа также может вызывать затруднение носового дыхания [155]. Данные процессы на фоне физиологического иммунодефицита способствуют более активному размножению патогенов с развитием клинических

проявлений. Известно, что на фоне беременности у больных острым риносинуситом происходит усугубление депрессии клеточного механизма иммунного ответа и не наблюдается активация гуморального звена иммунного ответа и местного иммунитета [59]. В период заболевания происходит обусловленное процессом гестации повышение уровня

противовоспалительного цитокина ИЛ-10, способствующего снижению клеточного иммунного ответа, ингибированию продукции ИЛ-1 и активации нейтрофильных фагоцитов в воспаленных околоносовых пазухах [59]. Нарушения в иммунорегуляторном и эффекторных звеньях иммунитета определяют затяжное течение болезни у беременных и увеличивают риск развития рецидивов заболевания [59].

Частота и тяжесть риносинусогенных внутричерепных осложнений у взрослых имеет тенденцию к увеличению. К ним относятся менингиты, менингоэнцефалиты, экстра- и/или субдуральные абсцессы, абсцессы мозга [16, 84]. Представленные данные актуальны для беременных, у которых констатировано более тяжелое течение острых респираторно-вирусных заболеваний, а также затруднена диагностика осложнений ввиду наличия противопоказаний для проведения ряда дополнительных методов исследования в период гестации [62].

Также известно, что бактериальная инфекция часто развивается на фоне недостаточности защитных барьеров, вызванной вирусами, и протекает как ассоциированная с ними, но за счет выделения экзо- и эндотоксинов усиливает недостаточность иммунитета [76].

Слизистые оболочки верхних дыхательных путей (ВДП) колонизируют различные виды микроорганизмов.

Современные представления о бактериальном поражении верхних дыхательных путей основаны на оценке различных механизмов защиты макроорганизма, препятствующих проникновению возбудителя в слизистую оболочку, а также степени колонизационной, инвазивной и токсической

активности микроорганизмов, участвующих в развитии локального, а затем и диффузного воспалительного процесса [107]. При этом учитываются особенности защитных механизмов у детей, пожилых людей, женщин в периоде гестации, пациентов с вирусной инфекцией [76].

По данным отечественных и зарубежных авторов известно, что этиологически значимыми микроорганизмами при гнойно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей являются Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и некоторые другие [81, 120, 138]. Многочисленные исследования посвящены видовой и количественной характеристике микрофлоры ВДП у детей и взрослых, как у здоровых, так и при различных заболеваниях [7, 32, 45, 80, 82]. Однако в доступной литературе не удалось найти сведений о микробиоценозе слизистых оболочек верхних дыхательных путей у беременных. Наиболее часто у женщин в периоде гестации описывают дисбиоз урогенитального и, иногда, желудочно-кишечного тракта [43].

Однако бактерионосительство в периоде гестации не менее опасно, поскольку доказаны не только вертикальный или контактный пути передачи инфекции в неонаталыюм периоде, но и воздушно-капельный, приводящий к колонизации исходно стерильных верхних отделов респираторного тракта новорожденных [31].

Чрезвычайно важным является выяснение роли в патологии последа и плода поражений, вызываемых респираторными вирусами в связи с их широкой распространенностью. По данным ВОЗ, около 20% эмбрионов и плодов погибает внутриутробно или рождается с явными или скрытыми дефектами развития. Высказывается мнение, что многие патологические процессы у зародыша обусловлены респираторной вирусной инфекцией [86, 111]. Это связано с повышенной восприимчивостью плода и новорожденного к инфекциям. Давно доказан трансплацентарный перенос вирусов. При

респираторно-вирусной инфекции развивается вирусемия, вирусы попадают с плазмой крови матери в межворсинчатое пространство, а из него в ворсины хориона и плаценту, которые становятся входными воротами для вируса и непосредственно вовлекаются в инфекционный процесс [53]. Инфекционное заболевание матери оказывает токсическое воздействие на фетоплацентарный комплекс [1, 53, 111]. Развивается фетоплацентарная недостаточность. ФПН представляет собой клинический синдром, который обусловлен морфологическими и функциональными изменениями в плаценте на фоне нарушений состояния материнского организма и проявляется гипоксией плода и нарушением его роста и развития [46]. Таким образом, при респираторной инфекции происходит резкое снижение маточного кровотока и оксигенации плода. Неадекватная терапия этих состояний приводит к хронической гипоксии плода, внутриутробной задержке развития, а также, в тяжелых случаях - к угрозе прерывания беременности и гибели плода, особенно если ОРИ возникает в ранние сроки беременности, в критические периоды развития плода, когда темп метаболических процессов в зародыше чрезвычайно велик, а иммунная защита еще не развита [60, 70, 115].

1.2. Мукозальный иммунитет слизистых оболочек верхних дыхательных путей как первый барьер респираторных вирусов

Возбудители острых респираторно-вирусных заболеваний проникают в организм через дыхательные пути, колонизируются и репродуцируются преимущественно в клетках слизистых оболочек респираторной системы, повреждают их, определяя тем самым возникновение основного симптомокомплекса заболевания - синдрома поражения респираторного тракта [15, 107].

Мукозальная иммунная система первой реагирует на антигенное раздражение включением механизмов иммунной защиты и неспецифических

защитных факторов слизистой оболочки [15]. Важным фактором неспецифической резистентности слизистых оболочек является мукоцилиарный клиренс, связанный с работой ресничек эпителиоцитов. Многорядный цилиндрический реснитчатый эпителий, осуществляющий мукоцилиарный транспорт, покрывает задние 2/3 полости носа и носоглотку, включая слуховую трубу, полости среднего уха, гортань. Бокаловидные клетки вырабатывают муцин и выделяют его путем экзоцитоза. В дистальной части подслизистых желез вырабатывается, преимущественно, серозный секрет, в проксимальной - слизистый секрет. Секреты подслизистых желез содержат а-1-антитрипсин, лизоцим, лизосомальные ферменты, трансферрин, интерферон, цитокины, антибактериальные пептиды, комплемент и иммуноглобулины [48, 140, 147,148, 167].

Эпителиальные клетки служат не только структурным барьером, но и являются антигенпрезентирующими клетками, активно участвующими в транспорте цитокинов путем изменения экспрессии молекул адгезии и интегринов на своей поверхности при воспалении [14]. Приобретенный гуморальный иммунитет слизистых оболочек опосредуется антителами, относящимися главным образом к в меньшей степени к ^М и 1§0.

Иммуноглобулины попадают в ротовую полость с током крови, но способны синтезироваться непосредственно в слизистой оболочке плазмоцитами после специфической стимуляции. Затем они поступают в место иммунного конфликта - в подслизистый или слизистый слой [15, 112]. К клеточным элементам приобретенного иммунитета слизистой оболочки относят Т- и В-лимфоциты. В зависимости от специализации Т-лимфоциты способны или многократно усиливать местный иммунный ответ на появление чужеродного агента, или непосредственно уничтожать сам чужеродный агент. В-лимфоциты играют важную роль в синтезе и секреции иммуноглобулинов, эффективны только в присутствии Т-лимфоцитов и фагоцитов [112]. Таким образом, эффективная защита ВДП обеспечивается благодаря взаимодействию

механизмов врожденного, приобретенного иммунитета и неспецифических защитных функций слизистых оболочек [48, 112, 148].

Показатели мукозального иммунитета полости носа, как у здоровых беременных, так и с признаками острой респираторной инфекции мало изучены.

1.3. Современные способы контроля над острыми респираторно-вирусными инфекциями. Сложности терапии ОРИ и их осложнений у беременных

1.3.1. Вакцинопрофилактика, противовирусная химиотерапия, симптоматическая терапия в борьбе с ОРИ

По сей день специфическая вакцинопрофилактика остается наиболее эффективным средством контроля над рядом инфекционных заболеваний, в том числе гриппом. Иммунизация противогриппозными вакцинами позволяет снижать заболеваемость гриппом и уменьшает риск развития осложнений, в том числе и у беременных [39, 125]. Однако в связи с огромным количеством респираторных вирусов и их серотипов создание адекватного количества вакцин для специфической профилактики всех ОРИ не представляется возможным [13,16, 39].

В настоящее время терапия пациентов с ОРИ носит преимущественно симптоматический характер и направлена главным образом на купирование основных проявлений заболевания [57]. Данное направление предполагает использование препаратов различного действия - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в качестве анальгетиков-антипиретиков (Парацетамол/Ибупрофен), деконгестанты

(Оксиметазолин/Ксилометазолин), иногда муколитики (АЦЦ, бромгексидин) [39].

Проведение противовирусной терапии в комплексе с применением симптоматических лекарственных средств при респираторно-вирусной инфекции является необходимым в связи с тем, что предотвращает активизацию бактериальной флоры, развитие осложнений, уменьшает иммуносупрессивное действие вирусов и их персистенцию [16, 135].

Механизм действия современных противовирусных химеопрепаратов основан на селективном ингибировании отдельных этапов репродукции вируса, пенетрации вируса в клетки хозяина, транскрипции вирусного генома, а также на угнетении синтеза или функционирования вирусных ДНК, РНК и белков [16]. К ним относят Римантадин, Осельтамивир, Занамивир (применяемые как для лечения, так и для профилактики вируса гриппа), Умифеновир (Арбидол) (для лечения и профилактики гриппа и других ОРИ) [16, 39, 57]. Следует учитывать, что к основным противовирусным химеопрепаратам существуют противопоказания в отношении беременных [20, 160]. Определена клиническая эффективность применения препарата Арбидол в комплексе с рекомбинантными интерферонами в качестве профилактики ОРИ [11]. Однако сам производитель данного препарата ставит под сомнение целесообразность профилактических мероприятий Арбидолом у беременных, учитывая отсутствие исследований в отношении его тератогенности [20, 160, 165].

1.3.2. Интерфероны и их противовирусное действие

Препараты интерферона (ИФН) занимают особое место в ряду активно разрабатываемых в настоящее время лекарственных средств неспецифической терапии и профилактики вирусных инфекций [16].

Интерфероны были открыты в 1957 г. английскими учеными A. Isaacs и S. Lindenmann как белки, способные индуцировать резистентность клеток к вирусам [50, 55].

Интерфероны представляют собой семейство цитокиновых медиаторов, играющих важную роль в формировании иммунитета и обладающих

выраженным противовирусным, противомикробным, радиопротективным и иммуномодулирующим действием [26, 93]. Проведены обширные клинические испытания интерферонов, доказывающие их преимущество в использовании при таких массовых и плохо контролируемых инфекциях, как острые респираторные вирусные инфекции, герпетическая инфекция, гепатиты В и С [16,35, 44, 64, 77].

Система ИФН является важнейшим механизмом естественного иммунитета, формирующим защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета [16, 50]. Интерфероны вырабатываются всеми клетками организма, но 99% всех ИФН образуются клетками крови и костного мозга [50].

ИФН действует не прямо на геном клетки, а через клеточные мембраны, т.е. дистанционно, связываясь со специфическими интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток [35, 50]. Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, интерфероны подавляют их репродукцию, распознавая вирусные информационные РНК, ингибируя процессы транскрипции и трансляции, нарушая синтез вирусных белков [16, 35, 50, 118]. Под действием интерферона повышается эффективность иммунного распознавания антигена и усиливается фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток [35, 50, 118, 139].

Таким образом, с одной стороны, выживаемость клеток и противостояние вирусной инфекции на начальной стадии практически полностью определяются ответом генов ИФН на репродукцию вируса, а с другой - недостаточность клеточных механизмов неспецифической защиты приводит к тому, что ИФН в определённых условиях инициируют клеточный апоптоз и тем самым способствуют элиминации инфекционного агента [50, 139].

Роль ИФН в противовирусной защите подтверждается наличием строгой корреляции между уровнем продукции эндогенного ИФН и выздоровлением,

усугублением тяжести болезни при подавлении активности эндогенного интерферона, а также тем, что лечение интерфероном также позволяет предотвратить развитие вирусной инфекции [50, 131].

К настоящему времени известно около 20 ИФН, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три вида (а, ß, у), объединенных в два типа: 1-й - а и ß, 2-й - у [16, 35, 50, 103, 118]. ИФН представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 20-30 Кд [35, 54]. Тип 1 составляют ИФН-а, секреция которых осуществляется макрофагами и микрофагами (полиморфно-ядерными лейкоцитами) и индуцируется вирусами или синтетическими полинуклеотидами, и ИФН-ß, секреция которого осуществляется фибробластами. Тип 2 включает ИФН-у, или иммунный, который синтезируется сенсибилизированными лимфоцитами при активации их неспецифическими митогенами [35, 64, 103, 118]. Противовирусная и иммуномодулирующая активность ИФН явилась основанием для применения в медицине лекарственных препаратов интерферона [93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мещерякова, Александра Константиновна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян Э.К. Методические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекции, вызванной вирусом гриппа A (H1N1), у беременных женщин: учебно-методическое пособие / Э.К. Айламазян, Ю.С. Полушин, A.A. Яковлев - СПб.: Н-Л, 2010. - 36 с.

2. Айламазян Э.К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций / Э.К. Айламазян // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -1995.-№2.-С. 3-11.

3. Акимкин В.Г. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность использования препарата Виферон, гель для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных воинских коллективах [Электронный ресурс] / В.Г. Акимкин и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2011. - №1. - Режим доступа: http://www.epidemiology-iournal.rU/ru/archive/article/l 1365 in 20.01.2014.

4. Александрова М.А. Пневмония как осложнение гриппа / М.А. Александрова, C.B. Яковлев // Русский медицинский журнал. - 2006. - №14. - С. 90-94.

5. Алешкин В.А. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работников / В.А. Алешкин, А.Н. Ложкина, Э.Д. Загородняя - Чита.: 2004. - 79 с.

6. Алпенидзе Д.Н. Современные подходы к терапии ОРВИ у взрослых: результаты клинического исследования назального спрея интерферона а / Д.Н. Алпенидзе и др.// Справочник поликлинического врача. - 2010. - №9. - С. 3844.

7. Андрианова E.H. Дисбиоз верхнего отдела респираторного тракта и изменения функционального состояния органов дыхания у часто болеющих детей / E.H. Андрианова, Н.Ю. Снегирева, А.И. Рыбкин // Педиатрия. - 2009. -№2.-С. 35-39.

8. Бабаянц A.A. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении / A.A. Бабаянц, В.В. Малиновская, E.H. Мешкова // Вопросы Вирусологии. - 1986. -№1. - С. 83-84.

9. Балкарова Е.О. Вирусно-бактериальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме / Е.О. Балкарова и др. // Пульмонология. -1998. -№2. - С. 47-53.

10. Башмакова М.А. Особенности акушерских инфекций / М.А. Башмакова, A.M. Савичева // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -1997.-№3.-С. 78-81.

11. Белокриницкая Т.Е. Оценка эффективности профилактики и лечения гриппа у беременных в период пандемии 2009 года / Т.Е. Белокриницкая и др. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гиникологии. - 2010. - №3. - С. 34-37.

12. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Специальный выпуск серии «Рациональная фармакотерапия» / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. - М.: Литтерра, 2005. - 288 с.

13. Белоусов Ю.Б. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ / Ю.Б. Белоусов и др. // Качественная клиническая практика 2002. - Спецвыпуск «Профилактика и лечение ОРВИ». -С.3-4.

14. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. -1997.-№4.-С. 7-13.

15. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей / В.П. Быкова // Российская ринология. -1993.-№ 1.-С. 40-46.

16. Волков А.Г. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов / А.Г. Волков, С.Л. Трофименко - М.: Джангар, 2007. - 176 с.

17. Галкина O.B. Количественное определение секреторного иммуноглобулина А в биологических жидкостях с помощью моноклональных антител / О.В. Галкина, И.В. Грязева, В.Б. Самойлович // Медицинская иммунология. - 2000. -Т.2. - №2. - С. 155.

18. Гапошок П.Я. Роль российского препарата Гриппферон в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у беременных женщин / П.Я. Гапошок, Е.М. Дорошенко // Поликлиника. - 2008. - №5. - С. 22-26.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.

- 462 с.

20. Государственный реестр лекарственных средств. - М.: МЗ РФ, 2006.-3576 с.

21. Горикова И. А. Клиническая характеристика интоксикационного и катарального синдромов при остром воспалении носа и глотки у женщин с гриппом во II триместре беременности, неосложненной и осложненной фетоплацентарной недостаточностью / И.А. Горикова и др. // Проблемы и перспективы современной науки. Сборник научных трудов. - 2008. - Т.1. - №2.

- С. 25-26.

22. Григорьева A.A. Роль интерферона в возникновении и лечении острого гнойного синусита: дис. канд. мед. наук: 14.00.04 / Григорьева Алла Александровна. - М., 2004. - 143 с.

23. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств / К.Г. Гуревич // Качественная клиническая практика 2002. - №1. - С. 25.

24. Гуревич К.Г. Биохимическая фармакология дипиридамола (Курантила): механизмы действия, клиническое применение / К.Г. Гуревич, Е.Г. Лобанова // Кардиология. - 2000. - Т.42. - №12. - С. 87-91.

25. Данные отчетов Федерального государственного учреждения здравоохранения «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора РФ» [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.fcgie.rU/5/infonn/index.htm

26. Деньгин В.В. Виферон: применение при инфекционно-воспалительных заболеваниях / В.В. Деньгин, Н.В. Деленян // Фарматека. - 2005. - № 12. - С. 53-57.

27. Десятова Л.Ф. Реаферон - ЕС- Липинт в лечении ОРВИ у детей раннего возраста / Л.Ф. Десятова и др. // Поликлиника. - 2008. - №6. - С.46-48.

28. Джаббаров К. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики воспалительных заболеваний ЛОР-органов у беременных: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.01.03 / Джаббаров Каримбай. СПб., 1992. - 41 с.

29. Джаббаров К.Д. Опыт лечения некоторых воспалительных заболеваний ЛОР-органов в период беременности / К.Д. Джабаров, А.И. Муминов // Актуальные вопросы клинической оториноларингологии. Материалы международной научно-практической конференции оториноларингологов. -1992. - С.11-13.

30. Дрынов Г.И. Эффективность и безопасность лечения респираторных инфекций у беременных / Г.И. Дрынов и др. // Гиникология. - 2002. - Т.4. - №1. -С. 16-20.

31. Дэвис П.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного / П.А. Дэвис, Л.А. Готефорс. Пер. с англ. А. Г. Румянцева. — М.: Медицина, 1987. - 496 с.

32. Ермолина Г.Б. Особенности микрофлоры дыхательных путей при различных респираторных заболеваниях / Г.Б. Ермолина и др. // Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - №1. - С. 17-21.

33. Ерофеева М.К. Применение новых препаратов для профилактики гриппа и других ОРВИ [Электронный ресурс] / М.К. Ерофеева, М.Г. Позднякова, В.Л. Максакова // РМЖ. - 2011. - Т. 19. - №8. - Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles 7630.htm

34. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф. И. Ершов. -М.: Медицина, 1996. - 240 с.

35. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2005. - 368 с.

36. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты / Ф.И. Ершов. - М.: ГЕОТАР -Медиа, 2006.-312 с.

37. Ершов Ф.И. Противовирусная терапия ОРВИ у детей / Ф. И. Ершов и др. // Детские инфекции. - 2006. - № 3. - С. 56-61.

38. Ершов Ф.И. Современные принципы профилактики и лечения гриппа и ОРВИ / Ф.И.Ершов, Н.В.Касьянова // Consilium Medicum. - 2004. - Т.6. - №1. -С. 1-13.

39. Зайцев А.А. Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций [Электронный ресурс] / А.А. Зайцев // РМЖ. - 2009. - Т. 17. - №23. - Режим доступа: http://www.rrnj.ru/articles 6897.htm

40. Зайцев А.А. Острые респираторные вирусные инфекции: перспективы противовирусной терапии / А.А. Зайцев, А.В. Горелов, О.И. Клочков // Вестник семейной медицины. - 2009. - №5. - С. 18-23.

41. Заплатников А. Л. Иммунопрофилактика и иммунотерапия острых респираторных инфекций у детей / А.Л. Заплатников // Лечащий врач. - 2006. -№9. - С. 50-56.

42. Захарова И.Н. Особенности системы интерферона при острых респираторных инфекциях и клинико-иммунологическая эффективность модифицированной интерферонотерапии у детей раннего возраста / И.Н. Захарова и др.// Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. - 2011. - №1. - С. 70-73.

43. Зациорская С.Л. Генерализованная инфекция плода и новорожденного, вызванная стрептококками группы В / С.Л. Зациорская, М.А. Башмакова, Е.П. Калашникова // Вопросы охраны материнства и детства. - 1987. - С. 60-62.

44. Золин В.В. Липосомальный противовирусный препарат рекомбинантного альфа-2Ь интерферона человека: получение и свойства: автореф. дис. канд. мед. наук: 03.02.02 / Золин Владимир Викторович. - Кольцово, 2010. - 33 с.

45. Извин А.И. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних дыхательных путей в норме и патологии / А.И. Извин, Л.В. Катаева // Вестник оториноларингологии. - 2009. - №2. - С. 65-68.

46. Каспарова А.Э. Роль комплексной профилактики фетоплацентарной недостаточности в улучшении исходов беременности высокого риска / А.Э. Каспарова // Лечащий врач. - 2011. - № 11. С. 25-30.

47. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология / Б.Г. Катцунг- М.: Бином, 2008. - 784 с.

48. Кильсенбаева Ф.А. Состояние местного иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей в норме и при воспалении: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.36 / Кильсенбаева Фарида Амировна. - Уфа, 2002. — 24 с.

49. Колобухина Л.В. Клиника и лечение гриппа / Л.В. Колобухина // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 9. - С. 16-17.

50. Колобухина Л.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций [Электронный ресурс] / Л.В. Колобухина // РМЖ. - 2003. - Т.П. - №5. - Режим доступа: http://www.rrnj.ru/artic1es 569.htm

51. Коломейчук В.Н. Роль современных перинатальных технологий в решении стратегических вопросов охраны материнства и детства [фрагмент доклада на пленуме Ассоциации акушеров-гинекологов Украины «Репродуктивная эндокринология: перинатальные, акушерские, гинекологические аспекты»] / В.Н. Коломейчук // Жшочий лжар. - 2008. - № 5. - С. 6.

52. Корсунский В.Н. Сравнительное изучение фармакокинетики различных лекарственных форм интерферона-альфа-2Ь / В.Н. Корсунский и др. // Эффективная фармакотерапия. - 2007. - №1. - С. 24-29.

53. Кошелева Н.Г. Исходы беременности, иммуноморфологическое состояние плаценты после ОРВИ, перенесенной беременной, профилактика, лечение / Н.Г. Кошелева, Л.Б. Зубжицкая // Журнал акушерства и женских болезней. -2005.-№3.-С. 2-18.

54. Краснопольский В.И. Прогностические критерии и алгоритм интерферонокоррегирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных: методические рекомендации МЗ РФ / В .И. Краснопольский и др. - М.: 2000. - 18 с.

55. Кривопустов С.П. Интерназальное применение рекомбинантного интерферона альфа в педиатрии / С.П. Кривопустов // Здоровье Украины. -2010.-№1.-С. 32.

56. Кудин А.П. Клинические особенности и этиотропное лечение менингита, вызванного Streptococcus agalactiae, у детей / А.П. Кудин, Е.Ю. Маржало // Медицинский журнал. - 2012. -№ 3. - С. 135-138.

57. Кузнецова О.Ю. Место современных комбинированных препаратов в лечении острых респираторно-вирусных инфекций в амбулаторной практике / О.Ю. Кузнецова, Ж.В. Плешанова // Consilium Medicum. - 2010. - Т.12. - №3. -С.74 - 82.

58. Курбанова Х.И. Клинико-иммунологическое обоснование местной интерферонотерапии при респираторных вирусных инфекциях у детей: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.08 / Курбанова Хадижа Ибрагимовна. -Москва, 2012.-24 с.

59. Леонтьева Г. М. Особенности иммунопатологических проявлений острого риносинусита в гестационном периоде : дис. канд. мед. наук: 14.00.16 / Леонтьева Галина Михайловна. - Саранск, 2009. - 102 с.

60. Лобзин Ю.В. Воздушно-капельные инфекции / Лобзин Ю.В., Михайленко В.П., Львов Н.И. - СПб.: Фолиант, 2000. - 184 с.

61. Лободанов С.А. Эффективность дифференциальной диагностики ОРВИ методом ПЦР с детекцией в режиме реального времени: дис. канд. биологич. наук: 03.02.02 / Лободанов Сергей Александрович. - Москва, 2013. - 146 с.

62. Лопатин А.С. Диагностика и лечение ринита и риносинусита у беременных [Электронный ресурс] / А.С. Лопатин // Российский Аллергологический Журнал 2006. - №1. Режим доступа: http://www.allergy-journal.ru/iournals/2006/l

63. Малиновская В. В. Экспериментально-клинические исследования применения рекомбинантного а-2Ь - интерферона (виферона): руководство для врачей /Под редакцией В.В. Малиновской, М.Г., Романцова. - М., 1997. - 75 с.

64. Малиновская В.В. Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых: руководство для врачей / В.В.Малиновская и др. - М.: ИНКО-ТНК, 2005. - 64 с.

65. Малиновская В.В. Виферон - новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат / В.В. Малиновская // Лечащий врач. - 1998. -№ 1. - С.32-37.

66. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии / В.В. Малиновская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -1999. -Т.44. - № 3. - С.36-43.

67. Малиновская В.В. Патент на изобретение № 2114611 / В.В. Малиновская,

B.В. Парфенов от 10.07.98.

68. Малиновская В.В. Патент на изобретение № 2184564 / В.В. Малиновская, М.С. Соловьева, В.Ф. Попов от 10.07.02.

69. Малиновская В.В. Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей [Электронный ресурс] / В.В. Малиновская и др. // Лечащий врач. - 2011. - №8 Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2011 /08/4525722/

70. Мальчиков И.А. Значение вирусных инфекций в патологии, связанной с нарушениями противоинфекционной защиты, и методы их выявления: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.36 / Мальчиков Игорь Александрович. -Екатеринбург, 2007. - 47 с.

71. Малышев Н.А. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций / Н.А. Малышев и др. // Consilium Medicum. - 2005. - Т.7. - № 10. -

C. 831-835.

72. Манн В. Дж. Симптомы JlOP-заболеваний во время беременности / Вольф Дж. Манн. Перевод с англ. С.Р. Рябовой и B.C. Нефедова // Российская ринология. -1997. - № 3. - С. 8-9.

73. Медведь В.И. Основные вопросы экстрагенитальной патологии. Материнская смертность от экстрагенитальной патологии: ошибки и уроки / В.И. Медведь // Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2011. - № 6. - С. 11-18.

74. Нго Т.Т. Иммуноферментный анализ / Нго Т.Т., Ленгофф Г. Под ред. Егорова A.M. - М. - 1988. - С. 368.

75. Несраллах К. Влияние микрофлоры полости носа на течение послеоперационного периода при выполнении негнойных плановых операций в полости носа / Несраллах Кхалид // Новости оториноларингологии и логопатологии. - 2002. - №2. - С.110-111.

76. Новиков Д.К. Иммунология и аллергология для ЛОР-врачей: Руководство для врачей/ Д.К. Новиков, Л.Р. Выхристенко, П.Д. Новиков. Под ред. Д.К. Новикова. - М.: Медицинское информационное агенство, 2006. - 512 с.

77. Носоченко Г.Ф. Опыт лечения больных рецидивирующим герпесом мазью "Виферон" / Г.Ф. Носоченко и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2000. - № 1. - С. 35-38.

78. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике / Информационное письмо МЗ РФ. - М., 1999. - 13 с.

79. Образцова Е.В. Интерфероновый статус у детей при острых респираторных инфекциях. Интерферонотерапия / Е.В. Образцова и др. // Бюллетень эксперементальной биологии и медицины. - 2009. - №8. - С. 22-26.

80. Пальчун В.Т. Динамическое исследование антибиотикорезистентности микробного фона в оториноларингологическом отделении / В.Т. Пальчун и др. // Вестник оториноларингологии. - 2004. - №1. - С. 53-56.

81. Пальчун В.Т. Микробный пейзаж и пути рациональной антибиотикотерапии при острых гнойных заболеваниях JIOP-органов / Пальчун В.Т. и др. // Вестник оториноларингологии. - 2004. - №5. - С. 4-8.

82. Паньков A.C. Бактериальные осложнения гриппа и их прогнозирование / A.C. Паньков // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - Т. 14. -№5(2). - С. 490-493.

83. Перцева Т.А. Особенности течения пневмонии при беременности - взгляд на проблему с позиции семейного врача / Т.А. Перцева, Т.В. Киреева, Н.К. Кравченко // Международный медицинский журнал. - 2012. - №2. - С. 67-71.

84. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. - М.: Миклош, 2002. - 309 с.

85. Приступа Л. Н. Пневмонп у ваптних / Л. Н. Приступа // Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2009. - № 9. - С. 46-52.

86. Ритова В. В. Роль вирусов в перинатальной и постнатальной патологии человека / Ритова В. В. - М.: Медицина. - 1976. - 256 с.

87. Романенко Е.Э. Микрофлора слизистой носа при аллергическом круглогодичном и инфекционном ринитах / Е.Э. Романенко и др. // Журнал микробиологии. - 2003. - №3. - С. 66-71.

88. Салов И. А. Проблема ОРВИ и гриппа А (HINlswin) в современном акушерстве / Салов И. А., Романовская А. В., Михайлова Е. В. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т.8. - № 2. - С. 218-223.

89. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. - 2005. - № 1. - С. 66-74.

90. Слепушкин А.Н. Клиническое применение дипиридамола (Курантила) для профилактики острых респираторных заболеваний / А.Н. Слепушкин, Г.И. Федорова // Клиническая фармакология. - 2000. - №9(1). - С. 39-41.

91. Смирнов И.В. Возбудители бактериальных инфекций человека / И.В. Смирнов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2000.-№2.-С. 4-11.

92. Соколова М.Ю. Профилактика острой аденовирусной инфекции у беременных / М.Ю.Соколова// Consilium Medicum. Гинекология. - 2005. - Т.П. -№5.-С. 333.

93. Сорокин A.M. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона-альфа / A.M. Сорокин, С.Б. Чекнев, В.П. Кузнецов // Иммунология. - 1991. - С. 17-20.

94. Суркина И.Д. Применение дипиридамола (Курантила) для коррекции стресс-индуцированных нарушений интерфероногенеза и профилактики инфекционных заболеваний / И.Д. Суркина и др. Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - №9(2). - С. 39-43.

95. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, J1.B. Ванько. - М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.

96. Титов Л.П. Противовирусный иммунитет: молекулярно-клеточные механизмы, закономерности развития и иммунопатология / Л.П. Титов, И.А. Карпов // Медицинский журнал. - №1. - 2007. - С. 4-14.

97. Титов, Л.П. Иммунология. Терминологический словарь / Л.П. Титов. -Минск.: Беларуская навука. - 2004. - 351 с.

98. Усова C.B. Получение липосомального препарата рекомбинантного альфа-2Ь интерферона «Реаферон-ЕС-Липинт» и опыт применения его для экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций / C.B. Усова и др. // Поликлиника. - 2009. - №1. - С.110-112.

99. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей: пособие для врачей / В.Ф. Учайкин. - М., 2001. 15 с.

100. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XI / Под редакцией А.Г. Чучалина (главный редактор), Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. - М.: Эхо. - 2010. - 944с.

101. Феликсова Л. Гриппферон у детей, больных ОРВИ / Феликсова Л. и др. // Врач. - 2001. - №1. - С. 40-41.

102. Феклисова JI.В. Оптимизация результатов лечения вирусно-бактериальных инфекций у детей: алгоритм применения суппозиториев Кипферона [Электронный ресурс] / Л.В. Феклисова, Е.Р. Мескина // РМЖ. - 2009. - Т. 17. -№7. Режим доступа: http://www.rrnj .ru/articles 6507.htm

103. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -320 с.

104. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович,- М.: Медицина; 2002. - 536 с.

105. Хаитов P.M. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие / Р. М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 280с.

106. Хайдуков C.B. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований: автореф. дис. доктора биологических наук: 14.00.46, 14.00.36 / Хайдуков Сергей Валерьевич. - СПб., 2008. - 52 с.

107. Хан М.А. Динамика показателей мукозального иммунитета, цитобактериологического и морфофункционального состояния слизистой ротоглотки у часто болеющих школьников под влиянием галотерапии / М.А. Хан, H.A. Микитченко, A.B. Червинская // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2011. - Т. 1. - №24. - С.33-36; 2011. - Т.2. - №25. - С.30-34.

108. Хашукоева А.З. Возможности применения Виферона в акушерско-гинекологической практике / А.З. Хашукоева и др. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007. - №4. - С. 23-27.

109. Хонина H.A. Проявления и механизмы формирования иммуносупрессии на различных этапах репродуктивного процесса в норме и при патологии.: дис. доктора мед. наук: 14.00.36 / Хонина Наталья Алексеевна. - Новосибирск, 2007. -200 с.

110. Хруцкая М.С. Клиника, диагностика и лечение острых респираторных заболеваний у беременных [Электронный ресурс] / М.С. Хруцкая, Ю.Ю. Панкратова // Медицинский журнал БГМУ.2003; №4. Режим доступа: http://www.bsmu.bv/medicaliournal/category6/

111. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): практическое руководство / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. - СПб.: Элби СПб, 2002.-352 с.

112. Цывкина A.A. Мукозальный иммунитет при патологии верхних дыхательных путей / A.A. Цывкина, J1.B. Jlycc, C.B. Царев // Российский Аллергологический Журнал. - 2011. - № 2. - С.22-26.

113. Чернушевич И.И. Клинико-иммунологическое обоснование применения рекомбинантного интерлейкина-lß (Беталейкина) в лечении больных хроническим гнойным средним отитом: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.04, 14.00.36 / Чернушевич Игорь Иванович. - Санкт-Петербург, 2000. - 24 с.

114. Чугунова Л.А. Иммунохимическая оценка перинатального риска беременных с генитальными инфекциями: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.01 / Чугунова Лилияна Анатольевна. - Москва, 2010. - 25 с.

115. Шехтман М.М. Острые респираторные заболевания у беременных [Электронный ресурс] / М.М.Шехтман, Л.А.Положенкова // Гиникология. -2005. - №2. Режим доступа: http://www.con-med.ru/magazines/gynecology/gynecology-02-

2005/ostrye respiratornye zabolevaniya u beremennykh/

116. Ширшев C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / C.B. Ширшев. - Екатеринбург, 1999. - 382 с.

117. Шумилов В.И. Грипп и ОРВИ: неспецифическая профилактика с использованием генно-инженерного-а2 интерферона и его новых форм / В.И. Шумилов, В.А. Шевцов, С.П. Лобов // Лечащий врач. - 2000. - № 9. - С. 20-21.

118. Ярилин A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. -608 с.

119. Austgulen R. Recent knowledge on mechanisms underlying development of preeclampsia / R. Austgulen // Tidsskr Nor Laegeforen. - 2004. - V.124. - P. 21-24.

120. Bartlett J.G. IDCP guidelies: management of upper respiratory tract infections / J.G. Bartlett // Infect Dis Clin Practice. - 1997. - №6. - P. 212-220.

121. Barry M.Farr Intranasal Interferon- a 2 for prevention of Natural Rinovirus Colds / M.Farr Barry et al. // Antimic. Agents and Chemother. - 1984. - Jul. - P. 3134.

122. Berner R. Infektionen durch Gruppe-B-Streptokokken in der Neonatalperiode / R. Berner// Monatsschr. Kinderheild. - 2003. - Bd.151. - S. 373-383.

123. Blalock J.E. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems / J.E. Blalock, E.M. Smith // Federation Proc. - 1985. - V.4. -№1(1).-P. 108-111.

124. Borst P. Mechanisms of antigenic variation: an overview / P. Borst // In "Antigenic variation". Ed. Craig A. Acad. Press. - 2003. - P. 1-16.

125. Brydak L.B. Humoral immune response to influenza vaccination in patients from high risk groups / L.B. Brydak, M. Machala // Drugs. - 2000. - №60(1). - P. 35-53.

126. Cantell K. Development of antiviral therapy with alpha interferons: promisese, false hopes and accomplishments / K. Cantell // Ann. Med. - 1995. - V.27. - №1. -P. 23-28.

127. Chaouat G. Reproductive immunology 2003: reassessing the Thl/Th2 paradigm? /G.Chaouat et al. // Immunol. Lett. 2004. - Vol. 92. - №3. - P. 207-214.

128. Chaouat G. The Thl/Th2 paradigm: still important in pregnancy? / G. Chaouat // Immunopathol. - 2007. - Vol.29. - №2. - P. 95-113.

129. Chervinskaya A.V. Therapeutical effects of the dry sodium chloride aerosol on physiological properties of the respiratory mucosa / A.V. Chervinskaya, A.S. Kvetnaya //Pulmonology. Supplement abstract book: 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD). Russia respiratory Society 14-th National Congress on Lung Diseases. - Moscow, 2004. - Abstr. 322.

130. Darmochwal-Kolarz D. T-helperl and T-helper 2-type cytokine imbalance in pregnant women with pre-eclampsia / D. Darmochwal-Kolarz, B. Leszczynska-Gorgelak, J. Rolinski // EurJ.Obstet.Gynecol. Reprod.Biol. - 1999. - V.86. - P. 165170.

131. Dianzani F. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infections / F. Dianzani, S. Baron // Antiviral Res. - 1994. - №24. - P. 97-110.

132. Ellegard E.K. Nasal mucociliary transport in pregnancy / E.K. Ellegard, N.G. Karlsson // Am. J. Rhinol. - 2000. - V.14(6). - P. 375-378.

133. Geoffrey Scott. Interfering with the real cold / Scott Geoffrey // British Medical Journal.-1986.-May.-P. 1413-1414.

134. Gwalthey J.M.Jr. The common cold / J.M.Jr. Gwalthey et al. // Principles and practice of infectious diseases, 5th edn. Philadelphia: Churchill Livingstone. - 2000. -P. 651-665.

135. Gwaltney J.M. Jr. Viral Respiratory Infection Therapy: Historical Perspectives and Current Trials / J.M. Jr. Gwaltney // The American Journal of Medicine. - 2002. -V.112.-P. 33-41

136. Harrison L.M. The nasopharyngeal bacterial flora in infancy: effects of age, gender, season, viral upper respiratory tract infection and sleeping position / L.M. Harrison et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1999. - №25. - P. 19-28.

137. Hayden F.G. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon / F.G. Hayden, J.K. Albrecht, D.L. Kaiser // N. Engl. J.Med. -1986.-№314(2).-P. 71-75.

138. Heath P.T. Group B streptococcal disease in infants: a case control study / P.T. Heath et al. // Arch. Dis. Child. - 2009. - V.39. - P. 674-680.

139. Himmler A. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene / A. Himmler et al. // J. Interferon Res. - 1987. - №7. - P. 173-178.

140. Igarashi Y. Analysis of nasal secretions during experimental rhinovirus upper respiratory infections / Y. Igarashi et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1993. -V.92(5). - P. 722-731.

141. Jefferson T.O. Antivirais for the common cold / T.O. Jefferson, D. Tyrrell // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2001. - CD002743.

142. Kneyber M.C. Treatment and prevention of respiratory virus infection / M.C. Kneyber, H.A. Moll, de R. Eur. Groot // J. Pediatr. - 2000. - V.159. - №6. - P. 399411.

143. Kwak J.Y. Up-regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD 19+ cells in peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy losses / J.Y. Kwak et al. //Am. J. Reprod. Immunol. - 1995. - V.34. №2. - P. 93-99.

144. Luck S. Estimated early-onset group B streptococcal neonatal disease / S. Luck et al. // Lancet. - 2003. - №361. - P. 1953-1954.

145. Madappa T. Pulmonary Disease and Pregnancy / T. Madappa, S. Sharma // US Respiratory Disease. - 2011. - V.7(l). - P. 36-42.

146. Matthiesen L. In situ detection of both inflammatory and anti-inflammatory cytokines in resting peripheral blood mononuclear cells during pregnancy / L. Matthiesen et al. // J.Reprod.Immunol. - 2003/ - V.58. - P.49-59.

147. Meliert T.K. Characterization of the immune barrier in human olfactory mucosa / T.K. Meliert et al. // Otolaryng. Head. Neck. Surg. - 1992.-V. 106(2). - P. 181-188.

148. Mestecky J. Perspectives on Mucosal Vaccines: Is Mucosal Tolerance a Barrier? / Jiri Mestecky, Michael W. Russell, Charles O. Elson // The Journal of Immunology on February. - 2011. - P. 5634-5637.

149. Miravitlles M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD / M. Miravitlles et al. // Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest. - 1999. - №116. - P. 40-46.

150. Monto A.S. Intransal interferon-alpha 2b for seasonal prophelaxis of respiratory infection / Monto A.S. et al. // J. Infect. Dis. - 1986. - V.154. - №1. - P. 128-133.

151. Ooi E.H. Innate immunity in the paranasal sinuses: a review of nasal host defenses / E.H. Ooi, P.J. Wormald, L.W. Tan //Am. J. Rhinol. - 2008. - Vol. 22. - № l.-P. 13-19.

152. Oxford J. Influenza - the chameleon virus / J. Oxford et al. // In "Antigenic variation" Ed. Craig A. - 2003. - Acad. Press. - P. 52-83.

153. Pousset F. Cytokines and the brain / F. Pousset // Eur. Cytokine Netw. - 1993. -V.4. -№.1. -P.57-61.

154. Sakai M. Interleukin-12 secretion by peripheral blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclamptic patients / M. Sakai et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - V.47. - P. 91-92.

155. Schatz M. Diagnosis and management of rhinitis during pregnancy / M. Schatz, R.S. Zeiger // Allergy Proc. - 1998. - V.9/ - P. 545-554.

156. Scheiblauer H. Interactions between bacteria and influenza A virus in the development of influenza pneumonia / H. Scheiblauer, M. Reinacher, M. Tashiro // J. Infect. Dis. - 1992. - V. 166. - P. 783-791.

157. Socol S.E. Clinical manifestal of sinonasal patho-logy during pregnancy / S.E. Socol et al. // J.Otolaryngol. - 2001. - V.3. - №1. - P.24-28.

158. Thompson M.M. Molecul ar epidemiology of HIV-l genetic forms and its significance for vaccine development and therapy / M.M. Thompson, Perez-Anvarez, R. Majera // Lancet Infection Diseases. - 2002. - V.2. - P. 461-471.

159. Treanorr J.J. Influenza virus / J.J. Treanorr In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6 th ed. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. - Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005. - P. 2060.

160. Vidal 2010. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 2010. - 1728 с.

161. Warr G.A. Pulmonary inflammatory responses during viral pneumonia and secondary bacterial infection / G.A. Warr, G.J. Jakab // Inflammation. - 1983. -V.7(2). - P. 93-104.

162. Watkins L.R. Cytokineto-brain communication: a review & analysis of alternative mechanisms / L.R. Watkins, S.P. Maier, L.E. Goehter // Life Sci. - 1995. - V.57.-№ll.-P. 1011-1026.

163. Weisner A.M. Characterisation of Group B Streptococci from Infants with Invasive Disease in England and Wales / Weisner A.M. et al. // Clinical Infectious Disease/ - 2004/ -38. - P. 203-208.

164. Wiselka M.J. Prophylactic intranasal alpha 2 interferon and viral exacerbations of chronic respiratory disease / Wiselka M.J. et al. // Thorax. - 1991. - №46. - P.

165. www.arbidol.ru. Безопасность Арбидола. [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.arbidol.ru/specialists/bezopasnost-arbidola/

166. Young H.A. Role of interferon-gamma in immune cell regulation / H.A. Young, R.J. Hardy // J.Leukocytes Biol. - 1995. - V.58. - №4. - P. 373-381.

167. Zeitoun H. Broncho-alveolar lavage in chronic upper respiratory tract infections / H. Zeitoun et al. // J. Laryngol. Otol. - 1995. - V. 109(9). - P. 859-862.

706-711.