Морфологические изменения органов лабораторных животных при длительном пероральном введении золотых наночастиц тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Пахомий, Светлана Сергеевна

• Пахомий, Светлана Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Пахомий, Светлана Сергеевна

Введение........................................................................................3

Глава 1. Обзор литературы...................................................................8

1.1. Нанснехнолсн ии и нанома1ериалы. Понятие о наночастицах и наноматериалах........................................................................................8

1.2. Нанотехнологии в медицине....................................................11

1.3. Золото и нанотехнологии. Биомедицинское применение золотых наночасгиц...........................................................................15

1.4. Токсичность нанома1ериалов.........................................................22

Глава 2. Материалы и методы исследования..........................................29

Глава 3. Морфологические изменения в органах лабораторных животных при

длительном пероральном введении золотых наночастиц.................38

3.1. Морфологические изменения в желудочно-кишечном тракте.........38

3.2. Морфоло1 ические изменения в печени......................................40

3.3. Морфологические изменения в сердце.....................................82

3.4. Морфологические изменения в легких......................................82

3.5. Морфологические изменения в селезенке................................100

3.6. Морфологические изменения в почках....................................109

3.7. Морфологические изменения в головном моз1 е.........................1 16

Заключение..................................................................................118

Выводы.........................................................................................130

Практические рекомендации.........................................................131

Список литературы........................................................................132

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические изменения органов лабораторных животных при длительном пероральном введении золотых наночастиц»

ВВЕДЕНИЕ Актуальное!ь проблемы

В последнее время все больше исследований в области нанотехнологий направлены на решение задач практической медицины. Предполагается, что в ближайшем будущем использование наномагериалов приведет к революционным досжжениям в лечении мнотих заболеваний. Уже сегодня коллоидное золото применяют в качестве носителя для доставки лекарственных веществ, I енегического материала, антигенов и как собственно лекарственное или диат ностическое средс1во при терапии опухолей или ревмаюидно1 о арiри iа (КЫсЫбоу N.0., Оуктап Ь.А., 2011).

Однако практически одновременно с началом медицинских применений наноматериалов возникли острые вопросы по поводу их возможного потенциальною юксического действия на клетки и ткани живых организмов. Несмотря на то, что наноматериалы в мире уже используются более 10 лет, ни один вид наночастиц не был изучен в полном объеме на безопасность пи в одной из стран мира (Онищенко Г.Г., 2007). Анализ современных данных показывает, что с одной стороны, на базе научных разработок появляются новые «прорывные» технологии и материалы, с другой сюроны, активное развиже нано1ехнологий может привести к появлению нового класса соединений, оказывающих токсическое влияние на организм человека и животных.

Учитывая, что в перспекжве ожидается тесный контакт человека и других биологических обьекюв с нанома1сриалами изучение вопросов потенциальных рисков их использования представляется первостепенной задачей (Онищенко Г.Г., 2007). Именно поэтому в специальной литературе последних 4-5 лет особое внимание уделяется вопросам биораспределения и токсичности наноматериалов. В частности, безопасное применение ЗНЧ невозможно без решения вопросов их потенциальной токсичности с учетом размеров, длительности и способов введения. Особое значение в этом аспекте имеет определение характера и выраженности повреждающего

влияния ЗНЧ на организм лабораюрных животных с обязательным морфологическим исследованием внутренних органов. Это обусловлено тем, что оценка морфологического сосюяния органов, в первую очередь ответственных за метаболизм и экскрецию, непосредственно после окончания введения исследуемого вещества позволяет визуально оценить патоло1 ические изменения в сфумуре ор1ана и охарак1еризовать их количественно (Хабриев Р.У., 2005). Кроме тою, изучение морфологического строения внутренних ор1анов через определенный период времени после окончания введения вещее 1ва с определением тех же показателей дает возможное 1ь суди1ь об ображмосми выявленной паюлогии.

До настоящею времени анализ морфологических изменений и их обратимость во внутренних ор1 анах лабораторных животных, возникающих в ответ на увеличение длительности пероралыюго введения ЗНЧ разного размера, не проводился. Перечисленные и нерешенные задачи, связанные с оценкой воздействия размерных зффектов ЗНЧ па организм лабораторных животных, определили актуальность и целесообразность выполнения настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить выраженность и обратимое!ь морфологических изменений в органах лабораюрных живошых при длительном пероральном введении золотых наночастип разною размера.

Основные задачи исследования:

1. Изучить влияние размера перорально вводимых золотых наночастип на морфологическое строение ор1 анов лабораюрных живошых.

2. Провести сравни 1сльный анализ морфологических изменений в органах лабораторных животных при различных сроках введения золотых наночастиц размерами 1-3, 15 и 50 нм и выявить органы-мишени, характерные для поражения золотыми наночасгицами определенного размера.

3. Изучить обра1имос1ь морфологических изменений в органах лабораторных животных после окончания перорального введения золотых наночастиц разных размеров.

4. Сопоставить скорость восстановления морфологических изменений в органах с длительностью перорального введения золотых наночастиц разных размеров.

Научная новизна

Впервые в экспериментах in vivo исследованы особенности влияния длительного перорального введения ЗНЧ разного размера на организм лабораторных животных. Описаны морфологические изменения во внутренних opi анах, возникающие в резулыа1е перорального введения ЗНЧ размерами 1-3, 15 и 50 им в 1сченис 8, 16 и 30 дней. Проведен сравни 1сльный анализ морфологических изменений во впуфенних opianax при различных сроках введения ЗНЧ и установлены органы-мишени, характерные для поражения ЗНЧ определенного размера. Установлена зависимость обратимости патологических процессов во внутренних органах от длительности перорального введения ЗНЧ разных размеров. Предложен методологический подход к оценке морфологических изменений в органах лабораторных живошых, основанный на количественной оценке дистрофических, некробио1 ических и репарагивных процессов в ответ на введение ЗНЧ разных размеров

Практическая значимость Результаты выполненного исследования дополняют современные представления о xapaKiepe и динамике развижя морфологических изменений во внутренних органах лабораюрных живошых в oibci па введение ЗНЧ Данные, полученные при изучении влияния дли 1ельности введения ЗНЧ разных размеров на морфологическое строение внутренних органов, могут быть использованы в работе лабораторий научно-исследовательских институтов и учебных заведений, а так же при разработке стандартов безопасного применения коллоидного юлота в практической медицине.

Разработанный методологический подход к оценке альтеративно-лролиферативных процессов, развивающихся во внутренних органах в ответ на введение ЗНЧ, основанный на количественных показателях, позволяет выявить степень их токсического воздействия и обратимости развивающихся патологических процессов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительное пероральное введение золотых наночасгиц размерами 1-3, 15 и 50 нм вызывае1 морфологические изменения в органах лабораюрных живошых, характер и выраженность которых обусловлены размером золотых наночастиц и длительностью их введения.

2. Патологические процессы, развивающиеся в органах, носят обратимый характер.

3. Предложенный методологический подход, основанный на определении количественных показателей повреждения и пролиферации, позволяет оценить степень токсичноеiи ЗНЧ и обратимость патологических процессов развивающихся в органах.

Внедрение резулыатв рабсил в практику Полученные научные данные использую 1ся в учебном процессе на кафедрах патологической анаюмии, гисюлогии, цитоло1ии и эмбриологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, в научно-исследовательской pa6oie НОЦ «Фундаментальной медицины и нанотехнологий» НИИ фундамен 1альной и клинической уронсфрологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Апробация работы Основные материалы диссертационно! о исследования доложены и обсуждены на III Международном форуме по нанотехнологиям (Москва, 2010); III эмбриологическом симпозиуме Всероссийского научно-медицинского общества анаюмов, гистологов, эмбриологов «ЮГРА-ЭМБРИО-2011» (Ханты-Мансийск, 2011), международных конференциях

Saratov Fall Meeting - 201 1 (Saratov, 201 1); European Network of Excellencc for Biophotonics - 2011 (Saratov, 2011); Saratov Local Cluster Meeting 2011 (Saratov, 2011); Saratov Fall Meeting - 2012 - Annual School for Young Scientists and Student of Optics, Laser Physics and Biophotonics - Saratov Fall Meeting 2012 (Saratov, 2012); заседании Саратовского областного общества пагологоанаюмов (Сараюв, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, 5 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Обьем и cipyKiypa диссертации Диссертация изложена на 149 счраницах машинописного текста и состоит из введения, обзора лшерагуры, описания ма1сриалов и методов работы, главы собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 52 рисунками. Библиографический список содержит 176 источников (36 отечественных и 140 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Нансиехнологии и нанома 1сриалы. Понятие о наночас1ицах и

наноматериалах

В развитии общества было несколько качественных скачков на пути создания и применения различных материалов. Бронза, сталь, полимерные и композиционные материалы сьнрали важную роль в развитии цивилизации. Сегодня нас1упил новый период в сфере ма1ериаловедения, связанный с получением сведений о влиянии наност рук i уры материалов на их свойства.

Впервые идеи современной наномедицины были упомянуты еще Ричардом Фейнманом в ею знамени юй лекции «Там внизу есть много места» в 1959 юду. Активное развитие нано!ехнологий началось примерно 20 лет назад и юлько за последние несколько лег предложения Фейнмана приблизились к реальности.

Термин «нанотехнология» впервые бел введен в 1974 г. профессором Токийского универси1с1а Норио Тапигучи (Norio Гaniguchi). В своем выступлении ученый определил его как «обрабо!ку, разделение, объединение и деформирование материалов с помолекулярной и поатомной точностью». Позднее, в 1986 году американский учёный Эрик Дрекслер опубликовал книгу «hngines of Creation: 1 he Coming Fra of Nanotechnology» и «Nanosystems- Molecular Machinery, Manufacturing, and Computation», где подробно описал основные принципы систем молекулярного производства и нанотехнологий. Ведущую роль в его исследованиях играли математические расчёты, которые позволяли проанализировать работу устройства размером в несколько наномсфов. Уже югда Дрскслер предположил, чю развитие и широкое использование naHOiexiionni ий может дать толчок к кардинальным изменениям в истории человечества.

В 2004 г. в докладе Royal Society and Royal Academy of Engineering впервые были даны ючпые определения понятий «напонаука» и «нанотехнологии». Нанонаука - ото исследования явлений и обьектов на атомарном, молекулярном и макромолекулярном уровнях, характеристики которых существенно отличаются от cromctb их макроаналогов.

Нанотехнологии - это разработка, производство и применение приборов и систем, главные качества которых зависят от их формы и размера на нанометровом уровне. Термин нанообъект (наночастица) употребляется для описания объектов, размеры которых находятся в диапазоне 1-100 нм хотя бы по одному измерению (рис.1). Таким образом, наночастицы единогласно определяются как одиночные частицы с диаметром <100нм (Вогш Р., 2006).

Мир потерянных величин

10 10" 10"' 10"' 10"* КГ 10"* 10"' КГ 10"* КР 10"* 10"" 10"" 10"" 10"" м

-1-1- МАКРО т-1-1- МИКРО НАНО i I пико I 1 1 ФЕМТО

1 . ... ....... i i

Чеповс* Kneina Вирус Атом Прото«

Световой Электронный

Атомно-силовой лаз Микроскопы

Рис. 1. Шкала размеров, примерные величины различных объектов и методы их визуализации. Изображение: «Экология и жизнь».

Свойства наночастиц вследствие их небольшого размера отличаются от свойств, как отдельных атомов, так и материалов, входящих в их состав. Это явление связано с уменьшением частиц до нанометровых размеров, приводящее к проявлению в них так называемых «квантовых размерных эффектов», когда размеры исследуемых объектов сравнимы с длиной де-бройлевской волны электронов, фононов и экситонов (Губин С.П., 2005). В настоящее время уникальные физические свойства наночастиц, возникающие за счёт поверхностных или квантово-размерных эффектов, являются объектом интенсивных исследований (Baratón M.I., 2002).

Все наноматериалы построены из простых компонентов нанообъектов. В соответствии с рекомендациями 7-ой Международной конференции по нанотехнологиям (Висбаден, 2004) выделяют следующие типы наноматериалов: нанопористые структуры, наночастицы, нанотрубки и нановолокна, нанодисперсии (коллоиды), наноструктурированные поверхности и пленки, нанокристаллы и нанокластеры (Третьяков Ю.Д., 2007). Наночастицы в зависимости от преимущественной анизотропии

(количества измерений) могут быть представлены в виде объемных трехмерных (ЗО) структур - нанокластеров; плоских двумерных (20) объектов - нанопленок; линейных одномерных (Ш) структур - нанонитей, или нанопроволок; нульмерных (ОБ) объектов - наноточек, или квантовых точек (рис.2). Для наночастиц со сложной формой и строением определяющим является не линейный размер, а параметры их структурного элемента. Подобные частицы получили название наноструктуры, при этом их линейные размеры могут значительно превышать длину 100 нм (Напольский К.С.и соавт. 2007; Хасанов, О.Л. и соавт., 2008).

Рис.2. Типы наноматериалов по размерности структурных элементов.

Классификация наноматериалов, применяемая в медицинских целях, основана на химическом строении и физических свойствах наночастиц: углеродные, металлические, суперпарамагнитные наночастицы, полимерные мицеллы и др.

Применение наночастиц в медицине зависит от их физических и химических свойств. Например, разветвленная структура дендримеров предоставляет широкие возможности для их функционализации и, следовательно, превращает их в перспективные средства для доставки лекарственных препаратов (Шляхто Е.В., 2009). Существует много разных способов классификации нанообъектов, наиболее полная классификация наноматериалов приведена в работе New dimensionality classifications of nanostructures (Pokropivny V.V., Skorokhod V.V., 2008).

Кластеры

0D

Нанотрубки, волокна, стержни

ID

Пленки и слои

2D

За последние юды количеспю исследований и публикаций, посвященных панотехнологиям, резко увеличилось (Akchurin G.G. и соавт. 2008). Новые разрабоп<и на наноуровне активно ведутся не только в рамках фундаментальных дисциплин, но и захватывают прикладные науки (West J.L., 2000; Penn S.G., 2003). Благодаря современным данным появилась отдельная офасль науки - наномедицина, главная цель ко юрой заключается в применении наноматериалов для диагностики, 1ерапии и профилактики различных заболеваний (Treitas R Д., 2005).

1.2. На1101ехнологии в медицине

На сеюдняшний день наномедицина занимас1 одно из лидирующих мест в обласш нано технологий. Согласно мнению большинства экспертов методы наномедицины в ближайшем будущем стану! основополагающими (Hieb Е. и соавт., 2008). 1 ак, например, Американский Национальный институт здоровья включил наномедиципу в пятерку самых приоритетных областей развития медицины в XXI веке. Методы наномедицины все активнее применяются в конкретных ме/тицинских специальностях, обеспечивая решения проблем лечения сердечно-сосудистых, эндокринных, онкологических заболеваний, а также заболеваний нервной, пищеварительной, дыхательной систем и опорно-двигателыюго аппарата (Шляхто Е.В., 2009; Fukumori Y и coaBi. 2006). Уже сейчас нанотехнологии в медицине активно применяются как платформы для создания систем доставки активных лекаре i венных веществ, разработки новых методов и средств лечения, диагностики in vivo и in vitro, а так же синтеза медицинских имплатпагов.

Установлено, что практически 95% применяемых сегодня в терапевтических целях лекарств обладают плохой фармакокинетикой и биофармацевтичсскими свойствами (Braydcn DJ, 2003) Кроме того, большая час!ь используемых в пасюящее время в терапевтической практике препаратов оказывает токсическое влияние на организм. Именно поэтому одним из важных направлений наномедииины является разработка эффективных систем направленной доставки вешеств с минимальными

нежелательными побочными свойствами на здоровые окружающие ткани. С помощью нанслсхноло1 ий появилась возможность контролировать высвобождение некоторых лекарств и обеспечить их длительное действие.

Диагностика с применением панотехнологий или панодиагностика при использовании определенных типов наночасгиц дает возможность прижизненно обнаружить отдельные паюлогические состояния клеток и даже молекул, являющихся маркерами заболеваний. Благодаря развитию нанодиагностики появилась возможность существенно повысить чувствительность и специфичность методов определения биохимических и молекулярных маркеров заболеваний. В перспективе с помощью нанотехнологий будет возможно одновременно проводить диагностику и терапию заболеваний (Lapotko D. и соавт., 2007; Larson Т.А. и соавт., 2007).

Особый интерес для наномедицины представляют дендримеры (Семчиков Ю.Д., 1998). Такие уникальные свойства дендримеров, как высокая степень вс тления, i лобулярная форма и легкость функиионализапии поверхности, делают oih соединения перспективными носителями лекарственных препаратов (Cheng Y. et al., 2008). Дендримеры способны транспортировать и гидрофобные и гидрофильные молекулы, а сам процесс высвобождения лекареiвенных вещееib является контролируемым. Особенно перспективными дендримеры являются для применения в качестве носителей химиогерапевшческих преиараюв (Kojima С. et al., 2000), ДНК (Fu FI.L. et al., 2007) и контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (Kobayashi П. et al., 2003). Но данным Y. Cheng и соавторов (2008) несгероидные противовоспалительные средства, прошвомикробные и противовирусные атенгы Moryi транспортироваться путем связывания с дендримерами. единственной известной в насюящее время лекарственной формой созданной на основе полилизинового дендримера (трехмерная разветвленная монодисперсная макромолекула), обладающей противовирусными свойствами, является ва1инальный гель, который блокирует передачу вируса иммунодефицита человека и вируса герпеса (Bawarski W.E. et al., 2008).

Углеродные папочастицы (фуллерены) сип гезируются на основе углерода размером 100 им и менее. К 3iой группе напочасгиц относятся углеродные гочки, наноалмазы, однослойные и многослойные наногрубки. Растворимые в воде производные фуллерена С60 применяются в терапевтической практике, в частности, в качестве противовирусного (Schinazi R.K et al., 1993) и ангибакгериальгюго агентов (Bosi S. et al., 2000). Проведенные исследования показали эффективность фуллеренов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний (Mroz P. et al., 2007). По мнению ряда исследователей антиоксидантные и антиапоптотические свойства фуллеренов могу г применяться в терапии бокового амиотрофического склероза и болезни Паркипсона (Dugan L.L. et al., 2000). ^

Полимерные мицеллы в медицинских целях в первую очередь представляют интерес как переносчики гидрофобных лекарственных препаратов (Шлях г о Е.В., 2009). Например, они могу г применяться при парентеральном введении гаких лекарственных средств, как амфогерицин В, пропофол и пакли гаксел (Kwon G.S., 2003). В литературе описаны бифункциональные полимерные мицеллы, которые предназначены для одновременной дос I авки лекарственных препараюв и визуализации поврежденных 1каней (bahmy 1 .M. et al., 2007).

Квантовые ючки (полупроводниковые нанокристаллы) обладают небольшими размерами, которые сопоставимы с размерами молекул белков и нуклеиновых кислот. Уже сегодня квантовые точки активно используются для детекции опухолевых клеток (Wu W. et al., 2003), маркирования внутриклеточных органелл (Hanaki К. et al, 2003), визу 3 л изз-ции микрососудов (Lim Y.T. et al., 2003) и многих других биомедицинских исследованиях.

Нанопористые материалы (мембраны с нанопорами) могут быть использованы в качестве контейнеров (например, в микрокапсулах) для доставки лекарственных средств, применяться для фильтрации жидкостей организма от токсичных веществ и вирусов (Шляхто Е В., 2009). Так,

например, микрокаисулы, содержащие иммунолизированные островковые клетки, Moryi импланiирова1 ься под кожу пациешов с сахарным диабетом (Leoni L., Desai Т.А., 2001).

Металлические наночасжцы синтезируются с использованием различных металлов. Магнитные наночастицы состоят из материалов, которые обладаю1 сильными мапшшыми свойствами (lto А., 2005, Tanaka К., 2005). Одно из важных свойств cyiiepuapaMai нигных наночасшц появляе1Ся при помещении их в циклическое Mai ни i ное поле, которое за счет электрического сопротивления металлического компонента приводит к разогреву наночастиц (Laurent S. et al., 2008). Это свойство обуславливает применение суперпарама! ни i пых наночастиц в laprcmoñ термической деструкции патологических 1каневых образований, в первую очередь, опухолей (Шляхто L.B., 2009).

Перфторуглеродные наночастицы состоят из жидкого перфторуглерода, покрьпого фосфолипидной оболочкой, к наружной поверхности которой можно присоединяв лекаре i венные препараты и ангшела.

Свойство перфторуглеродпых наночастиц связывать атомы гадолиния делает эти наночастицы одними из наиболее перепекшвных контрастных агентов для магниiпо-резонапеной юмографии (Шляхю Е.В., 2009). Кроме того, перфгору! леродные наночаежцы взаимодейс1вую1 с ин1егрином avß3, что может применяться для визуализации сосудов опухоли. Интегрин avß3 в комплексе с перфторуглеродными наночастицами так же экспрессируется и в прогрессирующей aiepocKJicpoiичсской бляшке, чю было использовано в работе Winter P.M. и coaBi. (2003) для визуализации атеросклеротического повреждения аорты у кроликов. Другое свойс1во перфюруглеродных наночастиц - связывание с антителами против тканевого фактора и фибрина, позволило визуализирова1 ь поврежденный эндотелий и тромбы в просвете сосудов (Flacke S. et al., 2001).

В перепек i иве внедрение в медицинскую пракжку данных наночасшц даст возможность не только зффекжвно доставлять биологически активные

молекулы через различные барьеры организма (кожный, гемаюэнцефалический), но и изменять действие npenapaia. Установлено, что при фанедермальной доставке лекарственных препаратов появляется возможность минимизировать риск возникновения побочных эффектов по сравнению с внутривенным способом введения. Обнаружено влияние наночастиц на фармакокинегику лекарственных препаратов. Если для препаратов, попадающих в организм перорально или в резулыате инъекции, увеличение концентрации во времени описываеюя характерной кинетической кривой первого порядка (концентрация экспоненциально увеличивается во времени), ю в случае использования наночастиц наблюдается идеальная временная зависимость нулевого порядка (равномерное увеличение концеж рации препарата во времени). (Hughes G.A., 2005). Это дает возможность более точно планировать дозировку препарата и пролош ировать его действие.

В ближайшие несколько лет ожидается устойчивый непрерывный рост количества новых нанопрепараюв, визуализирующих атенгов, диагностических средств, поступающих на фармацевтический рынок. Уже сегодня несколько препаратов, разработанных с использованием нанотехнологий, проходят клинические испытания. Два препарата, синтезированных на основе ЗНЧ с внутривенным способом введения -Aurlmmune™ и AuroLase™ - уже прошли клинические испытания (Хлебцов Н.Г., Дыкман JI.A., 201 1).

1.3. Золою и наногехнологии.

Биомедицинское применение золо1ЫХ наночаегиц Золото — химический элемент, известный человечеству еще в 4-5 веках до н.э. как инержое вещество, ценнейшим свойством коюрого была химическая стойкость. Золото не окисляется на воздухе, даже при действии высоких температур, усюйчиво к влате, не Bciynaci в реакцию с кислотами, щелочами, солями. Благодаря своим уникальным свойствам золото широко применяется в медицинских целях. В 1929 i оду впервые для лечения ревматоидного артрита и полиартрита была применена ауротерапия (печение

золоюм). Сегодня золою применя1ся для приготовления зубных имплантатов, в пласжчсской хирургии и в качес1ве радиоакжвного золота для лечения онкологических заболеваний (Mfhlen К.Н., Beller F.К., 1979; Rosenberg S.J., Loening S.A., 1985).

Золото в коллоидной форме имеет вид кристаллического ядра [Аи]/;„ на поверхности коюрою адсорбированы офицаюлыю заряженные ионы АиСЦ следовательно, коллоидные частицы золо1а имеют отрицательный заряд. Ионы AuCl^ составляют внуфенний слой двойною (электрического) слоя и определяют величину потенциала адсорбции. Ионы 1-Г находятся в интермицеллярном распюре (одна часчь располагае1Ся в адсорбционной области, а другая - в диффузной облаеж двойного электрического слоя). ЗНЧ обладаюI высокой элекфонной пл01Н0С1ЬЮ, способны рассеивать и излучать вторичные электроны. Интенсивная красная окраска золотосодержащего маркера позволяет легко обнаруживать частицы золота с помощью различных физико-химических меюдов, 1аких как микроскопия, фотометрия, проючная циюмефия, различные варианты зондовой микроскопии (Бычковский П.М. и др., 2011; Danscher G, 1984; Danscher G, 2006).

Сишезированныс ЗНЧ в зависимости от целей дальнейшего применения MoiyT иметь самый разобранный размер и форму. Они могут состоять как из нескольких атомов, обладая при этом небольшим размером и сферической формой, так и содержать большое количество атомов, имея размер до нескольких сотен нанометров.

В последние годы ЗНЧ активно исиользую1ся в различных областях наномедицины в диагностических и терапевтических целях (Хлебцов Н.Г. и др., 2008; Chen Y.-S. et al., 2009) В част нос ж, их используют как носители для доставки лекарственных веществ, генетического материала, антигенов и как собс1венно лекареiвенное или диа1ноетическое средс1во при терапии опухолей или ревматоидного артрита (Khlebtsov N.G., Dykman L.A., 201 1).

В настоящее время доступны коммерческие формы нескольких ЗНЧ различных размеров [Nanoprobes, Inc.]. Последние данные National Institute of

Standards and Technology (NISI") в содружестве National Cancer Institute's Nanotechnology Characteri/ation Laboratory (NCL) выдвигают цитрат-сгабилизированные ЗНЧ размером 10, 30 и 60 им как «золотой стандарт» для лабораторий, изучающих биологический ответ на наночастицы.

Для биомедицинского применения наиболее важным свойством ЗНЧ являе i ся возможнос1ь замены стабилизирующих литандов, играющих важную роль в стабилизации часжц в растворе элекфосттически или стерически, на высоко связывающие лиганды. Для синтеза биоконъюгированных ЗНЧ применяют биотин-(стрепт)авидип связывающую реакцию и реакцию высокой аффинное!и жоловых ipynn к золотой поверхносж. Также возможно присоединять ojihiонуклеотиды к ЗНЧ через субстраты, содержантие две или более сульфидных группы (Fritzsche W., Taton T., 2003).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пахомий, Светлана Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авшщилов Г. Г. Введение в количественную и паюлогическую морфологию,- М.: Медицина, 1980. - 216 с.

2. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. - М.: Медицина, 1990.-384 с.

3. Автандилов Г. Г. Морфометрия в патологии. - М.: Медицина, 1980. - 216 с.

4. Глушкова A.B., Радилов A.C., Рембовский В.Р. Нанотехнологии и нанотоксикология - взгляд на проблему // «Токсикологический вестник». - 2007. - №6. - С. 4-8.

5. Глушкова A.B., Радилов A.C., Рембовский В.Р. Нанотехнологии и нанотоксикология - взгляд на проблему // "Меюдологические проблемы изучения и оценки био- и нанотехнологий (нановолны, частицы, сгрук1уры, процессы, биообъекты) в экологии человека и гигиене окружающей среды". Материалы пленума Научного совет по экологии человека и гигиене окружающей среды РАМН и Минздравсоцразви i ия Российской Федерации. Под редакцией академика РАМН Ю.А. Рахмаиииа. - Москва. - 2007.

6. Гуцол А. А., Кондратьев, Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей //Томск: Изд-во Том. ун-та. - 1988. - 136 с.

7. Совершенствование Meiодических подходов к конструированию вакцины против клещевою энцефалита / В.А. Демснев, М.А. Щинова, Л.И. Иванов // Вопр. вирусол. - 1996. - Т.41. - С. 107-110.

8. Золотые наночастицы: сишез, свойства, биомедицинское применение / Г1.М. Бычковский, A.A. Кладисв, С.О. Соломевич и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2001. - № 3. - Т. 10. - С. 37-46.

9. Злобина О.В. Морфофункциональное состояние мезентериальных лимфатических узлов при длительном воздействии золотых наночастиц в эксперименте: Автореф дис. . канд. мед. наук. - Саратов, 2012.

10.Золотые наночастицы: синтез, свойства, биомедицинское применение/ Л.А.Дыкман, Б B.A.oi ат ырсв, С. Ю. Щеголев, Н.Г. Хлебцов. -М.: Наука. - 2008. - С 319.

11 .Иммуногенные свойства коллоидного золота / Л.А. Дыкман, М.В. Сумарока, С.А. Староверов и др. // Извссшя Российской академии наук. Серия биологическая. - 2004. - № 01. - С. 86-91.

12.Исследование му1а1енною действия золотых наночасгиц в микроядерном iecie / Д.С. Джума1 азиева, Г.Н. Маслякова, Л.В. Сулейманова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2011.-Том 151.-№6. - С. 677-680.

13. Использование наночаежц для контрастирования злокачественных новообразований при огиических методах диагностики (низкокогерентная iomoi рафия, спекфоскопия диффузного отражения) / Г.Г. Акчурин, Е.М. Ревзина, В.П. Рябухо и др. // Российский био1срапсв1 ический журнал. - 2008. - Г.7. - №1. - с.30. -ISSN 1726-9784

М.Кинешка клеючных популяций мезежериальных лимфатических узлов при длительном воздейс1вии наночаешц золо1а в эксперименте / О.В. Злобина, И.О. Бугаева, С.С. Фирсова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 201 1. - № 2. Т.7. - С. 353-357.

15.Кобаяси Н. Введение в iianoicxHOJioi ию: пер. с яп. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 134 с.

16.Магнитные наночастицы методы получения, строение и свойства / С.П. Губин, Ю.А. Кокшаров, Г.Б. Хомутов и др. // Успехи химии. -2005. -№74(6). - С.549-569.

17.Морфофункциональное сосюяние мезентериальных лимфатических узлов при воздействии золотых наночасгиц в эксперименте / О.В. Злобина, И.О. Бугаева, С. С. Пахомий и др. // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2012. -№1, т. 15.-С. 3-10.

18.Морфоло1 ическис изменения внутренних органов крыс после внутривенного введения золотых натточастиц / Г.Н. Маслякова, Л.В. Сулейманова, Г.С. Теренгюк // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. -№1 -С. 21.

19. Нано технологии в биологии и медицине: монография под ред. C.B. Шляхто. СПб: Санкт-Петербург. -2009.

20.Напольский К.С., Лукашин К.В., Слисеев A.A. Кластеры и наноструктуры. М.: Изд-во Государственною университета им. М.В. Ломоносова. 2007. 60с.

21 .Особенности воздействия золотых наночастиц и их конъюгатов на физиологические показатели организма при онкозаболеваниях / Г.С. Терентюк, И.Л. Максимова, Г.Г. Акчурин и др. // Российский биотерапевгический журнал, 2008, т.7, №1, с.33 ISSN 1726-9784.

22.Применение золотых наночастиц для селективной фототермической терапии злокачественных новообразований / Г.С. Терентюк, Г.Г. Акчурин, Г.Н. Маслякова и др. // Материалы V сьезда фотобиологического общества. - Пущино, 2008. - С.216.

23.Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 31 октября 2007 г. № 79 г. Москва «Об утверждении Концепции токсикологических исследований, меюдологии оценки риска, методов идентификации и количссiвепною определения напоматериалов».

24.Садовникова, В.В., Садовникова И.В., Иванова Л.Н. Морфологические изменения в печени крыс при токсическом медикаментозном гепатите и стимуляции рспаражвпых процессов II Морфоло1 ия. - Санкт-Петербург. - 2001. - том 120. - №6. - С.63 - 65.

25.Семчиков Ю. Д. Дендримеры - новый класс полимеров // Соросовский образовав журн. - 1998. - № 12. - С.45-51.

26.Солопаев, Б.Г1. Проблема регенерации патологически измененных органов и обратимости патологических изменений // Регенерация, адаптация, юмеостаз. Сборник научных трудов. - Горький, 1990. -С. 6- 14.

27.Солопаева И.М. Стимуляция регенерации нормальной и патологически измененной печени. Дис. докт. мед. наук. Горький; 1969.

28.Солопаева И.М., Солопаев Б.П. Стимуляция регенерации патологически измененной печени и хорионический гонадотропин. Н.Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского; 1991.

29.Солопаева И.М. Роль хорионического гонадогропина в структурно-функциональном обеспечении онтогенеза млекопитающих в норме и патологии // 2003 http://www.medicum.nnov.ru (12 мая 2007).

30.Сулейманова Jl.В. Морфологические изменения в органах и тканях экспериментальных животных при воздействии наночастиц золота: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Саратов, 2009.

31.Терехов А.И., Терехов А.А. Перспективы развития приоритетных направлений фундаментальных исследований: на примере нанотехнологии // Пробл. прогнозирования. - 2005,- № 1. - С. 131 - 146.

32.Третьяков Ю.Д. Проблема развития нанотехнологии в России и зарубежом / Международный научный журнал «Альтеративная энергетика и экология».-2007. - № 1 (45). - С. 13-19.

33.Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 70-86 с.

34.Хасанов О.Л., Двилис Э.С., Бикбаева З.Г. Методы компактирования и консолидации наноструктурных материалов и изделий Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2008. 212с.

35.Хлебцов Н.Г., Богатырев В.А., Дыкман Л.А., Мельников А.Г. Оптические свойства коллоидного золота и его конъюгатов с биоспецифическими макромолекулами // Коллоид. Журн. - 1995. - 57. - С.412-23.

36.Хлебцов Н.Г., Дыкман Л.А. Биораспределение и токсичность золотых наночастиц // Российские нанотехнологии. - 2011. - Т. 6. - № 1-2. -С.1-21.

37.Acute toxicity and pharmacokinetics of 13 nmsized PEG-coated gold nanoparticles / W.-S. Cho, M. Cho, J. Jeong el al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2009. - Vol. 236. - P. 16-24.

38. A critical review of the biological mechanisms underlying the in vivo and in vitro toxicity of carbon nanotubes: the contribution of physcio-chemical characteristics / H.J. Johnston, G. Hutchison, F.M. Christensen et al // Crit. Rev. Toxicol. - 2010. - V. 40. - P. 328-346.

39. Adverse effects of citrate/gold nanopailicles on human dermal fibroblasts / N. Pernodet, X. Fang, Y. Sun et al. // Small. - 2006. - 2. -p. 766-773.

40.Antimycobacterial activity of ionic fullerene derivatives / S. Bosi, T. Da Ros, S. Caste llano et al. // Bioorg Med Chem Lett. - 2000. - 10(10). -p. 1043-1045.

41.A novel amperometric immunosensor based on layer-by-layer assembly of gold nanoparticles-multi-walled carbon nanotubes-thionine multilayer films on polyelectrolyte surface / Q. Ou, R. Yuan, Y. Chai et al. // Anal Chim Acta. - 2007. - 603(2). - p. 205-213

42.A novel enhancement assay for immunochromatographic test strips using gold nanoparticles / R. Tanaka, T. Yuhi, N. Nagatani et al. // Anal Bioanal Chem. - 2006. - 385(8). -p. 1414-1420.

43. A rapid whole blood immunoassay using gold nanoshells / J.B. Jackson, S.L. Westcott, L.R. Hirsch et al. // Appl. Phys. Lett. - 2003. - №82. - 257-259.

44.Baraton, M.l. Synthesis, fimctionalization, and surface treatment of nanoparticles // Los-Angeles : Am; Sci. - 2002. - 507 p.

45.Bioaccumulation and toxicity of gold nanoparticles after repeated administration in mice / C. Lasagna-Reeves, D. Gonzalez-Romero, M.A. Barria et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. doi: 10/1016/j.bbrc.2010.02.046.

46.Bioconjugated gold nanoparticles as a contrast agent for detection of small tumors / M.A. Eghtedari, J.A. Copland, V.L .Popov, Kotov N.A et al. // Proceedings of SPIE-The International Society for Optical Engineering. -2003. - 4960(Biomedical Optoacoustics IV). - p. 76.

47.Bioconjugate / C. Goodman, C. McCusker, T. Yilmaz et al. // Chem. - 2004. - 15. - p. 897-900.

48.Biocompatibility of gold nanoparticles and their endocytotic fate inside the cellular compartment: a microscopic overview / R. Shukla, V. Bansal,

M. Chaudhary et al. // Langmuir. - 2005. - 21. - p. 10644-10654.

49.Boisselier E., Astruc D. Gold nanoparticles in nanomedicine: preparations, imaging, diagnostics, therapies and toxicity // Chem. Rev. - 2009. - Vol.38. -p. 1759-1782.

50.Brayden D.J. Controlled release technologies for drug delivery // Drug Discov Today. 2003. № 8. P. 976-978.

51.Carbon nanotubes: a review of their properties in relation to pulmonary toxicology and workplace safety / K. Donaldson, R. Aitken, L. Tran et al. // Toxicol Sci. - 2006. - № 92. - P. 5-22.

52.Changes of biological tissues and biochemical changes after intravenous injection of gold nanoparticles / L.V. Suleymanova, G.S. Terentyuk, G.N. Maslyakova et al. // Proc. 7th International Conference on Photonics and Imaging in Biology and Medicine, - Wuhan, China. - 24-27 November 2008. - P.36-37.

53.Chemistry of oligonucleotide-gold nanoparticle conjugates / R.L. Letsinger, C.A. Mirkin, R. Elghanian et al. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 1999. - № 144-146. - P. 359.

54.Chemistry of oligonucleotide-gold nanoparticle conjugates / R.L. Letsinger, C.A. Mirkin, R. Elghanian et al. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 1999. - № 144-146. - P. 359.

55.Chen Y.-S., Hung Y.-C., Liau I., Huang G. S. Assessment of the in vivo toxicity of gold nanoparticles // Nanoscale Res. Lett. - 2009. - Vol. 4. - P. 858-864.

56.Cellular trajectories of peptide-modified gold particle complexes: comparison of nuclear localization signals and peptide transduction domains / A. Tkachenko, H. Xie, Y. Liu et al. // Bioconjugate Chem. -2004. - 15. -p. 482-490.

57.Cellular uptake and toxicity of Au55 clusters / M. Tsoli, H. Kuhn, W. Brandau // Small. - 2005. - № 1. - P. 841-844.

58.Colloidal Gold: A Novel Nanoparticle Vector for Tumor Directed Drug Delivery / G.F. Paciotti, L. Myer, D. Weinreich et al. // Drug Delivery. -2004. - № 1 1(3). - P. 169.

59.Construction of conjugated molecular structures on gold nanoparticles via the Sonogashira coupling reactions / C. Xue, G. Arumugam, K,. Palaniappan et al. // Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom). -2005(8). - p. 1055.

60.Cui Z., Mumper R.J. The Effect of Co-Administration of Adjuvants with a Nanoparticle-Based Genetic Vaccine Delivery System on the Resulting Immune Responses. Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2003. - №55. - p.l 1-18.

61 .Cytotoxicity of carbon nanomaterials: single-wall nanotube, multi-wall nanotube, and fullerene / G. Jia, H. Wang, L. Yan et al. // Environ Sei. Technol. - 2005. -№ 39. - P. 1378-1383.

62.Cytotoxicity of single-wall carbon nanotubes on human fibroblasts /

F.R. Tian, D.X. Cui, H. Schwarz et al. // Toxicology in Vitro. - 2006. - 20-p. 1202-1212.

63.Danscher G., Stoltenberg M. Autometallography: Silver enhancement of quantum dots resulting from (1) metabolism of toxic metals in animals and humans, (2) in vivo, in vitro and immersion created zinc-sulphur/zinc-selenium nanocrystals, (3) metal ions liberated from metal implants and particles // Prog Histochem Cytochem. - 2006. - № 41. - P. 57-139.

64.Dendrimer/DNA complexes encapsulated in a water soluble polymer and supported on fast degrading star poly(DL-lactide) for localized gene delivery / H.L. Fu, S.X. Cheng, X.Z. Zhang et al.// J Control Release. -2007,- 124.-p. 181-188.

65.Development of dendrimer-gold radioactive nanocomposites to treat cancer microvasculature / L.P. Balogh, S.S. Nigavekar, A.C. Cook et al. // PharmaChem. - 2003. - № 2(4). - P.94.

66.Doria G, Franco R, Baptista P. Nanodiagnostics: fast colorimetric method for single nucleotide polymorphism/mutation detection. IET Nanobiotechnol. - 2007. - 1(4). - p.53-57.

67.Drexler K. E. Engines of Creation : The Coming Era of Nanotechnology / K.E. Drexler. - New York : Ancor Press/Doubleday, 1986. - 120 p.

68.Drexler K. E. Molecular Engineering: An approach to the development of general capabilities for molecular manipulation / Proc. Natl. Acad. Soc.USA. - 1981. -№78.-P. 5275-5278.

69.Dykman L.A., Staroverov S.A., Bogatyrev V.A., Shchyogolev S.Yu. Gold Nanoparticles as an Antigen Carrier and an Adjuvant. - New York: Nova Publ., 2010. - 54 p.

70.Dynamic of gold nanoparticles labeling studied on the basis of OCT and backscattering spectra of tissues and phantoms / G.G. Akchurin, B.N. Khlebtsov, N.G. Khlebtsov et al. // Proc. SP1E. - 2008. - V. - 6855. -P.68550K.

71.Duff D.G., Baiker A., Edwards P. A new hydrosol of gold clusters. 1. Formation and particle size variation // Langmuir. - 1993. - № 9. -P. 2301-9.

72.Effect of gold nanoparticles on the respiratory activity of peritoneal macrophages / S.A. Staroverov, N.M. Aksinenko, K.P. Gabalov et al. // Gold Bulletin. - 2009. - V. 42. - № 2. - P. 153-156.

73.Effect of single wall carbon nanotubes on human HEK293 cells / D. Cui, F. Tian, C.S. Ozkan et al. // Toxicol Lett. - 2005. - № 155. - P.73-85.

74.Effects of nano-scaled particles on endothelial cell function in vitro: studies on viability, proliferation and inflammation / K. Peters, R.E. Unger,

C.J. Kirkpatrick et al. // J Mater Sei Mater Med. - 2004. - № 15. -P. 321-325.

75.Effects of particle exposure and particle-elicited inflammatory cells on mutation in rat alveolar epithelial cells / K.E. Driscoll, L.C. Deyo, J.M. Carter// Carcinogenesis. - 1997. - № 18. - P. 423-430.

76.Emerging nanopharmaceuticals / W.E. Bawarski, E. Chidlowsky,

D.J. Bharali et al. // Nanomedicine. - 2008. - Jul 17.Gold-nanoparticle-probe-based assay for rapid and direct detection of Mycobacterium tuberculosis DNA in clinical samples / P.V. Baptista, M. Koziol-Montewka, J. Paluch-Oles et al. // Clin Chem. - 2006. - 52(7). -p. 1433-1434.

77.E1-Sayed 1., Fluang X., El-Sayed M.A. Surface plasmon resonance scattering and absorption of anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles in cancer diagnostics; applications in oral cancer // Nano Lett. - 2005. - № 4. -P. 829-34.

78.El-Sayed I., Fluang X., El-Sayed M.A. Selective laser photo-thermal therapy of epithelial carcinoma using anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles // Cancer Lett. - 2006. - № 239. - P. 129.

79.Feynman R.P. There's Plenty of Room at the Bottom / R. P. Feynman // Engineering and Science / California Institute of Technology. - California, 1960. - Pt. 2. - P. 22-36.

80.Freitas R.A. A Mechanical artificial red cell, artificial cells, blood substitutes, and immobil, biotech. // Exploratory Design in Medical Nanotechnology. - 1998. - № 26. - P. 41 1-430.

81 .Fritzsche W., Talon T.A. Metal nanoparticles as labels for heterogeneous, chip-based DNA detection // Nanotechnology. - 2003. - № 14. - P. 63-73.

82.Fukumori Y., Ichikawa P. Nanoparticles for cancer therapy and diagnosis // Advanced Powder Technology. - 2006. - № 17( 1) - P. 1.

83.Functionalized fullerenes mediate photodynamic killing of cancer cells: Type I versus Type llphotochemical mechanism / P. Mroz, A. Pawlak, M. Satti et al. // Free Radic Biol Med. - 2007. - 43(5). - p.711-719.

84.Functionalized heterobifunctional polyfethylene glycol] templates for use in cellular trafficking and imaging studies / D. Shenoy, W. Fu, J. Li et al.//

J. Nanomed. - 2006. - 1. -p. 51-58.

85.Gold nanoparticle-based detection of genomic DNA targets on microarrays using a novel optical detection system / J.J. Storhoff, S.S. Maria, P. Bao et al.// Biosensors & Bioelectronics. - 2004. - № 19(8). - P. 875.

86.Gold nanocages: Bioconjugation and Their Potential Use as Optical Imaging Contrast Agents / J. Chen, F. Sacki, B.J. Wiley et al.// Nano Letters. - 2005. - № 5(3). - P. 473.

87.Gold nanoparticles: a new X-ray contrast agent / J.F. Hainfeld, D.N. Slatkin, T.M. Focella et al. // British Journal of Radiology. - 2006. - № 79(939). -P. 248.

88.Gold nanoparticles are taken up by human cells but do not cause acute cytotoxicity / J. Connor, A. Mwamuka, C. Gole et al. // Small. - 2005. - 1. -p. 325-327.

89.Gold nanoparticles for the development of clinical diagnosis methods. / P. Baptista, E. Pereira, P. Eaton et al. // Anal Bioanal Chem. - 2008. -391(3). p. 943-950.

90.Gold nanoshell bioconjugates for molecular imaging in living cells / C. Loo, L.R. Hirsch, M-H. Lee et al. // Opt. Lett. - 2005. - № 30. - P. 1012-4.

91.Guo W.X., Li G.H., Zheng S.Q., Lin Z.N. Effects of silica on serum phospholipid, Lipid peroxide and morphological characteristics of rat lung// Biomed. Environ. Sci.-1995. - 8, № 3.- P. 169-175.

92.Handbook of Photonics for Biomedical Science / Ed. V.V. Tuchin. Boca Raton: CRC Press, 2009. 868 p.

93.Heat immunotherapy using magnetic nanoparticles and dendritic cells for T-lymphoma // K. Tanaka, T. Ito, T. Kobayashi et al. // J. Biosci. Bioeng. -2005.-№ 100.-P. 112-115.

94.Hetero-bifunctional poly(ethylene glycol) Modified gold nanoparticles as an intracellular tracking and delivery agent / W. Fu, D. Shenoy, J. Li. et al. // Mater. Res. Soc. Symp. Proc. - 2005. - p. 845.

95.Huang X., El-Sayed I.H., Wei Q., El-Sayed M.A. Cancer cell imaging and photothermal therapy in the near-infrared region by using gold nanorods // J Am Chem Soc. - 2006. - № 128. - P. 2115-20.

96.Hughes G.A. Nanostructure-mediated drug delivery // Nanomedicine. -2005. - Vol. 1. - P. 22-30.

97.In Fullerenes: Chemistry, Physics, and Technology / L.L. Dugan, E. Lovett, S. Cuddihy et al. // John Wiley and Sons. - New York. - 2000. - p.467.

98.Immunomodulatory activity of a Unani gold preparation used in Indian system of medicine / S. Bajaj, 1. Ahmad, M. Fatima et al. // Immuno-pharmacol. Immunotoxicol. - 1999. - 21. - P. 15 1-61.

99. Immunofluorescent labeling of cancer marker Her2 and other cellular targets with semiconductor quantum dots / X. Wu, Fl. Liu, J. Liu et al. // Nat Biotechnol. - 2003. - № 21. - P. 41-6.

100. Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy / C. Loo, A. Lowery, N. Halas et al. // Nano Lett. - 2005. - № 5. -P. 709-11.

101. Interstitial hyperthermia of colorectal liver metastases with a US-guided Nd-YAG laser with a diffuser tip: a pilot clinical study / C.P. Nolsoe, S. Torp-Pedersen, F. Burcharth et al. // Radiology (Easton, PA). - 1993. -№ 187. - P. 333-337.

102. Interventional MR: interstitial therapy i T.J. Vogi, M.G. Mack, P.K. Miiller et al. // Eur. Radiol. - 1999. -№ 9. - P. 1479-1487.

103. Ito A., Shinkai M., Honda H., Kobayashi T. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles // J. Biosci. Bioeng. - 2005. - № 100. -P. 1-11.

104. Jackson J.B., Halas N.J. Surface Enhanced Raman Spectroscopy on Tunable Plasmonic Substrates / Proc. Natl Acad. Sei. USA. - 2004. -№.101.-p. 17930-5.

105. Jiang W., Kim BYS, Rutka J.T. "Nanoparticle-mediated cellular response is size-dependent" // Nature Nanotechnology 3 (March 2008).

106. Katz E., Willner I. Integrated nanoparticle-biomolecule hybrid systems:Synthesis, properties, and applications // Angewandte ChemieInternational Edition. - 2004. - № 43(45). - P. 6042.

107. Kell A.J., Donkers R.L., Workentin M.S. Core Size Effects on the Reactivity of Organic Substrates as Monolayers on Gold Nanoparticles // Langmuir. 2005. - № 21 (2). - P. 735.

108. Khlebtsov N. G., Dykman L.A. Optical properties and biomedical applications of plasmonic nanoparticles // J. Quant. Spectr. Radiat. Transfer. - 2010. - V. 1 11. -P. 1-35.

109. Khlebtsov N. G., Dykman L.A. Biodistribution and toxicity of engineered gold nanoparticles: a review of in vitro and in vivo studies // Chem. Soc. Rev. - 201 1. DOI: 10.1039/c0cs00018c.

110. Kowalczyk, D.W., Ertl, H.C. J. Immune responses to DNA vaccines // Cell. Mol. Life Sei. - 1999. -№ 55. - P. 751-770.

111. Kwon G.S. Polymeric micelles for delivery of poorly water-soluble compounds // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. - 2003. - 20. - p.357-403.

1 12. Lacerda L., Bianco A., Prato M., Kostarelos K. Carbon nanotubes as nanomedicines: from toxicology to pharmacology // Adv Drug Deliv Rev. -

2006. -№ 58. - P. 1460-1470.

113. Lapotko D., Lukianova-Hleb E., Oraevsky A. Clusterization of nanoparticles during their interaction with living cells // Nanomedicine. -

2007, - V. 2. - P. 241-253.

114. Larson 'I.A., Bankson J., Aaron J., Sokolov K. Hybrid plasmonic magnetic nanoparticles as molecular specific agents for MRI/optical imaging and photothermal therapy of cancer cells // Nanotechnology. - 2007. -V. 18. - P. 325101.

115. Leoni L., Desai T.A. Nanoporous biocapsules for the encapsulation of insulinoma cells: biotransport and biocompatibility considerations // IEEE Trans Biomed Eng.-2001. - 48(11).-p. 1335-1341.

116. Lepock J.R. Cellular effects of hyperthermia: relevance to the minimum dose for thermal damage. // Int. J. Hyperthermia 2003. - № 19. -P. 252-266.

117. Lewinski N., Colvin V., Drezek R. Cytotoxicity of Nanoparticles // Small-journal. - 2008. - 4. - №. 1. - 26-49

118. Light Scattering from Gold Nanorods: Tracking Material Deformation / C.J. Orendorff, S.C. Baxter, E.C. Goldsmith et al. // Nanotechnology. - 2005. -№ 16. - P. 2601-5.

119. Macromolecular MR1 contrast agents with small dendrimers: pharmacokinetic differences between sizes and cores / H. Kobayashi, S. Kawamoto, S.K. Jo et al. // Bioconjug Chem. - 2003. -14. - p. 388—394.

120. Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations, and biological applications // S. Laurent, D. Forge, M. Port et al. // Chem Rev. - 2008. -108(6).-p. 2064-21 10.

121. Metal nanoparticles as biospecific contrast agents for cancer imaging / K. Sokolov, C. Robinson, T. Collier et al. // Trends in Optics and Photonics. - 2002. - № 71. - P. 376.

122. Mfhlen K.H., Beller F.K.. Use of radioactive gold in the treatment of pleural effusions caused by metastatic cancer // J Cancer Res Clin Oncol. -1979. -№ 94. - P. 81-5.

123. Molecular imaging of angiogenesis in nascent Vx—2 rabbit tumors using a novel alpha(nu) beta3—targeted nanoparticle and 1.5 tesla magnetic resonance imaging / P.M. Winter, S.D. Caruthers, A. Kassner et al. // Cancer Res.-2003. - 63(18). - P. 5838-5843.

124. Mossman B.T., Sesko A.M. In vitro assays to predict the pathogenicity of mineral fibers//Toxicology. - 1990. - № 60. - P. 53-61.

125. Multifunctional gold nanoparticle-peptide complexes for nuclear targeting multifunctional gold nanoparticle-peptide complexes for nuclear

targeting / A. Tkachenko, H. Xic, D. Coleman et al. // J. Am. Chem. Soc. -2003,- 125.-p. 4700-4701.

126. Nanoparticle-based detection in cerebral spinal fluid of a soluble pathogenic biomarker for Alzheimer's disease / D.G. Georganopoulou, L. Chang, J.M. Nam et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - 102(7). -p. 2273-2276.

127. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer / C. Loo, A. Lin, L. Hirsch, et al. // Technol Cancer Res Treat. - 2004. - № 3. -p. 33-40.

128. Nanoshell-medicated near infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance / L.R. Hirsch, R.J. S tafford, J.A. Bankson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - № 100. - p. 13549-13554.

129. Nanosystems for simultaneous imaging and drug delivery to T cells / T.M. Fahmy, P.M. Fong, J. Park et al. // AAPS J. - 2007. - 9. -p.El 71 -E 180.

130. Near-infrared laser photothermal therapy of cancer by using gold nanoparticles: Computer simulations and experiment / G.G. Akchurin, B.N. Khlebtsov, G.S. Terentyuk et al. // Med Laser Appl. - 2007. - 22. -p. 199-206

131. Nam J.-M., Stoeva S.I., Mirkin C.A. Bio-Bar-Code-Based DNA Detection with PCR-like Sensitivity // Journal of the American Chemical Society. - 2004. - № ] 26( 19). - p. 5932.

132. National Science and Technology Council Committee on Technology, The National Nanotechnology Initiative: research and development leading to a revolution in technology and industry, Office of Science and Technology Policy, Washington (DC) (2005).

133. Nel A., Xia T., Madler L., Li N. Toxic potential of materials at the nanolevel // Science. - 2006. - № 3 1 1. - P. 622-627.

134. Neminar A., Floylaerts M.F., Hoet P.H., Nemery B. Possible mechanisms of the cardiovascular effects of inhaled particles: systemic

translocation and prothrombotic effects 11 Toxicol Lett. - 2004. - № 149. -p. 243-253.

135. Novel MRJ contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques / S. Flacke, S. Fischer, M.J. Scott etal //Circulation. - 2001. - 104(11). - P.1280-1285.

136. Oberdorster G., Ferin J., Lehnert B.E. Correlation between particle size, in vivo particle persistence, and lung injury // Environ Health Perspect. - 1994. - № 102. - P. 173-179.

137. Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles // Environ Health Perspect. - 2005. -№ 1 13. - P. 823-839.

138. Oligonucleotide-modified gold nanoparticles for intracellular gene regulation / Rosi N.L., Giljohann D.A., Thaxton C.S. et al. // Science. -2006. - № 312. - P. 1027-1030.

139. On the development of colloidal nanoparticles towards multifunctional structures and their possible use for biological applications / T. Pellegrino, S. Kudera, T. Liedl et al. // Small. - 2005. - № 1(1). - P. 48.

140. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness / H. Hashizume, P. Baluk, S. Morikawa et al. // Am J Pathol. -2000. -№ 156. - P. 1363-80.

141. Optical amplification of photothermal therapy with gold nanoparticles and nanoclusters / B. Khlebtsov, A. Melnikov, N. Khlebtsov et al. // Nanotechnology. - 2006. - T. 17. - № 20. - p. 5167-5 1 79.

142. Particle size-dependent organ distribution of gold nanoparticles after intravenous administration / W.H. De Jong, W.l. Hagens, P. Krystek et al. // Biomaterials. - 2008. - V. 29. - P. 1912-1919.

143. Pharmaceutical applications of dendrimers: promising nanocarriers for drug delivery / Y. Cheng, J. Wang, T. Rao et al. // Front Biosci. - 2008. -13. - p.1447-1471.

144. Photothermal bubbles as optical scattering probes for imagine live cells / E. Hleb, Y. Hu, R. Drezek et al. // Nanomedicine. - 2008. - V. 3. -P. 797-812.

145. Penn S.G., He L., Natan M.J. Nanoparticles for bioanalysis, Curr // Opin. Chem. Biol. - 2003. - № 7. - P. 609-615.

146. Peters A., Dockery D.W., Muller J.E., Mittleman MA. Increased particulate air pollution and the triggering of myocardial infarction // Circulation. - 2001. -№ 103. - P. 2810-2815.

147. Pokropivny V.V., Skorokhod V.V. New dimensionality classifications of nanostructures // Physica E. - 2008. - v. 40. - p. 2521-2525.

148. Radical prostatectomy with adjuvant radioactive gold for prostatic cancer: a preliminary report / S.J. Rosenberg, S.A. Loening, C.E. Hawtrey et al. // J Urol. - 1985. -№ 133. - P. 225-7.

149. Real-time vital optical imaging of precancer using anti-epidermal growth factor receptor antibodies conjugated to gold nanoparticles / K. Sokolov, M. Follen, J. Aaron et al. // Cancer Research. - 2003. -№ 63(9). - P. 1999.

150. Rajendra J., Rodger A. The binding of single-stranded DNA and PNA to single-walled carbon nanotubes probed by flow linear dichroism // Chemistry. - 2005. -№ 1 1. - P. 4841-4847.

151. Reynolds A.R., Moghimi S.M., Hodivala-Dilke K. Nanoparticlemediated gene delivery to tumor neovasculature // Trend Mol Med.- 2003,-№9.-P. 2-4.

152. Seaton A., Donaldson K. Nanoscience, nanotoxicology and the need to think small // Lancet. - 2005. - № 365. - P. 923-924.

153. Selection of quantum dot wavelengths for biomedical assays and imaging / Y.T. Lim, S. Kim, A. Nakayama et al. // Mol Imaging. - 2003. -2(1). - p.50-64.

154. Semiconductor quantum dot/albumin complex is a long—life and highly photostable endosome marker / K. Hanaki, A. Momo, T. Oku et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - 302(3). P. 496-501.

155. Service R.F. Nanomaterials show signs of toxicity // Science. - 2003. -№ 300. - P. 243.

156. Size-dependent cytotoxicity of gold nanoparticles / Y. Pan, S. Neuss, A. Leifert, et al. // Small. - 2007. - № 3. - p. 1941-1949

157. Size effect of intratracheally instilled particles on pulmonary inflammation and vascular thrombosis / A. Nemmar, M.F. Hoylaerts, P.I-I. Floet // Toxicol Appl Pharmacol. - 2003. - № 186. - P. 38-45.

158. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer / D.J. Slamon, W. Godolphin, L.A. Jones, et al. // Science. -1989.-№244.-P. 707-12.

159. Stern S.T., McNeil S.E. Nanotechnology safety concerns revisited // Toxicol Sci. - 2008. - 101 (1). - P. 4-21.

160. Sub-attomole oligonucleotide and p53 cDNA determinations via a high-resolution surface plasmon resonance combined with oligonucleotide-capped gold nanoparticle signal amplification // X. Yao, X. Li, F. Toledo et al. // Anal Biochem. - 2006. - 354(2). - p. 220-228.

161. Synthesis of polyamidoamine dendrimers having poly (ethylene glycol) grafts and their ability to encapsulate anticancer drugs / C. Kojima, K. Kono, K. Maruyama et al. // Bioconjug Chem. - 2000. — 11,— p. 910-917.

162. Synthesis and virucidal activity of a water—soluble, configurationally stable, derivatized C60 fullerene / R.F. Schinazi, R. Sijbesma, G. Srdanov et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 1993. - 37(8). - p 1 707—1710.

163. Takahashi S., Matsuoka O. Cross placental transfer of 198Au-colloid in near term rats // J Radiat Res (Tokyo). - 1981. - № 22. - P. 242-249.

164. Taniguchi N. Japan Society of Precision Engineering // On the basic concept of nano-technology: Proc. Intl. Conf. Prod. Eng. - Tokyo, 1974. -Pt II. - P. 122-126.

165. The potential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC / J.A. Bonn Paul, D. Robbins, S. Haubold. et al. // Fibre Toxicol. -2006. -№ 3. - P.l 1.

166. The Royal Society and the Royal Academy of Engineering. Nanoscience and nanotechnologies: opportunities and uncertainties. R. 2004.

167. Thomas M., Klibanov A. Conjugation to gold nanoparticles enhances polyethylenimine's transfer of plasmid DNA into mammalian cells // PNAS. - 2003. - 100.-p.9138-9143.

168. Tumor antigens and antigen-presenting capacity in breast cancer / R.S. McDermont, F. Beuvon, M. Pauly et al. // Pathobiology. - 2002-03. -№ 70. - P. 324-32.

169. Wang J. Nanomaterial-based electrochemical biosensors // Analyst. -2005. -№ 130. - P. 421-426.

170. Weissleder H.B. A clearer vision for in vivo imaging // Nat Biotechnol. - 2001. - № 19. - P. 316-317.

171. West J.L., Halas N.J. Applications of nanotechnology to biotechnology commentary // Curr Opin Biotechnol. - 2000. - № 11. -P. 215-217.

172. Williams R.J., Bradley N.J. Distribution of intraperitoneal gold colloid (198-Au) // Acta Med Austriaca. - 1989. - № 16. - P. 50-54.

173. Wiwanitkit V., Sereemaspun A., Rojanathanes R. Visualization of gold nanoparticle on the microscopic picture of red blood cell: implication for possible risk of nanoparticle exposure // Stoch Environ Res Risk Assess. - 2008. -22. - p.583-585

174. Yeates D.B., Mauderly J.L. Inhaled environmental/occupational irritants and allergens: mechanisms of cardiovascular and systemic

responses: Introduction // Eriviron Health Perspect. - 2001. - 109. -p.479-481.

175. Yen H.-J., Hsu S.-h., Tsai Ch.-L. Cytotoxicity and immunological response of gold and silver nanoparticles of different sizes // Small. - 2009. -Vol. 5. - P. 1553-1561.

176. Zhang L., Widera G., Rabussay D. Enhancement of the effectiveness of electroporation-augmented cutaneous DNA vaccination by a particulate adjuvant // Bioelectrochemistry. - 2004. - № 63. - P.369-73.