Морфологические, иммунологические и молекулярно-генетические показатели для мониторинга и оценки прогноза течения распространенного рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Стельмах, Лилия Владимировна

• Стельмах, Лилия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стельмах, Лилия Владимировна

Введение

Глава 1 Прогностические факторы рака легкого: клинические, морфологические, молекулярно-генетические, иммунологические (обзор литературы).

1.1. Клинические факторы.

1.2. Морфологические факторы.

1.3. Молекулярно-генетические факторы.

1.4. Маркеры опухолевой пролиферации и регуляторы клеточного цикла.

1.5. Рецептор эпидермального фактора роста и его мутации.

1.6. Иммунологические факторы.

Глава 2 Материалы и методы

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Лабораторные (серологические) методы исследования.

2.3. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.4. Имму но гистохимические методы исследования.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3 Результаты исследований

3.1. Показатели периода общей продолжительности жизни и периода до прогрессии.

3.2. Определение сывороточных уровней онкомаркеров для оценки эффективности лечения.

3.3. Определение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов для оценки эффективности лечения.

3.4. Иммуногистохимические исследования.

Глава 4 Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические, иммунологические и молекулярно-генетические показатели для мониторинга и оценки прогноза течения распространенного рака легкого»

Рак легкого остается одной из основных проблем в онкологии, составляя тройку ведущих локализаций в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев этого заболевания, в т.ч. в Европе - 410 тысяч и в России - свыше 60 тысяч (Ferlay J. et al., 2013). В структуре смертности от злокачественных новообразований в России рак легкого стоит на первом месте среди мужского населения, и за 2010 год этот показатель составил 27,5% (Мерабишвили В.М., 2012).

Операция на сегодняшний день считается единственно радикальным методом лечения рака легкого. Однако, несмотря на успехи торакальной хирургии, отдаленные результаты лечения рака легкого в целом остаются неутешительными. Пятилетняя выживаемость для всех стадий рака легкого не превышает 15% (Горбунова В.А., 2005).

Подавляющее большинство выявляемых случаев рака легкого признаются неоперабельными, и основным методом лечения таких больных является лекарственная терапия (Тюляндин С.А., 2006, D'Addario G.D. et al., 2011, Барчук A.C., 2012).

Существующие методы консервативной терапии недостаточно эффективны. Использование лучевого метода у больных с местно-распространенным процессом незначительно повышает показатели выживаемости (Payne D.G, 1988; Saunders М., 1997, Мардынский Е.С., 2010), а объективный эффект, достигаемый при использовании современных схем химиотерапии, включающей препараты на основе платины, винорельбина, гемцитабина, таксанов, - как правило, не превышает 30% (Переводчикова Н.И., 2002; Тюляндин С.А. 2006; Sculier J.P. et al., 2009).

Медицинская практика лекарственной терапии злокачественных новообразований имеет более чем 60-летнюю историю, и к настоящему времени сочетает традиционный медицинский эмпиризм и рациональные научные подходы. Используются различные группы цитостатических препаратов, их действие является в основном антипролиферативным. В лечении новообразований некоторых локализаций (семинома, рак молочной железы, рак яичника, рак простаты и др.) достигнуты определенные успехи (Щербина О.В., 2009; Артамонова Е.В., 2010; Федянин М.Ю., 2010; Семикоз Н.Г., 2011; Хоров А.О., 2012), однако, при лечении рака легкого результаты остаются по-прежнему неудовлетворительными. Основные проблемы связаны с первичной и приобретенной резистентностью опухоли к цитостатическим препаратам (Маренич А.Ф., 2007; Борисова Е.И., 2011; Семенова А.И., 2011; Моисеенко Ф.В., 2012, Имянитов E.H., 2013, Сакаева Д.Д., 2013), недостаточной по отношению к нормальным тканям избирательностью противоопухолевого действия (Мамедов М.К., 2008; Чернов А.Н., 2013, Имянитов E.H., 2013, Сакаева Д.Д., 2013). Несмотря на это, на сегодняшний день применение консервативных методов лечения распространенных форм рака легкого остается единственной возможностью приостановить рост опухоли, улучшить качество жизни больного и увеличить временной интервал до прогрессии заболевания.

За последние десять лет произошли важные события, определившие развитие новых направлений в клинической онкологии. Это - появление высокоэффективных методов генетического анализа опухолевых клеток, развитие фундаментальных представлений о нарушении механизмов запрограммированной клеточной гибели (апоптоза), регуляции клеточного цикла, прогресс в изучении неоангиогенеза (Пальцев М.А., 2003, Коган Е.А., 2008, Давыдов М.И., 2010, Имянитов E.H., 2010, SunagaN. et al., 2012).

Исследования в области иммунологии также открывают новые возможности своевременной диагностике и успешного лечения рака. Было показано, что хроническое воспаление влияет на многие этапы канцерогенеза: создает предпосылки для злокачественной трансформации эпителиальной клетки, обеспечивает «ускользание» опухолевых клеток в противоопухолевом иммунном ответе, а также стимулирует ростовые факторы неоангиогенеза (О'Вугпе К. J., 2001, Bui J., 2007, Balkwil F., 2009, Aggarwal В., 2010,

Grivennikov S., 2011). Открытие генов-рецепторов провоспалительных цитокинов, ростовых опухолевых факторов и фактора неоангиогенеза позволило приблизиться к пониманию единства природы канцерогенеза и воспаления. Тем не менее, вопросы «первоочередности» воспаления и рака остаются спорными: ряд исследователей убеждены в иммуносупрессии как ключевом звене в развитии канцерогенеза (Arenberg D., 1996, O'Byrne К., 2001, Finn О., 2008). Другие исследователи считают длительно существующее воспаление и нарушение регуляции местных иммунных реакций необходимым условием для развития и прогрессии рака (Skillrud D., 1986, Nomura А., 1991, Saetta М., 2001, Vestbo J., 2007, Cuzick J., 2009).

Стремительно развивается новое направление, получившее название персонализированной медицины, основанное на фармакогеномике - изучении индивидуальной генетической предрасположенности к лекарственной терапии. Достигнуты успехи в применении предикторов, позволяющих назначать больному наиболее эффективное лечение (Lamertz et al., 1991, Yamamoto К. et al., 1997; Jakobsen J.N. et al., 2001, Давыдов М.И., 2010, Sunaga N. et al, 2012, Имянитов E.H., 2013).

Использование новых возможностей молекулярно-биологических характеристик злокачественных опухолей позволит детально изучить природу опухоли, выявить наиболее эффективные пути воздействия на этапы канцерогенеза, оказать существенное положительное влияние на лечебную тактику. Исследования последних лет в области молекулярной онкологии позволяют утверждать, что использование молекулярно-биологических маркеров при различных формах рака легкого открывает возможности как ранней диагностики, так и оценки эффективности проводимого лечения и прогнозирования течения опухолевого процесса (Kleisbauer J.P. et al., 1995, Buccheri G. et al., 1999, Van de Vaart PJ, 2000, Yeh J. J., 2002, Takei Y., 2008, Woo T, 2009). Однако, применение известных биомаркеров, а также их диагностическая значимость на протяжении практически двух десятилетий остается предметом многочисленных споров и обсуждений целого ряда исследователей (Hamzaoui A. et al., 1997, Takei Y. et al., 1997, Ishida H., 1997; Kashiwabara K. et al., 1999, Mascaux C. et al., 2004, Zhu C.Q., 2006, Болгова Л.С., 2010, Porebska I., 2010, Иванцов A.O., 2011, Arnold N., Jonat W., 2011).

Таким образом, возникла объективная необходимость в оценке выбора наиболее значимых параметров прогноза клинического течения и эффективности проводимого лечения у больных раком легкого, что определило цели и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Оценить значимость лабораторных параметров, включая сывороточные показатели (белки-онкомаркеры и провоспалительные цитокины), а также морфологические и молекулярно-генетические характеристики опухоли для мониторинга клинического течения и оценки прогноза для больных с распространенным неоперабельным раком легкого.

Задачи исследования

1. Оценить роль морфологического типа опухоли в прогнозе клинического течения распространенного рака легкого, включая мутационный статус EGFR.

2. Выявить клиническую значимость отдельных параметров клеточного цикла опухоли: маркеров пролиферации (Ki-67) и апоптоза (р53) в опухолевых образцах у больных обследуемых групп и их возможного использования для прогноза заболевания.

3. Определить клиническую значимость динамики уровней белков-онкомаркеров (СБА, Cyfra 21.1, NSE) в сыворотке крови для оценки эффективности лечения больных с распространенным раком легкого.

4. Оценить возможности использования отдельных иммунологических показателей (уровни провоспалительных цитокинов IL-1(3 , TNF-a, IFN-y, IL-8 в сыворотке крови) в клинической практике для оценки эффективности лечения больных с распространенным раком легкого.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе:

• Впервые определена диагностическая ценность морфологических и молекулярно-генетических опухолевых характеристик для оценки прогноза клинического течения рака легкого у больных обследуемых групп.

• Впервые изучена динамика сывороточных показателей (белки-онкомаркеры, провоспалительные цитокины) с целью мониторинга у больных обследуемых групп.

Научно-практическая значимость

Предложены практические рекомендации для усовершенствования существующей методики мониторирования онкологических больных в ходе лечения и наблюдения с помощью морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических показателей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие мутаций гена рецептора эпидермального фактора роста (Евт) в опухолевых образцах аденокарциномы является важным прогностическим фактором: период общей продолжительности жизни и период до прогрессии у больных с данным фенотипом достоверно и значительно выше. У больных с «диким» типом ЕвРЯ период общей продолжительности жизни незначительно, но достоверно выше.

2. Существует достоверная, но очень слабая статистическая связь фактора пролиферации (Кл-67) и регулятора апоптоза (р53) с периодом общей продолжительности жизни.

3. Концентрации онкомаркеров (СБА, Су&а 21.1, №Е), определяемые в сыворотке крови в динамике наблюдения, являются информативными показателями при оценке эффективности проводимого лечения больных с распространенным раком легкого. В ходе проводимого лечения уровни онкомаркеров, определяемые непосредственно после начала противоопухолевой терапии, достоверно снижаются. В дальнейшем повышение эти показателей достоверно свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания. Наиболее информативными показателями являются CEAhNSE.

4. Провоспалительные цитокины (IL 1(3, TNF-a, IFN-y) и хемокин IL8 являются индикаторами эффективности лечения больных с распространенным раком легкого. Рост уровней цитокинов достоверно указывает на прогрессию опухолевого процесса.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику в клинике пульмонологии НИИ пульмонологии и клинике госпитальной хирургии № 1 С-ПбГМУ им. акад.И.П.Павлова

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно произведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, разработаны учетные формы, проведены сбор и обработка данных исследования. Лечение и наблюдение больных выполнено автором. Изучение морфологического материала проводилось с личным участием автора. Проведение иммунологических исследований (определение уровней провоспалительных цитокинов, онкомаркеров) проводилось лично автором. Автором составлена база данных по выборкам больных и осуществлена статистическая обработка. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором.

Апробация работы

Результаты работы доложены: 1. На IX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1999);

2. На конгрессах Европейского респираторного общества (Флоренция, 2000, Берлин, 2001);

3. На научно-практической конференции «От научных исследований к клинической практике» (С-Петербург, 2009);

4. На 14-м всемирном конгрессе по раку легкого (в соавторстве) (Амстердам, 2011);

5. На заседании научного совета С-ПбГМУ им.акад.И.П.Павлова (С-Петербург, 2013, протокол № 138).

Публикации

Основные научные результаты опубликованы в 14 печатных изданиях (7 российских, 7 зарубежных), в т.ч. в 3 статьях в российских и 4 статьях зарубежных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа содержит: введение, 4 главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 64 отечественных и 274 зарубежных источников. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Стельмах, Лилия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Морфологический тип рака легкого является достоверным фактором прогноза клинического течения. Наличие мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFRmut) при аденокарциноме можно рассматривать как благоприятный прогностический показатель как в оценке периода до прогрессии заболевания (12,7 мес.), так и для периода общей продолжительности жизни (28,0 мес.) по сравнению с имеющимся «диким» типом рецептора эпидермального роста (EGFRWT) (7,7 и 14,5 мес. соответственно).

2. Плоскоклеточный и мелкоклеточный типы распространенного рака легкого прогностически не различаются и являются менее благоприятными; по показателю периода до прогрессии (7,2 и 6,6 мес.) они достоверно не отличаются от аденокарциномы с «диким» типом EGFR (7,7 мес.), в то время как период общей продолжительности жизни у них достоверно ниже (12,4 и 11,7 мес. против 14,5 мес. соответственно).

3. Статистическая связь между периодом до прогрессии и периодом общей продолжительности жизни и отдельными маркерами опухолевой пролиферации (Ki-67) и регуляторами клеточного цикла (р53) значимая, но слабая. Для того, чтобы использовать эти показатели в качестве прогностических факторов, необходимы дальнейшие исследования с использованием большого количества наблюдений.

4. Концентрации белков-онкомаркеров (CEA, Cyfra 21.1, NSE), определяемые в сыворотке крови в ранние сроки после начала химиотерапии, достоверно снижаются независимо от дальнейшего течения заболевания. Впоследствии повышение уровней онкомаркеров (CEA, Cyfra 21.1, NSE) в сыворотке крови достоверно свидетельствует о прогрессии заболевания, а снижение об объективном ответе (стабилизация или частичный ответ), причем снижение наиболее характерно для CEA и NSE.

5. Повышение уровней провоспалительных цитокинов 1Ь-1|3, ЮТ-а, №N-7, 1Ь-8 в сыворотке крови достоверно свидетельствует о прогрессии заболевания, а снижение - об объективном ответе опухоли (стабилизация или частичный ответ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В ходе лечения больных с распространенным раком легкого необходимо проводить мониторинг уровней белков-онкомаркеров - СБА, Су1та 21.1, в сыворотке крови в динамике: рекомендуется обращать внимание на разницу между показателями после первого и второго цикла химиотерапии. Учитывая разную чувствительность онкомаркеров, полезно проводить анализ в комплексе. Значительное повышение концентраций белков-онкомаркеров на фоне противоопухолевой терапии свидетельствует о прогрессирующем течении рака, что диктует необходимость проведения коррекции лечения.

2. При оценке эффективности проводимого лечения целесообразно исследовать уровни провоспалительных цитокинов 1Ь-1(3, ЮТ-а, ШЧГ-у и 1Ь-8 в сыворотке крови в динамике у больных раком легкого. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов 1Ь-1|3, ТЫБ-а, ШЫ-у и 1Ь-8 в сыворотке крови на фоне проводимого лечения указывает на прогрессию заболевания и требует пересмотра тактики лечения.

3. При обследовании больных раком легкого до начала лечения рекомендуется проводить молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани на наличие мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРЯ). Обнаружение мутации является не только показанием к назначению таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ, но и указывает на более длительный ожидаемый период до прогрессии и период общей продолжительности жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стельмах, Лилия Владимировна, 2013 год

1. Артамонова, Е. В. Место Таксотера в терапии метастатического рака молочной железы // Современная онкология. 2010 - Т. 12 - № 2. - С. 3844.

2. Бадалян, Л.Г. Паллиативная химиотерапия рака: основные понятия и особенности // Вестник хирургии Армении им. Г.С.Тамазяна. 2010. - № 3. -С. 34-52.

3. Бажанова Е.Д. Роль TNF-a в механизмах апоптоза // Естественные науки. -2010. -№4(33). -С. 99- 109.

4. Барчук, A.A. , Левченко, Е.В. и др. Сравнительная оценка эффективности лечения больных раком легкого // Вопросы онкологии. 2012. - Т. 58. - № З.-С. 398 -401

5. Бахлаев, И. Е., Олейник, Е.К., Олейник В.М., Агеенко А.И. Сравнительный анализ иммунологических методов исследования в скрининге, диагностике и мониторинге рака легкого // Онколопя. — 2000. — Т. 2. № 1. — С. 6063.

6. Бахмутский, Н.Г., Порханов, В.А., Бодня, В.Н. Экспрессия белков Ki-67 и р53 как независимый фактор прогноза для немелкоклеточного рака легкого при воздействии вихревого магнитного поля // Кубанский вестник. 2012. -№3(132).-С. 27-30.

7. Бондарь, Г.В., Седаков, И.Е., Кайряк, О.В. Опухолевая болезнь элемент эволюции органического мира // Онкология. - 2010. - Т.12. - № 3. - С. 213218.

8. Борисова, Е.И., Гуторов, С.Л. Рациональное лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого // Современная онкология. 2011. - № 3. -С. 85-91.

9. Бурмистрова, А.Л. Противоопухолевый иммунитет. Молекулярная характеристика иммунной системы опухолевых клеток // Иммунология и иммуногенетика. 2008. - Вып. 12. - С. 3 - 20.

10. Гашилова, Ф. Ф., Жукова, Н. Г. Нейрон-специфическая енолаза в сыворотке крови как диагностический маркер паркинсонизма //Бюллетень сибирской медицины. 2005. - № 3. - С. 28 - 33.

11. Головизнин, М. В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии //Иммунология. 2001. - Т. 6. - С. 4 - 10.

12. Горбунова, В. А. и др. Консервативное лечение рака легкого М.: Литтерра, 2005. - 127 с.

13. Давыдов, М. И., Кушлинский, Н. Е. Молекулярные маркеры опухолей: стратегия лабораторных и клинических исследований //Лаборатория в современной клинике. Взгляд ведущих клиницистов России. М. 2010. -С. 6 - 22.

14. Демьянов, А. В., Котов, А. Ю., Симбирцев, А. С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике// Цитокины и воспаление. 2013. - Т. 2003. - № 3. - С. 23 - 31.

15. Желбунова, Е.А. Морфологические и эндоскопические параллели при ранней диагностике центрального рака легкого // Онкология. 2013. - Т. 14. - С. 40-51.

16. Завалишина, Л.Э. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании: дисс. д-ра биол. наук: 14.00.14/ Завалишина Лариса Эдуардовна. М., 2007. - 292 с.

17. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Чиссова, В.И., Старинского, В.В., Петровой Г.В.

18. М.: ФГБУ «МНИОИ им.П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России. -2012. ил. - 260 с. ISBN 978-5-85502-154-7.

19. Иванцов, А. О., Мацко, Д. Е. Исследования в диагностике опухолей //Практическая онкология.-2011.-Т. 12.-№ 4-2011.-С. 185 190.

20. Имянитов, E.H., Ксишновский, В.П., Князев, П.Г. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопр. онкологии. 1997. - Т. 43. - № 1. - С. 95 - 101.

21. Имянитов, E.H., Хансон, К.П. Молекулярная генетика в клинической онкологии // Сибирский онкологический журнал. 2004. - № 2-3 (10-11).-С. 40-47.

22. Имянитов, E.H. Фундаментальная онкология в 2011 году: обзор наиболее интересных открытий // Практическая онкология. 2012. - Т. 13. - № 1. - С. 1-9.

23. Имянитов, E.H. Стандартные и потенциальные предиктивные маркеры при опухолях желудочно-кишечного тракта. // Практическая онкология. 2012. -Т. 13,-№4.-С. 219-228.

24. Имянитов, E.H. Скрининг для лиц с наследственной предрасположенностью к раку// Практическая онкология. -2010.-T.il -№2.-С. 102-109.

25. Имянитов, E.H. Общие представления о таргетной терапии// Практическая онкология.-2010.-Т. 11 -№3.-С.123 130 .

26. Инвитро диагностика. Лабораторная диагностика. М.: Медиздат, 2007. -328 с.

27. Карпищенко, А.И., Антонов, В.Г., Бутенко, А.Б., Белохвостов, A.C., Шелепина, Е.П. Онкомаркеры и их диагностическое значение: пособие для врачей. СПб., 1999. - 48 с.

28. Кетлинский, С.А., Симбирцев, A.C. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. -552 с.

29. Коган, Е. А. Соотношение процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и метастазирования в различных гистогенетических типах рака легкогоиммуногистохимическое исследование) // Арх. патол. 2004. - Т. 66. - № 6.-С. 33-38.

30. Колесник, А.П., Аливапова, Л.И. Прогностическое значение онкомаркеров Су&а 21-1 и СЕА у больных раком легкого // Онкология. 2013. - Т. 15. - № 2. - С.157-161.

31. Копнин, Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза //Биохимия. 2000. -Т. 65.-№ 1.-С. 5-33.

32. Копнин, Б. П. Воздействие новых активностей мутантных р53 на клеточный цикл, апоптоз и чувствительность к цитостатикам //IV российская онкологическая конференция (Москва, 21-23 ноября 2000 г.) -Москва. 2000.

33. Кухта, В. К. Молекулярные механизмы апоптоза// Новости медицины и фармации. 2006. - № 1-2.-С. 3-11.

34. Личиницер, М. Р. Достижения и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого // Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. -2004.-Т. 15.-№ 4.-С. 24-27.

35. Мальцева, В.Н., Сафронова, В.Г. Неоднозначность роли нейтрофила в генезе опухоли // Цитология. 2009. - Т. 51. - № 6. - С. 467-474.

36. Мамедов, М.К. Лекарственное лечение онкологических заболеваний: развитие, принципы и перспективы// Азербайджанский журнал онкологии и гематологии. 2008. - № 5. - С. 158-166.

37. Манских, В.Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение// Цитология. 2007. - Т. 49. - № 11. - С. 909-915.

38. Мардынский, Ю.С., Гулидов, И.А., Иванова, И.Н. Результаты применения режима ускоренного гиперфракционирования в лечении немелкоклеточного рака легкого// Сибирский онкологический журнал. -2010.-№2.-С. 11-14.

39. Маренич, А.Ф., Горбунова, В.А., Колесник, A.A. Применение Авастина при диссеминированном немелкоклеточном раке легкого //Фарматека. -2007. -№ 18.-С. 64-67.

40. Мерабишвили, В. М. Методологические аспекты анализа деятельности онкологической службы на основе новых разработок информационных технологий // Вопросы онкологии. 2012. - Т. 58. - № 2. - С. 171-178.

41. Моисеенко, Ф.В. Новое в лекарственном лечении опухолей легкого//Практическая онкология. 2012. - Т. 13. - № 1. - С. 32 - 39.

42. Опухолевые маркеры в клинической практике: пособие для врачей. Под ред. В.Ф. Сухого Днепропетровск: Арт-пресс, 2003. - 203 с.

43. Пальцев, М. А., Иванов, А. А., Северин, С. Е. Межклеточные взаимодействия М.: Медицина, 2003. - 394 с.

44. Пальцев, М. А. Введение в молекулярную медицину М.: Медицина, 2004. - 496 с.

45. Пальцев, М.А., Коган, Е.А. Молекулярная патология: проблемы, достижения и перспективы // Омский научный вестник. 2007. - № 3(61). -С. 3-8.

46. Пономарева, A.A., Рыкова, Е.Ю., Чердынцева, Н.В., Чойнзонов, E.JL, Лактионов, П.П., Власов, В.В. Молекулярно-генетические маркеры в диагностике рака легкого. // Молекулярная биология. 2011. - Т. 45. - № 2. -С. 203-217.

47. Райхлин, Н.Т., Райхлин, А.Н. Апоптоз—основные механизмы развития и роль в онкологической практике // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 2000. - С. 92-95

48. Раскин, Г. А. Орлова, Р. В., Петров, С. В., Протасова, А Э. Иммуногистохимическое исследование аденокарциномы толстой кишкидля оценки прогностических факторов // Вестник СПбГМУ. Сер. 11 2012. -Вып.1. - С. 172- 183.

49. Рекомендации по применению онкомаркеров в клинической практике. Европейская группа по онкомаркерам. M.: Roche-Diagnostics, 1999. - 118 с.

50. Сакаева, Д.Д. Современное состояние проблемы терапии немелкоклеточного рака легкого // Практическая онкология. 2013. - Т. 14.-№ 1-2013.-С. 59-66.

51. Саркисян, Г. П. Клеточные и сывороточные онкомаркеры в дифференциальной диагностике рака легкого и опухолей лимфоидной природы //Гематология и трансфузиология. 2004. - Т. 49. - № 6. - С. 2124.

52. Семенова, А.И. Мониторинг эффективности лечения и выявление рецидивов с помощью биомаркеров// Практическая онкология. 2011. - Т. 12. -№4.-С. 171-178.

53. Семикоз, Н.Г., Ладур, А.И, Колосов, И.В. Фторафур эффективность, проверенная временем (итоги клинических исследований)// Клиническая онкология. - 2011. - Т. 3. - № 3. - С. 21-24.

54. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции //Цитокины и воспаление. 2013. - Т. 2004. - № 2. - 94 с.

55. Снеговой, А.В., Манзюк, Л.В. Значение биомаркеров для определения тактики лечения и прогноза злокачественных опухолей// Практическая онкология.-2011.-Т. 12. -№4.-С. 166- 170.

56. Старинский, В.В., Чиссов, В.И., Ковалев, Б.Н. Амбулаторно-поликлиническая онкология: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.-448 с.

57. Туманский, В.А., Шевченко, А.И., Колесник, А.П., Евсеев, А.В., Баранчук, C.B. Показатели пролиферативной активности опухоли у больных с ранними стадиями немелкоклеточного рака легкого // Патолопя. 2010. -Т. 7. - № 2. - С. 81 -84.

58. Тюляндин, С.А., Полоцкий, Б.Е. Тактика лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии // Практическая онкология. 2006. - Т. 7. - № 3. - С. 161-169.

59. Чернов, А.Н., Талабаев, М.В., Конопля, Н.Е., Григорьев, Д.Г., Калюнов,

60. B.Н. Влияние химиопрепаратов и фактора роста нервов на выживаемость клеток первичной культуры нейроэпителиальных опухолей // Известия национальной академии наук Беларуси. 2013. - № 1. - С. 46-52.

61. Чехун, В.Ф., Щербан, С.Д., Савцова, З.Д. Гетерогенность опухоли -динамическое состояние // Онкология. 2012. - Т. 14. - № 1. - С. 4-12.

62. Чурин, Е.Г., Новицкий, В.В., Уразова, О.И. Факторы иммуносупрессии при различных патологиях // Бюллетень сибирской медицины. 2011. - № 4.1. C. 103-111.

63. Щербина, О.В. Роль опухолевых маркеров в диагностике рака предстательной железы и мониторинге больных // Международный медицинский журнал. 2007. - № 7. - С. 89 - 95.

64. Aggarwal, С., Somaiah, N., Simon, G. R. Biomarkers with Predictive and Prognostic Function in Non-Small Cell Lung Cancer: Ready for Prime Time? // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2010. - Vol. 8. - No 7.-P. 822 - 832.

65. Alexandrakis, M.G., Passam, F.H., Kyriakou, D.S., Dambaki, K., Niniraki, M., Stathopoulos, E. Ki-67 proliferation index: correlation with prognostic parameters and outcome in multiple myeloma // Am J Clin Oncol. 2004. - Vol. 27.-No l.-P. 8-13.

66. Ancrile, B. Oncogenic Ras-induced secretion of IL6 is required for tumorigenesis //Genes Dev. 2007. - Vol. 21. - P. 1714 - 1719.

67. Ardizzoni, A. Decline in serum carcinoembryonic antigen and cytokeratin 19 fragment during chemotherapy predicts objective response and survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer // Cancer. 2006. - Vol. 107. -No 12.-P. 2842-2849.

68. Arenberg, D. A. Inhibition of interleukin-8 reduces tumorigenesis of human non-small cell lung cancer in SCID mice //Journal of Clinical Investigation. -1996. Vol. 97. - No 12. - P. 2792 - 2797.

69. Balkwill, F. Tumour necrosis factor and cancer // Nature Reviews Cancer. -2009.-Vol. 9.-No 5.-P. 361-371.

70. Barlesi, F., Torre, J., Gimenez, C. CYFRA 21-1 level predicts survival in non-small-cell lung cancer patients receiving gefitinib as third-line therapy //British journal of cancer. -2004. -Vol. 92.-No l.-P. 13-14.

71. Barlesi F., Gimenez C., Torre J. Prognostic value of combination of CYFRA 211, CEA and NSE in patients with advanced non-small cell lung cancer// Respir Med. 2004. - Vol. 98. - P. 357-362.

72. Bates, S. E. Clinical applications of serum tumor markers // Annals of internal medicine. 1991.-Vol. 115.-No 8.-P. 623-638.

73. Beasley, M.B., Thunnissen, F.B., Brambilla, E., Hasleton, P., Steele, R., Hammar, S.P. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases //Hum Pathol. 2000.-Vol. 31.-No 10.-P. 1255-1265.

74. Berzinec, P., Zuffovâ, H., Letkovicovâ, M., Arpâsovâ, M. Serum tumor marker CYFRA 21-1 in the diagnostics of squamous cell lung cancer—comparison with CEA //Neoplasma. 1996. - Vol. 43. - No 3. - P. 159-166.

75. Bharti, A., Ma, P.C., Salgia, R. Biomarker discovery in lung cancer—promises and challenges of clinical proteomics //Mass spectrometry reviews. 2007. -Vol. 26.-No3.-P. 451-466.

76. Bodenmiiller, H. The biochemistry of CYFRA 21-1 and other cytokeratin-tests //Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation. 1995. - Vol. 55. -No S221.-C. 60-66.

77. Borrello, M.G. Degl'Innocenti, D., Pierotti, M. A. Inflammation and cancer: the oncogene-driven connection. //Cancer Lett. 2008. - Vol. 267. - P. 262-270.

78. Bracke, K.R., D'Hulst, A.I., Maes, T. Cigarette smoke-induced pulmonary inflammation and emphysema are attenuated in CCR6-deficient mice // J Immunol. 2006. Vol. 177. - P. 4350-4359.

79. Bui, J.D., Schreiber, R.D. Cancer immunosurveillance, immunoediting and inflammation: independent or interdependent processes? // Current opinion in immunology. 2007. - Vol. 19. -No 2. - P. 203-208.

80. Buamah, P.K., Drake, S.R., Smedley, H.M., Bodger, W.A.H., Skillen, A.W. Neuron-specific enolase during chemotherapy of small cell lung cancer //Journal of surgical oncology. 1990. - Vol. 44. - No 1. - P. 1-4.

81. Buccheri, G., Ferrigno, D. Cytokeratin-derived markers of lung cancer //Expert review of molecular diagnostics. -2001. Vol. 1. - No 3. - P. 315-322.

82. Buccheri, G. Ferrigno, D. Tumor markers: clinical meaning and use //Lung biology in health and disease. 1999. - Vol. 124. - P. 435-452.

83. Bullwinkel, J., Wohlenberg, C., Gerdes, J., Scholzen, T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells //J Cell Physiol. 2006. - Vol. 206.-No 3.-P. 624-635.

84. Cappuzzo, F., Hirsch, F. Epidermal Growth Factor Receptor Gene and Protein and Gefi tinib Sensitivity in Non Small-Cell Lung Cancer // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - Vol. 97. - No 9. - P. 645-655.

85. Carbognani, P., Tincani, G., Crafa, P., Sansebastiano, G., Pazzini, L., Zoni, R. Biological markers in non-small cell lung cancer. Retrospective study of 10 year follow-up after surgery // J Cardiovasc Surg. 2002. - Vol. 43. - No 4. - P. 545-548.

86. Carpagnano, G. E. Palladino, G. P., Lacedonia, D., Koutelou, A., Orlando, S., Foschino-Barbaro, M. P. Neutrophilic airways inflammation in lung cancer: the role of exhaled LTB-4 and IL-8 // BMC cancer. 2011. - Vol. 11. - No 1. - P. 226-235.

87. Cassidy, A., 't Mannetje, A., van Tongeren, M. Occupational exposure to crystalline silica and risk of lung cancer: a multicenter case-control study in Europe // Epidemiology. 2007. - Vol. 18. - P. 36 - 43.

88. Chen, Z.-I., Perez, S., Holmes, E.C. Frequency and distribution of occult micrometastases in lymph nodes of patients with non-small cell lung carcinoma // J Natl Cane Inst. 1993. - Vol. 85. - P. 493-505.

89. Chen, F. Luo, X., Zhang, J., Lu, Y., Luo, R. Elevated serum levels of TPS and CYFRA 21-1 predict poor prognosis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib // Medical Oncology. 2010. - Vol. 27. - No 3. -P. 950-957.

90. Coate, L. E., John, T., Tsao, M. S., & Shepherd, F. A. Molecular predictive and prognostic markers in non-small-cell lung cancer //The lancet oncology. 2009. -Vol. 10.-No 10.-P. 1001-1010.

91. Colotta, F., Allavena, P., Sica, A., Garlanda, C., Mantovani, A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability // Carcinogenesis. 2009. - Vol. 30. - P. 1073-1081.

92. Cretney, A., Mow, C. Mucinous variant of follicular carcinoma of the thyroid gland//Pathology.-2006.-Vol. 38.-No 2.-P. 184-186.

93. Cummings, T.J., Provenzale, J.M., Hunter, S.B., Friedman, A.H., Klintworth, G.K., Bigner, S.H. Gliomas of the optic nerve: histological, immunohistochemical (MIB-1 and p53), and MRI analysis // Acta Neuropathol. -2000. Vol. 99. - N0 5. - P. 563-570.

94. D'Addario, G.D., Fruh, M., Reck, M. Metastatic non'small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow'up // Ann. Oncol. -2010. Vol. 21. - Suppl. 5.-P. 116-119.

95. Dalgleish, A.G., O'Byrae, K. Inflammation and cancer: the role of the immune response and angiogenesis // Cancer Treat Res. 2006. - Vol. 130. - P. 1 -38.

96. Das, P.M., Singal, R. DNA methylation and cancer // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol. 22. - P. 4632^642.

97. Dingemans, A.C., van Ark-Otte, J., Span, S., Scagliotti, G.V., van der Valk, P., Postmus, P.E. Topoisomerase II alpha and other drug resistance markers in advanced non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2001. - Vol. 32. - No 2. -P. 117-228.

98. Donach, M., Yu, Y., Artioli, G., Banna, G., Feng, W., Bast Jr, R. C., Nicoletto, M. O. Combined use of biomarkers for detection of ovarian cancer in high-risk women //Tumor Biology. 2010. - Vol. 31. - No 3. - P. 209-215.

99. Ebert, W., Muley, T. H., Drings, P. Does the assessment of serum markers in patients with lung cancer aid in the clinical decision making process? //Anticancer research. 1996. - Vol. 16. - No 4B. - P. 2161-2168.

100. Ebrahimi, B. Tucker, S. L., Li, D., Abbruzzese, J. L., Kurzrock, R. Cytokines in pancreatic carcinoma: correlation with phenotypic characteristics and prognosis // Cancer. 2004. - Vol.101. - P. 2727-2736.

101. Ettinger, D. S. Akerley, W., Bepler, G., Blum, M. G., Chang, A., Cheney, R. T., Yang, S. C. Non-small cell lung cancer //Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2010. - Vol. 8. - No 7. - P. 740-801.

102. Farlow, E. C. Vercillo, M. S., Coon, J. S., Basu, S., Kim, A. W., Faber, L. P., Borgia, J. A. A multi-analyte serum test for the detection of non-small cell lung cancer//British journal of cancer. 2010. - Vol. 103.-No 8.-P. 1221-1228.

103. Ferrigno, D. Buccheri, G., Biggi, A. Serum tumour markers in lung cancer: history, biology and clinical applications // European Respiratory Journal. -1994.-Vol. 7.-No l.-P. 186-197.

104. Finn, O. J. Cancer immunology //New England Journal of Medicine. 2008. -Vol. 358.-No 25.-P. 2704-2715.

105. Fleisher, A.S. () Microsatellite instability in inflammatory bowel disease-associated neoplastic lesions is associated with hypermethylation and diminished expression of the DNA mismatch repair gene, hMLHl // Cancer Res. 2000. -No 60.-P. 4864-4868.

106. Fletcher, C. D. M. Immunohistochemistry in diagnosis of soft tissue sarcomas and new techniques in soft tissue tumour pathology // Soft Tissue Sarcomas in Adults. Springer Berlin Heidelberg, 1995. - P. 17-24.

107. Fujishima, T., Honda, Y., Shijubo, N., Takahashi, H. and Abe, S. Increased carcinoembryonic antigen concentrations in sera and bronchoalveolar lavage fluids of patients with pulmonary alveolar proteinosis // Respiration/ 1995. -Vol. 62.-P. 317-321.

108. Gadducci, A. Ferdeghini, M., Cosio, S., Fanucchi, A., Cristofani, R., Genazzani, A. R. The clinical relevance of serum CYFRA 21-1 assay in patients with ovarian cancer // International Journal of Gynecological Cancer. 2001. -Vol. 11.-No 4.-P. 277-282.

109. Gail, M.H., Eagan, R.T., Feid, R. Prognostic factors in patients with resected stage I non-small cell lung cancer: a report from the Lung Cancer Study Group. // Cancer. 1984. - Vol. 54. - P. 1802-1819.

110. Gauthier, H. Guilhaume, M. N., Bidard, F. C., Pierga, J. Y., Girre, V., Cottu, P. H., Dieras, V. Survival of breast cancer patients with meningeal carcinomatosis //Annals of Oncology. 2010. - Vol. 21. - No 11. - P. 2183 -2187.

111. Gerdes, J., Schwab, U., Lemke, H., Stein, H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation // Int J Cancer. 1983. - Vol. 31. - No. 1. - P. 13 - 20.

112. Gerdes, J., Lemke, H., Baisch, H., Wacker, H.H., Schwab, U., Stein, H. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J Immunol. 1984. - Vol. 133. - No 4. - P. 1710-1715.

113. Gold, P., Freedman, S. O. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system // The Journal of experimental medicine. 1965. - Vol. 122. -No 3. - P. 467-481.

114. Goldberg, J., Schwertfeger, K. Proinflammatory cytokines in breast cancer: mechanisms of action and potential targets for therapeutics // Current drug targets.-2010.-Vol. 11.-No 9.-P. 1133-1146.

115. Goldstraw, P. Non-small-cell lung cancer // The Lancet. 2011. - Vol. 378. -No 9804.-P. 1727-1740.

116. Grenier, J., Pujol, J.L. Cyfra 21-1, a new marker of lung cancer // Nuclear medicine and biology. 1994. - Vol. 21. - No 3. - P. 471 - 477.

117. Grivennikov, S., Greten, F., Karin, M. Immunity, inflammation and cancer // Cell. 2010. - Vol. 140. - P. 883-899.

118. Haga, Y., Hiroshima, K., Iyoda, A., Shibuya, K., Shimamura, F., Iizasa, T. Ki-67 expression and prognosis for smokers with resected stage I non-small cell lung cancer//Ann Thorac Surg. 2003.-Vol. 75.-No 6.-P. 1727-1732.

119. Hamzaoui, A. Thomas, P., Castelnau, O., Roux, N., Roux, F., Kleisbauer, J. P. Usefulness of longitudinal evaluation of Cyfra 21-1 variations in advanced lung cancer monitoring // Lung cancer. 1997. - Vol. 16. - No 2. - P. 191-202.

120. Han, B., Lin, S., Yu, L.J., Wang, R.Z., Wang, Y.Y. Correlation of 18F-FDG PET activity with expressions of survivin, Ki-67, and CD34 in non-small-cell lung cancer // Nucl Med Commun. 2009. - Vol.30. - No 11. - P. 831-837.

121. Harpole, D.H., Herndon, J.E., Young, W.G. Stage I Nonsmall cell lung cancer: a multivariate analysis of treatment methods and patterns of recurrence // Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 787-799.

122. Hatzakis, K. D. Froudarakis, M. E., Bouros, D., Tzanakis, N., Karkavitsas, N., Siafakas, N. M. Prognostic value of serum tumor markers in patients with lung cancer // Respiration. 2002. - Vol. 69. - No 1. - P. 25-29.

123. Hesketb, R. The oncogene and tumor suppressor gene factsbook // San Diego: Academic Press, 1997.-Vol. 13.

124. Hohlfeld, P. Dang, T. T., Nahoul, K., Daffos, F., Forestier, F. Tumour-associated antigens in maternal and fetal blood // Prenatal diagnosis. 1994. -Vol. 14.-No 10.-P. 907-912.

125. Holdenrieder, S., Stieber, P. Apoptotic markers in cancer // Clinical biochemistry. 2004. - Vol. 37.-No 7.-P. 605-617.

126. Hommura, F., Dosaka-Akita, H., Mishina, T., Nishi, M., Kojima, T., Hiroumi, H. Prognostic significance of p27KIPl protein and Ki-67 growth fraction in nonsmall cell lung cancers // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - No 10. - P. 4073^081.

127. Hoshino, H., Shibuya, K., Chiyo, M., Iyoda, A., Yoshida, S., Sekine, Y. Biological features of bronchial squamous dysplasia followed up by autofluorescence bronchoscopy // Lung Cancer. 2004. - Vol. 46. - No 2. - P. 187-196.

128. Huang, C., Liu, D., Masuya, D., Nakashima, T., Kameyama, K., Ishikawa, S. Clinical application of biological markers for treatments of resectable non-small-cell lung cancers // Br J Cancer. 2005.-Vol. 92.-No 7.-P. 1231-1239.

129. Hussain, S.P. Harris, C. C. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials // Int. J. Cancer. 2007. - Vol. 121. - P. 2373-2380.

130. Icard, P., Regnard, J.J., Essomba, A et al. Preoperative carcinoembryonic antigen level as a prognostic indicator in resected primary lung cancer // Ann Thorac Surg. 1994. - Vol. 58. - P. 811-827.

131. Ichiki, H. Shishido, M., Nishitani, K., Takatsugi, K., Nishiyama, S., Yano, M., Watanabe, K. Evaluation of CEA, SLX and CA125 in active pulmonary tuberculosis //Nihon Kyobu Shikkan Gakkai zasshi. 1993. - Vol. 31. - No 12. -P. 1522 - 1533.

132. Indinnimeo, M., Cicchini, C., Stazi, A., Limiti, M.R., Ghini, C., Mingazzini, P. Immunohistochemical assessment of Ki-67 as prognostic cellular proliferation marker in anal canal carcinoma // J Exp Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 19. -No 4.-P. 471^175.

133. Ishinose, Y., Yano, T., Asoh, H. Prognostic factors obtained by a pathologic examination in completely resected non-small cell lung cancer // J Thorac Crdiovasc Surg. 1995. Vol. 110. - P. 601-612.

134. Jamali, M, Chetty, R. Predicting prognosis in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaining // Endocr Pathol. 2008. - Vol. 19. - No 4. - P. 282-288.

135. Jin, B. Huang, A. M., Zhong, R. B., Han, B. H. The value of tumor markers in evaluating chemotherapy response and prognosis in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer // Chemotherapy. 2010. - Vol. 56. - No 6. -P. 417-423.

136. Jonat, W., Arnold, N. Is the Ki-67 labelling index ready for clinical use? //Annals of oncology. -2011. Vol. 22. -No 3. - P. 500-502.

137. Kaira, K., Oriuchi, N., Imai, H., Shimizu, K., Yanagitani, N., Sunaga, N. Prognostic significance of 1-type amino acid transporter 1 expression in resectable stage I—III nonsmall cell lung cancer // Br J Cancer. 2008. - Vol. 98.-No 4.-P. 742^478.

138. Kao, C.H., Hsieh, J.F., Ho, Y.J., Tsai, S.C. and Lee, J.K. Cytokeratin fragment 19 (CYFRA 21-1) in healthy smokers // Anticancer Res. 1999. - Vol.19. - P. 4545-4546.

139. Kashiwabara, K., Nakamura, H., Esaki, T. Serum cytokeratin 19 fragment levels in non-small cell lung cancer patients according to T factor in the TNM classification // Clinica chimica acta. 1999. - Vol. 288. - No 1. - P. 153-159.

140. Kato, K., Asai, R., Shimizu, A., Suzuki, F., & Ariyoshi, Y. Immunoassay of three enolase isozymes in human serum and in blood cells // Clinica Chimica Acta. 1983. - Vol. 127. - No 3. - P. 353-363.

141. Katzko, M.W., Pahlplatz, M.M., Oud, P.S., Vooijs, G.P. Carcinoma in situ specimen classification based on intermediate cell measurements // Cytometry. -1987. -№ 8.-C. 9-13.

142. Kerr, J. F. R., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // British journal of cancer. 1972. - Vol. 26. - No 4. - P. 239 - 241.

143. Kessler, R., Gasser, B., Massard, G. Blood vessel invasion is a major prognostic factor in resected non-small cell lung cancer // Ann Thorac Surg. -1996.-Vol. 62. P. 1489-1499.

144. Kleisbauer, J. P. Castelnau, O., Thomas, P., Ramirez, J., Lanteaume, A., Roux, F. Prognostic value of pre-therapeutic levels of carcino-embryonic antigen in primary bronchial carcinoma // Bulletin du cancer. 1995. - Vol. 82. - No. 12. - P. 1019.

145. Kjellberg, S. I., Dresler, C. M., Goldberg, M. Pleural cytologies in lung cancer without pleural effusions // The Annals of thoracic surgery. 1997. - Vol. 64.-No 4.-P. 941-944.

146. Klimstra, D.S., Modlin, I.R., Coppola, D., Lloyd, R.V., Suster, S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems // Pancreas. 2010. - Vol. 39. - No 6. - P. 707712.

147. Kulesza, P., Kavitha Ramchandran, K., Patel, Y. D. Emerging Concepts in the Pathology and Molecular Biology of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer //Am J Clin Pathol. 2011.-Vol. 136.-P. 228-238.

148. Kwiatowski, D.J. Jr., Godleski, J. Molecular pathologic substaging in 244 stage I non-small-cell lung cancer patients: clinical implications // J Clin Oncol. -1998.-Vol. 16.- P. 2468-2481.

149. Lai, R. S., Hsu, H. K., Lu, J. Y., Ger, L. P., Lai, N. S. CYFRA 21-1 Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Evaluation as a Tumor Marker in Non-small Cell Lung Cancer // Chest Journal. 1996. - Vol. 109. - No 4. - P. 995-1000.

150. Li, J. Survival and prognostic factors in small cell lung cancer // Medical Oncology.-2010.-Vol. 27.-No l.-P. 73-81.

151. Liao, W.C. Lin, J. T., Wu, C. Y., Huang, S. P., Lin, M. T., Wu, A. S. H., Wu, M. S. Serum interleukin-6 level but not genotype predicts survival after resection in stages II and III gastric carcinoma // Clin. Cancer Res. 2008. - Vol. 14. - P. 428-434.

152. Lo Russo, G., Franchi, F., Seminara, P. Is CEA better than CYFRA 21-1 in the monitoring of squamous cell lung cancer progression? // Medical Principles and Practice. 2011. - Vol. 20. - No 2. - P. 200-210.

153. Lynch, T.J., Bell, D.W., Sordella, R. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib // N Engl J Med. 2004. - Vol. 350. - P. 2129-2139.

154. Macdonald, C., Michael, A., Colston, K., Mansi, J. Heterogeneity of immunostaining for tumour markers in non-small cell lung carcinoma // Eur J Cancer. 2004. - Vol. 40. - No 3. - P. 461^66.

155. Maemondo, M., Inoue, A., Kobayashi, K., Sugawara, S., Oizumi, S., Isobe, H., Nukiwa, T. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR // New England Journal of Medicine. 2010. - Vol. 362. - No 25.-P. 2380-2388.

156. Mantovani, A., Allavena, P., Sica, A., Balkwill, F. Cancer-related inflammation // Nature. 2008. - Vol. 454. - P. 436-444.

157. Martin, B., Paesmans, M., Mascaux, C., Berghmans, T., Lothaire, P., Meert, A.P. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer: systematic review of the literature with meta-analysis // Br J Cancer. 2004. - Vol. 91. - No 12. - P. 2018-2025.

158. Martini, N., Burt, M.E., Bains, M.S. Survival after resrction of stage II non-small cell lung cancer // Ann Thorac Surg. 1992. - Vol. 54. - P. 460-471.

159. Matsuoka, K. Sumitomo, S., Nakashima, N., Nakajima, D., Misaki, N. Prognostic value of carcinoembryonic antigen and CYFRA21-1 in patients with pathological stage I non-small cell lung cancer // Eur J Cardiothorac Surg. -2007.-Vol. 32.-P. 435-439.

160. Mayne, S.T., Buenconsejo, J., Janerich, D. T. Previous lung disease and risk of lung cancer among men and women nonsmokers // Am. J. Epidemiol. 1999. -Vol. 149.-P. 13-20.

161. Mendelsohn, J., Baselga, J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy // Oncogene. 2000. - Vol.19. - P. 6550-6565.

162. Miedouge, M., Rouzaud, P., Salama, G., Pujazon, M. C., Vincent, C., Mauduyt, M. A., Serre, G. Evaluation of seven tumour markers in pleural fluid for the diagnosis of malignant effusions // British journal of cancer. 1999. -Vol. 81.-No 6.-P. 1059.

163. Mitsudomi, T., Tada, H. EGFR Gene Mutations: Is it Prognostic or Predictive in Surgically Resected Lung Cancer? // Journal of Thoracic Oncology. — 2012. — Vol. 7.-No 12.-P. 1739-1741.

164. Monaco, S. E., Nikiforova, M. N., Cieply, K., Teot, L. A., Khalbuss, W. E., Dacic, S. A comparison of EGFR and KRAS status in primary lung carcinoma and matched metastases // Human pathology. 2010. - Vol. 41. - No 1. - P. 94102.

165. Montes, C.L., Chapoval, A. I., Nelson, J., Orhue, V., Zhang, X., Schulzc, D. H., Gastman, B. R. Tumor-induced senescent T cells with suppressor function: a potential form of tumor immune evasion // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. - P. 870-879.

166. Mutti, A. Molecular diagnosis of lung cancer: an overview of recent developments // Acta Biomed. 2008. - No 79. - P. 11-23.

167. Mountain, C.F. Revisions in the international system for staging lung cancer // Chest. 1997. - Vol. 111. - P. 1710-1732.

168. Muraki, M., Tohda, Y., Iwanaga, T., Uejima, H., Nagasaka, Y., Nakajima, S. Assessment of serum CYFRA 21-1 in lung cancer //Cancer. 1996. - Vol. 77. -No. 7.-P. 1274-1277.

169. Najemnik, C., Mohn-Staudner, A., Vetter, H., Kokron, O., Baumgartner, G., Scheiner, W., Dudczak, R. Evaluation of Cyfra 21-1 as a marker for lung cancer // Wiener klinische Wochenschrift. 1996. - Vol. 108. - No 15. - P. 467-478.

170. Nguyen, X.C., Lee, W.W., Chung, J.H., Park, S.Y., Sung, S.W., Kim, Y.K. FDG uptake, glucose transporter type 1, and Ki-67 expressions in non-small-cell lung cancer: correlations and prognostic values // Eur J Radiol. 2007. -Vol.62.-No 2.-P. 214-219.

171. Nguyen, V.N., Mirejovskyr, P., Mirejovskyr, T., Mandys, V. Expression of cyclin Dl, Ki-67 and PCNA in non-small cell lung cancer: prognostic significance and comparison with p53 and bcl-2 // Acta Histochem. 2000. -Vol. 102. - No 3. - P. 323 -338.

172. Nomura, A., Stemmermann, G.N., Chyou, H. Prospective study of pulmonary function and lung cancer // Am Rev Respir Dis. 1991. - Vol. 144. - P. 307311.

173. Nowsheen, S., Aziz, K., Panayiotidis, M. I., Georgakilas, A. G. Molecular markers for cancer prognosis and treatment: Have we struck gold? // Cancer Letters.-2012.-Vol. 327.-No l.-P. 142-152.

174. O'Byme, K.J., Dalgleish, A.G., Browning, M.J. The relationship between angiogenesis and the immune response in carcinogenesis and the progression of malignant disease // Eur J Cancer. 2000. - Vol. 36. - P. 751 -769.

175. O'Byrne, K. J., Dalgleish, A. G. Chronic immune activation and inflammation as the cause of malignancy // British Journal of Cancer. 2001. - Vol. 85. - No 4.-P. 473-488.

176. Padilla, J., Calvo, V., Penalver, J.C. Surgical results and prognostic factors in early non-small cell lung cancer // Ann Thorac Surg. 1997. - Vol. 63. - P. 324331.

177. Pages, F. Modulation of interleukin-8 expression in human colon carcinoma: consequences for tumor immune surveillance // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 84.-P. 326-330.

178. Pao, W., Girard, N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer //The lancet oncology.-2011.-Vol. 12.-No 2.-P. 175-180.

179. Pavlou, M. P., Diamandis, E. P. The cancer cell secretóme: a good source for discovering biomarkers? //Journal of proteomics. 2010. - Vol. 73. - No 10. -P. 1896-1906.

180. Pelosi, G., Fraggetta, F., Pasini, F., Maisonneuve, P., Sonzogni, A., Tannucci, A. Immunoreactivity for thyroid transcription factor-1 in stage I non-small cell carcinomas of the lung // Am J Surg Pathol. 2001. - Vol. 25. - No 3. - P. 363372.

181. Penault-Llorca, F., Andru, F., Sagan, C., Lacroix-Triki, M., Denoux, Y., Verriele, V. Ki-67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor positive breast cancer // J Clin Oncol. 2009. - Vol. 27. - No 17. - P. 2809-2915.

182. Pippen, J., Paul, D., Stokoe, C., Blum, J., Krekow, L., Holmes, I7. Exploratory Ki-67 analyses suggest benefit of capecitabine in high-risk early breast cancer // J Clin Oncol. 2011. - Vol. 29. - P. 500.

183. Porebska, I., Sobanska, E., Kosacka, M., Jankowska, R. Apoptotic regulators: P53 and survivin expression in non-small cell lung cancer // Cancer Genomics-Proteomics.-2010.-Vol. 7.-No 6.-P. 331-335.

184. Pujol, J., Molinier, O., Ebert, W. CYFRA 21-1 is a prognostic determinant in non-small-cell lung cancer: results of a meta-analysis in 2063 patients // Br J Cancer. 2004. - Vol. 90. - P. 2097-2105.

185. Quillien, V. Serum and tissue distribution of a fragment of cytokeratin 19 (cyfra 21-1) in lung cancer patients // Anticancer research. 1995. - Vol. 15. -N06B.-P. 2857.

186. Rahmanzadeh, R., Gerdes, J., Scholzen, T. Chromophore-assisted light inactivation of pKi-67 leads to inhibition of ribosomal RNA synthesis // Cell Prolif. 2007. - Vol.40. - No 3. - P. 422^30.

187. Rapellino, M., Pecchio, F., Baldi, S., Scappaticci, E., Cavallo, A Clinical utility of tissue polypeptide antigen determination in lung cancer management // Anticancer research. 1995.-Vol. 15.-No3.-P. 1065.

188. Riedel, U., Schonfeld, N., Savaser, A., Serk, M., Loddenkcmper, R. Diagnostischer Wert der Tumormarker TPA-M, Cyfra 21-1 und CEA bei Pleuraerguessen // Pneumologie. 1999. - Vol. 53. - No. 10. - P. 471 -476.

189. Riely, G.J., Politi, K., Miller, V., Pao, W. Update on Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer // Clin Cancer Res. 2006. -Vol. 12.-P. 7232-7241.

190. Rigau, V., Molina, T.J., Chaffaud, C., Huchon, G., Audouin, J., Chevret, S. Blood vessel invasion in resected non small cell lung carcinomas is predictive of metastatic occurrence // Lung Cancer. 2002. - Vol. 38. - No 2. - P. 1 69-176.

191. Rosen, S. W. ,Weintraub, B. D., Vaitukatis, J. L., Sussman, II. H., Hershman, J. M., & Muggia, F. M. Placental proteins and their subunits as tumor markers //Annals of Internal Medicine. 1975. - Vol. 82. - No 1. - P. 71-83.

192. Royds, J.A., Aelwyn, G., Davies-Jones, B., Lewtas, N.A., Timpcrlcv, W.R., Taylor, C.B. Enolase isoenzymes in the cerebrospinal fluid of patients with diseases of the nervous system // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1983. — Vol. 46. —P. 1031-1036.

193. Royds, J.A., Timperley, W.R., Taylor, C.B. Levels of enolase and other enzymes in the cerebrospinal fluid as indices of pathologic change // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1988. — Vol. 19. — P. 1140-1144.

194. Saad, AG, Yeap, BY, Thunnissen, F.B., Pinkus, G.S., Pinkus, J.L., Loda, M. Immunohistochemical markers associated with brain metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma // Cancer. 2008. - Vol. 113. - No 8. - P. 21292138.

195. Salgado, R. Junius, S., Benoy, I., Van Dam, P., Venneulen, P., Van JVlarck, E., Dirix, L. Y. Circulating interleukin-6 predicts survival in patients with metastatic breast cancer // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 103. - P. 642-646.

196. Saunders, M., Dische, S., Barret, A. Continious hiperfractionated accclerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized multicentre trial // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 161— 165.

197. Schneider, J. Early detection of lung cancers-Comparison of computed tomography, cytology and fuzzy-based tumor markers panels // Cancer Biomarkers. 2009. - Vol. 6.-No3.-P. 149-162.

198. Schoenfeld, N. Critical issues in pleural fluid examinations: laboratory parameters, tumour markers and cytological methods // European respiratory monograph.-2002.-Vol. 7.-P. 110-119.

199. Seruga, B., Zhang, H., Bernstein, L. J., Tannock, I. F. Cytokines and their relationship to the symptoms and outcome of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2008. -Vol. 8.-P. 887-899.

200. Shigematsu, H., Lin, L., Takahashi, T. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers // J .Natl Cancer Inst. 2005. - Vol. 97. - P.339-346.

201. Shrestha, R., Sayami, G. Role of pleural fluid CEA level in pleural fluid analysis // Journal of Chitwan Medical College. 2012. - Vol. I. - No 2. - P. 912.

202. Smith, C.J., Perfetti, T.A., King, J.A. Perspectives on pulmonary in 11 animation and lung cancer risk in cigarette smokers // Inhal Toxicol. 2006. - Vol. 18. - P. 667-677.

203. Song, Z., Xu, X., Wei, S., Chen, J., Liu, Y., Li, X. Expression and clinical significance of heparanase and Ki-67 in non-small cell lung cancer // Zhongguo fei ai za zhi. 2009. - Vol. 12. - No 7. - P. 785-788.

204. Sparmann, A., Bar-Sagi, D. Ras-induced interleukin-8 expression plays a critical role in tumor growth and angiogenesis // Cancer Cell. 2004. - Vol. 6. - P. 447458.

205. Stieber, P. Meier, W., Fateh-Moghadam, A., Eiermann, W. SCC-und CEA-Serumspiegel bei Patientinnen mit Zervixkarzinom // Gynäkologie und Geburtshilfe. 1988. - Springer Berlin Heidelberg. -1989. - P. 565-566

206. Stieber P., Bodenmller H, Banauch D, et al: Cytokeratin 19 fragments: a new marker for non-small cell lung cancer // Clin Biochem. 1993. - Vol. 26. - P. 301-304.

207. Stinchcombe, T.E., Socinski, M.A. Treatment paradigms for advanced stage nonsmall cell lung cancer in the era of multiple lines of therapy // J Thorac Oncol. 2009. - Vol. 4. - No 2. - P. 243-250.

208. Stuart-Harris, R., Caldas, C., Pinder, S.E., Pharoah, P. Proliferation markers and survival in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32,825 patients // Breast. 2008. - Vol. 17. - No 4. - P. 323-334.

209. Su, C. Serum cytokine levels in patients with advanced non-small cell lung cancer: correlation with treatment response and survival // Medical Oncology. -2011.-P. 1-5.

210. Suzuki, Y. Nakano, T., Ohno, T., Abe, A., Morita, S., Tsujii, H. Serum CYFRA 21-1 in cervical cancer patients treated with radiation therapy // Journal of cancer research and clinical oncology. 2000. - Vol. 126. - No 6. - P. 332336.

211. Takei, Y. Minato, K., Tsuchiya, S., Takise, A., Nakano, H., E/awa. K. Mori, M. CYFRA 21-1: an indicator of survival and therapeutic effect in lung cancer // Oncology. 2009. - Vol. 54. - No 1. - P. 43-47.

212. Tapia F. J. Barbosa, A. J. A., Marangos, P. J., Polak, J. M. Rioom, S. R., Dermody, C., Pearse, A. G. E. Neuron-specific enolase is pioduccd by neuroendocrine tumours //The Lancet. 1981. - Vol. 317. - No 8224. - P. 808811.

213. Tsujimoto, H., Ono, S., Ichikura, T., Matsumoto, Y., Yamamoto. J. Hase, K. Roles of inflammatory cytokines in the progression of gastric cancer, friends or foes? //Gastric Cancer. 2010. - Vol. 13. - No 4. - P. 212-221.

214. Tomita, M., Shimizu, T., Ayabe, T., Yonei, A., Onitsuka, T. Prognostic significance of tumour marker index based on preoperative CEA and CYFRA 21-1 in non-small cell lung cancer // Anticancer research. 2010. - Vol. 30. -No 7.-P. 3099-3102.

215. Trape, J., Buxo, J., de Olaguer, J. P. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor in advanced non-small cell lung cancer //,C11nical chemistry. 2003. - Vol. 49. - No 3. - P. 523-525.

216. Travis, W., Brambilla, E., Muller-Hermelink, H., Harris, C. Word health classification of tumours: pathology and genetics of tumours of the king, pleura, thymus, and heart // Lyon: IARC Press; 2004.

217. Trevisani, L., Watine, J. Prognostic evaluation of primary non-small cell lung carcinoma patients using biological fluid variables. A systematic review // Scandinavian journal of clinical & laboratory investigation. 200^ - Vol 60. -No 4.-P. 259-274.

218. Tsubochi, H., Sato, N., Hiyama, M., Kaimori, M., Endo, S. Sohau. Y. Combined analysis of cyclooxygenase-2 expression with p53 and Ki-67 in nonsmall cell lung cancer // Ann Thorac Surg. 2006. - Vol. 82. - No 4 - P. 1198-204.

219. Tubiana, M., Courdi, A. Cell proliferation kinetics in human solid tumors: relation to probability of metastatic dissemination and long-term sunival // Radiother Oncol. 1989.-Vol. 15.-No 1.-P. 1-18.

220. Uhlenbruck, G., Dati, F. Zur Labordiagnostik Von Tumorerkiankuny.cn // Diagn.Lab. 1986. - Vol. 36. - P. 41-55.

221. Urruticoechea, A., Smith, I.E., Dowsett, M. Proliferation maiker I

222. Vestbo, J., Anderson, W., Coxson, H. O., Crim, C., Dawbcr, F., Edwards, L., Tal-Singer, R. (Evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate end-points (ECLIPSE) //European Respiratory Journal. 2008. - Vol. 31.-No 4.-P. 869-873.

223. Vinores, S.A. , Marangos, P. J., Bonnin, J. M., Rubinstein, !. J. Immunoradiometric and immunohistochemical demonstration of neuron-spécifié enolase in experimental rat gliomas // Cancer research. 1984. - Vol. 44. - No 6.-P. 2595-2599.

224. Viebahn, C., Lane, E. B., Ramaekers, F. C. S. Keratin and vimentin expression in early organogenesis of the rabbit embryo // Cell and tissue research. 1988. -Vol. 253. - No 3. - P. 553-562.

225. Vrooman, O. P. J., Witjes, J. A. Urinary markers in bladder cancer // European urology. 2008. - Vol. 53. - No 5. - C. 909-916.

226. Van de Vaart, P.J., Belderbos, J., de Jong, D., Snecuw, K.C., Majoor. D., Bartelink, H. DNA-adduct levels as a predictor of outcome for NSCIX patients receiving daily cisplatin and radiotherapy // Int J Cancer. 2000. - Vol. 89. - No 2.-P. 160-166.

227. Wagner, J.C., Sleggs, C. A., &Marchand, P. Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the Northwestern Cape Province // Br. J. Ind. Med. 1960. -Vol. 17.-P. 260-271.

228. Waugh, D.J., Wilson, C. The interleukin-8 pathway in cancer // Clin.Cancer Res. 2008. - Vol. 14. - P. 6735-6741.

229. Wieskopf, B., Demangeat, C., Purohit, A. Cyfra 21-! as a biologic marker of non-small cell lung cancer: evaluation of sensitivity, specificity and prognosis role // Chest. 1995. - Vol. 108. - P. 163-177.

230. Woo, T., Okudela, K., Yazawa, T., Wada, N., Ogawa, N., Ishivva. N. Prognostic value of KRAS mutations and Ki-67 expression in stage . lung adenocarcinomas // Lung Cancer. 2009. - Vol. 65. - No 3. - P. 355-362.

231. Wu, A.H., Fontham, E. T., Reynolds, P., Greenberg, R. S., Buffler, P., Li IT, J., Correa, P. Previous lung disease and risk of lung cancer among lifetime nonsmoking women in the United States // Am. J. Epidemiol., 1995. - Vol. 141. - P.1023-1032.

232. Wu, J. T., Herbst, J. J., Bray, P. F. Elevated plasma levels of carcinoembryonic antigen in cystic fibrosis // Pediatric research. 1976. - Vol. 10. - No 4. - P. 235-238.

233. Wu, J. Y., Yi, C., Chung, H. R, Wang, D. J., Chang, W. C., Lee, S. Y, Vang, W. C. V. Potential biomarkers in saliva for oral squamous cell carcinoma II Oral Oncol. 2010. - Vol. 46. - No 4. - P. 226-31.

234. Yamamoto K. Oka, M., Hayashi, H., Tangoku, A., Gondo, T., Suzuki, T. CYFRA 21-1 is a useful marker for esophageal squamous cell carcinoma // Cancer. 1997.-Vol. 79.-No 9.-C. 1647-1655.

235. Yan, S., Shun-Chang, J., Li, C., Jie, L., Ya-S.i, L., Ling-Xiong. W. Topoisomerase II alpha expression and the benefit of adjuvant chemotherapy for postoperative patients with non-small cell lung cancer II BMC Cancer. 2010.-Vol. 10.-P. 621.

236. Yano, T., Yokoyama, H., Inoue, T. Surgical results and prognostic factors of pathologic N1 disease in non-small-cell carcinoma of the lung // J I horac Cardiovasc Surg. 1994. - Vol. 107. - P. 1398-1410.

237. Yoo, J., Jung, J.H., Lee, M.A., Seo, K.J., Shim, B.Y., Kim. S.H. Immunohistochemical analysis of non-small cell lung canccr: correlation with clinical parameters and prognosis // J Korean Med Sci. 2007. - Vol. 22. - No 2.-P.318-325.

238. Yoshida, K., Toki, F., Takeuchi, T., Watanabe, S. 1. Shiratori, K., Hayashi. N. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality // Digestive diseases and sciences. 1995.-Vol. 40.-No 7.-P. 1561-1568.

239. Yurkovetsky, Z., Skates, S., Lomakin, A., Nolen, B., Pulsipher. T., Modugno, F., Lokshin, A. E. Development of a multimarker assay for early detection of ovarian cancer // Journal of Clinical Oncology. 2010. - Vol. 2N. - No H - P. 2159-2166.

240. Zlotta, A.R., Schulman, C.C. Biological markers in superficial Madder tumors and their prognostic significance // Urol Clin North Am. 2000 -Vol.27. No 1,-P. 179-189 xi.