Морфологические и молекулярно-генетические особенности нейроэндокринных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Исянгулова Алина Зульфатовна

• Исянгулова Алина Зульфатовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Исянгулова Алина Зульфатовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения нейроэндокринных опухолей

1.2. Эпидемиология нейроэндокринных опухолей

1.3. Морфологические характеристики и классификация

1.3.1. Нейроэндокринные опухоли желудка

1.3.2. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

1.3.3. Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки

1.3.4. Нейроэндокринные опухоли червеобразного отростка

1.3.5. Нейроэндокринные опухоли толстой и прямой кишки

1.4. Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями

1.5. Наследственность и молекулярный профиль нейроэндокринных опухолей .. 36 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Патоморфологическое исследование

2.2.2. Характеристика методов лечения пациентов с нейроэндокринными опухолями

2.2.3. Методы молекулярно-генетического тестирования образцов

2.2.4. Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение отдаленных результатов лечения больных с нейроэндокринными опухолями

3.2. Общая выживаемость исследованных пациентов с нейроэндокринными опухолями

3.3. Молекулярный профиль пациентов с нейроэндокринными опухолями

3.4. Наследственный анамнез и наличие мутации у пациентов с нейроэндокринными опухолями

3.5. Прогностическая модель неблагоприятного течения нейроэндокринных

опухолей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и молекулярно-генетические особенности нейроэндокринных опухолей»

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день нейроэндокринные опухоли (НЭО) являются относительно редкой группой онкологических заболеваний. Несмотря на это, заболеваемость НЭО неуклонно растет и в настоящее время являются вторыми по распространенности среди опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖЕСТ) после колоректального рака [261, 262]. За последние 30 лет, по сведениям эпидемиологической информации SEER1, заболеваемость повысилась в 5 раз [80, 108, 136, 245]. Согласно обобщенным данным мировой статистики выявлены изменения в тенденции заболеваемости, которые достигают 8 случаев на 100 тысяч населения и неуклонно продолжают увеличиваться [3, 192, 251, 264]. Это связано как с улучшением методов визуализации и верификации опухоли (эндоскопических, ультразвуковых, томографических, иммуногистохимических (ИГХ) и других), так и с увеличением общей продолжительности жизни населения [117]. НЭО характеризуются широким спектром локальных и системных симптомов, связанных с гиперсекрецией биогенных аминов и гормонов. Однако «истинную частоту установить достаточно сложно, так как НЭО обладают различной функциональной активностью, а некоторые опухоли имеют латентное течение, обнаруживаясь случайно при аутопсии» [110, 152]. Также в большинстве случаев они растут медленнее, чем другие злокачественные новообразования, в частности, аденокарциномы, и характеризуются различным злокачественным потенциалом.

Данная патология может развиваться в любом органе, где есть клетки с нейроэндокринной дифференцировкой [6]. James С. Yao и соавторы в своем исследовании проанализировали 35 тысяч случаев пациентов с диагнозом НЭО в Соединенных Штатах Америки (США) и в результате установили, что до 75% случаев они встречаются в ЖЕСТ [6, 157, 187].

1 Surveillance, Epidemiology and End Results - выживаемость, эпидемиология и конечные результаты

Учитывая частое бессимптомное течение нефункционирующих НЭО, больше всего пациентов диагностируется уже на метастатических, распространенных стадиях заболевания [68]. Лекарственная терапия пациентов с нейроэндокринными новообразованиями ограничена. Если применение аналогов соматостатина в 1-й линии лечения высокодифференцированных НЭО определены в международных и российских рекомендациях, то 2-я и последующие линии лечения остаются неопределенными. Вместе с тем высокодифференцированные опухоли обладают низкой чувствительностью к химиотерапии. Частота ответа на используемые схемы полихимиотерапии различна и не превышает 35-40% [28, 47, 79, 128, 160, 172]. В то же время экспрессия и сигнализация факторов роста и их родственных рецепторов в НЭО ЖЕСТ и поджелудочной железы (ПЖ) изучены достаточно хорошо, что дало возможность для новых молекулярных целевых стратегий лечения пациентов с данными новообразованиями с высокой и умеренной степенью дифференцировки [91, 275]. Многочисленные исследования показывают, что НЭО ПЖ имеют высокую васкуляризацию, а также продуцирование и секрецию факторов роста, таких как VEGF, EGF, IGF, PDGF, HGF, FGF или TGF-a [78, 120, 165, 203]. Следовательно, таргетная терапия, которая специфически ингибирует рецепторы факторов роста и связанные с ними сигнальные пути, является многообещающим подходом лекарственного лечения НЭО ЖЕСТ и ПЖ. Так, в 2016 году FDA1 «одобрило таргетные препараты эверолимус и сунитиниб для лечении пациентов с распространенными НЭО» [14, 39]. Однако, к сожалению, на сегодняшний день нет конкретного алгоритма и точных мишеней для системного лечения данных опухолей.

Наряду с этим, взаимосвязь между наследственными (генеративными) мутациями в генах системы репараций дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и НЭО также практически не изучена. Было признано, что «от 15 до 20% НЭО являются частью наследственных генетических синдромов, включая

1 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США

множественную эндокринную неоплазию типа 1 и типа 2» (МЭН1 и МЭН2) [174,180], синдром фон Хиппель-Линдау, тип нейрофиброматоза 1 и туберозный склероз [201].

Совсем недавно с появлением секвенирования нового поколения NGS1 был достигнут определенный прогресс в понимании молекулярной биологии спорадических НЭО. Y. Jiao, С. Shi, В.Н. Edil исследовали 68 спорадических НЭО ПЖ и обнаружили, что наиболее часто мутированными генами были MEN1 (44%), DAXX/ATRX (43%) и гены пути mTOR (15%) [19, 71, 144]. Следует отметить, что мутации DAXX, ATRX и mTOR в НЭО могут способствовать прогрессированию, инвазии и метастазированию опухоли. В связи с тем, что генетические причины семейных и спорадических НЭО пока недостаточно изучены, их молекулярный патогенез остается важным аспектом для понимания биологии опухоли.

Нейроэндокринные новообразования являются гетерогенной группой опухолей как по клиническим проявлениям, морфологическим характеристикам, так и по молекулярному профилю. В литературе недостаточно сведений об имеющихся мутациях в данных опухолях, что можно объяснить низкой распространенностью заболевания. Поэтому и группы исследованных пациентов были незначительными. Вследствие этого, в настоящее время «важным остается вопрос выявления факторов прогноза с учетом анализа молекулярно-биологических особенностей и клинико-морфологических характеристик НЭО. Исследования данных характеристик позволят выявить новые пути для индивидуализированной таргетной терапии пациентов с диагнозом НЭО» [2].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы прогнозирования раннего прогрессирования в таких опухолях, как нейроэндокринные, являются актуальными. Молекулярный профиль НЭО также остается интересующим аспектом для многих ученых и врачей с целью понимания как биологии самих новообразований, так и поиска новых лекарственных схем. Необходимо

1 Next Generation Sequencing - секвенирование нового поколения

дальнейшее изучение, особенно с учетом их потенциальной роли в прогрессировании опухоли и устойчивости к терапии. Эти вопросы поднимаются на многочисленных съездах, научных конференциях, семинарах, как в России, так и за рубежом.

Гетерогенная природа НЭО осложняет оценку прогностических предикторов для определения риска прогрессирования заболевания и использования в повседневной практике врача.

Исследования таких авторов, как M. Bjornsti, P. Houghton [32], H. Zhang, D. Yee [276], S. Wilhelm, С. Carter, L. Tang [30], J. Chan, M. Kulke [39], Z. von Marschall, A. Scholz, T. Cramer et al. [78], A. Wimmel, B. Wiedenmann, S. Rosewicz [275], A. Chaudhry, V. Papanicolaou, К. Oberg et al. [91], позволили определить эффективность таргетных препаратов (эверолимус, сунитиниб) в лечении НЭО. Данные разработки остаются актуальными и в настоящее время.

Следует отметить, что вопросы, связанные с семейными синдромами НЭО, были хорошо изучены следующими авторами: F. Maire, Р. Hammel, R. Kianmanesh et al. [125], S.С. Chandrasekharappa, S.С. Guru, P. Manickam et al. [201], K. Oberg [181], I. Lemmens, W.J. Van de Ven, K. Kas et al. [113], F. Gibril, D.J. Venzon, J.V. Ojeaburu et al. [211], R.R. Lonser, G.M. Glenn, M. Walther et al. [269], J.A. Blansfield, L. Choyke, S.Y. Morita et al. [52], O. Iliopoulos, A.P Levy, С. Jiang et al. [171], A.M. Schmitt, S. Schmid, T. Rudolph et al. [267], A. Perren, M. Anlauf, T. Henopp et al. [167], M. van Slegtenhorst, R. de Hoogt, C. Hermans et al. [114], M.C. Lemos, R.V. Thakker [135]. Также были проведены исследования молекулярного профиля и в спорадических опухолях: M. Stefanoli, S. La Rosa, N. Sahnane et al. [209], V. Corbo, S. Beghelli, S. Bersani et al. [190], S. Yachida, E. Vakiani, C.M. White et al. [206], M.N. Zikusoka, M. Kidd, G. Eick et al. [248], C.M. Heaphy, R.F. de Wilde, Y. Jiao et al. [19], Y. Jiao, C. Shi, B.H. Edil et al. [71], D. Furlan, R. Cerutti, S. Uccella et al. [73], T. Tomita [258], R. Karkouche, J. Bachet, J. Sandrini et al. [57], C. Woischke, C.W. Schaaf, H.M. Yang et al. [119], E.J. Speel, J. Richter, H. Moch et al. [100], A. How-Kit, E. Dejeux, B. Dousset et al. [74], M.M. Rahman, Z.R. Qian, E.L. Wang et al. [75]. Несмотря на полученный опыт, требует дальнейшей оценки молекулярно-

генетическое профилирование нейро эндокринных новообразований как в концепции с наследственными синдромами, так и спорадических опухолей.

Цель исследования - определить прогностические факторы у пациентов с диагнозом нейроэндокринная опухоль с учетом морфологических характеристик новообразований и выявить генетические особенности заболевания в зависимости от наследственного анамнеза для индивидуального подбора терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности нейроэндокринных опухолей с учетом иммуногистохимических характеристик, стадии, локализации процесса и пола пациентов.

2. Проанализировать выживаемость пациентов с нейро эндокринными опухолями в зависимости от степени злокачественности новообразований, стадии, локализации процесса и пола пациентов.

3. Исследовать прогностическое значение иммуногистохимических характеристик, стадии, локализации опухоли и пола пациентов на общую выживаемость, подтвердив математическими расчетами.

4. Определить наличие и частоту мутаций в генах системы репарации ДНК у пациентов с нейроэндокринными опухолями в зависимости от наследственного онкологического анамнеза.

5. Разработать прогностическую модель неблагоприятного течения заболевания пациентов с нейроэндокринными опухолями в зависимости от морфолого-генетических особенностей.

Научная новизна результатов исследования

Впервые проведен анализ пациентов с диагнозом НЭО ЖКТ с учетом отягощенного наследственного анамнеза методом секвенирования нового поколения (N08) на выбранной панели Установлена взаимосвязь и выполнена оценка риска наличия мутаций в генах системы репарации ДНК у пациентов с диагнозом НЭО в зависимости от отягощенного наследственного анамнеза. Рассчитаны риски раннего прогрессирования заболевания на основе прогностических факторов. Разработана прогностическая модель

неблагоприятного течения НЭО в зависимости от морфологических и генетических особенностей.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов

Анализ пациентов с диагнозом НЭО с учетом клинических, морфологических, молекулярно-генетических характеристик позволил определить факторы, влияющие на прогноз заболевания, и оценить риски агрессивного развития опухоли.

Проведенное N08 у пациентов с диагнозом НЭО в группах с отягощенным и неотягощенным наследственным онкологическим анамнезом дало возможность изучить распространенность мутаций в зависимости от наследственного фактора, определить молекулярные особенности опухоли.

Полученные результаты исследования вошли в базу данных проекта опсоВЯСА (www.oncobrca.ru), содержащую информацию о частотах вариантов в генах системы репарации ДНК в рамках программы «Наследственные синдромы в Российской Федерации» для использования в клинической практике врачами-онкологами и врачами-генетиками.

Сформулирована оптимальная стратегия для разработки прогностической модели раннего рецидива и/или прогрессирования НЭО в зависимости от морфолого-генетических особенностей.

Выполненные исследования служат основой для дальнейших работ в этой области. Внедрение полученных результатов в систему обследования пациентов с НЭО будет способствовать на индивидуальном уровне решить вопрос выбора тактики ведения и лечения пациента и в перспективе приведет к улучшению показателей выживаемости, качества жизни и снижению уровня смертности у пациентов с данными опухолями.

Сбор наследственного анамнеза дает возможность предположить наличие мутаций в генах, оценить риск прогрессирования/рецидива заболевания, что в дальнейшем позволит использовать персонифицированную таргетную терапию по выявленным мутациям.

Методология данного исследования содержит изучение специализированной литературы и публикаций, касающихся проблемы эпидемиологии и морфологических особенностей НЭО, определения предикторов выживаемости больных с нейроэндокринной патологией, анализа результатов исследований молекулярного профиля новообразований, на основании чего сформулированы цель и задачи исследования, разработан план исследования.

В данной диссертационной работе проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с НЭО на основании клинических, лабораторных, морфологических методов исследования, проходивших стационарное лечение в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер имени профессора М.З. Сигала Министерства здравоохранения Республики Татарстан» (ГАУЗ «РКОД МЗ РТ»), а также систематизированы результаты, полученные методом NGS, по выявленным мутациям. Данные были классифицированы в виде таблиц и диаграмм с помощью программы Microsoft Excel Office 2010. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения «Statistica» версии 6.0. (StatSoft Inc., США). Полученные результаты считались статистически значимыми при уровне достоверности нулевой статистической гипотезы1 р<0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определены прогностически значимые факторы прогрессирования и рецидивирования заболевания у пациентов с НЭО ЖЕСТ в зависимости от морфологических характеристик, локализации и тендерных особенностей исследованных пациентов, подтвержденные математическими расчетами.

2. Выявлен молекулярный профиль у спорадических и наследственных НЭО. Проведена оценка риска наличия мутаций в генах системы репарации ДНК в зависимости от отягощенного наследственного онкологического анамнеза.

3. На основании определенных статистически значимых факторов прогноза построена прогностическая модель оценки рисков раннего прогрессирования и

1 Гипотеза заключается в предположении об отсутствии значимых различий или факторных влияний

рецидивирования заболевания для пациентов с диагнозом НЭО ЖЕСТ, которая позволит стратифицировать риски, в перспективе максимально персонифицировать сроки наблюдения за пациентами и в результате провести своевременное лечение.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования, спланированы все этапы диссертационной работы. Автор работы лично провел ретропроспективный клинико-статистический анализ историй болезни 216 пациентов с диагнозом НЭО, осуществил сбор и систематизацию данных на основе первичной медицинской документации. В ходе исследовательской работы методом секвенирования нового поколения на выбранной панели были проанализированы 86 образцов крови пациентов с диагнозом НЭО. Автором произведены анализ и интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Апробация результатов исследования

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике Казанской государственной медицинской академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Протокол № 3/11 от 08.11.2018 г.).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании сотрудников кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, кафедры общей патологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, кафедры хирургии, акушерства и гинекологии Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», кафедры хирургических болезней постдипломного образования Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», кафедры хирургии Казанской государственной медицинской академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, кафедры ультразвуковой диагностики Казанской

государственной медицинской академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России» (Протокол № 29 от 03.09.2021 г.).

Основные положения работы доложены и обсуждены на IV международном онкологическом форуме «Белые ночи» (г. Санкт-Петербург, 2018 г.), XXII Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2018 г.), 16th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease (Barselona, Spain, 2019 г.), VII международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоимунного ответа и развития опухоли» (г. Казань, 2019 г.), V международном онкологическом форуме «Белые ночи» (г. Санкт-Петербург, 2019 г.), XXIX российском симпозиуме по эндокринной хирургии с участием эндокринологов «Калининские чтения» (г. Казань, 2019 г.), XXIII российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2019 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления диагностики и лечения злокачественных новообразований» (г. Уфа, 2019 г.), 17th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease (Barselona, Spain, 2020 г.), ESMO 22nd World congress on gastrointestinal cancer (Barselona, Spain, 2020 г.), научно-практическом вебинаре с международным участием «Современные возможности в диагностике и лечении больных нейроэндокринными опухолями» (г. Москва, 2020 г.).

Материалы диссертационной работы опубликованы в 17 печатных работах, их них 2 статьи - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Минобрнауки России, в том числе одна статья - в международной библиографической и реферативной базе данных SCOPUS.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» (акт внедрения от 14.05.2021 г.), а также в учебный процесс кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской Государственной Медицинской Академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (акт внедрения от 12.05.2021 г.).

Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия (медицинские науки), а именно пунктам 2, 3.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа изложена на 142 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 16 рисунками, 6 формулами. В списке литературы содержится 277 источников, из них 11 отечественных и 266 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История изучения нейроэндокринных опухолей

Первый доклад о карциноидных опухолях сделал Siegfried Oberndorfer в 1907 году в Дрездене на съезде патологов, после чего была опубликована его первая статья «Карциноидные опухоли тонкой кишки». В своей работе Oberndorfer описывает карциноиды как доброкачественный процесс, характеризующийся потенциально инвазивностью и медленным ростом, благоприятным течением опухолевого заболевания. Он отводил карциноиду промежуточное место между доброкачественными и злокачественными опухолями. С учетом отсутствия клинических проявлений, характерных для злокачественных опухолей, ученый применил новый термин «карциноид» или «карциноподобные опухоли» [183]. André Gösset и Pierre Masson в 1914 году впервые признали карциноиды как эндокринные опухоли [104].

Позже в 1929 году Oberndorfer пересмотрел свой взгляд на карциноиды на примере своих более ранних работ по опухолям аппендикса и тонкой кишки [5]. При этом он отмечал, что «карциноиды» тонкой кишки способны к инвазивному росту и метастазированию, часто приводящие к неотложным состояниям, таким как кишечная непроходимость, перитонит, кровотечение. В 1963 году Williams и Sandler классифицировали «карциноиды» в соответствии с их эмбриологическим местом происхождения [274].

В 1966 году H.G.E. Pears предложил термин «APUD»1 для определения общих свойств нейроэндокринных клеток, которые накапливают триптофан, гистидин и тирозин и трансформируют их в медиаторы путем декарбоксилирования, такие как «серотонин, гистамин, дофамин» [29]. Пептидные гормоны потенциально способны синтезироваться любыми клетками APUD-системы [11]. В дальнейшем после определения секретируемых пептидов и

1 APUD - аббревиатура на английском языке: Amine - амины, Precursor - предшественник, Uptake - поглощение, Decarboxylation - декарбоксилирование

характера их биологической активности было введено название «апудомы» для характеристики группы опухолей по данным пептидам. Позднее были приняты и другие классификации, такие как инсулинома, гастринома, ВИПома, соматостатинома, глюкагонома и прочие, а в 2000 году экспертами ВОЗ1 «было рекомендовано использовать термин «нейроэндокринный» для обозначения данной группы опухолей».

В 1973 году R. Guillemin, P. Brazeau и другие соавторы выявили ингибирующее действие соматостатина на нейроэндокринные клетки, что послужило основой для его применения в качестве таргетной терапии в лечении нейроэндокринных новообразований [112, 204]. Идентификация пяти рецепторов соматостатина открыла новые возможности в терапии карциноидного синдрома и в 1978 году J.C. Frölich [232, 243] впервые успешно использовал соматостатин в лечении данных опухолей.

В 2000-х годах исследования специфических биологических особенностей НЭО привели к разработке новых целевых методов лечения, которые учитывают высокую васкуляризацию и гиперэкспрессию специфических факторов роста и родственных рецепторов тирозинкиназы. Изучение сигнальных путей mTOR, TSC2, PTEN и PIK3CA открывает новые возможности в лечении пациентов с НЭО ЖЕСТ и ПЖ, особенно неоперабельных и метастатических форм. Таргетная терапия, которая специфически ингибирует рецепторы факторов роста и связанные с ними сигнальные пути, является многообещающим подходом к лекарственному лечению НЭО ЖКТ и ПЖ. Так, в 2016 году FDA одобрило таргетные препараты эверолимус и сунитиниб в лечении пациентов с распространенными НЭО.

1.2. Эпидемиология нейроэндокринных опухолей

Усовершенствование методов визуализации опухоли (эндоскопических,

1 Всемирная организация здравоохранения

ультразвуковых, томографических и других) привело к улучшению диагностики и выявляемое™ НЭО, в связи с чем наблюдается рост заболеваемости [68, 80, 108, 136, 157,200,245].

James C.Yao и соавторы в своем исследовании [187] проанализировали 35 тысяч случаев пациентов с диагнозом НЭО в Соединенных Штатах Америки, в результате которого было зарегистрировано существенное увеличение частоты заболеваемости НЭО с 1973 года (1,09 на 100 000 населения) до 2004 года (5,25 на 100 000 населения). Как видно на рисунке 1, скачок заболеваемости приходится на период с 1992 по 2004 годы и составил 2,01 на 100 000 населения.

A ,

. ¿ » ¿ ¿ i ¿ ¿ ™

o ,'t ¿ ¿ i «, Л ¿ i, Jm ,i»

Рисунок 1 - Заболеваемость и выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями в США в период с 1973 по 2004 годы [187]

В результате данного исследования при более подробном разборе было выявлено увеличение заболеваемости НЭО бронхопульмональной системы, тонкой и прямой кишки. Отмечается рост всех форм опухолевого процесса, но, благодаря развитию диагностических процедур, с 1993 года наблюдается повышение показателей выявляемое™ локализованных форм НЭО.

Данные норвежского ракового реестра показали сходную частоту заболеваемости НЭО. В период с 2000 по 2004 годы рост заболеваемости составил 72% по сравнению с 1993-1997 гг. [174]. Аналогичные результаты были получены в ходе исследования и в Испании [118].

Исходя из рисунка 1, на выживаемость оказывают влияние пол и возраст пациентов. Было установлено, что возраст является сильным предиктором исхода (р<0,001). Пациенты были разделены на три группы в соответствии с их возрастом на момент постановки диагноза (<30, 31, до 60 и старше 60 лет). В возрастной категории до 30 лет наблюдалась более высокая выживаемость, независимо от стадии и локализации опухолевого процесса, в остальных - разница в выживаемости несущественна. При этом у женщин статистически значимо более длительная выживаемость во всех степенях дифференцировки опухолевого процесса (р<0,001).

НЭО ЖКТ и ПЖ диагностируются на всех стадиях опухоли заболевания. Но в связи с частым бессимптомным и индолентным течением, исходя из различных научных работ, метастатическая распространенная стадия выставляется чаще. Так по результатам исследований, проведенных в США, локализованная стадия диагностируется у 45,1% пациентов, распространенная, метастатическая стадия выставлена 23,1% и 16,5% имеют регионарное метастазирование лимфатических узлов [70].

Опираясь на результаты своей работы, James C.Yao (США) проанализировал выживаемость пациентов с диагнозом НЭО [187]. В ходе исследования была установлена взаимосвязь выживаемости как от локализации первичной опухоли и распространенности процесса, так и от степени дифференцировки опухоли. Установлено, что повышение степени дифференцировки опухоли сопровождается ростом выживаемости. При этом функциональная активность опухоли не оказывала существенного влияния на выживаемость.

На прогноз заболевания действуют множество факторов: соматическое состояние и индивидуальные характеристики (вредные привычки, сопутствующая патология) пациента, а также морфологические особенности опухоли (степень

злокачественности (G), распространенность процесса, осложнения основного заболевания). В ходе исследования, проведенного Sakin и соавторами [25], было подтверждено, что наиболее значимыми факторами прогноза заболевания, влияющими на выживаемость, являются возраст пациента и индекс п ро лифе рати в н о й активности Ki-67. Согласно ROC-анализу для определения процента смертности чувствительность и специфичность отношения Ki-67 были определены как 83,3% и 71,4% соответственно для предельного значения Ki-67 более 6% (AUC: 0,813; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,664-0,963). Кроме того, было определено, что суммарная выживаемость пациентов с коэффициентом Ki-67 >6% статистически менее значимо, чем у пациентов с коэффициентом Ki-67 менее 6% (р<0,001) [25].

В одном из самых крупных исследований в Европе [25], где были проанализированы 10 ООО пациентов с НЭО из семи стран, также были получены схожие результаты: 5- и 10-летняя выживаемость составили 74,5% и 60,9% соответственно для G1 и G2. Как видно из рисунка 2, общая выживаемость зависит от степени злокачественности (для G1 составила 279 месяцев, для G2 -167 месяцев, для G3 - 18 месяцев) и стадии процесса (I стадия - не достигнута, II - 225 месяцев, III -160 месяцев, IV - 75 месяцев).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исянгулова Алина Зульфатовна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гатауллин, Б.И. Клинико-морфологические и генетические аспекты прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Гатауллин Булат Ильгизович. - Казань, 2020. - 162 с.

2. Гафтон, И.Г, Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12, 14.03.02 / Гафтон Иван Георгиевич. -СПб., 2014,- 119 с.

3. Горбунова, В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения / В. А. Горбунова. - Москва: Кодекс, 2015. - 456 с.

4. Делекторская, В,В. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологические и молекулярные особенности / В.В. Делекторская // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - № 1. - 2 т. - С. 52-60.

5. Кэплин, М. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей [пер. с англ.] / М. Кэплин, Л. Кволс. - Москва: Практическая медицина, 2015. -224 с.

6. Лысанюк, М.В. Нейроэндокринные опухоли глазами врача и пациента М.В. Лысанюк, A.A. Маркович, А.Е. Кузьминов // Эффективная

фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2017. - Т.6, № 1. - С.

30-36.

7. Лысанюк, М.В. Оптимизация диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.17 / Лысанюк Максим Викторович. - СПб., 2021.-408 с.

8. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и других локализаций / Н.Ф. Орел, Е.В. Артамонова, В. А. Горбунова [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2020. -Т. 10, №3sl.-С. 486-497.

9. Симоненко, В.Б. Возможности таргетной терапии нейроэндокринных опухолей / В.Б. Симоненко, П.А. Дулин, М.А. Маканин // Клиническая медицина. -2014.-Т. 92, №8.-С. 5-14.

10. Таргетное секвенирование нового поколения генов для выявления редких мутаций при наследственном раке молочной железы / М.Г. Гордиев, Д.Д. Сакаева, В.В. Петкау [и др.] // Злокачественные опухоли,- 2018. - Т.8, № 3sl. -С.107-109.

11. Эндокринология / под ред. Н. Лавина; перевод с англ. В.И. Кандрора, Э.А. Антуха, Т.Г. Горлиной - Москва: Практика, 1999. - 1128 с.

12. A glucagonoma syndrome / C.N. Mallinson, S.R. Bloom, A.P. Warin [et al.] // Lancet. - 1974. - Vol. 2. - P. 1-5.

13. A phase II trial of irinotecan and cisplatin in patients with metastatic

neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, B. Wu, D.P. Ryan [et al.] // Dig Dis Sci. - 2006. -Vol. 51.-P. 1033-1038.

14. A randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNET) (RADIANT-3) / J.C. Yao, M.H. Shah, T. Ito [et al.] // 35th ESMO Congress, 8-12 Oct. 2010. - Milan, 2010. - Abstract: LBA9.

15. Aggressive surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors / J.A. Norton, R.S. Warren, M.G. Kelly [et al.] // Surgery. - 2003. - Vol. 134. - P. 1057-1065.

16. Ahmed, M. Gastrointestinal neuroendocrine tumors in 2020 / M. Ahmed // World J. Gastrointest. Oncol. - 2020. - Vol. 12, № 8. - P. 791-807.

17. Akerstrom, G. Surgery on neuroendocrine tumours / G. Akerstrom, P. Hellman // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 21. - P. 87-109.

18. Alkaline phosphatase predicts survival in patients with metastatic neuroendocrine tumors / Т.Е. Clancy, T.P. Sengupta, J. Paulus [et al.] // Dig. Dis. Sci. -2006. - Vol. 51, № 5. - P. 877-884.

19. Altered telomeres in tumors with ATRX and DAXX mutations / C.M. Heaphy, R.F. de Wilde, Y. Jiao [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 333. - P. 425.

20. An elevated serum alkaline phosphatase level in hepatic metastases of grade 1 and 2 gastrointestinal neuroendocrine tumors is unusual and of prognostic value. - Text: electronic. / M. Andriantsoa, S. Hoibian, A. Autret [et al.] - PLoSOne, 2017. - URL: http://10.1371/journal.pone.0177971 (accessed: 15.11.2020).

21. Appendiceal neuroendocrine neoplasms: diagnosis and management / K.I. Alexandraki, G.A. Kaltsas, S. Grozinski-Glasberg [et al.] // The Oncologist. - 2017. -Vol. 22.-P. 1107-1116.

22. Appetecchia, M. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, current aspects and new perspectives / M. Appetecchia, R. Baldelli // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 29. - P. 19-31.

23. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? / F.L. Vélayoudom-Céphise, P. Duvillard, L. Foucan [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2013. -Vol. 20, №5.-P. 649-657.

24. Arnold, R. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors / R. Arnold, A. Wilke, A. Rinke // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 6, № 7. - P. 820-827.

25. Assessing prognosis of neuroendocrine neoplasms: Results of a collaborative multinational effort including over 10.000 European patients - The ENETS registry /1. Borbath, D. Bikmukhametov, S. Maasberg [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 36, № 15. - P. 4095-4095.

26. Attenuated expression of menin and p27 (Kipl) in an aggressive case of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) associated with an atypical prolactinoma and a malignant pancreatic endocrine tumor / E. Ishida, M. Yamada, K. Horiguchi [et al.] // Endocr. J. - 2011. - Vol. 58. - P. 287-296.

27. Banasch, M. Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors / M. Banasch, F. Schmitz // Wien. Klin. Wochenschr. - 2007. - Vol. 119, № 19-20.-P. 573-578.

28. Barcelona Consensus Conference participants / M. Pavel, E. Baudin, A. Couvelard [et al.] // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95, № 2. - P. 157-176.

29. Barter, R. Mammalian enterochromaffin cells as the source of serotonin (5-hydroxytryptamine) / R. Barter, A.G. Everson Pearse // J. Path. Bact. - 1955. - Vol. 69, № 1. - P. 25-31.

30. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis / S. Wilhelm, C. Carter, L. Tang [et al.] // Cancer Res. -2004. - Vol.64. - P. 7099-7109.

31. Bevacizumab plus octreotide and metronomic capecitabine in patients with metastatic well-to-moderately differentiated neuroendocrine tumors: the XELBEVOCT study / A. Berruti, N. Fazio, A. Ferrero [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 184.

32. Bjornsti, M. The TOR pathway: a target for cancer therapy / M. Bjornsti, P. Houghton // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 335-348.

33. Bordi, C. Gastric carcinoids / C. Bordi // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. -1999. - Vol. 31, №2. - P. 94-97.

34. Capelli, P. Pathology - grading and staging of GEP-NETs / P. Capelli, M. Fassan, A. Scarpa // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 705-717.

35. Carcinogenesis of gastric endocrine cell carcinoma: analysis of histopathology and p53 gene alteration / K. Nishikura, H. Watanabe, M. Iwafuchi [et al.] // Gastric Cancer. - 2003. - Vol. 6, № 4. - P. 203-209.

36. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis / C.G. Moertel, L.H. Weiland, D.M. Nagorney, M.B. Dockerty // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317, №27.-P. 1699-1701.

37. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center / E.T. Janson, L. Holmberg, M. Stridsberg [et al.] // Ann Oncol. - 1997. - Vol. 8, № 7. - P. 685-690.

38. Carcinoids of the jejunum and ileum: an immunohistochemical and clinicopathologic study of 167 cases / A.P. Burke, R.M. Thomas, A.M. Elsayed, L.H. Sobin // Cancer. - 1997. - Vol. 79, № 6. - P. 1086-1093.

39. Chan, J. Targeting the mTOR signaling pathway in neuroendocrine tumors / J. Chan, M. Kulke // Curr Treat Options Oncol. - 2014. - Vol. 15, № 3. - P. 365-379.

40. Chastain, M.A. The glucagonoma syndrome: A review of its features and discussion of new perspectives / M.A. Chastain // Am J Med Sci. - 2001. - Vol. 321. -P. 306-320.

41. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus / J.C. Yao, M. Pavel, A.T. Phan [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96, № 12. - P. 3741-3749.

42. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume / L. Kolby, P. Bernhardt, C. Sward [et al.] // Regul. Pept. - 2004. - Vol. 120, № 1-3. - P. 269-273.

43. Chromogranin a levels in diagnosis, treatment and follow-up of 42 patients with non-functioning pancreatic endocrine tumours / G.C. Nikou, K. Marinou, P. Thomakos [et al.] // Pancreatology. - 2008. - Vol. 8, № 4-5. - P. 510-519.

44. Chromogranin-A and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumor / C.M. Korse, B.G. Taal, C.A. de Groot [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 26. - P. 4293-4299.

45. Chromosomal alterations in human pancreatic endocrine tumors / E. Stumpf, Y. Aalto, A. Hoog [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2000. - Vol. 29. -P. 83-87.

46. Circulating chromogranin A in the assessment of patients with neuroendocrine tumours. A single institution experience / M. Stivanello, A. Berruti, M. Torta [et al.] // Ann Oncol. - 2001. - Vol. 12, № 2. - P. 73-77.

47. Cisplatin and etoposide as first-line chemotherapy for poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of the hepatobiliary tract and pancreas / S. Iwasa, C. Morizane, T. Okusaka [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 40. - P. 313-318.

48. Cives, M. Emerging Treatment Options for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors / M. Cives, E. Pelle', J. Strosberg // J. Clin. Med. - 2020. -Vol. 13, №9 (11).-P. 3655.

49. Classification of gastric neuroendocrine tumors and its clinicopathologic significance / J.Y. Yu, L.P. Wang, Y.H. Meng [et al.] // World J. Gastroenterol. - 1998. -Vol. 4, №2.-P. 158-161.

50. Clinical and Biomarker Evaluations of Sunitinib in Patients with Grade 3 Digestive Neuroendocrine Neoplasms / A. Pellat, C. Dreyer, C. Couffignal [et al.] // Neuroendocrinology. - 2018. - Vol. 107. - P. 24-31.

51. Clinical signs of fibrosis in small intestinal neuroendocrine tumours / K. Daskalakis, A. Karakatsanis, P. Stalberg [et al.] // Br. J. Surg. - 2017. - Vol. 104, № 1. -P. 69-75.

52. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs) / J.A. Blansfield, L. Choyke, S.Y. Morita [et al.] // Surgery. - 2007. - Vol. 142, № 6. -P.814-818; 2008. - Vol. 143, № 2. - P. 302.

53. Clinicopathologic characteristics and prognosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a multicenter study in South China / C. Fang, W. Wang, Y. Zhang [et al.] // Chin. J. Cancer. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 51.

54. Clinicopathologic characteristics of colonic carcinoid tumors / S.E. Murray, R.V. Lloyd, R.S. Sippel, H. Chen//J. Surg. Res. - 2013. -Vol. 184, № l.-P. 183-188.

55. Clinicopathological features and outcome of type 3 gastric neuroendocrine tumours / B.H. Min, M. Hong, J.H. Lee [et al.] // Br. J. Surg. - 2018. - Vol. 105. - P. 1480-1486.

56. Colorectal mixed adenoneuroendocrine carcinomas and neuroendocrine carcinomas are genetically closely related to colorectal adenocarcinomas / M. Jesinghaus, B. Konukiewitz, G. Keller [et al.] // Mod. Pathol. 2017. - Vol. 30, № 4. - P. 610-619.

57. Colorectal neuroendocrine carcinomas and adenocarcinomas share oncogenic pathways. A clinico-pathologic study of 12 cases / R. Karkouche, J.B. Bachet, J. Sandrini [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 24, № 12. -P. 1430-1437.

58. Colorectal poorly differentiated neuroendocrine carcinomas frequently exhibit BRAF mutations and are associated with poor overall survival / D.C. Olevian, M.N. Nikiforova, S. Chiosea [et al.] // Hum. Pathol. - 2016. - Vol. 49. - P. 124-134.

59. Combination of irinotecan and a platinum agent for poorly differentiated neuroendocrine carcinomas / R. Ramella Munhoz, J.F. de Mendonca Rego, A.R. de Celis Ferrari [et al.] // Rare Tumors. - 2013. - Vol. 5. - P. 39.

60. Comprehensive analysis of gene mutation and expression profiles in neuroendocrine carcinomas of the stomach / R. Makuuchi, M. Terashima, M. Kusuhara [et al.] // Biomed Res (Aligarh). - 2017. - Vol. 38, № 1. - P. 19-27.

61. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer / J. George, J.S. Lim, S.J. Jang [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 524, № 7563. - P. 47-53.

62. Concurrent primary hyperparathyroidism and humoral hypercalcemia of malignancy in a patient with multiple endocrine neoplasia type 1 / A. Milanesi, R. Yu, S.A. Geller [et al.] // Pancreas. - 2011. - Vol. 40, № 4. - P. 634-637.

63. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors-well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Frascati Consensus Conference participants / B. Eriksson, G. Klöppel, E. Krenning [et al.] // Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 87, № 1. - P. 8-19.

64. Consensus guidelines for the management of patients with liver metastases from digestive (neuro)endocrine tumors: foregut, midgut, hindgut, and unknown primary / T. Steinmuller, R. Kianmanesh, M. Falconi [et al.] // Neuroendocrinology. -2008.-Vol. 87.-P. 47-62.

65. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system / K. Oberg, L. Kvols, M. Caplin [et al.] // Ann Oncol. - 2004. - Vol. 15, № 6. - P. 966-973.

66. Correlation between a short-term intravenous octreotide suppression test and response to antrectomy in patients with type-1 gastric neuroendocrine tumours / S.V. Murugesan, I.A. Steele, R. Dimaline [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2013.-Vol. 25.-P. 474-481.

67. CpG island methylation in carcinoid and pancreatic endocrine tumors / A.O. Chan, S.G. Kim, A. Bedeir [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 6. - P. 924-934.

68. Crocetti, E. Malignant carcinoids in the USA, SEER 1992-1999, An epidemiological study with 6830 cases / E. Crocetti, E. Paci // Eur. J. Cancer Prev. -2003. - Vol. 12, № 3. - P. 191-194.

69. Current understanding of the molecular biology of pancreatic neuroendocrine tumors / J. Zhang, R. Francois, R. Iyer [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. -2013. - Vol. 105, № 14. - P. 1005-1017.

70. Dasari, A. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States / A. Dasari, C. Shen, D. Halperin // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3. - P. 1335-1342.

71. DAXX/ATRX, MEN1 and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreaticneuroendocrine tumors / Y. Jiao, C. Shi, B.H. Edil [et al.] // Science. - 2011. -Vol. 331.-P. 1199-1203.

72. Diagnostic utility of MS-MLPA in DNA methylation profiling of adenocarcinomas and neuroendocrine carcinomas of the colon-rectum / D. Furlan, N. Sahnane, M. Mazzoni [et al.] // Virchows Arch. - 2013. - Vol. 462, № 1. - P. 47-56.

73. Different molecular profiles characterize well-differentiated endocrine tumors and poorly differentiated endocrine carcinomas of the gastroenteropancreatic tract / D. Furlan, R. Cerutti, S. Uccella [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, №3,- P. 947-957.

74. DNA methylation profiles distinguish different subtypes of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / A. How-Kit, E. Dejeux, B. Dousset [et al.] // Epigenomics. - 2015. - Vol. 7. - P. 1245-1258.

75. DNA methyltransferases 1, 3a and 3b overexpression and clinical significance in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / M.M. Rahman, Z.R. Qian, E.L. Wang [et al.] // Hum. Pathol. - 2010. - Vol. 41. - P. 1069-1078.

76. Druce, M.R. Intra-abdominal fibrosis in a recent cohort of patients with neuroendocrine ('carcinoid') tumours of the small bowel / M.R. Druce, N. Bharwani, S.A. Akker // QJM. - 2010. - Vol. 103, № 3. - P. 177-185.

77. Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases / P. Hellman, T. Lundstróm, U. Ohrvall [et al.] // World J. Surg. - 2002. - Vol. 26. - P. 991-997.

78. Effects of interferon alpha on vascular endothelial growth factor gene transcription and tumor angiogenesis / Z. von Marschall, A. Scholz, T. Cramer [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 437-448.

79. Efficacy of a chemotherapy combination for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours, Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology 13 / E. Bajetta, L. Ferrari, G. Procopio [et.al.] //ESMO - 2002. -Vol. 13-P. 614-621.

80. Ellis, L. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: trends in incidence in England since 1971 / L. Ellis, M.J. Shale, M.P. Coleman // Am. J. Gastroenterol. -2010. - Vol. 105, № 12. - P. 2563-2569.

81. Endoscopic, transanal, laparoscopic, and transabdominal management of rectal neuroendocrine tumors / L. de Mestier, D. Lorenzo, C. Fine [et al.] // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2019. - Vol. 33, № 5. - P. 101293.

82. ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes / R.T. Jensen, G. Cadiot, M.L. Brandi [et al.] // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95. - P. 98-119.

83. ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors / M. Falconi, D.K. Bartsch, B. Eriksson [et al.] // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95. - P. 120-134.

84. ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut,

and unknown primary / M. Pavel, E. Baudin, A. Couvelard [et al.] // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95. - P. 157-176.

85. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: chemotherapy in patients with neuroendocrine tumors / B. Eriksson, B. Annibale, E. Bajetta [et al.] // Neuroendocrinology. - 2009. - Vol. 90. - P. 214-219.

86. ENETS guidelines for the standards of care in patients with neuroendocrine tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification / G. Kloppel, A. Couvelard, A. Perren [et al.] // Neuroendocrinology. - 2009. - Vol. 90. - P. 166.

87. Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan / T. Ito, H. Sasano, M. Tanaka [et al.] // J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 45, № 2. -P. 234-243.

88. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16 // Cell. - 1993. -Vol. 75.-P. 1305-1315.

89. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study / C. Yao, N. Fazio, S. Singh [et al.] // The Lancet. - 2016. -Vol. 387, № 10022. - P. 968-977.

90. Exome sequencing identifies ATP4A gene as responsible of an atypical familial type I gastric neuroendocrine tumour / O. Calvete, J. Reyes, S. Zuniga [et al.] // Hum Mol Genet. - 2015. - Vol. 24, № 10. - P. 2914-2922.

91. Expression of platelet-derived growth factor and its receptors in neuroendocrine tumors of the digestive system / A. Chaudhry, V. Papanicolaou, K. Oberg, C.H. Heldin // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. - P. 1006-1012.

92. Fazio, N. Chemotherapy in gastroenteropancreatic (GEP) neuroendocrine carcinomas (NEC): A critical view / N. Fazio, F. Spada, M. Giovannini // Cancer Treat Rev. - 2013. - Vol. 39. - P. 270-274.

93. Feasibility and efficacy of combined cisplatin and irinotecan chemotherapy for poorly differentiated neuroendocrine carcinomas / K. Nakano, S. Takahashi, T. Yuasa [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 42. - P. 697-703.

94. Fraenkel, M. Knowledge NET work. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature / M. Fraenkel, M. Kim, A. Faggiano // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21, № 3. - P. 153-163.

95. Fykse, V. One-year follow-up study of patients with enterochromaffin-like cell carcinoids after treatment with octreotide long-acting release / V. Fykse, A.K. Sandvik, H.L. Waldum // Scand. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 40. - P. 1269-1274.

96. Gastric neuroendocrine tumor: A practical literature review / G.A. Roberto, C.M.B. Rodrigues, R.D. Peixoto, R.N. Younes // World J. Gastrointest Oncol. - 2020. -Vol. 12, №8. -P. 850-856.

97. Gastric neuroendocrine tumours / D.A. Crosby, C.L. Donohoe, L. Fitzgerald [et al.] // Dig Surg. - 2012. - Vol. 29. - P. 331-348.

98. Gastroenteropancreatic (neuro) endocrine neoplasms: The histology report. / G. Rindi, C. Bordi, R.S La [et al.] // Dig Liver Dis. - 2011. - Vol. 43, № 4. - P. 356-360.

99. Genetic alterations in poorly differentiated endocrine carcinomas of the gastrointestinal tract / S. Pizzi, C. Azzoni, D. Bassi [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 98, №6.-P. 1273-1282.

100. Genetic differences in endocrine pancreatic tumor subtypes detected by comparative genomic hybridization / E.J. Speel, J. Richter, H. Moch [et al.] // Am J Pathol. - 1999. - Vol. 155. - P. 1787-1794.

101. Genomic imbalances in the progression of endocrine p ancreatic tumors / J. Zhao, H. Moch, A.F. Scheidweiler [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2001. -Vol. 32.-P. 364-372.

102. Gladd, R.A. Defining surgical indications for type I gastric carcinoid tumor / R.A. Gladdy, V.E. Strong, D. Coit // Ann. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 16. - P. 3154-3160.

103. Gluckman, C.R. Gastric Neuroendocrine Tumors (Carcinoids) / C.R. Gluckman, D.C. Metz // Curr Gastroenterol Rep. - 2019. - Vol. 21. - P. 13.

104. Gosset, A. Tumeurs endocrines de I'appendice / A. Gosset, P. Masson // Presse Medicale. - 1914. - Vol. 22. - P. 237-240.

105. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs) / J.K. Ramage, A. Ahmed, J. Ardill [et al.] // Gut. -2012.-Vol. 61, № l.-P. 6-32.

106. Hamilton, S.R. World Health Oranization Classification of Tumours, Pathology and Genetics, Tumours of the Digestive System / S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen - Lyon: IARC Press, 2000. - 314 p.

107. Health-related quality of life for everolimus versus placebo in patients with advanced, non-functional, well-differentiated gastrointestinal or lung neuroendocrine tumours (RADIANT-4): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / M. Pavel, S. Singh, J. Strosberg [et al.] // The Lancet. - 2017. -Vol. 18, № 10.-P. 1411-1422.

108. Hemminki, K. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden / K. Hemminki, X. Li // Cancer. - 2001. -Vol. 92, №8.-P. 2204-2210.

109. Histopathological findings in appendectomy specimens: a study of 24697 cases / S. Charfi, A. Sellami, A. Affes [et al.] // Int J Colorectal Dis - 2014. - Vol. 29. -P. 1009-1012.

110. Hofland, J. Advances in the Diagnosis and Management of Well-Differentiated Neuroendocrine Neoplasms / J. Hofland, G. Kaltsas, W.W. de Herder // Endocr Rev. - 2020. - Vol. 41, No.2. - P. 371-403.

111. Hosoya, Y. A case of aggressive neuroendocrine carcinoma of the stomach / Y. Hosoya, H. Nagai, K. Koinuma // Gastric Cancer. - 2003. - Vol. 6, № 1. - P. 55-59.

112. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone / P. Brazeau, W. Vale, R. Burgus [et al.] // Science. - 1973. -Vol. 179, №4068.-P. 77-79.

113. Identification of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene. The European Consortium on M EN1 / I. Lemmens, W.J. Van de Ven, K. Kas [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6, № 7. - P. 1177-1183.

114. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34 / M. van Slegtenhorst, R. de Hoogt, C. Hermans [et al.] // Science. - 1997. - Vol. 277, № 5327. - P. 805-808.

115. Immunohistochemical expression of somatostatin receptors in digestive endocrine tumours / V. Zamora, A. Cabanne, R. Salanova [et al.] // Dig Liver Dis. -2010. - Vol. 24, № 3. - P. 220-225.

116. Incidence and mortality of carcinoids of the colon. Data from the Connecticut Tumor Registry / G.H. Ballantyne, P.E. Savoca, J.T. Flannery [et al.] // Cancer. - 1992. - Vol. 69. - P. 2400-2405.

117. Incidence trends of lung and gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in Switzerland / H. Alwan, S. La Rosa, P. Andreas Kopp [et. al.] // Cancer Med. - 2020. - Vol. 9, No. 24. - P. 9454-9461.

118. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE) / R. Garcia-Carbonero, J. Capdevila, G.Crespo-Herrero [et al.] // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 1794-1803.

119. In-depth mutational analyses of colorectal neuroendocrine carcinomas with adenoma or adenocarcinoma components / C. Woischke, C.W. Schaaf, H.M. Yang [et al.] // Mod. Pathol. - 2017. - Vol. 30, № 1. - P. 95-103.

120. Insulin-like growth factor-I is an autocrine regulator of chromogranin A secretion and growth in human neuroendocrine tumor cells / G. von Wichert, P.M. Jehle, A. Hoeflich [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 4573-4581.

121. Interest of Chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours / D. Nehar, C. Lombard-Bohas, S. Olivieri [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2004. - Vol. 60, № 5. - P. 644-652.

122. Interferon-a versus somatostatin or the combination of both in metastatic neuroendocrine gut and pancreatic tumours / S. Faiss, H. Scherubl, E.O. Riecken, B. Wiedenmann // Digestion. - 1996. - Vol. 57, № 1. - P. 84-85.

123. Interferon-a-2a is a potent inhibitor of hormone secretion by cultured human pituitary adenomas / L.J. Hofland, W.W. De Herder, M. Waaijers [et al.] // J Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, № 9. - P. 3336-3343.

124. Irinotecan plus cisplatin in patients with extensive-disease poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of the esophagus / H.S. Okuma, S. Iwasa, H. Shoji [et al.] // Anticancer Res. - 2014. - Vol. 34. - P. 5037-5041.

125. Is adjuvant therapy with streptozotocin and 5-fluorouracil useful after resection of liver metastases from digestive endocrine tumors? / F. Maire, P. Hammel, R Kianmanesh [et al.] // Surgery. - 2009. - Vol. 145. - P. 69-75.

126. Ito, T. Pancreatic neuroendocrine tumors: clinical features, diagnosis and medical treatment: advances / T. Ito, H. Igarashi, R.T. Jensen // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 737-753.

127. Jensen, R.T. Zollinger Ellison syndrome. Surgical endocrinology: clinical syndromes / R.T. Jensen, In: G.M. Doherty, B. Skogseid [et al.] - Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999. - P. 291-344.

128. Khasraw, M. Neuroendocrine neoplasms of the GI tract: the role of cytotoxic chemotherapy / M. Khasraw, S.Y. Yap, S. Ananda // Expert Rev Anticancer Ther. - 2013. - Vol. 13, № 4. - P. 451-459.

129. Kimura, W. Clinical pathology of endocrine tumors of the pancreas. Analysis of autopsy cases / W. Kimura, A. Kuroda, Y. Morioka // Dig. Dis. Sei. - 1991. -Vol. 36.-P. 933-942.

130. Klöppel, G. Epidemiology, tumour biology and histopathological classification of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract / G. Klöppel, M. Anlauf// Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2005. - Vol. 19, № 4. - P. 507-517.

131. Klöppel, G. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification / G. Klöppel, A. Perren, P.U. Heitz // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 2004. - Vol. 1014. - P. 13-27.

132. Kulke, M.H. Carcinoid tumors / M.H. Kulke, R.J. Mayer // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 858-868.

133. Kwekkeboom, D.J. Somatostatin receptor-targeted radionuclide therapy in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / D.J. Kwekkeboom, W.W. de Herder, E.P. Krenning // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 40, № l.-P. 173-185.

134. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors / M.E. Caplin, M. Pavel, B.C. Jaroslaw [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371. - P. 224-233.

135. Lemos, M.C. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene / M.C. Lemos, R.V. Thakker // Hum. Mutat. - 2008. - Vol. 29, № 1. - P. 22-32.

136. Lepage, C. Survival from malignant digestive endocrine tumors in England and Wales: a population-based study / C. Lepage, B. Rachet, M.P. Coleman // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132, № 3. - P. 899-904.

137. Li, T.T. Classification, clinicopathologic features and treatment of gastric neuroendocrine tumors / T.T. Li, F. Qiu, Z.R. Qian // World J. Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20, № l.-P. 118-125.

138. Life history of the carcinoid tumor of the small intestine / C.G. Moertel, W.G. Sauer, M.B. Dockerty [et al.] // Cancer. - 1961. - Vol. 14. - P. 901-912.

139. Literature survey on epidemiology and pathology of gangliocytic paraganglioma / Y. Okubo, M. Wakayama, T. Nemoto [et al.] // BMC Cancer. - 2011. -Vol. 11.-P. 187.

140. Long-term clinical outcome of somatostatin analogues for treatment of progressive, metastatic, well-differentiated entero-pancreatic endocrine carcinoma / F. Panzuto, V. Di Francesco, E. Iannicelli [et al.] // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17. - P. 461-466.

141. Long-term endoscopic and clinical follow-up of untreated type 1 gastric neuroendocrine tumours / D. Ravizza, G. Fiori, C. Trovato [et al.] // Dig Liver Dis. -2007. - Vol. 39. - P. 537-543.

142. Long-term results of endoscopic resection for type I gastric neuroendocrine tumors / A. Uygun, A. Kadayifci, Z. Polat [et al.] // J. Surg. Oncol. -2014.-Vol. 109.-P. 71-74.

143. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center / O. Norlén, P. Stálberg, K. Óberg [et al ] // World J. Surg. -2012.-Vol. 36.-P. 1419-1431.

144. Loss of ATRX or DAXX expression and concomitant acquisition of the alternative lengthening of telomeres phenotype are late events in a small subset of MEN-1 syndrome pancreatic neuroendocrine tumors / R.F. de Wilde, C.M. Heaphy, A. Maitra [et al.] // Mod Pathol. - 2012. - Vol. 25. - P. 1033-1039.

145. Loss of DAXX and ATRX are associated with chromosome instability and reduced survival of patients with pancreatic neuroendocrine tumors /1. Marinoni, A.S. Kurrer, E. Vassella [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, № 2. - P. 453-460.

146. Loss of heterozygosity in llql3-14 regions in gastric neuroendocrine tumors not associated with multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome / T. D'Adda,

G. Keller, C. Bordi, H. Hófler // Lab Invest. - 1999. - Vol. 79, № 6. - P. 671-677.

147. Mafficini, A. Genetics and Epigenetics of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms / A. Mafficini, A. Scarpa // Endocr. Rev. - 2019. - Vol. 40, №2.-P. 506-536.

148. Malignant endocrine carcinoma of the stomach / E. Otsuji, T. Yamaguchi,

H. Taniguchi [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2000. - Vol. 47, № 32. - P. 601-604.

149. Management of gastric neuro-endocrine tumours in a large French national cohort (GTE) / S. Manfredi, T. Walter, E. Baudin [et al.] // Endocrine. - 2017. - Vol. 57.-P. 504-511.

150. Manisha, H.S. Practice Guideline. NCCN Guidelines Insights: Neuroendocrine and Adrenal Tumors / H.S. Manisha, W.S. Goldner, T.R. Halfdanarson // J Natl Compr Cane Netw. - 2018. - Version 2. - Vol. 16, № 6. - P. 693-702.

151. Marshall, J.B. Carcinoid tumors of the gut. Our experience over three decades and review of the literature / J.B. Marshall, G. Bodnarchuk // J. Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 16.-P. 123-129.

152. Masui, T. Recent epidemiology of patients with gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NEN) in Japan: a population-based study / T. Masui, T. Ito, I. Komoto, S. Uemoto // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20, No.l. - P. 1104.

153. Metz, D.C. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors / D.C. Metz, R.T. Jensen // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135, № 5. - P. 1469-1492.

154. Microsatellite unstable gastrointestinal neuroendocrine carcinomas: a new clinicopathologic entity / N. Sahnane, D. Furlan, M. Monti [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2015. - Vol. 22, № 1. - P. 35-45.

155. Midgut carcinoids and solid carcinomas of the intestine: differences in endocrine markers and p53 mutations / P. Weckstrom, A. Hedrum, C. Makridis [et al.] // Endocr. Pathol. - 1996. - Vol. 7. - P. 273-279.

156. Modlin, I.M. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids: small tumor or larger problem? / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 99.-P. 23-32.

157. Modlin, I.M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd // Cancer. - 2003. - Vol. 97, № 4. - P. 934-959.

158. Modlin, I.M. Carcinoid tumors and fibrosis: An association with no explanation / I.M. Modlin, M.D. Shapiro, M. Kidd // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 99.-P. 2466-2478.

159. Modlin, I.M. Current status of gastrointestinal carcinoids / I.M. Modlin, M. Kidd, I. Latich // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, № 6. - P. 1717-1751.

160. Moertel, C.G. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome / C.G. Moertel, J.A. Hanley // Cancer J. Clin. - 1979. - Vol. 2. - P. 327-334.

161. Molecular characteristics of colorectal neuroendocrine carcinoma; similarities with adenocarcinoma rather than neuroendocrine tumor / N. Takizawa, Y. Ohishi, M. Hirahashi [et al.] // Hum. Pathol. - 2015. - Vol. 46, № 12. - P. 1890-1900.

162. Molecular mechanism of interferon alfa-mediated growth inhibition in human neuroendocrine tumor cells / K.M. Detjen, M. Welzel, K. Farwig [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, № 4. - P. 735-748.

163. Molecular profiling of neuroendocrine malignancies to identify prognostic and therapeutic markers: a Fox Chase Cancer Center Pilot Study / N. Vijayvergia, P.M. Boland, E. Handorf [et al.] // Br. J. Cancer. - 2016. - Vol. 115, № 5. - P. 564-570.

164. Mosquera, C. Localized high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Defining prognostic and therapeutic factors for a disease of increasing clinical significance / C. Mosquera, N.J. Koutlas, T.L. Fitzgerald // Eur. J. Surg. Oncol. - 2016. -Vol. 42.-P. 1471-1477.

165. mRNA expression patterns of insulin-like growth factor system components in human neuroendocrine tumours / U. Wulbrand, G. Remmert, P. Zofel [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 30. - P. 729-739.

166. Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for advanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system / T. Yamaguchi, N. Machida, C. Morizane [ et al.]//Cancer Sci. - 2014.- Vol. 105.-P. 1176-1181.

167. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): loss of one MEN1 allele in tumors and monohormonal endocrine cell clusters but not in islet hyperplasia of the pancreas / A. Perren, M. Anlauf, T. Henopp [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2007.-Vol. 92, №3,-P. 1118-1128.

168. Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma / C. Larsson, B. Skogseid, K. Oberg [et al.] // Nature. - 1988. - Vol. 332. - P. 85-87.

169. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas / M.H. Kulke, L.B. Anthony, D.L. Bushnell [et al.] // Pancreas. - 2010. - Vol. 39. - P. 735-752.

170. NCCN Guidelines Insights: Neuroendocrine and Adrenal Tumors, Version 2.2018 / M.H. Shah, W.S. Goldner, T.R. Halfdanarson [et al.] // J Natl Compr Cane Netw. - 2018. - Vol. 16, № 6. - P. 693-702.

171. Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein / O. Iliopoulos, A.P. Levy, C. Jiang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. -1996. - Vol. 93, № 20. - P. 10595-10599.

172. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / K. Oberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom, A. Perren // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 7. - P. 124-130.

173. Neuroendocrine neoplasms of rectum: A management update / E. Bertani, D. Ravizza, M. Milione [et al.] // Cancer Treat. Rev. - 2018. - Vol. 66. - P. 45-55.

174. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America / O. Hauso, B.I. Gustafsson, M. Kidd [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 2655-2664.

175. Neuroendocrine tumors of the small intestine causing a desmoplastic reaction of the mesentery are a more aggressive cohort / F. Bosch, K. Bruewer, M. DAnastasi [et al.] // Surgery. - 2018. - Vol. 164, № 5. - P. 1093-1099.

176. Neuroendocrine tumors of the stomach: Chemotherapy with cisplatin plus irinotecan is effective for gastric poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma / N.T. Okita, K. Kato, D. Takahari [et al.] // Gastric Cancer. - 2011. - Vol .14. - P. 161-165.

177. New drug development in digestive neuroendocrine tumors /1. Durán, R. Salazar, O. Casanovas [et al.] // Ann Oncol. - 2007. - Vol. 18, № 8. - P. 1307-1313.

178. Norton, J.A. Surgical treatment and prognosis of gastrinoma / J.A. Norton // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2005. - Vol.19. - P. 799-805.

179. Oberg, K. Endocrine tumours of the pancreas / K. Oberg, B. Eriksson // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2005. - Vol. 19. - P. 753-781.

180. Oberg, K. Genetics and molecular pathology of neuroendocrine gastrointestinal and pancreatic tumors (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors) / K. Oberg, // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2009. - Vol. 16. - P.72-78.

181. Oberg, K. Pancreatic endocrine tumors / K. Oberg // Semin. Oncol. - 2010. -Vol. 37.-P. 594-618.

182. Oberg, K. Perrenon behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines

for diagnosis, treatment and follow-up / K. Oberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23, № 7. - P. 124-130.

183. Oberndorfer, S. Karzinoid tumoren des / S. Oberndorfer // Frankf Z Pathol. - 1907,-Vol.1.-P. 426-423.

184. Octreotide long-acting repeatable in the treatment of neuroendocrine tumors: patient selection and perspectives / H. Yau, M. Kinaan, S.L. Quinn, A.G. Moraitis//Biologies.-2017.-Vol. 11.-P. 115-122.

185. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial / R. Arnold, A. Rinke, K.J. Klose [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3, № 8. - P. 761-771.

186. O'Donnell, M.E. Carson J & Garstin WI 2007 Surgical treatment of malignant carcinoid tumours of the appendix / M.E. O'Donnell // Int. J. Clin. Pract. -2007.-Vol. 61.-P. 431-437.

187. One Hundred Years After "Carcinoid": Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States / J.C. Yao, M. Hassan, A. Phan [et. al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, №18. - P. 3063-3072.

188. O'Toole, D. ENETS 2016 Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors: An Update / D. O'Toole, R. Kianmanesh, M. Caplin // Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103, № 2. - P. 117-118.

189. Pancreatic endocrine neoplasms: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors / T.R. Halfdanarson, J. Rubin, M.B. Farnell [et al.] // Endoer. Relat. Cancer. - 2008. - Vol. 15. - P. 409-427.

190. Pancreatic endocrine tumours: mutational and immunohistochemical survey of protein kinases reveals alterations in targetable kinases in cancer cell lines and rare primaries / V. Corbo, S. Beghelli, S. Bersani [et al.] // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23, № l.-P. 127-134.

191. Pancreatic neuroendocrine tumor with ectopic adrenocorticotropin production upon second recurrence / K. Miehle, A. Tannapfel, P. Lamesch [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 8. - P. 3731-3736.

192. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival / T.R. Halfdanarson, K.G. Rabe, J. Rubin, G.M. Petersen // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19, № 10. - P. 1727-1733.

193. Parathyroid hormone-related peptide-secreting pancreatic neuroendocrine tumours: Case series and literature review / R. Srirajaskanthan, M. McStay, C. Toumpanakis [et al.] // Neuroendocrinology. - 2009. - Vol. 84. - P. 48-55.

194. Pathology and Genetics. Tumours of Endocrine Organs / R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz, C. Eng - Lyon: IARC Press, 2004. - 321 p.

195. Pharmacotherapy of neuroendocrine cancers / I. Modlin, M. Kidd, I. Drozdov [et al.] // Expert Opin Pharmacother. -2008. - Vol. 9, № 15. - P. 2617-2626.

196. Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, K. Stuart, P.C. Enzinger [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 401-406.

197. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: Clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124 / P.N. Jr Lara, R. Natale, J. Crowley [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 27.-P. 2530-2535.

198. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group / A. Rinke, H.H. Muller, C. Schade-Brittinger [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 4656-4663.

199. Plockinger, U. Biotherapy / U. Plockinger, B. Wiedenmann // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.21, № 1. - P. 145-162.

200. Population-based study of islet cell carcinoma / J.C. Yao, M.P. Eisner, C. Leary [et al.] // Ann. Surg. Oncol.- 2007. - Vol. 14, № 12. - P. 3492-3500.

201. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1 / S.C. Chandrasekharappa, S.C. Guru, P. Manickam [et al.] // Science 276. - 1997. - P. 404-407.

202. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study / H. Sorbye, S. Welin, S.W. Langer [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 1. - P. 152-160.

203. Presence of IGF-I in human midgut carcinoid tumours-an autocrine regulator of carcinoid tumour growth? / O. Nilsson, B. Wangberg, E. Theodorsson [et al.] // Int. J. Cancer. - 1992. - Vol. 51. - P. 195-203.

204. Primary structure of somatostatin, a hypothalamic peptide that inhibits the secretion of pituitary growth hormone / R. Burgus, N. Ling, M. Butcher, R. Guillemin // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1973. - Vol. 70, № 3. - P. 684-688.

205. Primary tumour resection in metastatic nonfunctioning pancreatic endocrine carcinomas / R. Bettini, W. Mantovani, L. Boninsegna [et al.] // Dig Liver Dis. - 2009. - Vol. 41. - P. 49-55.

206. Pritchard, D.M. Zollinger-Ellison syndrome: still a diagnostic challenge in the 21st century? / D.M. Pritchard // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. - P. 1380-1383.

207. Prognostic factors and survival in 324 patients with pancreatic endocrine tumor treated at a single institution / S. Ekeblad, B. Skogseid, K. Dunder [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2008. - Vol. 14, № 23. - P. 7798-7803.

208. Prognostic Factors In Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms and Hepatic Metastases / S. Massironi, F. Cavalcoli, R.E. Rossi [et al.] // J. Pancreas. (Online). - 2018. - Vol. 3. - P. 371-379.

209. Prognostic relevance of aberrant DNA methylation in gl and g2 pancreatic neuroendocrine tumors / M. Stefanoli, S. La Rosa, N. Sahnane [et al.] // Neuroendocrinology. - 2014. - Vol. 100, № 1. - P.26-34.

210. Prospective study of bevacizumab plus temozolomide in patients with advanced neuroendocrine tumors / J.A. Chan, K. Stuart, C.C. Earle [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 2963-2968.

211. Prospective study of the natural history of gastrinoma in patients with MEN1: definition of an aggressive and a nonaggressive form / F. Gibril, D.J. Venzon, J.V. Ojeaburu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86 - P. 5282-5293.

212. Randomized clinical trial of the effect of interferon? On survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours / L. Kolby, G. Persson, S. Franzen, B. Ahren // Br. J. Surg. - 2003. - Vol. 90, № 6. - P. 687-693.

213. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer / N. Hanna, P.A. Jr Bunn, C. Langer [et al.] // Clin Oncol. - 2006. -Vol. 24.-P. 2038-2043.

214. Rare functioning pancreatic endocrine tumors / D. O'Toole, R. Salazar, M. Falconi [et al.] // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84. - P. 189-195.

215. Rectal carcinoids: the most frequent carcinoid tumor / A.B. Jetmore, J.E. Ray, J.B. Gathright [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 1992. - Vol. 35. - P. 717-725.

216. Retrospective evaluation of carcinoid tumors of the appendix in children / R. Prommegger, P. Obrist, C. Ensinger [et al.] // World J. Surg. - 2002. - Vol. 26. - P. 1489-1492.

217. Rindi, G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification / G. Rindi, G. Kloppel // Neuroendocrinology. - 2004. - Vol. 80, № 1. -P. 12-15.

218. Rindi, G. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system / G. Rindi, G. Kloppel, A. Couvelard // Virchows Arch. - 2007. - Vol. 451, № 4. - P. 757-762.

219. Roggo, A. Carcinoid tumors of the appendix / A. Roggo, W.C. Wood, L.W. Ottinger // Ann. Surg. - 1993. - Vol. 217. - P. 385-390.

220. Role of somatostatins in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor development and therapy / K. Oberg, J.C. Reubi, D.J. Kwekkeboom, E.P. Krenning // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139, № 3. - P. 742-753.

221. Sarmiento, J.M. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors / J.M. Sarmiento, F.G. Que // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2003. - Vol. 12. - P. 231-242.

222. Shaw, J.H. Carcinoid tumours in Auckland, New Zealand / J.H. Shaw, A. Canal // Australian and New Zealand Journal of Surgery. - 1989. - Vol. 59. - P. 229-233.

223. Shields, C.J. Carcinoid tumors of the rectum: a multi-institutional international collaboration / C.J. Shields, E. Tiret, D.C. Winter // Ann. Surg. - 2010. -Vol. 252, № 5. - P. 750-755.

224. Shkarban, V. Surgical treatment of malignant nonfunctioning neuroendocrine tumors of the pancreas / V. Shkarban, M. Nichitaylo, A. Scums // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 4. - P. 85.

225. Sideris, L. Antitumor effects of somatostatin analogs in neuroendocrine tumors / L. Sideris, P. Dube, A. Rinke // Oncologist. - 2012. - Vol. 17. - P. 747-755.

226. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors / S. Yachida, E. Vakiani, C.M. White [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. -Vol. 36, №2. - P. 173-184.

227. Small cell carcinomas in gastrointestinal tract: immunohistochemical and clinicopathological / A.F. Li, A.C. Li, C.Y. Hsu [et al.] Am. J. Clin. Pathol. - 2010. -Vol. 63, №7.-P. 620-625.

228. Soga, J. Carcinoids of the colon and ileocecal region: a statistical evaluation of 363 cases collected from the literature / J. Soga // J Exp. Clin. Cancer Res. - 1998.-Vol. 17. - P.139-148.

229. Soga, J. Carcinoids of the pancreas: An analysis of 156 cases / J. Soga // Cancer.-2005,-Vol. 104.-P. 1180-1187.

230. Soga, J. Vipoma/diarrheogenic syndrome: A statistical evaluation of 241 reported cases / J. Soga, Y. Yakuwa // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 17. - P. 389-400.

231. Solcia, E. Histological Typing of Endocrine Tumours / E. Solcia, G. Kloeppel, L.H. Sobin // World Health Organisation international histological classification of tumors. - Berlin: Springer, 2000. - 2nd ed. - PP. 61-62, 66-67.

232. Somatostatin inhibits diarrhea in the carcinoid syndrome / K. Dharmsathaphorn, R.S. Sherwin, S. Cataland [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol. 92, № 1. - P. 68-69.

233. Somatostatin Receptos 2 and 5 A are the major somatostatin receptors in insulinomas: an in vivo and in vitro study / J. Bertherat, F. Tenenbaum, K. Perlemoine [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 11. - P. 5353-5360.

234. Somatostatinoma syndrome. Biochemical, morphologic and clinical features / G.J. Krejs, L. Orci, J.M. Conlon [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1979. - Vol. 301, №6.-P. 285-292.

235. Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: Incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromes, and functional activity / N. Garbrecht, M. Anlauf, A. Schmit [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2008. - Vol. 15. - P. 229-241.

236. Sporadic pancreatic polypeptide secreting tumors (PPomas) of the pancreas / S.C. Kuo, S. Gananadha, C.J. Scarlett [et al.] // World J. Surg. - 2008. - Vol. 32. - P. 1815-1822.

237. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features / M. Anlauf, N. Garbrecht, T. Henopp [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 5440-5446.

238. Strosberg, J. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / J. Strosberg, L. Kvols // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 2963-2970.

239. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. / J. Xu, L. Shen, Z. Zhou [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21, № 11. - P.1500-1512.

240. Surufatinib in Advanced Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label, Phase Ib/II Trial. / J. Xu, J. Li, C. Bai [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 25. - P. 3486-3494.

241. Susini, C. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents /C. Susini, L. Buscail// Ann Oncol. -2006,- Vol. 17, № 12. - P. 1733-1742.

242. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors / S. Ekeblad, A. Sundin, E.T. Janson [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 2986-2991.

243. The carcinoid flush. Provocation by pentagastrin and inhibition by somatostatin / J.C. Frölich, Z.T. Bloomgarden, J.A. Oates [et al.] // N. Engl. J. Med. -1978. - Vol. 299, № 19. - P.1055-1057.

244. The clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / B. Lawrence, B.I. Gustafsson, M. Kidd [et al.] // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2011. - Vol. 40, № 1. - P. 111-134.

245. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / B. Lawrence, B.I. Gustafsson, A. Chan [et al.] // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -2011.-Vol. 40.-P. 1-18.

246. The glucagonoma syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review / A.P. Van Beek, E.R. De Haas, W.A. Van Vloten [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2004. - Vol. 151 - P. 531-537.

247. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms / O. Bastürk, Z. Yang, L.H. Tang [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2015. - Vol. 39, № 5. - P. 683-690.

248. The molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / M.N. Zikusoka, M. Kidd, G. Eick [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 104. - P. 2292-2309.

249. The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the jejunum, ileum, appendix, and cecum / J.P. Boudreaux, D.S. Klimstra, M.M. Hassan [et al.] // Pancreas. - 2010. - Vol. 39, № 6. - P. 753-766.

250. The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of poorly differentiated (high-grade) extrapulmonary neuroendocrine carcinomas / J.R. Strosberg, D. Coppola, D.S. Klimstra [et al.] // Pancreas. - 2010. - Vol. 39, № 6. - P. 799-800.

251. The Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive Tract: Diagnosis, Treatment and Nutrition / J. Poblocki, A. Jasiñska, A. Syrenicz [et. al.] // Nutrients. -2020.-Vol. 12, №5.-P. 1437.

252. The surgical management of small bowel neuroendocrine tumors: Consensus guidelines of the North American Neuroendocrine Tumor Society / J.R. Howe, K. Cardona, D.L. Fraker [et al.] // Pancreas. - 2017. - Vol. 46. - P. 715-731.

253. The typing and treatment of gastric neuroendocrine tumors / H.Y. Tan, Y.N. Lou, J. Luo [et al.] // Zhongguo Yixue Qianyan Zazhi. - 2014. - Vol. 6. - P. 4-8.

254. Therapeutic priority of the PI3K/AKT/mTOR pathway in small cell lung cancers as revealed by a comprehensive genomic analysis / S. Umemura, S. Mimaki, H. Makinoshima [et al.] // J Thorac Oncol. - 2014. - Vol. 9, № 9. - P. 1324-1331.

255. Therapies for the medical management of persistent hypoglycaemia in two cases of inoperable malignant insulinoma / G.S. Ong, D.E. Henley, D. Hurley [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 162. - P. 1001-1008.

256. Thom, A.K. Location, incidence, and malignant potential of duodenal gastrinomas / A.K. Thom, J.A. Norton, C.A. Axiotis // Surgery. - 1991. - Vol. 110, № 6.-P. 1086-1091.

257. TNM staging of foregut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system / G. Rindi, G. Kloppel, H. Alhman [et al.] // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 449, № 4. - P. 395-401.

258. Tomita T. p53 and proliferating cell nuclear antigen in endocrine tumors of pancreas and intestinal carcinoids / T. Tomita // Pathology. - 1997. - Vol. 29. - P. 147-153.

259. Toumpanakis, C. Cytotoxic treatment including embolization/chemoembolization for neuroendocrine tumours / C. Toumpanakis, T.

Meyer, M.E. Caplin // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 21. - P. 131-144.

260. Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease / A. Frilling, J. Li, E. Malamutmann [et al.] // Br. J. Surg. -2009. - Vol. 96, № 2. - P. 175-184.

261. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin / E. Mitry, E. Baudin, M. Ducreux [et al.] // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 81, № 8. -P. 1351-1355.

262. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States / A. Dasari, C. Shen, D. Halperin [et.al.] //JAMA Oncol.-2017.-Vol. 3.-P. 1335-1342.

263. U.S. Phase I First-in-human Study of Taletrectinib (DS-6051b/AB-106), a ROS1/TRK Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors / K.P. Papadopoulos, E. Borazanci, A.T. Shaw [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2020. - Vol. 26. - P. 4785-4794.

264. UKNETwork for neuroendocrine tumours. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours / J.K. Ramage, A.H. Davies, J. Ardill [et. al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54, № 4. - P. 1-16.

265. Update on the molecular pathogenesis of pancreatic tumors other than common ductal adenocarcinoma / D. Antonello, S. Gobbo, V. Corbo [et al.] // Pancreatology. - 2009. - Vol. 9. - P. 25-33.

266. Varying malignant potential of appendiceal neuroendocrine tumors: importance of histologic subtype / C. Hsu, A. Rashid, Y. Xing [et al.] // J Surg Oncol. -2013. - Vol. 107, № 2. - P. 136-143.

267. VHL inactivation is an important pathway for the development of malignant sporadic pancreatic endocrine tumors / A.M. Schmitt, S. Schmid, T. Rudolph [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2009. - Vol. 16, № 4. - P. 1219-1227.

268. Vienna Consensus Conference: ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas) / U.F. Pape, B. Niederle, F. Costa [et al.] //Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103. - P. 144-152.

269. von Hippel-Lindau disease / R.R. Lonser, G.M. Glenn, M. Walther [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361, № 9374. - P. 2059-2067.

270. Wardlaw, R. Gastric carcinoid tumors / R. Wardlaw, J.W. Smith // Ochsner J. - 2008. - Vol. 8.-P. 191-196.

271. Warner, T.F. Mesenteric occlusive lesion and ileal carcinoids / T.F. Warner, G. O'Reilly, G.A. Lee // Cancer. - 1979. - Vol. 44, № 2. - P. 758-762.

272. Who Classification of Tumours of the Digestive System / F.T. Bosman, F. Carneiro, R.H. Hruban, N.D. Theise - 4th edition, Vol. 3. - Lyon: IARC Press, 2010. -312 p.

273. Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours / A. Scarpa, D.K. Chang, K. Nones [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 543, № 7643. - P.65-71.

274. Williams, E.D. The classification of carcinoid tumors / E.D. Williams, M. Sandler // Lancet. - 1963. - Vol. 1. - P. 238-239.

275. Wimmel, A. Autocrine growth inhibition by transforming growth factor beta-1 (TGFbeta-1) in human neuroendocrine tumour cells / A. Wimmel, B. Wiedenmann, S. Rosewicz // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P.1308-1316.

276. Zhang, H. The therapeutic potential of agents targeting the type I insulin-like growth factor receptor / H. Zhang, D. Yee // Expert Opin Investig Drugs. - 2004. -Vol. 13.-P. 1569-1577.

277. Zhu, L. Metastatic pancreatic neuroendocrine carcinoma causing Cushing's syndrome. ACTH secretion by metastases 3 years after resection of nonfunctioning primary cancer / L. Zhu, D.R. Domenico, J.M. Howard // Int. J. Pancreatol. - 1996. -Vol. 19, №3,-P. 205-208.