Морфологические, иммуногистохимические и спектральные характеристики дисплазий, преинвазивных и инвазивных форм центрального рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Желбунова, Елена Алексеевна

• Желбунова, Елена Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Желбунова, Елена Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

17

Список сокращений

Введение

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эпидемиология рака лёгкого

1.2. Особенности диагностики центрального рака лёгкого

1.3. Эндоскопические методы в диагностике центрального рака лёгкого

1.4. Процессы ангиогенеза при предопухолевых и опухолевых поражениях бронхов

1.5. Железистые поражения

1.6. Курение и канцерогенез рака лёгкого

1.7. Плоскоклеточные поражения респираторного эпителия

1.8. Иммуногистохимическая характеристика антител

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений и морфологического материала

2.2. Методика проведения комбинированного эндоскопического исследования

2.3. Описание и технические характеристики системы для комбинированной эндоскопической диагностики

2.4. Особенности получения и обработки спектральных данных

2.5. Методики гистологического и иммупогистохимического исследования

2.6. Статистические методы

Глава 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЭНДОСКОПИЧЕСКОГО МЕТОДА ПРИ ПОЛУЧЕНИИ ОБРАЗЦОВ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО

МАТЕРИАЛА ИЗ БРОНХИАЛЬНЫХ СТЕНОК

Глава 4. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ И ИММУНОГИСТО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБРАЗЦОВ БРОНХИАЛЬНЫХ СТЕНОК, ПОЛУЧЕННЫХ ПРИ

КОМБИНИРОВАННОЙ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ

ДИАГНОСТИКЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

46 52

60

Список сокращений:

АФБС - комбинированная аутофлуоресцентная бронхоскопия со

спектрометрией;

КТ - компьютерная томография;

РЛ - рак легкого;

CIS - карцинома in situ;

LIFE - Lung Imaging Fluorescence Endoscopy - система бронхосокопии компании Xillix;

Bl-V - спектрометрический показатель, соответствующий величине кровенаполнения ткани;

d02 - спектрометрический показатель, соответствующий величине насыщения ткани кислородом;

IR-G - коэффициент отношения средней интенсивности флуоресцентного спектра в около-инфракрасной области к средней интенсивности в зеленой области;

НЬ - спектрометрический показатель, соответствующий величине содержания

сатурированного гемоглобина;

dHb - спектрометрический показатель, соответствующий величине содержания

десатурированного гемоглобина;

ИГХ - иммуногистохимическое исследование;

TBS -wash buffer (промывочный буфер);

ААН - atyhical adenomatous hyperplasia (атипическая аденоматозная гиперплазия);

SD - severe dysplasia (тяжелая дисплазия);

ASD - angiogenic squamous dysplasia (ангиогенная плоскоклеточная дисплазия);

DIPNECH - diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia (диффузная идиопатическая нейроэндокринно-клеточная гиперплазия легкого);

ВАС - bronchioloalveolar carcinoma (бронхиолоальвеолярный рак).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические, иммуногистохимические и спектральные характеристики дисплазий, преинвазивных и инвазивных форм центрального рака легкого»

ВВЕДЕНИЕ

Рак лёгкого (РЛ) занимает одно из первых мест в мире по показателям заболеваемости злокачественными новообразованиями - более 1,3 миллиона случаев РЛ, что составляет 12 % от всех злокачественных новообразований, при этом погибает от него более 1,2 миллиона человек (18% всех смертей от рака и 2,2 % общей смертности). В России ежегодно выявляется более 51 ООО новых случаев РЛ, при этом в первый год после установления диагноза от этого заболевания умирает более 54 % больных. Аналогичная ситуация складывается и в других странах [18, 125, 124]. Соотношение «заболеваемость - смертность» при раке лёгкого самое неблагоприятное -умирают 95,6 % заболевших [100, 137]. Оставшаяся не решённой на сегодняшний день проблема ранней диагностики РЛ приводит к тому, что основная масса больных (более 75 %) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания. Статистические данные свидетельствуют о том, что РЛ является одним из наиболее часто встречающихся и характеризующихся неблагоприятным прогнозом онкологических заболеваний [18,31, 100, 125, 124, 137]. Эффективность клинических мероприятий напрямую связана со стадией, при которой обнаружен опухолевый процесс, а решение проблемы, улучшение результатов лечения РЛ лежит на пути его раннего выявления [44, 67, 76, 80,90, 101, 125, 106, 140]. Несмотря на совершенствование методов лечения, показатели 5-летней выживаемости во всём мире сохраняются на уровне 70-х годов прошлого века и не превышают 15-20 %. Очевидно, что даже восстановление системы ежегодного профилактического

флюорографического обследования и использование такой перспективной диагностической модели, как скрининг рака легкого с помощью низкодозной KT, окажутся недостаточно эффективны при выявлении ранних форм центрального РЛ [44, 67, 76, 80,90, 101, 106, 140]. Известно, что чёткие рентгенологические признаки этой клинико-анатомической формы заболевания проявляются достаточно поздно, а решающая роль в её

распознавании отводиться эндоскопической диагностике с обязательной морфологической верификацией опухолевого процесса [3,4, 45, 50, 54, 56, 58, 60, 83,95, 97, 109, 118].

На современном этапе развития онкологии именно проведение гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования образцов опухолевой ткани позволяет адекватно оценить предиктивные, прогностические факторы и определить рациональный алгоритм специального лечения, индивидуализировав его [33, 69, 73, 82, 104, 107, 119, 179]. Однако при этом возникают затруднения, связанные со сложностями оценки значительного количества различных параметров в небольших образцах тканей, нередко повреждённых в процессе их получения. Отдельную проблему представляет собой определение точного места для выполнения прицельной биопсии, даже при распространённых процессах, когда участки опухолевого роста в бронхах могут сочетаться, или чередоваться с зонами реактивных и диспластических изменений [34, 41, 51, 64, 127, 148, 153]. А при целенаправленном поиске и выявлении дисплазий, преинвазивного и микроинвазивного рака респираторного эпителия возможности традиционного бронхоскопического исследования и вовсе следует признать весьма ограниченными [3, 58, 60, 83, 109, 1 18].

Таким образом, оптимизация методов эндоскопической и морфологической диагностики центрального РЛ является одним из приоритетных направлений современной онкологии, а многие аспекты рационального подхода к разрешению этой актуальной проблемы остаются нерешёнными и требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования:

Определить морфологические, иммуногистохимические и спектральные характеристики дисплазий, преинвазивных и инвазивных форм центрального рака лёгкого при использовании комбинированного эндоскопического метода диагностики, включающего выполнение

бронхоскопии и спектрометрии в отражённом и аутофлуоресцептном режимах.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности получения и подготовки биопсийного материала для морфологического (гистологического и иммуногистохимического) исследования при фибробронхоскопии.

2. Оценить уровень экспрессии антител CD31 и CD34 (тенденции ангиогенеза) и EGFR в бронхобиоптатах, в зависимости от этапа канцерогенеза респираторного эпителия.

3. Изучить динамику пролиферативной активности (Ki-67) в биоптатах бронхиальной стенки в зависимости от степени выраженности патологических изменений (гиперплазия, метаплазия, дисплазия, преинвазивный и инвазивный рак).

4. Определить степень апоптоза в участках бронхиальной стенки, получаемых при биопсии в ходе комбинированного эндоскопического исследования на основании уровня экспрессии Р53 в зависимости от характера патологии.

5. Исследовать возможность использования спектрометрических коэффициентов (Bl-V, Oisat, Ht>02, Hb, IRG) для точного определения в доступных обзору бронхах и трахее патологических участков, требующих выполнения прицельной биопсии с целью морфологического установления характера процесса.

6. Провести сравнительный анализ спектральных и морфологических характеристик, свойственных различным состояниям бронхиальных стенок -нормы, реактивных изменений, метаплазии, дисплазии различной степени, преинвазивного (CIS) и инвазивного рака.

Положения, выносимые на защиту:

1) Комбинированная эндоскопическая диагностика, включающая проведение аутофлуоресцентной бронхоскопии и спектрометрии, является

безопасным, информативным, не сопряжённым с каким-либо дополнительным риском, или существенным дискомфортом для пациентов методом, позволяющим проводить дифференциальную диагностику различных патологических состояний бронхиальных стенок, в том числе при выявлении преинвазивного и инвазивного центрального рака легких.

2) Изучение морфологических характеристик тканей из доступных обзору воздухоносных путей, полученных при щипцовой биопсии в ходе фибробронхоскопии сопряжено со сложностями интерпретации данных, обусловленными небольшими их размерами, артифициальными изменениями и, соответственно, значительной долей неинформативного материала, что требует тщательной их подготовки и, нередко, проведения иммуногистохимического анализа.

3) Использование спектрометрических коэффициентов (В1-У, СЬза!:, НЬСЬ, НЬ, ИШ) позволяет точно локализовать участки бронхиальных стенок, подозрительные на наличие предопухолевых и опухолевых изменений для выполнения прицельной биопсии, снижая их количество на 40-70 % (в зависимости от заданных параметров чувствительности и специфичности), минимизируя травматичность процедуры и уменьшая нагрузку на морфологические подразделения.

4) По мере усугубления патологических изменений в бронхиальных стенках, от этапа к этапу канцерогенеза существенно увеличивается пролиферативная активность, нарастают уровни аигиогенеза и апоптоза (Кл-67, СБ31, СОЭ4, ЕОРЯ, Р53) в респираторном эпителии, давая возможность достоверно различать преинвазивные и инвазивные опухолевые процессы от неопухолевых изменений.

5) Спектрометрические параметры, получаемые в ходе комбинированного эндоскопического исследования бронхов и трахеи, подтверждённые данными морфологического исследования биоптатов, позволяют проводить доказательный математический анализ количественных

показателей и обеспечивают объективную оценку состояния бронхиальных стенок.

Научная новизна работы

Выполненная работа явилась комплексным, многоплановым и многофакторпым исследованием, раскрывшим на основе использования современных высокотехнологичных методик новые, научно обоснованные пути решения актуальной проблемы клинической онкологии - оптимизации диагностики центральных клинико-анатомических форм рака лёгкого, в том числе раннего, а также реактивных и предопухолевых патологических процессов.

Впервые на большом клиническом материале (620 биопсий) в проведённом исследовании изучены морфологические (гистологические и иммуногистохимические) особенности различных состояний бронхиальных стенок (норма, реактивные изменения, метаплазия, дисплазия, преинвазивный и инвазивный рак), в частности характеристики ангиогенеза, пролиферативной активности, способности к метастазированию и дифференцировке, уровня апоптоза (СБЗ1, СВ34, Ю-67, ЕОБЯ, Р53).

В доступной отечественной и зарубежной литературе не удалось обнаружить научные работы, посвящённые анализу такого, исключительно сложного для морфологического исследования материала, как образцы ткани из бронхиальных стенок, полученные при щипцовой биопсии в ходе эндоскопического исследования.

Доказана высокая клиническая ценность нового метода комбинированной эндоскопической диагностики рака легкого, включающего бронхоскопию в обычном свете, отраженную спектрометрию, аутофлуоресцентную бронхоскопию и аутофлуоресцентную спектрометрию. Продемонстрирована возможность проведения дифференциальной диагностики с использованием этой методики между нормальным состоянием бронхиальных стенок, предопухолевыми, преинвазивными и инвазивными опухолевыми изменениями.

На основании оценки полученных результатов предложена, зарегистрирована и опубликована новая медицинская технология комбинированного эндоскопического контроля эффективности лечения злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи с использованием аутофлуоресцентной спектроскопии.

Практическая ценность работы

Проведённое исследование позволило научно обосновать необходимость, возможность и эффективность использования комбинированного эндоскопического метода диагностики центрального рака лёгкого, в том числе раннего, включающего бронхоскопию в обычном свете, отраженную спектрометрию, аутофлуоресцентную бронхоскопию и аутофлуоресцентную спектрометрию.

Обоснованы особенности получения и подготовки биопсийного материала для морфологического (гистологического и иммуногистохимического) исследования при фибробронхоскопии. Определены типичные для различных состояний бронхиальных стенок (норма, реактивные изменения, метаплазия, дисплазия, преинвазивный и инвазивный рак) гистологические и иммуногистохимические качества, в том числе уровни экспрессии молекулярных маркеров (СБЗ1, С034, Кл-67, ЕвРЯ, Р53), характеризующих тенденции ангиогенеза, пролиферативной активности, способности к метастазированию и дифференцировке, уровень апоптоза.

Исходя из результатов анализа, предложен оптимальный комбинированный эндоскопический алгоритм диагностики центрального, в том числе раннего рака лёгкого. Доказана целесообразность, эффективность и безопасность его использования.

Апробация диссертационного материала

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной оикологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, биотерапии и трансплантации костного мозга, опухолей молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Санкт-Петербургского северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета, отделения торакальной онкологии Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического).

По материалам исследования сделано 9 докладов: 1) на научно-практической конференции НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака лёгкого» (Санкт-Петербург, 14.09.2006г.); 2) на научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургической пульмонологии» (Санкт-Петербург, 10.02.2006г.); 3) на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 07.06.2006г.); 4) на 11 юбилейном московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 20.04.2007 г.); 5) на конференции, посвященной 60-летию Городского клинического онкологического диспансера (Санкт-Петербург, 04.09.2008); 6) на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 05.09.2008г.); 7) на Российской научно-практической конференции «Современные эндоскопические технологии в онкологии» (г. Томск, 27.05.2010 г.); 8) на международной конференции «Наследие Пирогова:

прошлое, настоящее, будущее...» (Санкт-Петербург, 2010 г.); 9) на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 04.10.2010 г.).

Публикации

Публикации охватывают все разделы работы. Опубликовано 16 научных работ, в том числе 8 - в отечественных журналах, рекомендованных ВАК. По данной теме оформлена, утверждена и опубликована новая медицинская технология.

Внедрение результатов работы

В настоящее время методики, изученные в работе, внедрены в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и применяются в практической работе отделений ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», в учебном процессе кафедр эндоскопии и онкологии Санкт-Петербургского северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура и объём диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 159 страницах текста и содержит 18 таблиц, а также 43 рисунка. Список литературы включает 186 источников, в том числе 33 отечественных и 153 иностранных автора.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Желбунова, Елена Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Морфологическое исследование биоптатов, получаемых при фибробронхоскопии сопряжено со сложностями интерпретации данных, обусловленными небольшими размерами изучаемых участков бронхиальных стенок, артифициальными изменениями в них и, соответственно, значительной долей неинформативного материала (20,0%; 95%С1:17,0%-23,4%), что требует тщательной их подготовки, а в ряде случаев проведения углубленного, в том числе иммуногистохимического анализа.

2. При иммуногистохимической оценке тенденций ангиогенеза, отмечено существенное повышение уровня экспрессии антител CD31 и CD34 от этапа к этапу канцерогенеза - при гиперплазии респираторного эпителия - 1 балл, при метаплазии и дисплазии - 1,5 балла, при CIS - 2 балла, а при инвазивном раке - 2,5 балла (р=0,031-0,042). Уровень экспрессии EGFR при гиперплазии слизистой был минимальным (1 балл), для процессов метаплазии, дисплазии и CIS был характерен одинаковый уровень в 2 балла, а при ипвазивпых карциномах значимо увеличивался до 3 баллов (р=0,029-0,044).

3. Прослежена чёткая динамика нарастания пролиферативной активности, по мере усугубления патологических процессов в бронхиальной стенке -если при гиперплазии слизистой оболочки бронхов уровень Ki-67 не превышал 6%, то при метаплазии и дисплазии он статистически значимо (р=0,002-0,003) повышался до 32 % и 30 %, соответственно, а на этапе собственно опухолевого процесса вновь существенно увеличивался (р=0,002-0,004) до 60 %, в равной степени для CIS и инвазивного рака.

4. Оценка уровня апоптоза в биоптатах бронхиальных стенок позволила установить, что если при гиперплазии респираторного эпителия уровень экспрессии Р53 был менее 1 %, несущественно увеличиваясь при метаплазии до 5 % (р=0,08), то на этапе дисплазии он нарастал до 30 % (р=0,0009), а при CIS и инвазивном раке вновь делал статистически значимый (р=0,0006) скачок до 80 % и 70 %, соответственно. Причём уровень апоптоза после завершения опухолевого развития существенно не различался между CIS и инвазивным раком (р=0,07).

5. Сравнительный анализ спектрометрических коэффициентов, характерных для различных состояний бронхиальных стенок продемонстрировал статистически значимые различия между группами «дисплазия/CIS» и «норма/реактивные изменения/метаплазия» (для C>2satp=0,04; для B1-V, НЬ02, Hb, IRGp<0,0001); группами «дисплазия/CIS» и «инвазивный рак» (для 02satp=0,026; для Hbp=0,0I9 и для IGR р=0,001), а также между объединённой группой «дисплазия/С18/инвазивный рак» и прочими состояниями (р=0,00031-0,00038).

6. Использование спектрометрических коэффициентов (Bl-V, Cbsat, НЬ02, Hb, IRG) позволяет обнаружить статистически значимые (р=0,00042-0,00037) различия между опухолевыми и прочими изменениями бронхиальных стенок, точно локализовать подозрительные участки для выполнения прицельной биопсии, снижая их количество на 40 % без потери чувствительности и на 70 % при потере чувствительности в 10 %, минимизируя травматичность процедуры и уменьшая нагрузку на морфологические подразделения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Существующий алгоритм диагностики центрального рака лёгкого, особенно ранних его форм целесообразно дополнить проведением комбинированного эндоскопического исследования доступных обзору бронхов и трахеи, включающего бронхоскопию в обычном свете, отраженную спектрометрию, аутофлуоресцентную бронхоскопию и аутофлуоресцентную спектрометрию. Предлагаемый метод продемонстрировал высокую диагностическую информативность, безопасность, простоту практической реализации при отсутствии дополнительного риска или существенного дискомфорта для пациентов, высокую чувствительность при достаточной специфичности.

Получаемые в ходе комбинированной эндоскопической диагностики патологии воздухоносных путей образцы бронхиальных стенок (биоптаты) требуют тщательной подготовки к гистологическому, а в ряде случаев иммуногистохимическому исследованию в связи со сложностями интерпретации данных, обусловленными небольшими их размерами и артифициальными изменениями.

При дифференциальной диагностике реактивных, предопухолевых, преинвазивных и инвазивных изменений в бронхиальной стенке проведение иммуногистохимического исследования с оценкой пролиферативной активности, уровня ангиогенеза и апоптоза (С031, СЭ34, ЕОБЯ, Кт-67, Р53) позволяет делать объективные заключения и избегать ошибочных интерпретаций микроскопической картины.

Для точного и обоснованного определения подозрительных в отношении центрального рака лёгкого участков бронхиальных стенок и прицельного получения образцов ткани в ходе комбинированной бронхоскопии целесообразно использовать спектрометрические коэффициенты (В1-У, О^а^ НЬ02, НЬ, ГОХЗ), что позволит снизить количество биопсий, минимизировать травматичность процедуры и уменьшить нагрузку на морфологические подразделения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Желбунова, Елена Алексеевна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Арсеньев А.И., Барчук A.A., Левченко Е.В., Барчук A.C., Щербаков A.M., Кулакова Ю.А., Нефедов А.О., Тарков С.А. Комбинированный эндоскопический контроль эффективности лечения злокачественных опухолей трахеи и/или бронхов с использованием аутофлуоресцентной спектроскопии // Сибирский онкологический журнал - 2010. №2(38). - С. 6-7.

2. Барчук A.A., Арсеньев А.И., Барчук A.C., Левченко Е.В., Щербаков A.M., Желбунова Е.А., Нефёдов А.О. Аутофлуоресцентная бронхоскопия и спектроскопия в диагностике рака легкого // Тезисы доклада. Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ - Душанбе 1-4 октября 2010г. - С. 79-80.

3. Барчук A.A. Автоматизированная количественная цитометрия и аутофлуоресцентная бронхоскопия со спектрометрией в диагностике рака легкого // Дисс. докт. мед.наук. - СПб.-2010. - С. 76-105.

4. Барчук A.A., Арсеньев А.И., Левченко Е.В., Барчук A.C., Щербаков A.M., Мацко Д.Е., Желбунова Е.А., Нефёдов А.О, Канаев C.B., Тарков С.А., Аристидов Н.Ю., Гагуа К.Э. Аутофлуоресцентная бронхоскопия и спектрометрия в диагностике центрального рака лёгкого // Вопросы онкологии - 2011. т. 57, № 4. - С. 448-454.

5. Барчук A.C. Пути улучшения результатов лечения рака легкого // Дисс. докт. мед.наук, Л.- 1984. -С. 55-92;

6. Барчук A.C. Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого // Вестник РОЩ. -2003. - № 1. - С. 3-7.

7. Бисенков Л.Н., Гришаков C.B., Шалаев С.А. Хирургия рака лёгкого в далеко зашедших стадиях заболевания. - СПб.:Гиппократ. - 1998. - С. 38-43 с.

8. Блинов H.H., Келлер Ю.М., Колосов А.Е. Рентгеноморфологическая диагностика ранних форм периферического рака лёгкого //Диагностика ранних форм рака лёгкого. - Л., 1979. - С. 65-74.

9. Вагнер Р.И. Вопросы диагностики и тактики хирургического лечения рака легкого //Дисс. докт. мед.наук, Л,- 1973.- С. 68-75.

10. Вагнер Р.И., Прейс В.Г., Барчук A.C., Друкин Э.Я. Оценка диагностики и лечения различных клипико-апатомических форм рака лёгкого // Вопр. онкол.- 1989. - №7. - С. 805-809.

11. Вагнер Р.И., Барчук A.C., Блинов H.H. Диагностика рака лёгкого в поликлинических условиях. - Л.: Медицина. - 1986. -С. 75-86,

12. Давыдов М.И., Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого // Рос.онкол. журн. -2001.-№5.-С. 14-17.

13. Давыдов М.И.,Полоцкий Б.Е. Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности оперативного лечения пемелкоклеточного рака легкого // Новое в терапии рака легкого / Под ред. Н.И.Переводчиковой. -М.: Группа РОНЦ. -2003. - С. 41-53.

14. Дарбинян Р.Х., Бронхоскопия и бропхорадиометрия в распознавании и дифференциальной диагностике рака лёгкого: Автореферат диссертации канд. мед.наук. - Ереван, 1969.- С. 12-17.

15. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Винер М.Г., Овчинников A.A. Бронхопульмопология . - М.: Медицина, 1982, С. 56-74.

16. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб., ООО «ИПК БИОНТ», 2007. - 422 с.

17. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Современное развитие информационных систем онкологической службы. - СПб.: Коста. - 2008. - 242 с.

18. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник Популяционного ракового регистра. // СПб., 2009. - 240 с. ISBN 978-5-91258-113-7.

19. Полоцкий Б.Е., Лактионов К.К. Рак легкого. В кн.: Энциклопедия клинической онкологии (ред. Давыдов М.И.). М., 2004. - С.181- 192.

20. Российский статистический ежегодник. 2009. // Статистический сборник М.: Росстат, 2009, 795 с.

21. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова H.H., Теплов A.A., Ульянов Р.В. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря //Онкохирургия. - 4. - 2009.- С. 41-46

22. Соколов В.В., Трахтенберг А.Х., Франк Е.В. Эндоскопические методы диагностики и лечения мегахронного начального центрального рака лёгкого // Рак лёгкого. - М., 1992. - С. 42-45.

23. Соколов В.В., Филоненко Е.В., Телегина Л.В. с соавт. Комбинация флуоресцентного изображения и локальной спектрометрии при флуоресцентной диагностике папилломы и раннего рака гортани и бронхов // Квантовая электроника. 2002. - 11. - С 54-59.

24. Телегина Л.В., Эндоскопическая и иммуноцитохимическая диагностика ранних форм метахропного центрального рака лёгкого: Автореферат диссертации канд. мед.наук. - М., 1987. - С. 11-18.

25. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология // Москва.-2000.-599 с.

26. Тучин В.В. Оптическая биомедицинская диагностика // Москва. - 2007 г. -368 с.

27. Унгиадзе Г.В., Комплексная бропхофиброскопическая и радиометрическая диагностика рака лёгкого: Автореферат диссертации канд. мед.наук. -Москва., 1982. С 4-12.

28. Чернеховская Н.Е. Современные технологии в эндоскопии. - М.: Российская медицинская академия постдипломного образования, 2004. - 136 с.

29. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова Н.Ы., Филопепко Е.В. Флуоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций // Рос.биотер. журн. 2003. -2(4).-С. 45-56.

30. Чиссов В.И., Соколов В.В., Жаркова Ii.H. и др. Возможности применения флуоресцентной диагностической установки «Спектр-Кластер» в онкологии // В сб.: Материалы Международной конференции и Научно-практической конференции Северо-Западного региона России «Лазерные и информационные технологии в медицине XXI в.». СПб., 2001. с. 513-514.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). // М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010.- 256 с.

32. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. - СПб.: ВМедА. - 2002. - 266 с.

33. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопросы онкологии. - 2004. - 2 .С. 157-164.

34. Agapitos Е., Mollo F., Tomatis L. et al. Epithelial, possibly precancerous, lesions of the lung in relation to smoking, passive smoking, and socio-demographic variables // Scand. J. Soc. Med. - 1996. -24. - P. 259-263.

35. Aguayo S.M., Miller Y.E., Waldron J.A. Jr. et al. Brief report: idiopathic diffuse hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells and airways disease // N. Engl. J. Med. - 1992. - 327. - P. 1285-1288.

36. Andersson P.S., Montan S., Persson T. et al. Fluorescence endoscopy instrumentation for improved tissue characterization // Med. Phys. - 1987. - 14(4). P. 633-636.

37. Auerbach O, Forman JB, Gere JB. et al. Changes in the bronchial epithelium in relation to smoking and cancer of the lung; a report of progress // N. Engl. J. Med. - 1957.-256.-P. 97-104.

38. Auerbach O., Stout A.P., Hammond E.C., Garfinkel L. Changes in bronchial epithelium in relation to cigarette smoking and in relation to lung cancer // N. Engl. J. Med. - 1961. - 265. - P. 253-267.

39. Auerbach O., Stout A.P., Hammond E.C., Garfinkel L. Changes in bronchial epithelium in relation to sex, age, residence, smoking and pneumonia // Nord Hyg. Tidskr. - 1962. - 267. - P. 111-119.

40. Auerbach O., Stout A.P., Hammond E.C. et al Bronchial epithelium in former smokers // N. Engl. J. Med. - 1962. - 267. - P. 119-125.

41. Auerbach O., Saccomanno G., Kuschner M. at al. Histologic findings in the tracheobronchial tree of uranium miners and non-miners with lung cancer // Cancer. - 1978. - 42. - P. 483-489.

42. Auerbach O, Hammond EC, Garfinkel L. Changes in bronchial epithelium in relation to cigarette smoking, 1955-1960 vs. 1970-1977 //N. Engl. J. Med. - 1979. 300.-P. 381-385.

43. Aydiner A., Karadinez A., Uygun K. et al. Multiple primary neoplasms at a single institution: differences between synchronous and metachronous neoplasms // Am. J.Clin.Oncol. - 2000. - 23(4). - P. 362-370.

44. Bach P.B., Jett J.R., Pastorino U., Tockman M.S., Swensen S.J., Begg C.B. Computed tomography screening and lung cancer outcomes // JAMA. - 2007. - 7. -297(9).-P. 953-961.

45. Backman V., Roy H.K. Optical spectroscopic markers of cancer // Dis. Markers. 2008.-25(6).-P. 279.

46. Bajtarevic A., Ager C., Pienz M. et al. Noninvasive detection of lung cancer by analysis of exhaled breath. // BMC Cancer. - 2009/ - 29(9). - P. 348.

47. Banerjee A.K., Rabbitts P.M., George J.Fluorescence bronchoscopy: clinical dilemmas and research opportunities // Thorax. -2003. - 58(3). - P. 266-71.

48. Bard M., Amelink A., Skurichina M. et al. Improving the specificity of fluorescence bronchoscopy for the analysis of neoplastic lesions of the bronchial tree by combination with optical spectroscopy: preliminary communication // Lung Cane.-2005.-47.-P. 41-47.

49. Baumgartner R,, Fisslinger II., Jocham D.et al. A fluorescence imaging device for endoscopic detection of early stage cancer instrumental and experimental studies // Photochem. Photobiol. - 1987. - 46(5). - P. 759-763.

50. Becker H.D. Bronchoscopy: the past, the present, and the future //Clin. Chest Med. -2010. - 31(1).-P. 11-18.

51. Bergers G., Javaherian K., Lo K.M. et. al. Effects of angiogenesis inhibitors on multistage carcinogenesis in mice // Science (Washington DC). - 1999. - 284. - P. 808-812.

52. Betticher D.C., Ileighway J., Ilasleton P.S., et al. Prognostic significance of CCND1 (cyclin Dl) overexpression in primary resected non-small-cell lung cancer //Br. J. Cancer.- 1996.- 73,- P. 294-300.

53. Bjerring P., Andersen P.M. Skin reflectance spectrophotometry // Photodermatol. -1987.-4(3).-P. 167-171.

54. Bota S., Auliac J.B., Pai 'is C., Métayer J. et. al. Follow-up of bronchial precancerous lesions and carcinoma in situ using fluorescence endoscopy // Am. J.Respir. Crit. Care Med.-2001/- 1.- 164(9).-P. 1688-1693.

55. Brekken R.A., Huang X., King S.W., Thorpe P.E. Vascular endothelial growth factor as a marker of tumor endothelium // Cancer Res. - 1998. - 58. - P. 19521959.

56. Chapman A.D., Kerr K.M. The association between atypical adenomatous hyperplasia and primary lung cancer // Br. J. Cancer. - 2000. - 83. - P. 632-636.

57. Cheong W., Prahl S., Welch A.A review of the optical properties of biological tissues // IEEE J. Quantum Electron - 1990. - 26. - P. 2166-2185.

58. Chiarugi V., Magnelli L., Gallo O. Cox-2, iNOS and p53 as play-makers of tumor angiogenesis//Int. J. Mol. Med. - 1998. - 2. P. 715-719.

59. Cleves M.A. Comparative assessment of three common algorithms for estimating the variance of the area under the nonparametric receiver operating characteristic curve // The Stat. Journal. - 2002. - 2(3). - p. 280-289.

60. Braichotte D.R., Wagnières G.A., Bays R. et al. Clinical pharmacokinetic studies of photofrin by fluorescence spectroscopy in the oral cavity, the esophagus, and the bronchi // Cancer. - 1995. - 1. - 75(11). - P. 2768-2778.

61. Consensus statement on prevention and early diagnosis of lung cancer. Varese, Italy, December, 1998. // Oncology (Williston Park). - 1999. - 13(3). - P. 298.

62. Cortes-Funes PI., Gomez C., Rosell R. et al. Epidermal growth factor receptor activating mutations in Spanish gefitinib-treated non-small-cell lung cancer patients//Ann. Oncol. - 2005. - 16. -P. 1081-1086.

63. Costamagna G., Marchese M.. Progress in endoscopic imaging of gastrointestinal tumors // Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci. - 2010. - 14(4). - P. 272-276.

64. Dacic S. Pulmonary Preneoplasia // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2008. - 132. - 7. - P. 1073-1078.

65. Dazzi C., Cariello A., Maioli P. et. al. Prognostic and predictive value of intratumoralmicrovessels density in operable non-small-cell lung cancer // Lung Cancer. - 1999. - 24. - P. 81-88.

66. DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: A nonparametric approach // Biometrics. - 1988.-44. P. 837-845.

67. Diederich S., Wormanns D., Semik M. et al. Screening for early lung cancer with low-dose spiral CT: prevalence in 817 asymptomatic smokers // Radiology. 2002. -222.-P.- 773-781.

68. Doiron D.R, Profio E., Vincent R.G. et al. Fluorescence bronchoscopy for detection of lung cancer// Chest. - 1979. - 76(1). - P. 27-32.

69. Downyard J., Yarden Y., Mayes E. et al. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v-erb-B oncogene protein sequences // Nature.- 1984.-224.-P.843-848.

70. Ezzati M., Flenley S.J., Lopez A.D., Thun MJ. Role of smoking in global and regional cancer epidemiology: current patterns and data needs // International Journal of Cancer. - 2005. - 116. - P. 963-971.

71. Fawzy Y., Zeng FI. Intrinsic fluorescence spectroscopy for endoscopic detection and localization of the endobronchial cancerous lesions // J. Biomed. Opt. - 2008. -13(6).-P. 22.

72. Fawzy Y.S., Zeng FI. Determination of scattering volume fraction and particle size distribution in the superficial layer of a turbid medium by using diffuse reflectance spectroscopy // Appl. Opt. - 2006. - 1. - 45(16). - P. 3902-3912.

73. Ferrara N., Aiitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors // Nat. Med. - 1999. - 5. - P. 1359-1364.

74. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. -1971.-285.-P. 1182-1186.

75. Folkman J. Angiogenesis and angiogenesis inhibition: an overview // Exs. - 1997. -79.-P. 1-8.

76. Fontana R.S., Sanderson D.R., Woolner L.B. et al. Screening for lung cancer. A critique of the Mayo Lung Project // Cancer. - 1991. - 67. - P. 1155-1164.

77. Fontanini G., Calcinai A., BoldriniL..et.al. Modulation of neoangiogenesis in bronchial preneoplastic lesions // Oncol. Rep. - 1999. - 6. - P. 813-817.

78. Fraire A.E., Greenberg S.D. Carcinoma and diffuse interstitial fibrosis of lung // Cancer. - 1973.-31.-P. 1078-1086.

79. Furge K.A., Zhang Y.W., VandeWoude G.F. Met receptor tyrosine kinase: enhanced signaling through adapter proteins // Oncogene. - 2000. - 19. - P. 55825589.

80. Ganti A.K, Mulshine J.L. Lung cancer screening // Oncologist. - 2006. - 11(5). -P. 481-487.

81. George P., Banerjee A.K., Read C.A. et al. Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia // Thorax. - 2007. - 62(1). - P. 4350.

82. Gerdes J. Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnostic and prognostic enaluations in human malignancies // Semin. Cancer Biol. - 1990. - l.-P. 99-206.

83. Gilbert S., Luketich J.D., Christie N.A. Fluorescent bronchoscopy // Thorac. Surg.Clin. - 2004. - 14(1). - P. 71-77.

84. Goldstraw P., Crowley J., Chansky K. et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumors // J.Thorac.Oncol. -2007.-2(8).-P. 706-714.

85. Goujon D., Zellweger M., Radu A., Grosjean P., Weber B.C. et al. In vivo autofluorescence imaging of early cancers in the human tracheobronchial tree with a spectrally optimized system // J. Biomed. Opt. - 2003. - 8(1). - P. 17-25.

86. Graham E.A., Singer J.J. Successful removal of an entire lung for carcinoma of the bronchus // JAMA. - 1984. - 251. - P. 257-260.

87. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis // Cell. - 86. - 1996. - P. 353-364.

88. Haussinger K., Becker PL, Stanzel F. et al. Autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detection of precancerous lesions: a European randomised controlled multicentre trial // Thorax. - 2005. - 60(6). - P. 496-503.

89. Hayata Y, Funatsu II, Kato PI, Saito Y, Sawamura K, Furose K. Results of lung cancer screening programs in Japan. Recent Results Cancer Res. 1982;82:163-73.

90. Henschke C.I., Yankelevitz D.F., Libby D.M. et al. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening // N. Engl. J. Med. - 2006. - 26. - 355(17). -P. 1763-1771.

91. Herth F.J., Ernst A., Becker FI.D. Autofluorescence bronchoscopy -a comparison of two systems (LIFE and D-Light) // Respiration. - 2003. - 70(4). - P. 395-398.

92. Hill G., Millar W., Connelly J."The great debate"Smoking, lung cancer, and cancer epidemiology// Can. Bull. Med. Hist. - 2003. - 20(2). - P. 367-386.

93. I-Iirsch F.R., Prindiville S.A., Miller Y.E. et al. Fluorescence versus white-light bronchoscopy for detection of preneoplastic lesions: a randomized study // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - 93. - P. 1385-1391.

94. HornL. Johnson D.FI., Evarts A. Graham and the First pneumonectomy for lung cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - 26 (19). - P. 3268-3275.

95. Horvath T., Horvathova M., Salajka F. et al. Detection of Bronchial Neoplasia in Uranium Miners by Autofluorescence Endoscopy (SAFE-1000) //Diagn.Ther.Endosc. - 1999. - 5(2). - P. 91-98.

96. Huang Z., McWilliams A., Lui PI. et al. Near-infrared Raman spectroscopy for optical diagnosis of lung cancer// Intl. J. Cancer. - 2003. - 107(6). - P. 1047-1052.

97. Hung J., Lam S., leRiche J., Palcic B. Autofluorescence of normaland malignant bronchialtissue // Laser Surg. Med. - 1991. - 11. - P. 99-105.

98. Ikeda N., Playashi A., Miura Y. et al. Present strategy of lung cancer screening and surgical management// Ann.Thorac.Cardiovasc. Surg. - 2005. - 11(6). - P. 363366.

99. Imyanitov E.N., Grigoriev M.Y., Gorodinskaya V.M. et al. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues // Biotechniques. - 2001. -31.-P. 1000-1002.

100. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2010. // CA Cancer J.Clin. -2010.- 58(7).-P. 71-96.

101. Jett J.R., Midthun D.E.Commentary: CT Screening for Lung Cancer—Caveat Emptor// Oncologist. -2008. - 13(4). - P. 439-444.

102. Kakihana M., Kim K., Okunaka T. Early detection of bronchial lesions using system of auto fluorescence endoscopy (SAFE) 1000 // Diagn.Ther. Endoscopy. -1999.-5.-P. 99-104.

103.Katzko M., Pahlplatz M., Oud P. Carcinoma in situ specification classification based on intermediate cell measurements // Cytometry. 1987. - 8. - P. 9-13.

104. Keith R.L., Miller Y.E., Gemmill R.M. et al. Angiogenic squamous dysplasia in bronchi of individuals at high risk for lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2000.-6. -P. 1616-1625.

105. Kennedy T.C., Hirsch F.R., Miller Y. et al. A randomized study of fluorescence bronchoscopy versus white light bronchoscopy for early detection of lung cancer in high risk patients // Lung Cancer. - 2000. - 29. - P. 244.

106. Kennedy T.C., Miller Y., Prindiville S. Screening for lung cancer revisited and the role of sputum cytology and fluorescence bronchoscopy in a high-risk group // Chest.-2000. - 117(4-1).-P. 72-79.

107. Kerr K.M. Pulmonary preinvasiveneoplasia // J. Clin. Pathol. - 2001. - 54. - P. 257-271.

108. Khanavkar B., Gnudi F., Muti A et al. Grundlagen der LIFE Autofluoreszenz bronchoskopie Ergebnissenach 194 Untersuchungenim Vergleichmit Standardverfahren der Fnfherkennung des Bronchialkarzinoms // Pneumologie. -1998. - 52.-P. 71-76.

109. Kinsey J.H., Cortese D.A., Sanderson D.R. Detection of hematoporphyrin fluorescence during fiberoptic bronchoscopy to localize early bronchogenic carcinoma // Mayo Clin. Proc. - 1978. - 53(9). - P. 594-600.

110. Kodama T., Biyajima S., Watanabe S., Shimosato Y, Morphometric study of adenocarcinomas and hyperplastic epithelial lesions in the peripheral lung // Am. J. Clin. Pathol. - 1986. - 85. - P. 146-151.

111. Kurie J.M., Lee J.S., Morice R.C. et al. Autofluorescence bronchoscopy in the detection of squamous metaplasia and dysplasia in current and former smokers // J.Natl. Cancer Inst. 1998 -90. - P. 991-995.

112. Kusunoki Y., Imamura F., Uda FI. et al. Early detection of lung cancer with laser-induced fluorescence endoscopy and spectrofluorometry // Chest. - 2000. - 118(6). -P. 1776-1782.

113. Lam S., Hung J.Y., Kennedy S.M. et al. Detection of dysplasia and carcinoma in situ by ratio fluorometry // Am. Rev. Respir. Dis. - 1992. - 146. - P. 1458-1461.

114. Lam S., Kennedy T., Unger M. et al. Localization of bronchial intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy // Chest. - 1998. - 113. - P. 696702.

115. Lam S., MacAulay C., Hung J. et al. Detection of dysplasia and carcinoma in situ with a lung imaging fluorescence endoscope device // J.Thorac.Cardiovasc. Surg. -1993.- 105.-P. 1035-1040.

116. Lam S., MacAulay C., LeRiche J. et al. Early localization of bronchogenic carcinoma // Diagn.Ther.Endosc. - 1994. - 1. - P. 75-78.

117. Lam S., LeRiche J.C., Zheng Y. Sex-related differences in bronchial epithelial changes associated with tobacco smoking // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - 91. - P. 691-696.

118. Lam S., MacAulay C., leRiche J.C., Palcic B. Detection and localization of early lung cancer by fluorescence bronchoscopy // Cancer. - 2000. - 1. - 89(11). - P. 2468-2473.

119. Lee J.S., Brown K.K., Cool C., Lynch D.A. Diffuse pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia: radiologic and clinical features // J. Comput. Assist. Tomogr. -2002.-26.-P. 180-184.

120. Lee P., Brokx H.A., Postmus P.E., Sutedja T.G. Dual digital video-autofluorescence imaging for detection of pre-neoplastic lesions // Lung Cancer. -2007. - 58(1). P. 44-49.

121. MacMahon PI., Austin J.I-L, Gamsu G. et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: A statement from the Fleischner Society. // Radiology. - 2005. - 237. - P. 395- 400.

122. Mahadevan-Jansen A., Richards-Kortum R. Raman spectroscopy for detection of cancers and precancers // J. Biomed. Opt. - 1996. - 1. - P. 31-70.

123. Mao L., Lee J. S., Kurie J. M., et.al. Clonal genetic alterations in the lungs of current and former smokers // J..Natl. Cancer Inst. - 1997. - 89. - P. 857-862.

124. Mathers C., BoermaT., Ma Fat D.The global burden of disease: 2004 update // Geneva, World Health Organization, 2008. ISBN 978 92 4 156371 0.

125. McWilliams A., Mayo J., MacDonald S. et al. Lung cancer screening: a different paradigm//Am. J.Respir. Crit. Care Med. -2003. - 15.-168(10). -P. 1167-1173.

126. Meert A.P., Feoli F., Martin B. et al. Angiogenesis in preinvasive, early invasive bronchial lesions and micropapillomatosis and correlation with EGFR expression// Histopathology. - 2007. - 50(3). - P. 311-317.

127. Miller R.R. Alveolar atypical hyperplasia in association with primary pulmonary adenocarcinoma: a clinicopathological study of 10 cases // Thorax. - 1993. - 48. — P. 679-680.

128. Miller R.R., Nelems В., Evans K.G., Muller N.L., Ostrow D.N. Glandular neoplasia of the lung. A proposed analogy to colonic tumors // Cancer. - 1988. -61.-P. 1009-1014.

129. Mirabal Y.N., Chang S.K., Atkinson E.N. et al. Reflectance spectroscopy for in vivo detection of cervical precancer // J. Biomed. Opt. - 2002. - 7(4). - P. 587-594.

130. Moro-Sibilot D., Jeanmarl M., Lantuejoul S. et al. Cigarette smoking, preinvasive bronchial lesions and autofluorescence bronchoscopy // Chest. 2002. - 122. - P. 1902-1908.

131. Nawa Т., Nakagawa Т., Kusano S. ct al. Lung cancer screening using low-dose spiral CT: results of baseline and 1-year follow-up studies // Chest. - 2002. - 122. -P. 15-20.

132. Nicholson A.G., Репу L.J., Cury P.M. et al. Reproducibility of the WHO/IASLC grading system for pre-invasive squamous lesions of the bronchus: a study of interobserver and intra- observer variation // Iiistopathology. - 2001. - 38. - P. 202208.

133. O'Neil K.M., Johnson B.E. Lights flicker on fluorescence bronchoscopy in patients at risk of lung cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - 90. - P. 953-955.

134. Ono R., Iiirano Ii., Kaneko M., Ikeda S. The detection of in situ bronchogenic carcinoma//Nippon Rinsho. - 1989. - 47(5). -P. 1022-1030.

135. Palcic В., Lam S., Iiung J., MacAulay C. Detection and localization of early lung cancer by imaging techniques // Chest. - 1991. - 99. - P. 742-743.

136. Pantel K., Izbicki J., Passlick B. et al. Frequency and prognostic significance of isolated tumour cells in bone marrow of patients with non-small-cell lung cancer without overt metastases // Lancet. - 1996. - 347. - P. 649-653.

137. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 2005.-55. P. 74-108.

138. Pasic A., Vonk-Noordegraaf, RisseE., Postmus P., Sutedja T. Multiple suspicious lesions detected by autofluorescence bronchoscopy predict malignant development in the bronchialmucosa in high risk patients // Lung Cancer. - 2003. - 41. - P. 295301.

139. Pastorino U., Bellomi M., Landoni C. et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results // Lancet. -2003.-362.-P. 593-597.

140. Patz E.F., Goodman P.C., Bepler G. Screening for lung cancer // N. Engl. J. Med. -2000.-343.-P. 1627-1633.

141. Peck K., Sher Y.P., Shih J.Y. et al. Detection and quantitation of circulating cancer cells in the peripheral blood of lung cancer patients // Cancer Res. - 1998. - 58. -P.2761-2765.

142. Profio A.E., Doiron D.R., King E.G. Laser fluorescence bronchoscope for localization of occult lung tumors // Med. Phys. - 1979. - 6(6). - P. 523-525.

143. Qu J., MacAulay C., Lam S., Palcic B. Laser-induced fluorescence spectroscopy at endoscopy: tissue optics, montecarlo modeling, and in vivo measurements // Opt. Eng. - 1995. - 34. - P. 3334-3343.

144. Qu J., MacAulay C., Lam S., Palcic B. Optical properties of normal and carcinoma bronchial tissue // Appl. Opt. - 1994. - 33(31). - P. 7397—7405.

145. Rak J., Filmus J., Finkenzeller G. et al. Oncogenes as inducers of tumor angiogenesis // Cancer Metastasis Rev. - 1995. - 14. - P. 263-277.

146. Renouf D.J., Wood-Baker R., Ionescu D.N. et al. BCL-2 expression is prognostic for improved survival in non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol.- 2009. -4(4). .p. 486-491.

147. Rodenhuis S., Slebos R.J. Clinical significance of ras oncogene activation in human lung cancer // Cancer Res. - 1992. - 52.- P. 2665-2669.

148. Rom W.N., Hay J.G., Lee T.C. et.al. Molecular and genetic aspects of lung cancer // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. - 161. - P. 1355-1367.

149. Saccomanno G/, Archer V.E., Auerbach O. et al. Development of carcinoma of the lung as reflected in exfoliated cells // Cancer. - 1974. - 33. - P. 256-270.

150. Scagliotti G.V., Micela M., Gubetta L. et al. Prognostic significance of Ki67 labelling in resected non small cell lung cancer // Eur. J. Cancer. - 1993. - 29(3). -P. 363-365.

151. Sheski F.D., Mathur P.N. Endoscopic treatment of early-stage lung cancer // Cancer Control. - 2000. - 7(1). - P. 35-44.

152. Shibuya K., Fujisawa T., Ploshino H. et al. Fluorescence bronchoscopy in the detection of preinvasive bronchial lesions in patients with sputum cytology suspicious or positive for malignancy // Lung Cancer. - 2001. - 32. - P. 19-25.

153. Shimosato Y.K.T., Kameya T. Moprhogenesis of Peripheral Type Adenocarcinoma of the Lung // Boca Raton, Fla: CRC Press. - 1982. - P. 65-90.

154. Sierori A., Kosciarz-Grzesiok A., Waskowska J. et al. The role of autofluorescence diagnostics in the oral mucosa diseases // Photodiagnosis Photodyn.Ther. - 2008. -5(3).-P. 182-186.

155. Sobue T., Suzuki T., Fujimoto I. et al. Prognostic factors for surgically treated lung adenocarcinoma patients, with special reference to smoking habit. // Jpn. J. Cancer Res.- 1991. - 82. - P. 33-39.

156. Sobue T., Moriyama N., Kaneko M. et al. Screening for lung cancer with low-dose helical computed tomography: anti-lung cancer association project // J.Clin. Oncol. -2002.-20.-P. 911-920.

157. Spiro S.G., Silvestri G.A. One hundred years of lung cancer // Am. J.Respir. Crit. Care Med. - 2005. - 1. - 172(5). - P. 523-529.

158. Sterner D.J., Mori M., Roggli V.L., Fraire A.E. Prevalence of pulmonary atypical alveolar cell hyperplasia in an autopsy population: a study of 100 cases // Mod. Pathol. - 1997. - 10. - P. 469^173.

159. Sugita M., Geraci M., Gao B. et al Combined use of oligonucleotide and tissue microarrays identifies cancer/teslis antigens as biomarkers in lung carcinoma // Cancer Res.- 2002. - 62. - P. 3971-3979.

160. Sutedja T., Codrington IT., Risse E. et al. Autoiluorescence bronchoscopy improves staging of radiographically occult lung cancer and has and impact on therapeutic strategy // Chest. -2001. - 120(4). - P. 1327-1332.

161. Tang S.V., Gilchrest B.A., Noe J.M. et al. In vivo spectrophotometric evaluation of normal, lesional, and laser-treated skin in patients with port-wine stains // J. Invest.Dermatol. - 1983. - 80(5). - P. 420-423.

162. Tercelj M., Zeng FI., Petek M. et al. Acquisition of fluorescence and reflectance spectra during routine bronchoscopy examinations using the ClearVu Elite device: pilot study//Lung Cancer.-2005. - 50(1).-P. 35-42.

163. Thiberville L., Salaün M., Lachkar S. et al. Confocal fluorescence endomicroscopy of the human airways // Proc. Am.Thorac. Soc. - 2009. - 15. - 6(5). - P. 444-449.

164. Tokuoka S., Hayashi Y., Inai K. ct al. Early cancer and related lesions in the bronchial epithelium in former workers of mustard gas factory // ActaPathol.Jpn. -1986.-36(4).-P. 533-542.

165. Travis W.D., Colby T.V., Corrin B. et al. Histological typing of lung and pleural tumours. In: Sobin LII, editor. In World Health Organization International Histological Classification of Tumours. Berlin; New York: Springer-Verlag; 1999, 237 p.

166. Van Rens M., Schramel F., Elbers J., Lammers J. The clinical value of lung imaging fluorescence endoscopy for detecting synchronous lung cancer // Lung Cancer.-2001.-32.-P. 13-18.

167. Vazquez M.F., Flieder D.B. Small peripheral glandular lesions detected by screening CT for lung cancer: a diagnostic dilemma for the pathologist // Radiol. Clin. North Am. - 2000. - 38. - P. 579-589.

168. Veikkola T., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis // Semin. Cancer Biol. -1999.-9.-P. 211-220. .

169. Venmans B.J., van Boxern T.J., SmitE.F. et al. Outcome of bronchial carcinoma in situ// Chest. - 2000. - 117(6). - P. 1572-1576.

170. Venmans B.J., van der Linden J.C., van Boxern A.J. et al. Early detection of preinvasive lesions in high risk patients. A comparison of conventional fiberoptic and fluorescence bronchoscopy // J.Bronchology. - 1998. - 5. - P. 280-283.

171. Venmans B.J.W., van Boxem A.J.M., Smit E.F. et al. Bronchial intraepithelial neoplastic lesions in head and neck cancer patients: results of autofluorescence bronchoscopy // Ann.OtolRhinolLaryngol. - 2001. - 110. - P. 635-638.

172. Vermylen P., Pierard P., Roufosse C. et al. Detection of bronchial preneoplastic lesions and early lung cancer with fluorescence bronchoscopy: a study about its ambulatory feasibility under local anaesthesis // Lung Cancer. - 1999. - 25. - P. 161-168.

173. Wagnieres G., McWilliams A., Lam S. Lung cancer imaging with fluorescence endoscopy. In: Mycek M, Pogue B, editors. Handbook of BiomedicalFluorescence. New York: Marcel Dekker. - 2003. - P. 361—396.

174. Wallace M.B., Wax A., Roberts D.N., Graf R.N. Reflectance spectroscopy // Gastrointest.Endosc.Clin. N. Am. - 2009. - 19(2). - P. 233-242.

175. Weigel T., Kosco P., Dacic S., Yousem S., Luketich J. Fluorescence bronchoscopic surveillance in patients with a history of non-small cell lung cancer // Diagn.Ther.Endosc. - 1999. - 6. - P. 1-7.

176. Weigel T., Yousem S., Dacic S.,et al. Fluorescence bronchoscopic surveillance after curative surgicalresectionfor non-smallcelllung cancer // Ann. Surg. One. -2000.-7(3).-P. 176—180.

177. Weigel T.L., Kosco P.J., Dacic S. et al. Postoperative fluorescence bronchoscopic surveillance in non-small cell lung cancer patients // Ann. Thorac. Surg. - 2001. -71.-P. 967-970.

178. Weng S.Y., Tsuchiya E., Kasuga T., Sugano PI. Incidence of atypical bronchioloalvcolar cell hyperplasia of the lung: relation to histological subtypes of lung cancer // Virchows Arch A PatholAnatFIistopathol. - 1992. - 420. - P. 463471.

179. Wistuba I.I., Lam S., Behrens C. et al. Molecular damage in the bronchial epithelium of current and former smokers // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. - 89. - P. 1366-1372.

180. Wistuba 1.1., Behrens C., Milchgrub S. et al. Sequential molecular abnormalities are involved in the multistage development of squamous cell lung carcinoma // Oncogene. - 1999. - 18. - P. 643-650.

181. Yarmus L., Feller-Kopman D. Bronchoscopes of the twenty-first century // Clin. Chest. Med. - 2010. - 31(1). - P. 19-27.

182. Yasufuku K. Early diagnosis of lung cancer // Clin. Chest Med. - 2010. - 31(1). -P. 39-47.

183.Yokomise II., Yanagihara K., Fukuse T. et al. Clinical experience with lungimaging fluorescence endoscope (LIFE) in patients with lung cancer // J.Bronchol. - 1997. -4. - P. 205-208.

184. Yokose T., Ito Y., Ochiai A. High prevalence of atypical adenomatous hyperplasia of the lung in autopsy specimens from elderly patients with malignant neoplasms // Lung Cancer. - 2000. - 29. - P. 125-130.

185. Zeng H., Petek M., Tercelj M. et al. Integrated endoscopy system for simultaneous imaging and spectroscopy for erly lung cancer detection // Optik. Lett. - 2004. - 29. -P. 587-589.

186. Zeng H.JMc Williams A., Lam S. Optical spectroscopy and imaging for early lung cancer detection: a review // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2004. -l.-P. Ill- 122.