Морфологические изменения слизистой оболочки зоны пищеводно-желудочного перехода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Мамченко Станислав Иванович

• Мамченко Станислав Иванович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мамченко Станислав Иванович

Оглавление

Введение с

Глава 1. Обзор литературы с

Глава 2. Материалы и методы с

Глава 3. Результаты собственных исследований с

3.1. Морфологическая характеристика зоны пищеводно-желудочного перехода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей с

3.2. Иммуногистохимическая характеристика иммунокомпетентных клеток

в многослойном плоском эпителии с

при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

3.3. Морфологические особенности пищеводно-желудочного перехода

у плодов и новорожденных с

3.1. Морфологическая характеристика зоны пищеводно-желудочного перехода, покрытой цилиндрическим эпителием,

при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей с

Глава 4. Обсуждение полученных результатов с

Заключение с

Выводы с

Практические рекомендации с

Список литературы

с

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВОПТ - верхние отделы пищеварительного тракта

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР - дуоденогастральный рефлюкс

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГХ - иммуногистохимия

МЭП - межэпителиальные пространства

НПС - нижний пищеводный сфинктер

НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь

ПБ - пищевод Барретта

ПЖП - пищеводно-желудочный переход

ПЖС - пищеводно-желудочное соединение

ПЯЛ - палочкоядерные лейкоциты

СО - слизистая оболочка

ФЭГДС- - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

2-линия - зубчатая линия

ЯБ - язвенная болезнь

ЯБДК - язвенная болезнь 12-перстной кишки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические изменения слизистой оболочки зоны пищеводно-желудочного перехода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей»»

Введение Актуальность

В настоящее время заболевания пищевода продолжают оставаться в центре внимания педиатров, детских гастроэнтерологов и эндоскопистов, однако многие вопросы морфологической диагностики патологии пищевода до конца не определены. По данным педиатров [62; 52] у каждого третьего ребенка с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта диагностируется патология пищевода, а частота выявления воспалительных поражений пищевода возросла с 6,4% в 90-е годы до 22% [11;12]. Несмотря на достаточно большое число клинических исследований морфологические изменения в пищеводе при его патологии не изучены.

Все авторы сходятся во мнении, что наибольший процент патологии пищевода наблюдается у детей школьного возраста и подростков [8], у детей младших возрастных категорий чаще говорят о рефлюксе не называя это состояние болезнью до полного формирования у ребенка к 5-7 годам пищеводно-желудочного сфинктера [20].

Частота разных эндоскопических форм и гистологических вариантов поражения пищевода точно не установлены и их показатели сильно варьируют [27;28;68]. Во многом это связано с используемыми методами диагностики. Диагноз гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) основывается на пищеводных и внепищеводных клинических проявлениях и требует проведения фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) с хромоэзофагоскопией и/или биопсией, а также определения кислотообразующей функции желудка (рН-метрия, бичастотная интрагастральная импедансометрия), суточного рН-мониторинга пищевода и желудка и, при подозрении на скользящую грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, контрастной рентгеноскопии верхних отделов ЖКТ.

Биопсия входит в стандарты диагностики болезней пищевода у детей, однако на практике к ней прибегают редко, а интерпретация обнаруженных гистологических изменений затруднена, поэтому в практической работе большинство детских патологоанатомов недостаточно информированы о патоморфологии ГЭРБ. В настоящее время установлены критерии морфологической оценки биоптатов пищевода, полученных у взрослых [23;24;48;49], и они используются при анализе изменений в пищеводе у детей без учета их анатомо-физиологических особенностей.

По литературным данным зона пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) рассматривается и трактуется неоднозначно. По данным О.В. Зайратьянца [23], наличие цилиндрического эпителия в зоне пищеводно-желудочного перехода зоне рассматривается как проявление рефлюкса и метапластический процесс. По другим сведениям [68] кардиальная слизистая оболочка является нормальным проксимальным отделом слизистой оболочки желудка и может иметь протяженность от нескольких миллиметров до 3-4 см. Неоднозначная трактовка выявляемого при морфологическом исследовании железистого эпителия в переходной зоне связана с тем, что зона перехода у плодов и новорожденных не исследована. Морфологическая оценка слизистой оболочки пищеводно-желудочного перехода у плодов и новорожденных могла бы дать важные аргументы в этом споре, однако работ, посвященных данной проблеме мы не обнаружили.

Особенно важным является решение этого вопроса для диагностики пищевода Барретта у детей. До сих пор в литературе нет единого взгляда на критерии диагностики этого крайне опасного в плане развития аденокарциномы пищевода состояния. Поэтому данные о частоте пищевода Барретта как у взрослых, так и у детей значительно варьируют [16;22;24;28].

В клинической практике у детей важно не только не пропустить, но и избежать неоправданной гипердиагностики пищевода Барретта. Ранняя диагностика пищевода Баррета необходима для формировании групп риска и дальнейшего клинического наблюдения. В тоже время неоправданная постановка такого диагноза может привести к необоснованным манипуляциям и длительному наблюдению с отрицательным психологическим воздействием на ребенка и его родителей.

Цель исследования Изучить морфологические изменения слизистой оболочки зоны пищеводно-желудочного перехода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей для улучшения качества ее диагностики.

Задачи исследования

1. На основе морфологического исследования слизистой оболочки дистального отдела пищевода определить диагностические критерии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей.

2. Охарактеризовать иммунокомпетентные клетки в многослойном плоском эпителии зоны пищеводно-желудочного перехода у детей.

3. Разработать морфологические критерии поражения слизистой оболочки зоны пищеводно-желудочного перехода, выстланной цилиндрическим эпителием, у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

4. Изучить морфологические изменения слизистой оболочки зоны пищеводно-желудочного перехода у плодов и новорожденных.

5. Провести критический анализ и пересмотр дифференциально-диагностических критериев пищевода Барретта у детей.

Научная новизна

Установлены коррелирующие с результатами эндоскопического исследования морфологические диагностические критерии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, которыми являются: расширение базального слоя эпителия, межклеточных пространств, повышение содержания внутриэпителиальных лимфоцитов, наличие эозинофилов, обнаружение язв и эрозий.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей в многослойном плоском эпителии выявлены изменения состава иммунокомпетентных клеток, которые характеризуются повышением количества CD3-положительных Т-лимфоцитов и снижением антигенпрезентирующих CD1а-положительных клеток Лангерганса, что обусловлено нарушениями местного афферентного звена иммунного ответа.

Основанием для диагностики пищевода Барретта не является выявление при исследовании биоптатов из зоны пищеводно-желудочного перехода у детей участков, выстланных цилиндрическим эпителием, так как в большинстве случаев это проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или инфекции H. pylori.

Установлено, что у всех плодов и новорожденных на границе многослойного плоского эпителия и слизистой оболочки тела желудка выявляется слизистая оболочка, покрытая цилиндрическим эпителием, которая имеет сходные иммуногистохимические характеристики с пищеводом Барретта и экспрессирует цитокератин СК7 и муцин МиС5А.

Теоретическая и практическая значимость На основании морфологического исследования зоны пищеводно-желудочного перехода были пересмотрены, оценены и сопоставлены с результатами эндоскопического исследования диагностические критерии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта у детей.

Морфологическими диагностическими критериями гастроэзофагеальной ре-флюксной болезни у детей, основанными на изменениях эпителиального пласта и состава его иммунокомпетентных клеток, являются расширение базального слоя и межклеточных контактов, наличие эрозий и язв, увеличение количества лимфоцитов и клеток Лангерганса и наличие эозинофилов.

При диагностике пищевода Барретта у детей следует учитывать результаты эндоскопического исследования и наличие бокаловидных клеток в биоптате, взятом выше пищеводно-желудочного перехода.

Результаты исследования внедрены в работу патологоанатомических отделений Филатовской и Тушинской детских больниц Департамента здравоохранения г. Москвы и в Централизованном патологоанатомическом отделении Клинического центра Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, а также используются в лекционном курсе кафедры патологической анатомии №1 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и кафедры патологической анатомии им. А.И. Струкова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Методология и методы диссертационного исследования Заключалась в системном подходе и комплексном анализе результатов морфологических методов исследования и их обязательном сопоставлении с результатами эндоскопического метода исследования. Был проведен критический анализ научных

трудов отечественных и зарубежных ученых в области патоморфологии, педиатрии, гастроэнтерологии и эндоскопии, который потребовал дополнительного изучения зоны пищеводно-желудочного перехода у плодов и новорожденных для решения вопроса о приобретенных и имеющихся с рождения изменений и характеристик покровного эпителия и слизистой оболочки.

Материал для исследования получали из ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова в период с 2007 по 2010 годы и Университетской детской клинической больницы Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова в период с 2011 по 2013 годы.

При эндоскопическом исследовании проводили забор биоптатов слизистой оболочки пищевода на расстоянии 3 см и 0.5-1 см выше Z-линии. Гистологическую обработку биопсийного материала осуществляли с учетом особенностей работы с би-оптатами желудочно-кишечного тракта полученных у детей. Использовали следующие методы окраски: гематоксилин и эозин, комбинированная окраска PAS (ШИК-реакция) (для выявления нейтральных муцинов и гликогена) с альциановым синим (рН 2,5) (для выявления кислых муцинов), для выявления в биоптатах H.pylori использовали модифицированную окраску по методу Гимза.

Нами были изучены 180 биоптатов пищевода, взятые на 3 и 0.5-1 см выше Z-линии и эндоскопически удаленные и/или биопсированные полипы зоны пищеводно-желудочного перехода, а также 112 биоптатов желудка (тела и антрального отдела) и двенадцатиперстной кишки, полученные от 90 детей с гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезнью в возрасте от 7 до 16 лет.

Иммуногистохимическое исследование проводили в соответствии с инструкциями производителя на автостейнере фирмы «ДАКО» (Дания) с использованием мо-ноклональных антител к CD3 (Clone LN10, RTU Novocastra) и CD7 (Clone LP15, RTU Novocastra) - Т-лимфоциты и CD^ (Clone MTB1, RTU Flex Dako) - дендритные ан-тигенпрезентирующие клетки Лангерганса.

Изучен аутопсийный материал пищевода и желудка, полученный от 35 плодов в сроке от 22 недель гестации, и новорожденных в возрасте до 7 дней. Большинство плодов было исследовано в связи с прерыванием беременности по медицинским показаниям. Ни в одном случае не было отмечено пороков развития плодов и новорожденных, включая пороки желудочно-кишечного тракта, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и диафрагмальные грыжи. Вскрытия были выполнены в 2008-2010

8

гг. в патологоанатомическом отделении Морозовской ДГКБ Департамента здравоохранения города Москвы.

Положения выносимые на защиту

1. Морфологическими критериями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, коррелирующими с результатами эндоскопического исследования, являются: расширение базального слоя эпителия, межклеточных пространств, повышение содержания внутриэпителиальных лимфоцитов, наличие эозинофилов, обнаружение язв и эрозий.

2. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей в многослойном плоском эпителии пищевода выявлены изменения состава иммунокомпетентных клеток, которые обусловлены нарушениями местного афферентного звена иммунного ответа.

3. Выявление при исследовании биоптатов из зоны пищеводно-желудочного перехода у детей участков, выстланных цилиндрическим эпителием, не содержащим бокаловидных клеток, не является основанием для диагностики пищевода Барретта.

4. У всех плодов и новорожденных на границе многослойного плоского эпителия и слизистой оболочки тела желудка выявляется слизистая оболочка, покрытая цилиндрическим эпителием.

Степень достоверности и апробация результатов исследования В работе использован уникальный биопсийный и секционный материал: были изучены 180 биоптатов пищевода, взятые на 3 и 0.5-1 см выше Z-линии и эндоскопически удаленные и/или биопсированные полипы зоны пищеводно-желудочного перехода, а также аутопсийный материал пищевода и желудка, полученный от 35 плодов в сроке от 22 недель гестации, и новорожденных в возрасте до 7 дней. Для решения поставленных задач автором использован комплекс современных методов исследования: морфологических, морфометрических, иммуногистохимических с последующей статистической обработкой количественных данных. Полученные в ходе исследования цифровые данные были собраны в электронной таблице Microsoft Excel XP (Microsoft Corp., США) с использованием

программы «Statistica 8.0» и соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Перед началом статистической обработки была проведена проверка вариационных рядов на нормальность распределения с помощью метода Колмогорова-Смирнова. Для оценки средних показателей вычислялись медиана и межквартильный размах Me (L 25%; U 75%). Значимость различий между средними величинами и относительными показателями в группах сравнивали с помощью U-теста по методу Манна-Уитни и двухстороннего точного критерия Фишера. Корреляционный анализ проводили с учетом всех полученных в работе данных с использованием метода Pearson (г).

Основные положения диссертации представлены в докладах на XVI, XVII и XXI Конгрессах детских гастроэнтерологов России и стран СНГ "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей" (Москва, 2009, 2010 и 2014), на всероссийской конференции с международным участием «100-летие российского общества патологоанатомов. Научные чтения, посвященные памяти член-корр., з.д.н. РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницкого» (Санкт-Петербург, 2009), на Восьмом Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), на Пятнадцатой, Девятнадцатой и Двадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2009, 2013 и 2014), на XXXIX Сессии ЦНИИГЭ «Междисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам» (Москва, 2013), на межкафедральной конференции на кафедре патологической анатомии №1 педиатрического факультета в ГБУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» (Москва, 2015).

По материалам исследования опубликовано 11 научных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения и четырех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов и практические рекомендации; выводы и список литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста и проиллюстрирована 24 рисунками и 18 таблицами. Библиографический указатель включает 197 источников (74 отечественных и 123 иностранных).

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) согласно определению ВОЗ — заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого.

В 1999 г. ГЭРБ официально вошла в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (рубрика К21) и подразделяется на ГЭРБ с эзофагитом (К21.0) и ГЭРБ без эзофагита (К21.1)

К 21.0 Гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом. К 21.9 Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита.

Клинические проявления ГЭРБ очень многообразны, могут характеризоваться как пищеводными, так и широким спектром внепищеводных симптомов. Течение заболевания в ряде случаев носит волнообразный характер, с периодами обострения и относительной ремиссии, когда ребенок не предъявляет жалоб. К тому же, трактовка жалоб детей, особенно младшего возраста, может быть неоднозначной. Имеет значение и то, что проведение инвазивных методов обследования -эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и рНметрии - у клинически здоровых детей затруднительно с этической точки зрения. Тем не менее, их результаты необходимы для точной диагностики и сбора объективных эпидемиологических данных. Поэтому истинная распространенность ГЭРБ в детской популяции неизвестна, а разработка более четких критериев диагностики затруднительна.

Основываясь на материалах изученной литературы, стоит признать, что для выявления эзофагита считаются более объективными данные эндоскопического исследования. Большинство работ, освещающих распространенность ГЭРБ и эзофагитов у детей, базируется на результатах ЭГДС.

К сожалению, научных работ с глубоким и современным морфологическим исследованием у детей чрезвычайно мало.

В ходе эндоскопического исследования есть возможность оценить состояние слизистой оболочки пищевода, а также степень выраженности моторных нарушений в области пищеводно-желудочного перехода.

Для наиболее объективной оценки отечественные исследователи предлагают пользоваться эндоскопическими критериями G.Tytgat (1990) в модификации В.Ф. Приворотского [57;58;59].

СИСТЕМА ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ ГЭР У ДЕТЕЙ Морфологические изменения.

I степень

Умеренно выраженная очаговая эритема и (или) рыхлость слизистой абдоминального отдела пищевода.

II степень

То же + тотальная гиперемия абдоминального отдела пищевода с очаговым фибринозным налетом и возможным появлением одиночных поверхностных эрозий, чаще линейной формы, располагающихся на верхушках складок слизистой.

III степень

То же + распространение воспаления на грудной отдел пищевода. Множественные (иногда сливающиеся) эрозии, расположенные не циркулярно. Возможна повышенная контактная ранимость слизистой.

IV степень

Язва пищевода. Синдром Барретта. Стеноз пищевода. Моторные нарушения.

A. Умеренно выраженные моторные нарушения в области НПС (подъем Z-линии до 1 см), кратковременное провоцированное субтотальное (по одной из стенок) пролабирование на высоту 1-2 см., снижение тонуса НПС.

B. Отчетливые эндоскопические признаки недостаточности кардии, тотальное или субтотальное провоцированное пролабирование на высоту более 3 см с возможной частичной фиксацией в пищеводе.

C. То же + выраженное спонтанное или провоцированное пролабирование выше ножек диафрагмы с возможной частичной фиксацией

Во многом данная классификация отражает принципы классификации эзофагитов у взрослых, которая была принята на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Лос-Анжелесе в 1994 году и используется наиболее широко.

Лос-Анджелесская классификация рефлюкс-эзофагита. Степень А

Одно (или более) поражение слизистой оболочки (эрозия или изъязвление) длиной менее 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки. Степень В

Одно (или более) поражение слизистой оболочки длиной более 5 мм, ограниченное пределами складки слизистой оболочки. Степень С

Поражение слизистой оболочки распространяется на 2 и более складки слизистой оболочки, но занимает менее 75% окружности пищевода. Степень D

Поражение слизистой оболочки распространяется на 75% и более окружности пищевода.

Известно, что большинство больных ГЭРБ (55%) не имеет эндоскопических

признаков эзофагита, а среди больных эрозивной рефлюксной болезнью более чем у

80% наблюдается эзофагит степеней А или В (отграниченные повреждениями

слизистой оболочки более 5 мм длиной, расположенными на вершинах складок

пищевода и не распространяющимися на межскладочные пространства). Эзофагит

степени D (выраженный, с повреждениями слизистой оболочки,

распространяющимися на межскладочные пространства и занимающие в сумме три

четверти и более окружности пищевода) наблюдается только в 5-6% случаев

эрозивной ГЭРБ. По данным некоторых исследований, доля больных НЭРБ в

структуре ГЭРБ в последнее время увеличилась до 65-70% [88]. У детей частота

эндоскопически негативной ГЭРБ составляла 56%, при наличии кислого рефлюкса

эндоскопически негативная ГЭРБ обнаруживалась в 38% наблюдений, а при наличии

щелочного рефлюкса - в 17,5% [4]. Яркие симптомы диспепсии, проявлявшиеся

изжогой у 60% пациентов, отрыжкой у половины больных, тошнотой и рвотой у 30%,

при эндоскопическом исследовании при этом были выявлены единичные эрозии в

пищеводе лишь в 13%, у остальных детей был диагностирован катаральный эзофагит.

13

Проведение 24 рН-метрии выявило патологический гастроэзофагеальный рефлюкс у 80% детей [16].

Среди детей и подростков от 6 до 18 лет с патологией органов пищеварения эндоскопически позитивная ГЭРБ встречается в 30,4%. В её структуре катаральные эзофагиты занимают 81,8%, а эрозивно-язвенные эзофагиты - 18,2%. У детей с рефлюкс-эзофагитом степень А диагностировалась в 69,1%, степень В - в 28,2%, осложненная форма ГЭРБ в виде язвенных поражений пищевода составила 15,5% от всех деструктивных форм рефлюкс-эзофагита [75].

У детей с эрозивно-язвенным рефлюкс-эзофагитом полипы пищевода и кардиоэзофагеального перехода выявлены в 27,2% [75]. Непосредственной причиной формирования полипов пищевода считается гастроэзофагеальный рефлюкс, приводящий к хроническому воспалению слизистой оболочки пищевода и нарушению процессов репарации, пролиферации и регенерации эпителия [5]. За последнее десятилетие частота полипов кардио-эзофагеального перехода увеличилась с 0,2 % до 6,2 %, эти новообразования сочетаются с эзофагитом и с линейной эрозии над полипом в 93 % и 63 % соответственно [107, 78]. Динамическое эндоскопическое наблюдение в течение 3-х лет за детьми с полипами пищевода и кардиоэзофагеального перехода показало, что в 43,5% случаев произошел их регресс, в 43,5% случаев размеры оставались стабильными и в 13,0% наблюдался рост полипов, что послужило поводом для эндоскопической полипэктомии [75]. Частота рецидивирования полипов кардио-эзофагеального перехода после эндоскопической полипэктомии увеличивалась до 46 %. При длительном катамнестическом наблюдении показано, что факторами, способствующими возникновению рецидивов, являются: младший школьный возраст ребёнка, наличие воспалительных изменений полипа, прогрессирование эзофагита и нарушений моторики ВОПТ, нерегулярная лекарственная терапия после проведенного оперативного удаления полипа [78].

В 2002 г. Н.В. El-Seгag и соавт. [102] оценили результаты ЭГДС 402 неврологически здоровых лиц с симптомами ГЭРБ в возрасте 1,5-25 лет (средний 9,7 года). Эрозивный эзофагит был выявлен у 139 (34,6%) пациентов. У 11 (2,7%) детей на основании наличия очагов атипичной слизистой оболочки в терминальном отделе пищевода был заподозрен пищевод Баррета. При дальнейшем гистологическом

исследовании биоптатов во всех 11 случаях выявлены признаки желудочной метаплазии, признаков кишечной метаплазии не обнаружено [102].

С целью определения распространенности эрозивного эзофагита среди детей М.А. Gilger и соавт. в 2008г. [108] было проведено более масштабное исследование [108]. В работе использовались данные ЭГДС 7188 детей и подростков в возрасте до 17 лет (средний 12,7±4,9 года). У 12,4% из них был выявлен эрозивный эзофагит. Оценивалась частота заболевания в различных возрастных группах (рис. 2.). Среди детей до 1 года эрозивный эзофагит был обнаружен в 5,5% случаев (29/531). С возрастом его частота увеличивалась и к 17 годам составила 19,6% (106/542). У 7,7% детей с эрозивным эзофагитом достоверно чаще, чем без него (2,5%), выявлялась грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Таким образом, было показано, что с возрастом вероятность развития эрозивных эзофагитов увеличивается; наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы является фактором риска появления эрозий в пищеводе.

Изучению частоты и распространенности неэрозивной и эрозивной ГЭРБ у детей по данным ЭГДС посвящен ряд исследований и в России. По данным Л.А. Семенюк [62], среди детей и подростков от 6 до 18 лет с патологией органов пищеварения у трети выявлена эндоскопически позитивная форма ГЭРБ, которая в 24,8% наблюдений проявляется в форме катарального и в 5,6% - эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита. С годами удельный вес хронических эзофагитов при гастроэнтерологической патологии растет: с 7,5% в 6-7-летнем возрасте до 35,7% в 16-18-летнем. Параллельно с этим установлено утяжеление течения патологии: с 11 лет увеличивается выявляемость эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита .

В исследовании Н.В. Лярской [39;42] были оценены результаты 9472 ЭГДС детей в возрасте до 15 лет (преобладающий возраст от 12 до 15 лет) за период с 2002 по 2006 г. Был показан рост общего числа больных с рефлюкс-эзофагитами за исследуемый период: 2002 г. - 9%, 2003 г. - 11%, 2004 г. - 14%, 2005 г. - 22%, 2006 г. -23%. За 5 лет увеличился также удельный вес числа детей с рефлюкс-эзофагитами в возрасте от 0 до 7 лет - с 9 до 14,7%.

Большинство исследователей отмечают, что клиническая картина ГЭРБ в

разном возрасте отличается. По мере взросления симптомы болезни у детей

становятся все более похожими на таковые у взрослых [25], для которых наиболее

характерными жалобами при ГЭРБ считаются изжога и кислая отрыжка [29]. В работе

15

S.P. Nelson [141;142] исследовалась частота симптомов, ассоциированных с ГЭР, у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет. В первые две группы вошли родители обследуемых в возрасте 3-9 лет и 10-17лет, а третью группу составили сами пациенты 10-17 лет. Оказалось, что дети младшего возраста наиболее часто жаловались на боль в животе (7,2%), реже - на регургитацию и изжогу (2,3 и 1,8% соответственно). Старшие дети со слов родителей наиболее часто отмечали изжогу (3,5%), реже - боль в животе и регургитацию (3 и 1,4%). В возрастной группе 10-17 лет по оценке самих обследованных частота тех же жалоб была значительно выше: изжога - 5,2%, абдоминальная боль - 5%, кислая отрыжка и регургитация - 8,2%.

S.K. Gupta и соавт. [112] определяли взаимосвязь жалоб и тяжести эзофагита у детей разных возрастов. Дети с характерными для ГЭРБ симптомами была разделены на две группы: 45 - с эрозивным эзофагитом и 45 - с эндоскопически негативной формой. Наиболее частыми жалобами были регургитация/рвота, абдоминальная боль и кашель. У детей 1-5 лет с эрозивным эзофагитом в сравнении со старшими детьми кашель, отставание в физическом развитии, регургитация/рвота встречались чаще, протекали тяжелее, а изжога наблюдалась редко .

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамченко Станислав Иванович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М.: Триада-Х, 1998. - 496с.

2. Аруин Л.И. Пищевод Барретта и Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. Т. 10. № 2. С. 5- 9.

3. Апенченко Ю.С. Гастроэзофагеальный рефлюкс и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. Т. 57. № 5. С. 89-95.

4. Балаганский Д.А., Киргизов И.В., Кошель А.П., Хамматов Н.Р. Эндоскопическая диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Российский педиатрический журнал. 2013. № 5. С. 31-35.

5. Басалаева Н.В., Апенченко Ю.С., Виноградов А.Ф., Копцева А.В., Микин В.М. Особенности формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Вестник новых медицинских технологий. 2012. Т. XIX. № 2. С. 145-148.

6 . Белова Г.В., Мельченко Д.С., Решетова Н.В.6 Франк Г.А., Соколов В.В. Пищевод Баррета: эндоскопические и иммуноморфологические параллели // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 10. С. 46-50.

7. Белоус Т.А. Пищевод Барретта: морфологические основы развития // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. 12. № 5. С. 63-66.

8. Белоусов Ю.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в детском возрасте. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 1. С. 64-71.

9. Бельмер С.В., Приворотский В.Ф. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: отечественный рабочий протокол 2013 года // Лечащий врач. 2013. № 8. С. 66-71.

10. Вахрушев Я.М., Буторина Н.В. Изучение кардиальных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. //

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 9. С. 55-57.

11. Видманова Т.А., Жукова Е.А., Сыресина О.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей. // Медицинский альманах. 2010. № 4. С. 229-234.

12. Видманова Т.А., Жукова Е.А., Сыресина О.В., Колесов С.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в педиатрической практике. // приложение consilium medicum / Педиатрия. 2010. № 4. С.59-63.

13. Выхристюк О.Ф., Корсунский А.А., Фомина О.С., Григорьева Н.К., Знаменская А.А., Корнюшин М.А., Русакова В.Д., Карапетова И.Р., Беляева А.С., Рахматуллина З.А. Динамическое наблюдение и современный протокол лечения детей с ГЭРБ и рефлюкс-эзофагитом. / Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5. С. 124.

14. Галимова Е.С. Заболевания органов пищеварения у больных бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, Г.М. Нуртдинова, О.И. Кучер // Фундаментальные исследования. 2010. № 1. С. 36-40.

15. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С.404-412.

16. Герасимова Н.В., Мызин А.В., Бельмер С.В., Полюдов С.А. Гетерогенность метапластических изменений в пищеводе: дифференцированный диагностический и лечебный подходы. // Вопросы детской диетологии. 2006. Т. 4. № 3. С. 7-13.

17. Герасимова Ю.А., Драб С.П. Случай гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у ребенка первого года жизни. // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013. Т. 3. № 3. С. 709-709.

18. Годжелло Э.А., Галлингер Ю.И. Пищевод Баррета, аденокарцинома пищевода и задачи современной гастроэнтерологии // РЖГГК. 2001. Т. 6. С. 72-75.

19. Драб С.П., Польгова Н.Н., Ивашкина Л.В. Особенности течения воспалительных заболеваний пищевода у детей.// Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013. Т. 3. № 3. С. 714-714.

20. Дубровская М.И. Гастроэзофагеальный рефлюкс у детей раннего

возраста. // Практическая медицина. 2010. № 3. С. 7-11.

103

21. Дудникова Э.В., Давыдова Н.А., Ковалева Н.Н., Корсун О.Р. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Вопросы диагностики в педиатриии. 2009. № 3. С. 714.

22. Жихарева Н.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей. // Медицинский совет. 2013. № 3. С. 34-41.

23. Зайратьянц О.В., Зайратьянц Г.О., Мовтаева П.Р. Проблемы современной гастроэнтерологии: пищевод Баррета. // Клиническая и экспериментальная морфология. 2012. №2. С. 9-16.

24. Зайратьянц О. В., Маев И. В., Смольянникова В. А., Мовтаева П. Р. Патологическая анатомия пищевода Барретта. // Архив патологии. 2011. №3. С. 21-26.

25. Загорский С.Э., Жуковская Т.Н., Мельнов С.Б. Связь симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей старшего возраста и подростков с избыточной массой тела.// Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012. № 4. С. 50-53.

26. Запруднов А.М., Буторина Н.В., Вахрушев Я.М. Исследование моторной функции желудка у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Вопросы современной педиатрии. 2010. Т. 9. № 5. С. 14-16.

27. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике // Рус. мед. журн. - 2003. - № 2. - С. 43-48.

28. Ивашкин В.Т. , Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение. - М.: Триада-Х., 2000. 180 с.

29. Исаков В. Эпидемиология ГЭРБ: восток и запад.

30. Кашин С.В., Зеевальд Ш., Иваников И.О., Никонов Е.Л. Пищевод Баррета: современные возможности диагностики, терапии, и снижения риска развития рака. // Доказательная медицина. 2012. № 2. С. 9-21.

31. Кириллов С.М. Патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой: сравнительный анализ / С.М. Кириллов, М.М. Кириллов // Пульмонология. 2010. № 5. С. 85-89.

32. Кирова М.В. Оптимизация методов диагностики и лечения пищевода Баррета Автореферат дис.... канд.мед.наук. Москва. 2014.

33. Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология »» 5, 2004

104

Материалы совместного курса постдипломного образования Европейской ассоциации гастроэнтерологов и эндоскопистов и Научного общества гастроэнтерологов России .

34. Кононов, А. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: взгляд морфолога на проблему // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. № 1. С. 71-77.

35. Корниенко Е.А., Филюшкина Е.И., Насыров Р.А., Антонов П.В. Гетерогенность хронических эзофагитов в детском возрасте. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 1. С. 9-13.

36. Лазебник Л.Б., Лычкова А.Э. Гастроэзофагеальный рефлкс у детей. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. № 5. С. 48-54.

37. Лапина Т.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: изменчивая

и консервативная позиция. РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2009; 9 (1): 1-4.

38. Лычкова А.Э. Патофизиология моторных нарушений кардиоэзо-фагеального перехода у деетй. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 9. С. 44-51.

39. Лярская Н.В. Современные аспекты этиологии, патогенеза и клиники гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2008. Т. 7. № 2. С. 25-32.

40. Лярская Н.В. Современные методы диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2008. Т. 7. № 1. С. 74-81.

41. Лярская Н.В. Новый взгляд на проблему заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью у детей. // Охрана материнства и детства. 2007. № 2-10. С. 18-22.

42. Лярская Н.В. Частота и распространенность неэрозивной и эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Материалы XIV конгресса детских гастроэнтерологов России. - М., 2007.

43. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Щекина М.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - болезнь XXI века // Лечащий врач. 2004. №4. С.10-14.

44. Маев И.В., Самсонов А.А., Белый П.А., Лебедева Е.Г. ГЭРБ - лидер

кислотозависимой патологии ВО ЖКТ // Приложение Consilium

105

Medicum. Гастроэнтерология. №1. 2012. С. 18-24.

45. Маев И.В., Дичева Д.Т., Биткова Т.Н., Березутская О.Е Клинические проявления кардиальной маски ГЭРБ: обзор литературы // 12-я научно-практич. конф. «Диагностика и лечение нарушений регул. сердечно-сосуд. сист.». М. 24 марта 2010. С. 62-70.

46. Мастыкова Е.К., Конорев М.Р., Заблодский А.Н., Матвеенко М.Е. Частота встречаемости эрозий при наличии желудочной метаплазии слизистой оболочки пищевода у детей старшей возрастной группы и взрослых. // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2012. Т. 11. № 4. С. 59-63.

47. Матвеева У.В., Бораева Т.Т. Вопросы диагностики внепищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей Северной Осетии. // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 2.

С. 112-113.

48. Михалева Л.М., Бархина Т.Г., Щеголева Н.Н., Иванова Е.В., Голованова В.Е. Морфологические особенности слизистой оболочки пищевода при бронхиальной астме. // Клиническая и экспериментальная морфология. 2012. № 2. С. 17 — 21.

49. Михалева Л.М., Бархина Т.Г., Голованова В.Е. и др. Клинико-морфологическая характеристика эозинофильного эзофагита у пациента с бронхиальной астмой. //Архив патологии. 2012. №4. С.49-52.

50. Михалева Л.М., Бархина Т.Г., Голованова В.Е., Щеголева Н.Н., Грачева Н.А. Эозинофильный эзофагит при бронхиальной астме. Обзор литературы.//Клиническая медицина. 2012. №6. С. 7-11.

51. Могильная Г.М., Дурлештер В.М., Могильная В.Л.,Дряева Л.Г. Иммуногистохимические особенности пищевода Баррета //

XVII Российская гастроэнтерологическая неделя. 10-12 октября 2011 г.

52. Мухаметова Е.М., Эрдес С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: эпидемиология, диагностические критерии, прогноз. // РЖГГК. 2010. № 1. С. 75-81.

53. Мухаметова Е. М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей:

клинические, эндоскопические, морфологические особенности

106

и дифференцированный подход к лечению: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. 2011.

54. Непомнящих Д.Л. Биопсия в гастроэнтерологии: морфогенез общепатологических процессов / Д.Л. Непомнящих, Г.А. Лапий, С.В. Айдагулова /под ред. Г.И. Непомнящих. - М.: Изд-во РАМН. 2010. 363с.

55. Осадчук М.А., Золотовицкая А.М., Киреева Н.В., Николенко С.Н. , Кветной И.М. Клинико-эндоскопические и морфофункциональные показатели в оценке развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в различных возрастных группах. // РЖГГК. 2012. № 5. С. 30-36.

56. Осадчук М.А., Свистунов А.А., Осадчук М.М., Николенко Н.Н. Гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь как мультидисциплинарная патология. // Поликлиника. 2013. № 4. С. 88-96.

57. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Герасимова Т.А., Орлов А.В. Романюк Ф.П., Антонова Е.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у детей. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011.№ 1. С.14-21.

58. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Проект рабочего протокола диагностики и лечения. ГЭРБ у детей. Материалы Юбилейного XX Конгресса детских гастроэнтерологов России. - 2013. С. 256-274.

59. Приворотский В.Ф., Лупова Н.Е., Бельмер С.В., Апенченко Ю.С., Басалаева Н.В. , Гурова М.М., Звягин А.А., Камалова А.А., Корниенко Е.А., Мызин А.В., Герасимова Н.В., Моисеев А.Б., Нижевич А.А., Печкуров Д.В. Семин С.Г., Ситникова Е.А., Дублина Е.С., Хавкин А.И., Щербаков П.Л., Эрдес С.И. Рабочий протокол диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Детская больница. 2014& № 1. С. 54-61.

60. Рапопорт С. И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. (Пособие для врачей). М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». 2009. 12 с. ISBN 978-5-98803-157-4.

61. РГА. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Пособие для врачей. - Москва. - 2010 г.

62. Семенюк Л.А., Санникова Н.Е. Гастроэзофагеальная рефлюксная

болезнь и Нр-ассоциированный хронический гастрит у детей и подростков

107

// Материалы XIII конгресса детских гастроэнтерологов России. М., 2006.

63. Старостин Б. Д. Пищевод Баррета: выявления, мониторинг, лечение. // РЖГГК. 2003. С. 84-90.

64. Талалаев А.Г., Туманова Е.Л., Тертычный А.С. Современные требования к обработке и изучению материала биопсий желудочно-кишечного тракта у детей.

// Вопросы детской диетологии. 2008. Т. 6. № 2. С. 63.

65. Тарасова Г.Н., Андреянова Н.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: ключевые звенья патогенеза и перспективы лечения. С. 1-8.

66 Томилевичюте Д.И., Витенас A.M. Болезни пищевода и кардии. M.' 1986.

67. Троян В.В. Патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни// БМЖ. -

2004; 2 (8)

68. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение: автореф. дис.... докт. мед. наук. Москва. 2008. 41 с.

69. Цирдава Г.Ю., Лукоянова Г.М., Клецкин А.Э., Обрядов В.П., Рожденкин Е.А. Оперативное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. // Новости хирургии. 2012. Т. 20. № 3. С. 55-59.

70. Цирдава Г.Ю., Лукоянова Г.М., Шеляхин В.Е. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей и ее хирургическое лечение. // Медицинский альманах. 2008. № 2. С. 81-84.

71. Шаробаро В.И.. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учебное пособие.

72. Щербаков П.Л., Лобанов Ю.Ф. Детская гастроэнтерология - настоящее и будущее. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

2011. № 1. С. 3-8.

73. Щербаков П.Л., Кирова М.В., Хомерики С.Г., Васнев О.С., Ким Д.О. Пищевод Барретта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

2012. No8. С. 62 - 70.

74. Щербаков П.Л., Быстровская Е.В., Кирова М.В., Васильев Ю.В. Эндоскопическое исследование пищевода (глава в монографии С.65-83) // «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» под ред. Л.Б. Лазебника. -Монография. - М.: ИД «Медпрактика-М», 2012. - 355 с.

75. Allende DS, Yerian LM. Diagnosing gastroesophageal reflux disease: the

108

pathologist's perspective. Adv Anat Pathol. 2009 May;16(3):161-5.

76. Al Yassin TM, Toner PG. Langerhans cells in the human oesophagus. J Anat. 1976; 122:435-445.

77. Anders M., Lucks Y. et al. Subsquamous Extension of Intestinal Metaplasia Is Detected in 98% of Cases of Neoplastic Barrett's Esophagus. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014;12:405-410.

78. Barrett N.R. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and 'oesophagitis', Br. J. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014;12:405-410.

Surg. 38 (1950) 175-182.

79. Borrelli O, Battaglia M, Galos F, et al. Non-acid gastro-oesophageal reflux in children with suspected pulmonary aspiration. Digestive and Liver Disease 2010;42:115-21.

80. Borrelli O, Marabotto C, Mancini V, et al. Role of gastro-esophageal reflux in children with unexplained chronic cough. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2011;53:287-92.

81. Calabrese C, Montanaro L, Liguori G, Brighenti E, Vici M, Gionchetti P, Rizzello F, Campieri M, Derenzini M, Trere D. Cell proliferation of esophageal squamous epithelium in erosive and non-erosive reflux disease. World J Gastroenterol. 2011 Oct 28;17(40):4496-502.

82. Campanozzi A., Boccia G., Pensabene L. et al. Prevalence and natural history of gastroesophageal reflux: Pediatric prospective survey //

Pediatrics. 2009. Vol. 3, N 123. - P. 779-783.

83. Carr JS, Zafar SF, Saba N, Khuri FR, El-Rayes BF. Risk Factors for Rising Incidence of Esophageal and Gastric Cardia Adenocarcinoma. J Gastrointest Cancer. 2013 Feb 26. [Epub ahead of print].

84. Chandrasoma P. T., Der R., Ma Y. et al. Histology of the gastroesophageal junction: an autopsy study. // Am. J. Surg. Pathol. 2000. Vol. 24. P. 402—409.

85. Chandrasoma P. T., Der R., Dalton P. et al. Distribution and significance of epithelial types in columnar-lined esophagus.// Am. J. Surg. Pathol. 2001. Vol. 25. P. 1188—1193.

86. Chandrasoma P., Wijetunge S., DeMeester S. et al. Columnar-lined esophagus without intestinal metaplasia has no proven risk of adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2012;36:1-7.

87. Chandrasoma P., Wijetunge S, Ma Y., Demeester S., Hagen J., Demeester T. 2011. The dilated distal esophagus: a new entity that is the pathologic basis of early gastroesophageal reflux disease. Am J Surg Pathol 35:1873-1881. doi: 10.1097/PAS.0b013e31822b78e8.

88. Chandrasoma P., Wijetunge S., Demeester S.R., Hagen J., Demeester T.R. The histologic squamo-oxyntic gap: an accurate and reproducible diagnostic marker of gastroesophageal reflux disease. Am J Surg Pathol. 2010 Nov;34(11):1574-81.

89. Chang AB, Connor FL, Petsky HL, et al. An ob- jective study of acid reflux and cough in chil- dren using an ambulatory pHmetry-cough logger. Arch Dis Child. 2011;96(5):468-472.

90. Chang Y., Liu B., Liu G-S., Wang T., Gong J. Short-segment Barrett's esophagus and cardia intestinal metaplasia: A comparative analysis. World J Gastroenterol 2010 December 28; 16(48): 6151-6154.

91. Chen C.-L., Hsu P.-I . Current Advances in the Diagnosis and Treatment of Nonerosive Reflux Disease. Gastroenterology Research and Practice. Volume 2013, Article ID 653989, 8 pages.

92. Chitkara D.K., Talley N.J., Weaver A.L. et al. Incidence of presentation of common functional gastrointestinal disorders in children from birth to 5 years: A cohort study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5, N 2. P. 186-191.

93. Cohen M.C., Ashok D, Gell M, Bishop J, Walker J, Thomson M, Al-Adnani M. Pediatric columnar lined esophagus vs Barrett's esophagus: is it the time for a consensus definition. // Pediatr Dev Pathol. 2009 Mar-Apr;12(2):116-26. doi: 10.2350/08-03-0436.1. Epub 2008 Nov 13. PubMed PMID: 18684017.7

94. Cohen M.C., Maltby E.L. Recent Developments in Understanding Paediatric Barrett's Oesophagus. The Open Pathology Journal, 2010, 4, 60-66.

95. Conchillo JM, Schwartz MP, Selimah M, et al. Acid and non-acid reflux patterns in patients with erosive esophagitis and non-erosive reflux disease (NERD):

a study using intraluminal impedance monitoring. Digestive Diseases and Sciences 2008;53:1506-12.

96. Costa A.J.F., Silva G.A.P. et al. Prevalence of pathologic gastroesofageal reflux In regurgitant infants // J. de Pediatria (Brazil). 2004. Vol. 4, N 80.

P. 115-120.

97. Cui R1, Zhang H, Zhou L, Lu J, Xue Y, Wang Y, Yan X, Lin L, Lin S. Diagnostic

110

value of dilated intercellular space and histopathologic scores in gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus. 2014 Aug 18. doi: 10.1111/dote.12256.

98 .Dahms BB. Reflux esophagitis: sequelae and differential diagnosis in infants and children including eosinophilic esophagitis.Pediatr Dev Pathol. 2004 Jan-Feb; 7(1):5-16.

99. Data from a Prospective Central European Multicenter Study on histologic and endoscopic diagnosis of esophagitis (histoGERD).Short Title: Cardiac Mucosa at the GEJ.

100. De Hertogh G., Van Eyken P., Ectors N. et al. // Gut. 2003. Vol. 52. P. 791-796 J.J., Bergwerk A., Cohen H. et al. // AM. J. Surg. Pathol. 2003. Vol. 27.

P. 499-504.

101. De S., Rajeshwari K., Kalra K.K. et al. Gastroesophageal reflux in infants and children in North India // Trop Gastroenterol. - 2001. Vol. 22. P. 99-102. Ellison E., Hassall E., Dimmick J.E. // Pediatr. Pathol. Lab. Med. 1996. Vol. 16. P. 195-206.

102. El-Serag H.B., Graham D.Y, Rabeneck L, Avid A, Richardson P, Genta RM. Prevalence and determinants of histological abnormalities of the gastric cardia in volunteers. // Scand J Gastroenterol. 2007 0ct;42(10):1158-66.

103. Fedorak RN, Veldhuyzen van Zanten S, Bridges R. "Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: Gastroesophageal reflux disease in Canada: Incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact". Canadian Journal of Gastroenterology (July 2010) 24 (7): 431-4.

104. Fiocca R. et al. Microscopic esophagitis and Barrett's esophagus: The histology report. Digestive and Liver Disease 43S (2011) S319-S330.

105. Fiocca R, Mastracci L, Riddell R, et al. Development of consensus guidelines or the histologic recognition of microscopic esophagitis in patients with gastroesophageal reflux disease: the Esohisto project. Hum Pathol. 2010; 41:223-31.

106. Gatenby PA, Ramus JR, Caygill CP, Shepherd NA, Watson A. Relevance of the detection of intestinal metaplasia in non-dysplastic columnar-lined oesophagus. Scand J Gastroenterol. 2008;43(5):524-530.

107. Geboes K, De Wolf-Peeters C, Rutgeerts P, Janssens J, Vantrappen G,

Desmet V. Lymphocytes and Langerhans cells in the human oesophageal ep

111

ithelium.// Virchows Arch A. 1983;401:45-55.

108. Gilger M.A., El-Serag H.B., Gold B.D. et al. Prevalence of endoscopic findings of erosive esophagitis in children: a population-based study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008. Vol. 47. P. 141-146.

109.Glickman J.N., Fox V., Antonioli D.A. et al. // Am. J. Surg. Pathol. 2002. Vol. P. 1032—1039.

110. Grotenhuis, B.A., W.N. Dinjens, B.P. Wijnhoven, et al. 2010. Barrett's oesophageal adenocarcinoma encompasses tumour-initiating cells that do not express common cancer stem cell markers. J. Pathol. 221: 379-389.

111. Gunasekaran T.S., Dahlberg M., Ramesh P., Namachivayam G. Prevalence

and associated features of gastroesophageal reflux symptoms in a Caucasian-predominant adolescent school population // Dig. Dis. Sci. 2008. Vol. 53, N 9. P. 2373-2379.

112. Gupta S.K., Hassall E., Chiu Y.L. et al. Presenting symptoms of nonerosive and erosive esophagitis in pediatrics patients // Dig. Dis. Sci. 2006. Vol. 51, N 5. P. 858-863.

113. Guarino MP, Cheng L, Ma J, et al. Increased TRPV1 gene expression in esophageal mucosa of patients with non-erosive and erosive reflux disease. Neurogastroenterology and Motility 2010;22:746-51.

114. Hahn HP, Blount PL, Ayub K, et al. Intestinal differentiation in metaplastic, nongoblet columnar epithelium in the esophagus. Am J Surg Pathol 2009 [Epub ahead of print].

115. Hassal E. Esophagitis and Barrett Esophagus: Unifying the Definitions and Diagnostic Approaches, With Special Reference to Esophageal Atresia. JPGN Vol. 52, Supplement 1, May 2011. 23-26.

116. Hassall E. Barrett's esophagus: new definitions and approaches in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993. Vol. 16. P. 345-364.

117. Hassall E., Dimmick J.E., Magee J.F. Adenocarcinoma in childhood Barrett's esophagus: case documentation and the need for surveillance in children // Am. J. Gastroenterol. 1993. Vol. 88, N 2. P. 282-288.

118. Hershcovici T, Fass R. "Pharmacological management of GERD: where does it stand now?". Trends in pharmacological sciences (April 2011) 32 (4): 258-64.

119. Hershcovici T., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) - An Update.

112

J.Neurogastroenterol Motil, Vol. 16 No. 1 January, 2010 (8-21).J

120. Jovov B, Que J, Tobey NA, Djukic Z, Hogan BL, Orlando RC.Role of E-cad herin in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroen terol. 2011 Jun;106(6):1039-47

121. Jung H.K. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Asia: a system atic review. J Neurogastroenterol Motil. 2011;17(1):14—27

122. Jung WJ, Yang HJ, Min TK, et al. The efficacy of the upright position on gastroesophageal reflux and reflux-related respiratory symptoms in infants with chronic respiratory symptoms. Allergy Asthma Immunol Res. 2012;4(1):17-23.

123. Kahrilas P.J. The Problems with Surveillance of Barrett's Esophagus. N. Engl. J. Med 365;15 NEJM.ORG october 13, 2011.

124. Kandulski A, Jechorek D, Caro C, Weigt J, Wex T, Monkemuller K, Malfer theiner P. Histomorphological differentiation of non-erosive reflux disease and functional heartburn in patients with PPI-refractory heartburn. Aliment Pharma col Ther. 2013 Sep;38(6):643-51.

125. Kim JW.Role of Ultrastructural Alterations of Intercellular Junction and Tight-junction Proteins in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. J Neuro gastroenterol Motil. 2013 Oct;19(4):547-8.

126. Katz PO, Gerson LB, Vela MF (2013) Guidelines for the diagnosis and man agement of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 108:308 -328. doi:10.1038/ajg. 2012. 444 .

127 .Kilgore S.P., Ormsby A.H., Gramlich T.L. et al. // Am. J. Gastroenterology. 2000. Vol. 95. P. 921—924.

128. Langner C, Wolf EM, Plieschnegger W, Geppert M, Wigginghaus B, Hoss GM, Eherer A, Schneider NI, Rehak P, Vieth M. Multilayered epithelium at the gas troesophageal junction is a marker of gastroesophageal reflux disease: data from a prospective Central European multicenter study (histoGERD trial). Virchows Arch. 2014 Apr;464(4):409-17.

129. Langner C, Nora I Schneider,1 Wolfgang Plieschnegger,2 Bertram Schmack,3 Hartmut Bordel,4 Bernd Hofler,5 Andreas J Eherer,6 Eva-Maria Wolf,1 Peter Re hak,7 and Michael Vieth8 Cardiac mucosa at the Gastroesophageal Junction: Indicator of Gastroesophageal Reflux Disease?

130. Lightdale JR, Gremse DA; Gastroesophageal reflux: management guidance for

113

the pediatrician. Pediatrics. 2013 May;131(5):e1684-95.

131. Liu CC1, Lee JW, Liu TT, Yi CH, Chen CL.Relevance of ultrastructural alter ations of intercellular junction morphology in inflamed human esophagus. J Neurogastroenterol Motil. 2013 Jul;19(3):324-31.

132. Liu W, Hahn H, Odze RD, et al. Metaplastic esophageal colum- nar epithelium without goblet cells shows DNA content abnormali- ties similar to goblet cell-containing epithelium. Am J Gastroenterol 2009;104:816-24.

133. Maguire A, Sheahan K. Pathology of oesophagitis.Histopathology. 2012 May;60(6):864-79

134. Mahajan L., Wyllie R., Oliva L. et al. Reproducibility of 24-hour intrae sophageal pH monitoring in pediatric patients // Pediatrics. 1998. Vol. 101. P. 260- 263.

135. Mancini V., Ribolsi M., Gentile M., de'Angelis G., Bizzarri D., Lindley, K.J., Cucchiara S., Cicala M., Borrelli O. Oesophageal mucosal intercellular space diameter and reflux pattern in childhood e rosive and non-erosive reflux disease. Digestive and Liver Disease. 44 ( 2012 ) 981-987.

136. Martin A.J., Pratt N., Kennedy J.D. et al. Natural history and familial relation ships of infant spilling to 9 years of age // Pediatrics. 2002. Vol. 109. P. 1061.

137. Mastracci L, Spaggiari P, Grillo F, et al. Microscopic esophagitis in gastroesophageal reflux disease: individual lesions, biopsy sampling, and clinical cor relations. Virchows Archiv 2009;454:31-9.

138. Miwa H, Takubo K, Shimatani T, Furuta T, Oshima T, Tanaka J, Aida J, Ito M, Kurosawa S, Joh T, Wada T, Habu Y, Watanabe Y, Hongo M, Chiba T, Kinoshita Y; Aid-Related Symptom Research Group. Histology of symptomatic gastroe sophageal reflux disease: is it predictive of response to proton pump inhibitors? J . Gastroenterol Hepatol. 2013 Mar;28(3):479-87.

139. Miyazawa R., Tomomasa T., Kaneko H. et al. Prevalence of gastroesophageal reflux-related symptoms in Japanese infants // Pediatr. Int. 2002. Vol. 44.

P. 513- 516.

140. Mönkemüller K1, Wex T, Kuester D, Fry LC, Kandulski A, Kropf S, Roessner A, Malfertheiner P.Role of tight junction proteins in gastroesophageal reflux dis

ease. BMC Gastroenterol. 2012 Sep 20;12:128.

141. Nelson S.P., Chen E.H., Syniar G.M. et al. One-year follow-up of symptoms of

114

gastroesophageal reflux during infancy. Pediatric Practice Research Group // Pediatrics. 1998. Vol. 102. P. 67.

142. Nelson S.P., Chen E.H., Syniar G.M. et al. Prevalence of symptoms of gas troesophageal reflux during infancy. A pediatric practice-based survey. Pedi atric Practice Research Group // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997. Vol. 151. P. 569-572.

143. Nguyen DM, El-Serag HB, Shub M. et al BE in children and adolescents with out neurodevelopmental or tracheoesophageal abnormalities.// Gastrointest En dosc. 2011. Vol 73. No. 5. p. 875-80.

144. Oberg S. , Peters JH, DeMeester TR, Chandrasoma P, Hagen JA, Ireland AP, Ritter MP, Mason RJ, Crookes P, Bremner CG. Inflammation and specialized in testinal metaplasia of cardiac mucosa is a manifestation of gastroesophageal reflux disease. Ann Surg. 1997 Oct;226(4):522-30.

145. Odze RD. Pathology of the gastroesophageal junction. Semin Diagn Pathol. 2005 ov.22(4) : 256-65.

146. Oksanen A, Sipponen P, Karttunen R, Rautelin H. Inflammation and intestinal metaplasia at the squamocolumnar junction in young patients with or without Helicobacter pylori infection. Gut. 2003 Feb;52(2):194-8.

147. Orenstein S.R., Cohn J.F., Shalaby T.M., Kartan R. Reliability and validity of an infant gastroesofageal reflux questionnaire // Clin. Pediatr. (Phila). 1993.

Vol. 32. P. 472-484.

148. Orenstein S.R., Izadnia F., Khan S. Gastroesophageal reflux disease in children // Gastroenterol. Clin. North Am. 1999. Vol. 28. P. 947-969.

149. Orenstein S.R., Shalaby T.M., Cohn J.F. Reflux symptoms in 100 normal infants: diagnostic validity of the infant gastroesophageal reflux questionnaire // Clin. Pediatr. (Phila). 1996. Vol. 35. - P. 607-614.

150. Osatakul S., Sriplung H., Puetpaiboon A. et al. Prevalence and natural course of gastroesophageal reflux symptoms: a 1-year cohort study in Thai infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. Vol. 34. P. 63- 67.

151. Owen DA. Gastritis and carditis. //Mod. Pathol. 2003 Apr;16(4):325-41.

152. Park Y.S., Park H.J., Kang G.H. et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. Vol. 127. 451—455.

153. Park Y.S. et all. Histology of gastroesophageal junction in fetal and pediatric

115

autopsy // Arch. Patol. Lab. Med. 2003. V 127. P. 451-5.

154. Peters, J.H. & N. Avisar. The molecular pathogenesis of Barrett's esophagus: common signaling pathways in em- bryogenesis metaplasia and neoplasia. J. Gastrointest. Surg. 2010. (Suppl 1): S81-S87.

155. Petersson F, Franzen LE, Borch K Characterization of the gastric cardia in volunteers from the general population. Type of mucosa, Helicobacter pylori infection, inflammation, mucosal proliferative activity, p53 and p21 expression, and relations to gastritis. // Dig Dis Sci. 2010 Jan;55(1):46-53.

156. Quante M., Bhagat G., Abrams J.A., et al. Bile acid and inflammation activate gastric cardia stem cells in a mouse model of Barrett-like metaplasia. Cancer Cell 2012; 21:36-51.

157. Quante M., Abrams J.A.,Lee Y., et al. Barrettesophagus: whatamouse model can teach us about human disease. Cell Cycle 2012; 11:4328-4338.

158. Quitadamo P, Di Nardo G, Miele E, Campione S, Mancusi V, Oliva S, Rossi P, Tiberti A, Staiano A, D'Armiento M. Gastro-Esophageal Reflux in Young Chil dren and Adolescents: Is There a Relationship between Symptom Severity and Esophageal Histological Grade? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Nov 3. [Epiahead of print]

159. Rasquin-Weber A., Hyman P.E., Cucchiara S. et al. Childhood functional gastrointestinal disorders // Gut. - 1999. - Vol. 45, N 2. - P. 60-68.

160. Ravelli AM1, Villanacci V, Ruzzenenti N, Grigolato P, Tobanelli P, Klersy C, Rindi G. Dilated intercellular spaces: a major morphological feature of esopha-gitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 May;42(5):510-5.

161. Ribolsi M, Perrone G, Caviglia R, et al. Intercellular space diameters of the oesophageal epithelium in NERD patients: head to head comparison between light and electron microscopy analysis. Digestive and Liver Disease

2009; 41:9-14.

162. Riddell RH, Odze RD. Definition of Barrett's esophagus: time for a rethink - is intestinal metaplasia dead? Am J Gastroenterol . 2009; 104:2588-94.

163. Robertson EV, Derakhshan MH, Wirz AA, Lee YY, Seenan JP, Ballantyne SA, Hanvey SL, Kelman AW, Going JJ, McColl KE. Central obesity in asymptomatic volunteers is associated with increased intrasphincteric Acid reflux and l

engthening of the cardiac mucosa. Gastroenterology. 2013 0ct;145(4):730-9.

116

164. Rubenstein JH, Chen JW.Epidemiology of gastroesophageal reflux disease. Gas troenterol Clin North Am. 2014 Mar;43(1):1-14

165. Rudolph C.D., Mazur L.J., Liptak G.S. et al. Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition

// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2001. - Vol. 32, N 2. - P. 1.

166. Salvatore S., Hauser B., Vandemaele K., Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux disease in infants: how much is predictable with questionnaires, pH-metry, endoscopy and histology? // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. Vol. 40,

N 2. P. 210-215.

167. Savarino E, Tutuian R, Zentilin P, et al. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: study using combined impedance-pH off therapy. American Journal of Gastroenterology. 2010;105:1053-61.

168. Savarino E, Zentilin P, Mastracci L, Dulbecco P, Marabotto E, Gemignani L, Bruzzone L, de Bortoli N, Frigo AC, Fiocca R, Savarino V. Microscopic esophagitis distinguishes patients with non-erosive reflux disease from those with func tional heartburn. J Gastroenterol. 2013 Apr;48(4):473-82.

169. Savarino E, Gemignani L, Pohl D, et al. Oesophageal motility and bolus transit abnormalities increase in parallel with the severity of gastrooesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011;34: 476-86.

170. Shaheen N., Ransohoff D.F. Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esophageal cancer: scientific review // JAMA. 2002. Vol. 287, N 15. P. 1972-1981.

171. Sharma P. Barrett's Esophagus. N Engl J Med 2009; 361: 2548—2556.

172. Sherman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U, et al. A global, evidence- based con sensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in the pediatric population. Am J Gastroenterol 2009;104:1278-95.

173. Schneider NI, Plieschnegger W, Geppert M, Wigginghaus B, Hoess GM, Eherer A, Wolf EM, Rehak P, Vieth M, Langner C. Validation study of the Esohisto con sensus guidelines for the recognition of microscopic esophagitis (histoGERD Trial). Hum Pathol. 2014 May;45(5):994-1002.

174. Spechler S.J., Sharma P., Souza R.F., Inadomi J.M., Shaheen N.J. American

117

Gastroenterological Association Technical Review on the Management of Barrett's Esophagus. Gastroenterology. Author manuscript; available in PMC 2012 March 1. 1-53.

175. Spechler S.H., Sharma P., Souza R. et al. American Gastroenterological Associa tion Medical Position Statement on the Management of Barrett's Esophagus. Gastroenterology 2011; 140 (3): 1084—1091.

176. Takubo Kaiyo. Pathology of the Esophagus 2nd Edition An Atlas and Textbook Springer 2007 343p.

177. Toghanian S., Johnson D.A., Stálhammar N.O., Zerbib F. Burden of gastro-oesophageal reflux disease in patients with persistent and intense symptoms despite proton pump inhibitor therapy: A post hoc analysis of the 2007 national health and wellness survey. Clin. Drug. Investig. 2011; 31:703-715.

178. Tolia V., Wuerth A., Thomas R. Gastroesophageal reflux disease: review of presenting symptoms, evaluation, management and outcome in infants // Dig. Dis. Sci. 2003.- Vol. 9, N 48. P. 1723-1729.

179. Tytgat G.N. Recent developments in gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus: ANNO 2012. J Dig Dis. 2012; 13:291-295.

180. Upton M., Pai R., Vieth M., Neumann H. Esophageal disease and pathology. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1232 (2011) 376-380.

181. Vakil N. Disease definition, clinical manifestations, epidemiology and natural history of GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24:759-764.

182. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. Global Consensus Group.

The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. N 8. P. 1900-1920.

183. Vandenplas Y., Hassall E. Mechanisms of gastroesophageal reflux and gastroesophageal reflux disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. Vol. 35. - P. 119-136.

184. van Malenstein H., Farré R., Sifrim D. Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. American Journal of Gastroenterology 2008; 103:1021-8.

185. Vieth M., Langer C., Neumann H., Takubo K. Barrett's esophagus.

Practical issues for daily routine diagnosis.// Patology - Research and

118

practice 208 (2012) 261-268.

186. Volonaki E., Sebire N.J., Borrelli O., et al. Gastrointestinal endoscopy and mucosal biopsy in the first year of life: indications and outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;55(1):62-65 .

188. Voutilainen M, Farkkila M, Mecklin JP, Juhola M, Sipponen P. Chronic inflammation at the gastroesophageal junction (carditis) appears to be a specific finding related to Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux disease. The Central Finland Endoscopy Study Group. Am J Gastroenterol. 1999 Nov; 94 (11):3175-80.

188. Wang KK, Sampliner RE, Practice Parameters Committee of the American Col lege of Gastroenterology. Updated guidelines 2008 for the diagnosis, sur veillance and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol. 2008; 103:788-797. [PubMed: 18341497]

189. Wani S. et al. Patients With Nondysplastic Barrett's Esophagus Have Low Risks for Developing Dysplasia or Esophageal Adenocarcinoma. Clinical gastroenterology and hepatology . 2011; 9:220-227.

190. Westerhoff M., Hovan L., Lee C., and Hart J. Effects of Dropping the Requirement for Goblet Cells From the Diagnosis of Barrett's Esophagus. Clinical gastroenterology and hepatolology. 2012 10:1232-1236.

191. Wex T1, Monkemüller K, Stahr A, Kuester D, Fry LC, Volkel S, Kandulski A, Roessner A, Malfertheiner P. Gastro-oesophageal reflux disease is associated with up-regulation of desmosomal

192. W Krugmann J, Neumann H, Vieth M, Armstrong D.What is the role of endoscopy and oesophageal biopsies in the management of GERD? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Jun;27(3):373-85.

193. Yerian L, Fiocca R, Mastracci L, Riddell R, Vieth M, Sharma P, Franzen S, Fernstrom P, Ruth M.Refinement and reproducibility of histologic criteria for the assessment of microscopic lesions in patients with gastroesophageal reflux disease: the Esohisto Project.Dig Dis Sci. 2011 Sep;56(9):2656-65.

194. Yantiss R.K. Diagnostic Challenges in the Pathologic Evaluation of Barrett Esophagus. Arch Pathol Lab Med—Vol 134, November 2010. 1589 - 1600.

195. Yousef F, Cardwell C, Cantwell MM, et al. The incidence of esophageal cancer

and high-grade dysplasia in Barrett's esophagus: a systematic review and meta-

119

analysis. Am J Epidemiol. 2008; 168:237-249. [PubMed: 18550563].

196. Zentilin P, Savarino V, Mastracci L, Spaggiari P, Dulbecco P, Ceppa P, Savarino E, Parodi A, Mansi C, Fiocca R (2005) Reassessment of the diagnostic value of histology in patients with GERD, using multiple biopsy sites and an appropriate control group. Am J Gastroenterol 100:2299-2306 .

197. Zavala W.D,. De Simone D.S., Sacerdote F.L., Cavicchia J.C. Variation in Langerhans cell number and morphology between the upper and lower re -gions of the human esophageal epithelium. // Anat Rec. 2002. Dec 1; 268(4):360-364.